KR100523541B1 - 유기 화합물 - Google Patents

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KR100523541B1
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버나드 쿠에노드
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노파르티스 아게
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Abstract

염증성 또는 폐색성 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 (A) 유리형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 형태의 일반식(I)의 화합물
및 (B) 코르티코스테로이드를, 별도로 또는 함께 포함하고, (A) 대 (B)의 몰비는 100:1 내지 1:300인 약제.

Description

유기 화합물{Organic compounds}
본발명은 유기 화합물 및 특히 염증성 또는 폐색성 호흡기 질환의 치료를 위한 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
일면에서, 본 발명은
염증성 또는 폐색성 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 (A) 유리형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 형태의 일반식(I)의 화합물
및 (B) 코르티코스테로이드를, 별도로 또는 함께 포함하는 약제를 제공한다.
다른 면에서, 본발명은 상기에서 정의된 바와 같은 (A) 및 상기에서 정의된 바와 같은 (B)를 유효량만큼 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 면에서, 본발명은 상기에서 정의된 바와 같은 (A) 및 상기에서 정의된 바와 같은 (B)의 혼합물의 유효량을, 임의로 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본발명은 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에, 상기에서 정의된 바와 같은 (A) 및 상기에서 정의된 바와 같은 (B)를 동시에, 순차적 또는 별도로 투여시킴에 의한 병용 요법용 약제의 제조에 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 (A) 및 상기에서 정의된 바와 같은 (B)의 용도를 제공한다.
일반식(I)의 화합물은 (R)-8-벤질옥시-S-옥시라닐카보스티릴을 5,6-디에틸인단-2-일아민과 반응시켜 8-벤질옥시-5-[(R)-2- (5, 6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-IH-퀴놀린-2-온을 얻고, 이를 탈보호시켜 벤질기를 수소로 대체하고, 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 일반식(I)의 화합물을 회수함으로써 제조될 수 있다. 반응은 이후 실시예에서 기술된 절차 또는 유사한 절차를 이용하여 수행될 수 있다. (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카보스티릴은 W095/25104에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 5,6-디에틸인단-2-일아민은 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법, 예를 들면 실시예에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 불소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산과 같은 할로겐화수소산 같은 무기산 부가염, 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복시산, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복시산, 젖산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산 같은 지방족 히드록시산, 푸마르산, 말레산 또는 숙신산 같은 디카르복시산, 및 메탄설폰산 또는 벤젠설폰산 같은 설폰산과 같은 유기산의 부가염과 같은 산 부가염일 수 있다. 이들 염은 공지의 염-형성 절차에 의해 일반식(I)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
코르티코스테로이드 (B)는 예를 들면 일반식(II) 또는 그의 1, 2-디히드로 유도체일 수 있다:
R 1 은 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소), 히드록시, Cl-C4-알콕시, 아실옥시 또는 아실티오로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 Rl은 할로겐으로 임의로 치환된 Cl-C4-알콕시 또는 Cl-C4-알킬티오, 또는 R1는 5- 또는 6-원헤테로시클릴티오,
또는 R2는 아실옥시이고 R3는 수소 또는 Cl-C4-알킬, 또는 R 2 및 R3는 함께 일반식(III)의 그룹을 나타내고
여기서 R4는 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고 R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 불소이다.
본명세서에서 사용된 Cl-C4-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
본명세서에서 사용된 C1-C4-알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시일 수 있다.
본명세서에서 사용된 C1-C4-알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 또는 tert-부틸티오일 수 있다.
R1는 아실옥시-치환된 C1-C4-알킬이고, 아실옥시기는, 예를 들면, C1 -C20-알킬카르보닐옥시, 예를 들면 아세틸옥시, n-프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시 또는 헥사데카노일옥시, 또는 C3-C6-시클로알킬카르보닐옥시, 예를 들면 시클로헥실카르보닐옥시일 수 있다. R1이 아실티오-치환된 Cl- C4-알킬인 경우, 아실티오는, 예를 들면, Cl-C4-알킬카르보닐티오, 예를 들면 아세틸티오 또는 n-프로피오닐티오일 수 있다. R1이 5- 또는 6-원헤테로시클릴티오인 경우, 헤테로시클릴기는 O-헤테로시클릴기, 예를 들면 푸라노닐기일 수 있다.
R2가 아실옥시인 경우, 이는, 예를 들면, C1-C4-알킬카르보닐옥시, 예를 들면 아세틸옥시, n-프로피오닐옥시, 또는 n-부티로일옥시, C3-C6-시클로알킬카르보닐옥시 예를 들면 시클로프로필카르보닐옥시, 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴카르보닐옥시 예를 들면 푸로일옥시일 수 있다. R3가 Cl-C4-알킬인 경우, 이는 알파 또는 베타 형태, 더욱 통상적으로는 알파 형태일 수 있다.
R2 및 R3가 함께 일반식(III)의 그룹을 형성하는 경우, R4는 C3-C 6-시클로알킬로서, 예를 들면, 시클로헥실일 수 있다.
일반식 I의 코르티코스테로이드 및 그의 1,2-디히드로 유도체는 베클라메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손, 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 로플레포니드, 팔미테이트, 부틱소코르트 프로피오네이트 및 이코메타손 엔부테이트를 포함한다. 본발명의 특히 바람직한 구체예에서, 코르티코스테로이드 (B)는 부데노시드, 플루카손 프로피오네이트 또는 모메타손 푸로에이트이다.
상기에서 기술된 바와 같은 약제 또는 약제학적 조성물, 즉 (A) 및 (B)는 혼합하여 또는 별도로 바람직하게는 흡입에 의하고 즉 (A) 및 (B) 또는 그의 혼합물은 흡입 형태이다. 약제, 즉 (A) 및/또는 (B)의 흡입가능 형태는 추진제 내의 용액 또는 현탁액 내에, (A) 및 (B)를 별도로 또는 혼합하여 활성성분으로서 포함하는 에어로솔과 같은 분무 조성물 즉 수성, 유기 또는 유성/유기 매체 내에 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 포함하는 분무 조성물일 수 있다. 예를 들면, 약제의 흡입가능 형태는 추진제 내의 용액 또는 현탁액 내의 (A) 및 (B)의 혼합물, 또는 추진제 내의 용액 또는 현탁액인 (A)를 함유하는 에어로졸과 추진제 내의 용액 또는 현탁액인 (B)를 함유하는 에어로졸과의 조합일 수 있다. 또다른 예에서, 흡입가능 형태는 수성, 유기 또는 수성/유기 매체 내의 (A) 및 (B)의 현탁액, 또는 그러한 매체 내의 (A)의 현탁액과 그러한 매체 내의 (B)의 현탁액의 조합을 포함하는 분무가능 조성물이다.
약제의 흡입가능 형태로서 사용하기에 적합한 에어로졸 조성물은 추진제 내의 용액 또는 현탁액인 활성 성분을 포함할 수 있고, 추진제는 업계에 공지된 추진제로부터 선택될 수 있다. 그러한 적절한 추진제는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 또는 이러한 둘 또는 그 이상의 탄화수소의 혼합물, 및 디클로로디플루오로메탄 (CFC 12), 트리클로로플루오로메탄 (CFC11), 1, 2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 (CFC114) 또는, 특히, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA227) 같이 할로겐-치환된 탄화수소, 예를 들면 염소 및/또는 불소-치환된 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄, 이러한 할로겐-치환된 탄화수소의 둘 또는 그 이상의 혼합물일 수 있다. 활성 성분이 추진제 내의 현탁액으로 존재하는 경우, 즉 추진제 내에 분산된 미립자 형태로 존재하는 경우, 에어로졸 조성물은 윤활제 및 계면활성제도 함유할 수 있고, 윤활제 및 계면활성제는 업계에 공지된 것이다. 기타 적절한 에어로졸 조성물은 계면활성제가 없거나 또는 실질적으로 계면활성제가 없는 조성물을 포함한다. 에어로졸 조성물은 추진제의 중량 기준으로 약 5중량%까지, 예를 들면 0.0001 내지 5%, 0. 001 내지 5%, 0.001 내지 3%, 0. 001 내지 2%, 0.001 내지 1%, 0.001 내지 0.1%, 또는 0. 001 내지 0.01중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 존재하는 경우, 윤활제 및 계면활성제는 에어로졸 조성물 중량의 각각 5 % 및 0.5 중량%까지 존재할 수 있다. 에어로졸 조성물은 특히 압축된 계량된 용량 흡입 장치로부터의 투여를 위해 조성물 중량의 30%까지의 양으로 에탄올 같은 공-용매를 함유할 수도 있다. 에어로졸 조성물은 증량제, 예를 들면 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨 또는 솔비톨같은 당을, 예를 들면, 조성물 중량의 20% 까지, 통상 0.001 내지 1%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 흡입가능 형태는 건조 분말인데, 즉 (A) 및/또는 (B)는 임의로 최소한 하나의 미립자 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 미세하게 분할된 (A) 및/또는 (B)를 포함하는 건조 분말 내에 존재할 수 있고, 약제학적으로 허용가능한 담체는 약제학적으로 허용가능한 물질로서 공지된 물질, 바람직하게는 건조 분말 흡입 조성물 내의 담체로서 공지된 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있고, 예를 들면, 모노사카리드, 디사카리드, 폴리사카리드 같은 사카리드류 및 아라비노스, 글루코스, 만노스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당 알콜이다. 특히 바람직한 담체는 락토스이다. 건조 분말은 예를 들면 젤라틴 또는 플라스틱 캡슐 내에, 또는 블리스터(예를 들면 알루미늄 또는 플라스틱) 내에 단위 용량으로서 함유될 수 있고, 건조 분말 흡입 장치에 사용하기 위해, 이는 단일 용량 또는 다중 용량 장치일 수 있고, 바람직하게는 캡슐 당 분말의 총중량은 5 mg 내지 50 mg이 되도록 하는 양의 담체와 함께 (A) 및/또는 (B)의 투여 단위인 것이다. 택일적으로, 건조 분말은 예를 들면 작동(actuation) 당 3-25 mg의 건조 분말을 송달하도록 설계된 다중-용량 건조 분말 흡입 장치 내의 저장소 내에 함유될 수 있다.
활성 성분이 미립자 형태로 존재하는 약제의 미세 분할된 미립자 형태에서, 및 에어로졸 조성물에서, 활성 성분은 약 10 μm까지, 예를 들면 0.1 내지 5 μm, 바람직하게는 1 내지 5 μm의 평균 입자 직경을 가질 수 있다. 미립자 담체는, 존재하는 경우, 일반적으로 300 μm까지, 바람직하게는 212 μm 까지의 최대 입자 직경을 갖고, 편리하게는 40 내지 100 μm, 예를 들면 50 내지 75 μm의 평균 입자 직경을 갖는다. 활성 성분의 입자 크기, 및 건조 분말 조성물 내에 존재하는 미립자 담체의 입자 크기는 통상의 방법, 예를 들면, 에어-제트 밀, 볼 밀 또는 바이브레이터 밀 내에서의 분쇄, 체과, 미세침전, 분무-건조, 동결건조 또는 용매로부터 또는 초결정 매체로부터의 제어된 결정화에 의해 원하는 수준까지 감소될 수 있다.
흡입가능 약제는 흡입가능 형태에 적합한 흡입 장치를 사용하여 투여될 수 있는데, 그러한 장치는 업계에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 흡입 장치와 관련하여 상기에서 기술된 흡입가능 형태로 상기에서 기술된 약제 또는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 제품도 제공한다. 또다른 양상에서, 본 발명은 상기에서 기술된 흡입가능 형태로 상기에서 기술된 약제 또는 약제학적 조성물을 함유하는 흡입 장치 또는 두 개 또는 그 이상의 흡입 장치의 팩을 제공한다.
활성 성분의 흡입가능 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 조성물의 10 내지 100 μl, 예를 들면 25 내지 50 μl와 같은 계량된 용량을 송달하도록 설계된 밸브와 함께 제공된 에어로졸 바이알일 수 있고, 즉 계량된 용량 흡입기로서 공지된 장치이다. 그러한 적절한 에어로졸 바이알 및 그 내부에 가압 하에서 에어로졸 조성물을 함유시키기 위한 절차는 흡입 요법 기술 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 에어로졸 조성물은 예를 들면 EP-A-0642992에 기술된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다, 활성 성분의 흡입가능 형태는 분무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 현탁액이고, 흡입 장치는 공지된 분무기일 수 있는데, 예를 들면 1 내지 50 ml, 통상 1 내지 10 ml의 현탁액을 함유할 수 있는, 예를 들면 에어젯 분무기, 또는 초음파 분무기와 같은 통상의 폐용 흡입기일 수 있다; 또는 소프트 분무 또는 소프트 스프레이 흡입기로도 언급되는 핸드-헬드 분무기, 예를 들면 AERx (Aradigm, US) 또는 Aerodose (Aerogen) 같은 전기적으로 제어되는 장치, 또는 통상의 분무기보다도 휠씬 적은 양, 예를 들면 10 내지 100 μl을 허용하는 RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) 분무기 같이 기계적 장치일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능 형태가 미세 분할된 미립자 형태인 경우, 흡입 장치는 (A) 및/또는 (B)의 용량 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터의 건조분말을 송달하도록 설계된 건조 분말 흡입 장치 또는 예를 들면 작동(actuation) 당 (A) 및/또는 (B)의 용량 단위를 포함하는 3-25 mg를 송달하도록 설계된 다중-용량 건조 분말 흡입 장치(MDPI)일 수 있다. 예를 들면, 캡슐화된 형태의 건조 분말을 송달하기에 적합한 장치는 US3991761에 기술되어 있는 것이고, 적절한 MDPI 장치는 W097/20589에 기술된 것이다.
본 발명의 약제는 바람직하게는 상기에서 기술된 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 상기에서 정의된 (A) 및 상기에서 정의된 (B)의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
스테로이드 (B)에 대한 화합물(A)의 몰비는 일반적으로 100: 1 부터 1: 300까지, 예를 들면 50: 1 부터 1: 100까지 또는 20: 1부터 1: 50까지, 바람직하게는 10: 1부터 1: 20까지, 더욱 바람직하게는 5: 1부터 1: 10까지, 3: 1부터 1: 7까지 또는 2: 1 부터 1: 2까지이다. 화합물 (A) 및 스테로이드 (B)는 동일한 비로 별도로 투여될 수 있다.
화합물 (A)의 특히 말리에이트 염으로서의 적절한 흡입용 일일 용량은 20μg 내지 2000μg, 예를 들면 20 부터 1500μg까지, 20부터 1000μg, 바람직하게는 50 부터 800 μg까지, 예를 들면 100 부터 600 μg까지 또는 100 부터 500μg까지이다. 스테로이드(B)의 흡입용의 적절한 일일 용량은 20μg부터 50OOμg, 예를 들면 20부터 4000μg까지, 50 부터 3000μg까지, 50부터 2000 μg까지, 50 부터 1000 μg까지, 50부터 500μg, 50부터 400 μg까지, 50부터 300 μg까지, 50부터 200 μg까지 또는 50부터 100 μg까지이다. (B)가 부데소니드인 경우, 적절한 일일 용량은 25부터 4800 μg까지, 예를 들면 25부터 4000μg까지, 25부터 3200μg까지, 25부터 2400μg까지, 25부터 1600 μg까지, 50부터 4800μg까지, 50부터 4000μg까지, 50부터 3200 μg까지, 50부터 2400μg까지, 50부터 1600 μg까지, 100부터 4000μg까지, 100부터 3200 μg까지, 100 부터 2400 μg까지, 100부터 1600μg까지, 100부터 800μg까지, 100부터 400μg까지, 200 부터 4000 μg까지, 200부터 1600 μg까지, 200부터 800 μg까지 또는 200부터 400 μg까지일 수 있고, 100 부터 1600μg 까지가 바람직하다. (B)가 모메타손 푸로에이트인 경우, 적절한 일일 용량은 50 μg부터 2000 μg까지, 예를 들면 100 부터 200μg, 100 내지 1600μg, 100부터 1000 μg까지 또는 100부터 800μg까지이고, 바람직하게는 200부터 500 μg까지, 예를 들면 200부터 400 μg이다. (B)가 플루티카손 프로피오네이트인 경우, 적절한 흡입용 일일 용량은 25부터 2000μg까지, 예를 들면 25부터 1500 μg까지, 25부터 1000 μg까지, 25 부터 500 μg까지, 25부터 250 μg까지, 50부터 1500 μg까지, 50 내지 1000μg, 50 부터 500 μg까지, 50부터 250 μg까지, 100부터 1500μg, 100부터 1000 μg, 100부터 500μg까지, 100부터 250 μg까지, 200부터 1500 μg까지, 200부터 1000 μg까지 또는 200부터 500 μg까지일 수 있고, 100 부터 1000 μg가 바람직하다. 특히 말리에이트 염로서의 화합물 (A)의 적절한 단위 용량은 20부터 2000 μg까지, 예를 들면 20부터 1500 μg까지, 20 부터 1000 μg까지, 바람직하게는 50부터 800 μg까지, 50 부터 600 μg까지 또는 50 부터 500 μg까지이다. 부데소니드의 적절한 단위 용량은 25부터 2400 μg까지, 예를 들면 50부터 2400μg까지, 50부터 2000μg까지, 50부터 1600 μg까지, 50부터 800 μg까지, 50부터 400μg까지, 50부터 200μg까지, 100부터 1600 μg, 100부터 800 μg까지, 100부터 400 μg까지, 100부터 200 μg까지, 200부터 1600μg까지, 200부터 800 μg까지 또는 200부터 400 μg까지일 수 있고, 100 부터 400 μg가 바람직하다. 모메타손 푸로에이트의 흡입용의 적절한 단위 용량은 25부터 2000 μg까지, 예를 들면 50 μg 부터 1500 μg까지, 50 부터 1000 μg까지, 50 부터 800 μg까지, 50부터 400 μg까지, 50부터 200 g까지, 50부터 100μg까지, 100부터 800 μg까지, 100부터 400 μg까지 또는 100부터 200 μg까지일 수 있고, 100부터 400 μg이 바람직하다. 흡입용 플루티카손 프로피오네이트는 25부터 1000 μg까지, 예를 들면 25부터 500 μg까지, 25부터 250 μg까지, 25부터 200μg까지, 50부터 1000 μg까지, 50 내지 500 μg까지, 50부터 250 μg까지, 50 내지 200 μg, 100부터 1000 μg까지, 100부터 500 μg까지, 100 부터 250μg까지, 100부터 200 μg까지, 150 부터 500 μg까지, 또는 150부터 250 μg일 수 있고, 100 내지 500 μg가 바람직하다. 이들 투여 단위는 상기에서 언급된 일일 용량에 따라서 하루에 한번 또는 두 번 투여될 수 있다. 사용되는 정확한 단위 및 일일 용량은 물론 치료될 환자의 상태 및 흡입 장치의 효율에 따라 다르다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제는 (A) 및 (B)의 단위 용량을 함유하는 캡슐 내의 건조 분말인 약제학적 조성물인데, 예를 들면 단일 캡슐 흡입기로부터의 흡입용이고, 이 캡슐은 예를 들면 상기에서 기술된 바와 같은 단위 용량의 (A) 및 예를 들면 상기에서 기술된 바와 같은 단위 용량의 (B)를, 상기에서 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 캡슐 당 건조 분말의 총 중량이 5 mg 및 50mg 사이, 예를 들면 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg 또는 50mg의 양으로 함유한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 약제는 예를 들면 작동 당 (A) 및 (B)의 단위 용량을 함유하는 3mg 내지 25 mg 분말을 송달하도록 설계된 다중-용량 건조 분말 흡입기의 저장소로부터 투여하기 위한 건조분말인 약제학적 조성물이고, 여기서 (A)는 말리에이트 염 형태이고, 20 내지 2000 중량부, 예를 들면 60 내지 1000 중량부, 100 내지 500 중량부, 또는 100 내지 300 중량부의 (A) ; 25 내지 800 중량부, 예를 들면 25 내지 500 중량부, 50 내지 400 중량부, 또는 100 내지 400 중량부의 (B); 및 2000 내지 25000 중량부, 예를 들면 4000 내지 15000 중량부 또는 4000 내지 10000 중량부의 상기에서 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 분말이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제는 (A) 및 (B)를 예를 들면 상기에서 기술된 바와 같은 비로, 상기에서 기술된 바와 같은 추진제 내에, 임의로 계면활성제 및/또는 증량제 및/또는 상기에서 기술된 바와 같은 공-용매와 함께, 단위 투여량의 (A) 및 단위 투여량의 (B), 또는 작동당 공지된 분율의 단위 용량의 (A) 및 공지된 분율의 (B)를 함유하는 양의 에어로졸을 송달하도록 설계된 계량된 용량 흡입기로부터의 투여를 위한 약제학적 조성물이다. 그러므로, 만약, 예를 들면 흡입기가 작동당 단위 용량의 (A) 및 (B)를 절반 송달하면, 단위 용량은 흡입기를 두 번 작동함에 의해 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 별도의 단위 투여 형태로 상기에서 정의된 바와 같은 (A) 및 (B)를 포함하는 약제학적 키트도 제공하는데, 상기 형태는 유효량의 (A) 및 (B)를 투여하는데 적합한 것이다. 그러한 키트는 캡슐로부터의 건조분말을, 단위 용량의 (A)를 함유하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 및 단위 용량의 (B)를 함유하는 건조분말을 함유하는 캡슐과 함께 송달하도록 설계된 하나 이상의 건조 분말 장치를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 키트는 (A)를 포함하는 건조 분말을 저장소 내에 함유하는 다중용량 건조 분말 흡입 장치 및 (B)를 포함하는 건조 분말을 저장소 내에 함유하는 다중용량 건조 분말 흡입 장치를 포함한다. 또다른 예에서, 키트는 추진제 내의 (A)를 포함하는 에어로졸을 함유하는 계량된 용량 흡입기 및 추진제 내의 (B)를 포함하는 에어로졸을 함유하는 계량된 용량 흡입기를 포함할 수 있다.
본발명의 약제는 염증성 또는 폐색성 호흡기 질환의 치료에 유리하고, 고도로 효율적인 기관지확장 및 항-염증성 특성을 나타낸다. 예를 들면, 코르티코스테로이드 단독 치료를 사용할 때 요구되는 양과 비교하여 주어진 약리적 효과에 요구되는 코르티코스테로이드의 용량을 감소시키는 본 발명의 병용 요법을 사용함으로써, 발생가능한 바람직하지 않은 부작용을 최소화하는 것이 가능하다. 특히, (A) 및 (B)가 동일한 조성물 내에 있는 경우 이들 조합은 높은 항-염증 효과를 이루는 것을 촉진하여, 주어진 항-염증 효과에 필요한 코르티코스테로이드는 일반식(I) 화합물과 혼합하여 사용될 때 감소될 수 있고, 이에 의해 염증성 또는 폐색성 호흡기 질환의 치료에 수반되는 스테로이드에 대한 반복적 노출로부터의 바람직하지 못한 부작용의 위험을 감소시킬 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조합을 사용하여, 특히 (A) 및 (B)를 함유한 조성물을 사용하여, 신속한 작용 개시 및 긴 작용 지속 시간을 갖는 약제를 제조할 수 있다. 더욱이, 그러한 병용 요법을 사용하여, 폐 기능에 있어 상당한 향상을 나타내는 약제가 제조될 수 있다. 다른 면에서, 본 발명의 병용 요법을 사용하여, 염증성 또는 폐색성 호흡기 질환의 효과적인 제어, 또는 그러한 질환의 악화의 감소를 제공하는 약제가 제조될 수 있다. 또다른 양상에서, (A) 및 (B)를 함유하는 본발명의 조성물을 사용하여, 살부타몰 또는 터부탈린과 같은 단기-작용 긴급 약제를 이용한 치료의 필요성을 감소 또는 없애는 약제가 제조될 수 있다; 그리하여, (A) 및 (B)를 함유하는 본 발명의 조성물은 단일 약제를 이용한 폐색성 또는 염증성 호흡기 질환의 치료를 촉진시킨다.
본 발명에 따른 염증성 또는 폐색성 호흡기 질환의 치료는 대증적(symptomatic) 또는 예방적 치료가 될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐색성 호흡기 질환은 내인성(비-알레르기성) 천식 및 외인성(알레르기성) 천식, 경증 천식, 중간 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유도되는 천식을 포함하는 모든 타입 또는 원인의 천식을 포함한다. 천식의 치료는 예를 들면 숨이 차는 증상을 나타내고 "숨찬 아기"로서 진단되거나 진단가능한 4 또는 5 세 미만의 환자의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 하는데, 이는 주요 의학적 관심사이자 초기 또는 조기 천식으로서 불리는 확립된 환자 카테고리이다 (편의상 특히 이러한 천식 이상을 "숨찬-아기 증상"으로서 언급된다).
천식의 치료에 있어서 예방적 효능은, 폐기능의 향상 또는 향상된 호흡기 알레르기인, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지 축소 발병과 같은 증상의 발병의 감소된 발생 빈도 또는 정도에 의해 입증될 수 있다. 이는 또한 기타 대증 치료, 즉 증상 발병시 이를 감소 또는 없애려는 목적의 치료, 예를 들면 항염증(예를 들면 코르티코이드) 또는 기관지확장제에 대한 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식 치료에서의 예방적 장점은 특히 "아침에 악화되는" 경향의 환자에게서 분명하다. "아침에 악화됨"은 천식의 상당 %에서 흔하고, 약 새벽 4 내지 6시, 즉 어떠한 미리 투여된 대증적 천식 요법으로부터 상당한 시간이 지난 시간에서의 천식 발병에 의해 특징지워진다.
본 발명이 적용가능한 기타 염증성 또는 폐색성 호흡기 질병은 급성 폐 손상(ALI), 성인 호흡기 통증 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐렴, 호흡기 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD)을 포함하고, 만성 기관지염 및 기종, 다른 의약 요법, 특히 기타 흡입된 의약 요법의 결과로서의 기관지확장증 및 호흡기 과민증의 악화를 포함한다. 더나아가, 본 발명이 적용가능한 염증성 및 폐색성 호흡기 질환은 어떠한 타입 및 종류의 진폐증(염증성, 흔히 직업병인 폐 질환, 종종 기도 폐색을 수반하고, 만성 또는 급성이고, 먼지의 반복적 흡입에 의해 발생됨), 예를 들면 , 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석탄증, 프틸로시스(ptilosis), 철분폐증, 규폐증, 담배폐증, 면폐증을 포함한다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 예시되고, 여기서 부(parts)는 달리 언급되지 않는 한 중량부이다. 실시예에서, 화합물 A는 말리에이트 염 형태인 일반식(I)의 화합물이고, Bud는 부데노시드를 나타내고, FP는 플루티카손 프로피오네이트를 나타내고, MF는 모메타손 푸로에이트를 나타내고 OA는 올레산(계면활성제)을 나타낸다.
제조 실시예
제조예 1 - 3-클로로-1-(3,4-디에틸페닐)-1-프로판온
1,2-디에틸벤젠 (10.9 g, 74.6 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (9.7 g, 74.6 mmol)를 니트로메탄 (75 mL) 내의 AlC13 (22.3 g, 167.8 mmol)에 30분에 걸쳐 한방울씩 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 이후 70 g 의 얼음 및 14 mL 농축 황산을 부가시킨다. 수상을 에테르로 추출시키고, 조합시킨 유기상을 2N HCl 및 포화된 수성 NaCl로 추출시킨다. 유기상을 활성화된 차콜, 마그네슘 설페이트로 추가로 처리하고, 여과시키고 용매를 진공에서 제거시킨다.
제조예 2 - 5,6-디에틸-인단-1-온
3-클로로-l-(3, 4-디에틸페닐)-1-프로판온 (15.5 g)을 66 mL 농축 황산 내에 용해시키고 4시간동안 90 ℃까지 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음(70 g)을 부가시키고, 수성 용액을 톨루엔으로 두 번 추출시킨다. 유기층을 소듐 바이카보네이트, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 활성화된 차콜, 마그네슘 설페이트로 처리한다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸아세테이트 10:1)에 의해 정제하고, 헥산 내에서 추가로 결정화시킨다.
제조예 3 - 5,6-디에틸- 인단-1,2-디온
메탄올 (75 mL) 내의 2-옥심 5,6-디에틸-인단-1-온 (5 g, 26 mmol)을 40 ℃로 만들고 n-부틸 니트리트(3.0 g, 28.6 mmol)를 한방울씩 부가하고, 이어 농축 HCl (1.25 mL)을 부가시킨다. 1 시간 후, 반응물을 실온으로 하고 침전 생성물을 여과로 제거시키고, 얼음-냉각 메탄올로 세척하고 건조시킨다.
제조예 4 - 5,6-디에틸-인단-2-일아민 염산
5,6-디에틸-인단-1,2-디온 2-옥심 (4.5 g)을 아세트산 (150 mL), 및 농축 황산 (4.5 mL)의 혼합물에 부가시킨다. Pd/C 5% (1.5 g)을 부가하고, 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 5시간동안 수소화시킨다. 촉매를 이후 여과에 의해 제거시키고, pH를 4M NaOH로 pH 10으로 만들고, 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거시킨다. 잔류물을 최소량의 에테르 내에 재용해시키고, HCl 포화된 에테르를 부가한다. 백색 침전물을 여과시키고 건조시켜 5,6-디에틸-인단-2일아민의 HCl 염을 수득한다.
제조예 5 - 8-벤질옥시-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H퀴놀린-2-온
n-부탄올 내의 (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카보스티릴 (5.00g) 및 5,6-디에틸인단-2-일아민 (3.87g)의 용액을 110 ℃에서 4시간 동안 가열시킨다. 실온까지 냉각 후 톨루엔(100ml)을 부가시키고 유기상을 물 (3 X 25ml)로 세척시키고, 실리카겔 크로마토그래피 칼럼으로 로드시키고 톨루엔 및 연이어 톨루엔 : 에탄올: 에틸 아세테이트: 농축 암모니아 (45: 10: 45: 2)로 용리시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조예 6 - 화합물 A: 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8히드록시-lH-퀴놀린-2-온 말리에이트
8-벤질옥시-5-[(R) 2-(5, 6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-lH-퀴놀린-2-온 (360mg)를 메탄올 (lOmL) 내에 용해시키고 화합물을 차콜상 10% 팔라듐을 촉매량만큼 부가시켜 탈보호시키고 이 용액을 수소 분위기 하에 둔다. 반응은 TLC에 의해 4시간 후 완료하는 것으로 나타난다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 진공에서 제거시킨다. 생성물을 이소프로판올 내로 넣고 이소프로판올 내의 말레산 용액을 부가시킨다. 표제 화합물을 에탄올로부터 재결정화시켜 얻는다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10: 1 Rf = 0.05). ES+MS m/e 393 (MH+).
실시예 1-60
US 3991761에 기술된 것과 같은 캡슐 흡입기에 사용하기에 적합한 젤라틴 캡슐을 제조하는데, 각 캡슐은 1 내지 5 μm의 평균 입자 직경을 갖도록 분쇄된 화합물 A 및 부데소니드 및 212μm 이하의 입자 직경을 갖는 락토스 일수화물을 혼합하여 얻어진 건조 분말을 아래 표에서와 같은 양으로 함유한다:
실시예 화합물A 부데소니드 락토스
(중량부) (중량부) (중량부)
1 20 100 19880
2 40 100 19860
3 80 100 19820
4 100 100 19800
5 120 100 19780
6 140 100 19760
7 160 100 19740
8 180 100 19720
9 200 100 19700
10 220 100 19680
11 240 100 19660
12 300 100 19600
13 500 100 19400
14 1000 100 18900
15 2000 100 17900
16 20 100 24880
17 40 100 24860
18 80 100 24820
19 100 100 24800
20 120 100 24780
21 140 100 24760
22 160 100 24740
23 180 100 24720
24 200 100 24700
25 220 100 24680
26 240 100 24660
27 300 100 24600
28 500 100 24400
29 1000 100 23900
30 2000 100 22900
31 20 200 14780
32 40 200 14760
33 80 200 14720
34 100 200 14700
35 120 200 14680
36 140 200 14660
37 160 200 14640
38 180 200 14620
39 200 200 14600
40 220 200 14580
41 240 200 14560
42 300 200 14500
43 500 200 14300
44 1000 200 13800
45 2000 200 12800
46 20 200 24780
47 40 200 24760
48 80 200 24720
49 100 200 24700
50 120 200 24680
51 140 200 24660
52 160 200 24640
53 180 200 24620
54 200 200 24600
55 220 200 24580
56 240 200 24560
57 300 200 24500
58 500 200 24300
59 1000 200 23800
60 2000 200 22800
실시예 61-90
부데소니드를 모메타손 푸로에이트로 대체한다는 점을 제외하고는 아래 표에 나타낸 양을 사용하여 실시예 1-60을 반복한다:
실시예 화합물A MF 락토스
(중량부) (중량부) (중량부)
61 20 100 24880
62 40 100 24860
63 80 100 24820
64 100 100 24800
65 120 100 24780
66 140 100 24760
67 160 100 24740
68 180 100 24720
69 200 100 24700
70 220 100 24680
71 240 100 24660
72 300 100 24600
73 500 100 24400
74 1000 100 23900
75 2000 100 22900
76 20 200 14780
77 40 200 14760
78 80 200 14720
79 100 200 14700
80 120 200 14680
81 140 200 14660
82 160 200 14640
83 180 200 14620
84 200 200 14600
85 220 200 14850
86 240 200 14560
87 300 200 14500
88 500 200 14300
89 1000 200 13800
90 2000 200 12800
실시예 91-135
W097/20589에 기술된 다중-용량 흡입기의 저장소로부터의 송달에 적합한 건조 분말을, 1 내지 5 μm의 평균 입자 직경을 갖도록 분쇄된 화합물 A 및 부데소니드 및 212μm 이하의 입자 직경을 갖는 락토스 일수화물을 혼합하여 제조하였고, 그 양은 아래 표에서와 같다:
실시예 화합물A FP 락토스
(중량부) (중량부) (중량부)
91 20 100 4880
92 40 100 4860
93 80 100 4820
94 100 100 4800
95 120 100 4780
96 140 100 4760
97 160 100 4740
98 180 100 4720
99 200 100 4700
100 220 100 4680
101 240 100 4660
102 300 100 4600
103 500 100 4400
104 1000 100 3900
105 2000 100 2900
106 20 200 9780
107 40 200 9760
108 80 200 9720
109 100 200 9700
110 120 200 9680
111 140 200 9660
112 160 200 9640
113 180 200 9620
114 200 200 9600
115 220 200 9580
116 240 200 9560
117 300 200 9500
118 500 200 9300
119 1000 200 8800
120 2000 200 7800
121 20 250 14730
122 40 250 14710
123 80 250 14670
124 100 250 14650
125 120 250 14630
126 140 250 14610
127 160 250 14590
128 180 250 14570
129 200 250 14550
130 220 250 14530
131 240 250 14510
132 300 250 14450
133 500 250 14250
134 1000 250 13750
135 2000 250 12750
실시예 136-163
미세분쇄된 활성 성분 및 필요한 경우 증량제로서의 락토스를 바이알 내로 넣고, 이 바이알을 계량 밸브로 밀봉하고, 미리 혼합된 에탄올/추진제 및 임의적 계면활성제를 밸브를 통해 바이알 내로 주입하고 이 바이알을 초음파 에너지에 의해 고체 입자로 분산시켜 에어로졸 제제를 제조한다. 사용된 성분 및 양은 다음 표와 같다:
실시예 화합물A MF HFA134a HFA227 에탄올 OA 락토스
(중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부)
136 2 10 36500 60750 2500 - 70
137 4 10 3410 6340 230 0.3 -
138 8 10 97000 - 2500 - 90
139 10 10 30500 67000 2500 0.5 100
140 12 10 3150 6550 250 1 -
141 14 10 3700 6050 250 0.8 -
142 16 10 3800 5900 230 0.4 -
143 18 10 4700 5050 250 1 -
144 20 20 3600 6150 225 1 -
145 22 20 3500 6200 230 1 -
146 24 20 98000 - 2500 1 -
147 30 20 3900 5900 250 1 -
148 2 20 30000 67000 2250 0.2 90
149 10 20 3500 6200 250 0.5 -
150 14 20 3200 6500 230 1 -
151 18 20 3100 6200 225 0.8 -
152 20 20 3150 6100 225 1 -
153 24 20 30000 60000 2000 0.8 -
실시예 화합물A FP HFA134a HFA227 에탄올 OA 락토스
(중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부)
154 4 10 34000 63000 2250 0.3 50
155 8 10 92000 - 2500 0.5 70
156 12 10 3000 5500 200 - -
157 16 10 2500 5000 200 0.3 -
158 20 10 2000 3000 150 0.2 -
159 30 10 2000 2000 150 0.2 -
160 8 20 20000 25000 1500 0.2 -
161 12 20 2500 2500 200 0.2 -
162 20 20 2000 2000 150 0.2 -
163 30 20 20000 20000 1500 0.2 -
실시예 164-199
부데소니드를 모메타손 푸로에이트로 대체한다는 점을 제외하고는 아래 표에 나타낸 양을 사용하여 실시예 91-135을 반복한다:
실시예 화합물A MF 락토스
(중량부) (중량부) (중량부)
164 100 100 4800
165 200 100 4700
166 300 100 4600
167 400 100 4500
168 500 100 4400
169 600 100 4300
170 700 100 4200
171 800 100 4100
172 2000 100 2900
173 100 200 4700
174 200 200 4600
175 300 200 4500
176 400 200 4400
177 500 200 4300
178 600 200 4200
179 700 200 4100
180 800 200 4000
181 1200 200 3600
182 100 400 4500
183 200 400 4400
184 300 400 4300
185 400 400 4200
186 500 400 4100
187 600 400 4000
188 700 400 3900
189 800 400 3800
190 100 100 9800
191 200 100 9700
192 300 100 9600
193 400 100 9500
194 500 100 9400
195 100 200 9700
196 200 200 9600
197 300 200 9500
198 400 200 9400
199 500 200 9300
실시예 200-236
에탄올이 어떤 실시예에서는 생략되고, 아래 표에 나타낸 양을 사용하는 점을 제외하고 실시예 136-163을 반복한다:
실시예 화합물A MF HFA134a HFA227 에탄올 OA 락토스
(중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부)
200 20 20 5000-200 0.5 -
201 40 2 2500 2500 - - -
202 75 25 1500 3500 500 - 1
203 20 20 3600 6150 225 - 0.5
204 2 20 30000 67000 - - -
205 14 20 3200 6500 1500 - 4
206 20 20 3150 6100 1500 4 -
207 10 20 4700 5050 500 - 0.2
208 60 20 10000 10000 - - -
209 60 20 10000 10000 200 - -
210 60 20 10000 10000 - 0.5 -
211 30 20 8000 12000 - 1 1
212 40 20 5000 15000 500 0.5 0.5
213 50 20 9000 11000 400 0.8 0.2
214 20 20 4600 5000 400 0.4 0.2
215 30 10 20000 25000 - - -
216 40 10 20000 30000 - - -
217 60 10 35000 65000 - - -
실시예 화합물A FP HFA134a HFA227 에탄올 OA 락토스
(중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부)
218 20 10 5000 5000 - - 1
219 10 10 3650 6350 - - 1
220 30 10 3200 6800 100 0.5 0.5
221 30 20 7400 7600 100 - -
222 40 20 8300 6700 200 0.5 -
223 60 20 3100 6900 300 1 -
224 10 10 8000 12000 - - -
225 50 20 1600 3400 500 2 0.5
실시예 화합물A Bud HFA134a HFA227 에탄올 OA 락토스
(중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부) (중량부)
226 10 20 5500 4500 - - -
227 2 20 3500 6500 - - 1
228 1 20 2500 7500 - - 1
229 20 20 3800 6100 100 0.5 -
230 15 20 3300 6600 100 0.5 0.5
231 30 20 3600 5900 500 4 -
232 40 20 4600 4900 500 3 -
233 30 10 3100 6800 100 0.2 0.5
234 40 10 1400 3100 500 0.2 -
235 60 10 8000 12000 - - 1
236 80 10 30000 70000 - - -
실시예 237-245
계면활성제로서 소르비탄 트리올레이트(ST)를 올레산 대신 사용한다는 점을 제외하고는 아래 표에 나타낸 양을 사용하여 실시예 136-163을 반복한다:

Claims (15)

  1. 염증성 또는 폐색성 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 (A) 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염
    및 (B) 코르티코스테로이드를, 별도로 또는 함께 포함하고, (A) 대 (B)의 몰비는 100:1 내지 1:300인 약제.
  2. 제 1항에 있어서, 유효량의 (A) 및 (B)의 혼합물을 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 임의로 함께 포함하는 약제학적 조성물인 약제.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, (A)가 말리에이트 염 형태의 일반식(I)의 화합물인 약제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코르티코스테로이드 (B)가 일반식(II) 또는 그의 1, 2-디히드로 유도체인 약제:
    식 중, R 1 은 할로겐, 히드록시, Cl-C4-알콕시, 아실옥시 또는 아실티오로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 또는 Rl은 할로겐으로 임의로 치환된 Cl-C4-알콕시 또는 Cl-C4-알킬티오, 또는 R1는 5- 또는 6-원헤테로시클릴티오,
    또는 R2는 아실옥시이고 R3는 수소 또는 Cl-C4-알킬, 또는 R2 및 R3는 함께 일반식(III)의 그룹을 나타내고
    여기서 R4는 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고 R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 불소이다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코르티코스테로이드(B)는 베클라메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손, 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 로플레포니드, 팔미테이트, 부틱소코르트 프로피오네이트 또는 이코메타손 엔부테이트인 약제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 흡입가능형태이고,
    (i) 추진제 내의 용액 또는 현탁액 내의 (A) 및 (B)의 혼합물을 함유하는 에어로졸; 또는
    (ii) 추진제 내의 용액 또는 현탁액인 (A)를 함유하는 에어로졸과 추진제 내의 용액 또는 현탁액인 (B)를 함유하는 에어로졸의 조합; 또는
    (iii) 수성, 유기 또는 수성/유기 매체 내의 (A) 및 (B)의 현탁액을 함유하는 분무가능 조성물; 또는
    (iv) 수성, 유기 또는 수성/유기 매체 내의 (A)의 현탁액과 수성, 유기 또는 수성/유기 매체 내의 (B)의 현탁액의 조합인 약제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, (A) 및/또는 (B)는 임의로 최소한 하나의 미립자 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 미세하게 분할된 (A) 및/또는 (B)를 포함하는 건조 분말로서의 흡입가능 형태로 존재하는 약제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, (A) 및/또는 (B)는 10 μm까지의 평균 입자 직경을 갖는 약제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, (A) 대 (B)의 몰비가 5:1부터 1:10까지인 약제.
  10. 제 1항에 있어서, 캡슐 내의 건조 분말이고, 이 캡슐은 단위 용량의 (A) 및 단위 용량의 (B)를, 상기에서 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 캡슐 당 건조 분말의 총 중량이 5 mg 및 50mg 사이의 양으로 함유하거나; 또는
    20 내지 2000 중량부의 말리에이트 염형태의 (A), 25 내지 800 중량부의 (B); 및 2000 내지 25000 중량부의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 건조 분말이거나; 또는
    (A) 및 (B)를 예를 들면 상기 제 1항 또는 9항에서 특정된 비로, 추진제 내에, 임의로 계면활성제 및/또는 증량제 및/또는 상기에서 기술된 바와 같은 공-용매와 함께 포함하는, 단위 투여량의 (A) 및 단위 투여량의 (B), 또는 작동당 공지된 분율의 단위 용량의 (A) 및 공지된 분율의 (B)를 함유하는 양의 에어로졸을 송달하도록 설계된 계량된 용량 흡입기로부터의 투여를 위한 에어로졸인 약제.
  11. 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 (A) 및 (B)를, 별도의 단위 투여 형태이고 유효량의 상기 (A) 및 (B)의 투여에 적합한 형태로, (A) 및 (B)의 투여에 적합한 하나 또는 그 이상의 흡입 장치와 함께 포함하는 약제학적 키트.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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