JP2009527519A - ステロイドとメチルキサンチン化合物の組合せ - Google Patents
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Abstract
式Iのメチルキサンチン化合物と式IIのステロイドの組合せを含む医薬、およびとりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤としてのそれらの使用を提供する。
Description
本発明は、ステロイドとメチルキサンチン化合物の組合せ剤、およびとりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤としてのそれらの使用を提供する。
第1の局面において、本発明は、(A)式I
〔式中、
Xは、水素、C1−C4−アルキルまたは−CO−NR3R4であり;
R1およびR2は各々独立して、C1−C4−アルキルであり;
R3はC1−C4−アルキルであり、そしてR4は水素またはC1−C4−アルキルであるか、または
R3とR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜6個の環員を有するC1−C8−アルキレンイミノ基またはモルホリノであり;そして
R5は、水素またはC1−C4−アルキルである〕
のメチルキサンチン化合物またはその塩と、
(B)式II
〔式中、Tは環系に3〜15個の原子を有する1価環状有機基である〕
のステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための医薬を提供する。
Xは、水素、C1−C4−アルキルまたは−CO−NR3R4であり;
R1およびR2は各々独立して、C1−C4−アルキルであり;
R3はC1−C4−アルキルであり、そしてR4は水素またはC1−C4−アルキルであるか、または
R3とR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜6個の環員を有するC1−C8−アルキレンイミノ基またはモルホリノであり;そして
R5は、水素またはC1−C4−アルキルである〕
のメチルキサンチン化合物またはその塩と、
(B)式II
のステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための医薬を提供する。
式Iのメチルキサンチン化合物には、テオフィリン、ならびに薬学的に同等の化合物および塩、例えばアミノフィリンおよびオキシトリフィリン、ならびにカフェイン、テオブロミン、フラフィリン、7−プロピル−テオフィリン−ドーパミンおよびエンプロフィリンが含まれる。
式IIの化合物は、国際特許公報WO 02/00679に記載の抗炎症性コルチコステロイドである(その内容を、出典明示により本明細書の一部とする)。
本発明者らは、驚くべき事に、式Iのメチルキサンチン化合物と式IIのステロイドを用いた組合せ療法によって、炎症性または閉塞性気道疾患において顕著な、予期し得ない治療効果、とりわけ相乗的治療効果が得られることを見出した。例えば、この組合せ療法を、治療効果を得るために必要な2種の有効成分の一方または両方の投与量を、単独の有効成分での処置で必要なものと比較して、顕著に減少させ、それによって、望ましくない副作用を最小限にすることが可能である。とりわけ、これらの組合せ剤は、式Iのメチルキサンチン化合物または式IIのステロイド単独で誘導されるものよりも顕著に大きな抗炎症性活性を誘導することを見出した。とりわけ抗炎症性効果を得るために必要な式IIのステロイドの量を、式Iのメチルキサンチン化合物との組合せで使用したとき、顕著に減少することができ、それによって炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関与するステロイドへのくり返し曝露に由来する望ましくない副作用のリスクを減少する。
さらに、本発明の組合せ療法の使用、とりわけテオフィリンおよび式IIのステロイドを含む組成物を用いることで、作用が即時に発揮され、作用が長期継続する医薬を製造することができる。さらに、かかる組合せ療法を用いることで、肺機能に顕著な改善をもたらす医薬を製造することができる。本発明の組合せ療法を用いることで、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御またはかかる疾患の憎悪の減少を提供する医薬を製造することができる。本発明の組成物を用いることで、必要時に閉塞性または炎症性気道疾患の救命治療に用いることができる、または短期作用救急医薬、例えばサルブタモールまたはテルブタリンでの処置の必要性を減少または無くする医薬を製造することができ;したがって本発明の組成物に基づく医薬は、1種の医薬での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
したがって、第2の局面において、本発明は、有効量の(A)式Iのメチルキサンチン化合物と(B)式IIのステロイドを、所望により少なくとも1種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
第3の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、かかる処置を必要とする対象に、有効量の(A)式Iのメチルキサンチン化合物と(B)式IIのステロイドを投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、炎症性または閉塞性気道疾患の処置での(A)および(B)の同時、逐次または個別投与による組合せ療法用医薬の製造における、(A)式Iのメチルキサンチン化合物と(B)式IIのステロイドの使用を提供する。
本明細書で使用する用語は、下記意味を有する:
「C1−C4−アルキル」は、直鎖または分枝鎖C1−C4−アルキルを意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチルまたはtert−ブチルであり得る。
「C1−C4−アルキル」は、直鎖または分枝鎖C1−C4−アルキルを意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチルまたはtert−ブチルであり得る。
「C1−C4−アルキルアミノ」は、上記定義のC1−C4−アルキルで置換されたアミノを意味する。
「(ジ−C1−C4−アルキル)アミノ」は、上記定義のC1−C4−アルキルで2置換されたアミノを意味する。
「ハロ−C1−C4−アルキル」は、1個以上、好ましくは1、2または3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された上記定義のC1−C4−アルキルを意味する。
「ヒドロキシ−C1−C4−アルキル」は、1個以上、好ましくは1、2または3個のヒドロキシ基で置換された上記定義のC1−C4−アルキルを意味する。
「C1−C4−アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖C1−C4−アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシであり得る。
「C1−C4−アルキルチオ」は、直鎖または分枝鎖C1−C4−アルキルチオを意味し、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオまたはtert−ブチルチオであり得る。
1つの局面において、本発明は、(A)式Iのメチルキサンチン化合物と(B)式IIのステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための医薬を提供する
式Iのメチルキサンチン化合物は、好ましくはテオフィリンまたはその薬理学的に同等の化合物または塩である。
テオフィリンは、茶において見出される天然由来のアルカロイドである。これは様々な異なる塩として入手可能であり、最も一般的なものはアミノフィリン(エチレンジアミン)およびコリンテオフィリンである。これは、下記構造
を有し、様々な商品名、例えばAccurbron、Aerobin、Aerolate、Afonilum、Aquaphyllin、Armophylline、Asmalix、Austyn、Bilordyl、Bronchoretard、Bronkodyl、Cetraphylline、Constant T. Duraphyllin、Diffumal、Elixomin、Elixophyllin、Etheophyl、Euphyllin、Euphylong、LaBID、Lanophyllin、Lasma、Nuelin、Physpan、Pro−Vent、PulmiDur、Pulmo−Timelets、Quibron、Respid、Slo−Bid、Slo−Phyllin、Solosin、Sustaire、Talotren、Teosona、Theobid、Theoclear、Theochron、Theo−Dur、Theolair、Theon、Theophyl、Theograd、Theo−Sav、Theospan、Theostat、Theovent、T−Phyl、Unifyl、Uniphyl、Uniphyllin、およびXanthiumで入手可能である。テオフィリンの化学名は、3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−lH−プリン−2,6−ジオンまたは1,3−ジメチルキサンチンであり、その一般化学式はC7H8N4O2である。
テオフィリンは、気管支平滑筋を弛緩させることによって気管支拡張剤として作用する。ホスホジエステラーゼを阻害して細胞内cAMPレベルを上昇させることを含む、いくつかのメカニズムが提案されている。テオフィリンは、薬理学的用量でアデノシンのアンタゴニストである。インビトロでCD4リンパ球の活性、そしてマスト細胞からメディエーターが放出を阻害し、運動および攻撃試験によって生産される気管支収縮を阻害し得ることも示された。
テオフィリンは、より最近、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)を活性化することが示された。ヒストンタンパク質のアセチル化は、遺伝子機能の活性化に関連しており、炎症性遺伝子を活性化する前炎症性転写因子がヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の上昇を引き起こすと考えられる。HDAC活性を上昇し、ヒストンタンパク質を脱アセチル化を上昇させることによって、テオフィリンは炎症性遺伝子の発現を抑制すると考えられている(Barnes, (2003) Am J Respir Crit Care Med 167:813-818参照)。
式IIのステロイドは、その製造法と共に、国際公開公報WO 02/00679に記載されている(その内容を、出典明示により本明細書の一部とする)。これらの化合物は、治療上有効投与量で驚くほど低い全身性副作用を示し、そして1日1回の投与で長期作用を有する可能性がある。
1つの態様において、Tは窒素、酸素および硫黄から選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロ環式環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルチオ、シアノおよびヒドロキシ−C1−C4−アルキルから選択される1もしくは2個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している。好ましくは、前記ヘテロ環式芳香族性基には、環に1個の窒素、酸素または硫黄原子を、または環に1個の酸素原子と1または2個の窒素原子を、または環に1個の硫黄原子と1または2個の窒素原子を含むヘテロ環式環、とりわけピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環が含まれる。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族性基は、所望によりハロゲン(とりわけ塩素または臭素)、C1−C4−アルキル(とりわけメチルまたはエチル)、ハロ−C1−C4−アルキル(とりわけトリフルオロ−メチル)、C1−C4−アルコキシ(とりわけメトキシ)、C1−C4−アルキルチオ(とりわけメチルチオ)、シアノおよびヒドロキシ−C1−C4−アルキル(とりわけヒドロキシメチル)から選択される1または2個の置換基で置換された、ピロリル、フリルおよびチエニル基;所望により1または2個のC1−C4−アルキル基で置換された、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基;ならびにベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
他の態様において、Tは、1、2または3個の環ヘテロ原子、好ましくは窒素を有する6員ヘテロ環式環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C4−アシルオキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルチオから選択される1個以上、好ましくは1、2または3個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している。好ましい前記ヘテロ環式芳香族性基には、環に1または2個のヘテロ原子を有するヘテロ環式基、とりわけピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環が含まれる。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族性基は、所望によりハロゲン(とりわけ塩素)またはC1−C4−アルキル(とりわけメチルまたはn−ブチル)から選択される1または2個の置換基で置換されたピリジル、ピリミジニルおよびピラジニル基である。
式IIのステロイドにおいて、コルチコステロイド環系の16位の記載のメチル基は、アルファまたはベータコンホメーションであり得る。16−α−メチル化合物が好ましい。
好ましい式IIのステロイドは、記載の16−メチル基がアルファコンホメーションを有しており、Tが5−メチル−2−チエニル、N−メチル−2−ピロリル、シクロプロピル、2−フリル、3−メチル−2−フリル、3−メチル−2−チエニル、5−メチル−3−イソオキサゾリル、3,5−ジメチル−2−チエニル、2,5−ジメチル−3−フリル、4−メチル−2−フリル、4−(ジメチルアミノ)フェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、2−ピリジル、4−ピリミジルまたは5−メチル−2−ピラジニルであるか、または記載の16−メチル基がベータコンホメーションを有しており、そしてRがシクロプロピルであるものである。
とりわけ好ましい式IIのステロイドは、式
を有する3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ−[a]フェン−アントレン−17−イルエステルであり、WO04013156に記載の通り2種の異なる結晶形AおよびBを含む。
Tが塩基性基を含む式IIのステロイドは、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式IIのステロイドの薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸;および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはスクシン酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばo−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸とのものが含まれる。これらの塩は、式IIの化合物から既知の塩形成法によって製造することができる。
上記、すなわち(A)および(B)を混合物または別個に有する医薬または医薬組成物の投与は、好ましくは吸入であり、すなわち(A)および(B)またはその混合物は吸入可能形態である。
医薬の吸入可能形態は、例えば有効成分、すなわち(A)および(B)を個別または混合して噴射剤中に溶液または分散液で含むエアロゾルのような微粒化可能製剤、または水、有機または水/有機媒体に有効成分の溶液または分散液を含む噴霧化可能製剤であり得る。例えば、医薬の吸入可能形態は、(A)および(B)の混合物を噴射剤の溶液または分散液で含むエアロゾルであり得る。他の例において、吸入可能形態は水、有機または水/有機媒体に(A)および(B)の分散剤を含む噴霧化可能組成物である。
医薬の吸入可能形態として使用するのに適したエアロゾル組成物は、当該技術分野で既知の噴射剤のいずれかから選択され得る噴射剤中溶液または分散剤に有効成分を含んでいる。適当な前記噴射剤には、炭化水素、例えばn−プロパン、n−ブタンもしくはイソブタンまたは炭化水素2種以上の混合物、およびハロゲン置換炭化水素、例えば塩素および/またはフッ素置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンもしくはシクロブタン、例えばジクロロジフルオロメタン(CFC−12)、トリクロロフルオロメタン(CFC−11)、1,2−ジクロロ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン(CFC−114)またはとりわけ、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA−134a)、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA−227)、ジフルオロクロロメタン(HCFC−22)またはハロゲン置換炭化水素2種以上の混合物が含まれる。
有効成分が噴射剤中に懸濁状態で存在するとき、すなわち噴射剤中に分散した微粒子形態で存在するとき、エアロゾル組成物は、当該技術分野で既知の滑沢剤および界面活性剤から選択され得る滑沢剤および界面活性剤を含んでいてもよい。他の適当なエアロゾル組成物には、界面活性剤を含まない、実質的に界面活性剤を含まないエアロゾル組成物が含まれる。エアロゾル組成物は、噴射剤の重量に基づいて、約5重量%以下、例えば0.0001〜5%、0.001〜5%、0.001〜3%、0.001〜2%、0.001〜1%、0.001〜0.1%、または0.001〜0.01%、好ましくは0.01〜0.5重量%の有効成分を含み得る。滑沢剤および界面活性剤は、存在するときは、エアロゾル組成物のそれぞれ5%および0.5%以下の量であり得る。エアロゾル組成物はまた、エタノールのような共溶媒を、組成物の30重量%以下で、とりわけ加圧式定量噴霧式吸入器から投与するために、含み得る。エアロゾル組成物はさらに、充填剤、例えばラクトース、ショ糖、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖を、例えば組成物の20重量%、通常0.001〜1重量%の量で含み得る。
本発明の他の態様において、医薬の吸入可能形態は乾燥粉末である、すなわち(A)および(B)が、良好に分散した(A)および(B)を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と共に含む乾燥粉末で存在する。前記担体は、薬学的に許容される担体として既知の1種以上の物質であり、好ましくは乾燥粉末吸入組成物における担体として既知の物質、例えばモノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライドおよび、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ショ糖、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコールを含むサッカライドから選択され得る。とりわけ好ましい担体は、ラクトース、例えばラクトース1水和物または無水ラクトースである。乾燥粉末は、例えばゼラチンまたはプラスチックのカプセル剤中に、または(例えば、アルミニウムまたはプラスチックの)ブリスター中に単位投与量として、好ましくは単位用量の(A)および/または(B)をカプセル剤あたりの乾燥粉末総重量を5mg〜50mgとする量の担体と共に含む1回投与または複数回投与器であり得る乾燥粉末吸入器において使用するために、含み得る。あるいは、乾燥粉末は、例えば作動あたり3〜25mgの乾燥粉末を送達するために採用される複数用量乾燥粉末吸入器中のリザーバーに含まれ得る。
良好に分散した微粒子形態の医薬において、および少なくとも1種の有効成分が微粒子形態で存在するエアロゾル組成物において、有効成分は平均粒子直径約10μm以下、例えば0.1〜5μm、好ましくは1〜5μmを有する。微粒子担体は、存在するとき、一般的に最大粒子径500μm以下、好ましくは400μm以下を有し、そして簡便には、40〜300μm、例えば50〜250μmの平均粒子直径を有する。有効成分の粒度、および乾燥粉末組成物に存在するとき微粒子担体のそれは、所望のレベルに、常套の方法、例えばエアジェットミル、ボールミルまたはバイブレーションミルでの粉砕、ふるい、マイクロ沈殿(microprecipitation)、スプレー乾燥、凍結乾燥または常套の溶媒もしくは超臨界媒体から制御下に結晶化することによって、小さくすることができる。
吸入可能医薬を、吸入可能形態に適した吸入器(かかる器具は当該技術分野で既知である)を用いて投与することができる。したがって、本発明はまた、1種以上の吸入器に関連して記載されている上記吸入可能形態に記載の医薬または医薬組成物を含む医薬製品を提供する。さらなる局面において、本発明は、上記吸収可能形態に記載の医薬または医薬組成物を含む、吸入器または1種以上の吸入器の包装物を提供する。
有効成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、吸入器は、一定量、例えば10〜100μl、例えば25〜50μlの組成物を送達するために採用されるバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量噴霧式吸入器として既知の器具であり得る。適当な当該エアロゾルバイアルおよび加圧下でそれらにエアロゾル組成物を含有せしめる方法は、吸入療法の分野における当業者に周知である。例えば、エアロゾル組成物を、例えばEP−A−0642992に記載の通り、コーティング缶から投与することができる。
有効成分の吸入可能形態が噴霧化可能水性、有機性または水性/有機性分散剤であるとき、吸入器は、既知の噴霧器、例えば常套の含気性噴霧器、例えばエアジェット噴霧器、または超音波噴霧器(これは例えば、1〜50ml、通常1〜10mlの分散剤を含み得る);または、ソフトミストまたはソフトスプレー吸入器とも呼ばれることがある携帯式噴霧器、例えば電子制御式器具、例えばAERx(Aradigm, US)またはAerodose(Aerogen)、あるいは機械式器具、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)噴霧器(これは、常套の噴霧器よりもより少ない噴霧体積、例えば10〜100μlを可能とする)であり得る。
有効成分の吸入可能形態が良好に分散した微粒子形態であるとき、吸入器は、例えば、単位用量の(A)および/または(B)を含む乾燥粉末を含むカプセル剤またはブリスターから乾燥粉末を送達するために採用される乾燥粉末吸入器、または作動あたり3〜25mgの単位用量の(A)および/または(B)を含む乾燥粉末を送達するために採用される複数用量乾燥粉末吸入器(MDDPI)であり得る。乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品パフォーマンスの変質から保護することを助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを、典型的には0.05〜2.0%含む。適当な前記乾燥粉末吸入器は周知である。例えば、カプセル封入形態中乾燥粉末の送達に適した器具は、US 3991761に記載されており、適当なMDDPI器具にはWO 97/20589およびWO 97/30743に記載のものが含まれる。
本発明の医薬は、好ましくは(A)式Iのメチルキサンチン化合物と(B)式IIのステロイドを、好ましくは少なくとも1種の上記薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の医薬は、好ましくは(A)式Iのメチルキサンチン化合物と(B)式IIのステロイドを、好ましくは少なくとも1種の上記薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
式Iのメチルキサンチン化合物対式IIのステロイドの重量比は、一般的に、2:1〜1:2000、例えば1:1〜1:1000、1:2〜1:100、または1:5〜1:50であり得る。より一般的には、この比は1:10〜1:25、例えば1:15〜1:25である。2種の薬剤を同じ比で別個に投与することができる。この比の具体的な例は、概算の数字として、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24および1:25を含む。
吸入のための(A)式Iのメチルキサンチン化合物、とりわけテオフィリンの適当な1日用量は、10μg〜2000μg、好ましくは20〜1000μg、およびとりわけ20〜800μg、例えば30〜500μgであり得る。
吸入のための(B)式IIのステロイドの適当な1日用量は、50〜2000μg、例えば100〜2000μg、100〜1600μg、100〜1000μg、または100〜800μg、好ましくは200〜500μg、例えば200〜400μgであり得る。
吸入のための(A)式Iのメチルキサンチン化合物、とりわけテオフィリンの適当な単位投与量は、10μg〜2000μg、好ましくは20〜1000μg、およびとりわけ20〜800μg、例えば30〜500μgであり得る
吸入のための(B)式IIのステロイドの適当な単位投与量は、50〜2000μg、例えば100〜2000μg、100〜1600μg、100〜1000μg、または100〜800μg、好ましくは200〜500μg、例えば200〜400μgであり得る。
これらの単位投与量を、上記1日用量の通りに、1日1回または2回投与することができる。1回投与が、患者にとって簡便であり、コンプライアンスを推進するため、好ましい。使用する(A)および(B)の正確な投与量は、当然、処置する状態、患者および吸入器の効率に依存する。
本発明の好ましい態様において、本発明の医薬は、(A)上記定義の式Iのメチルキサンチン化合物および(B)上記定義の式IIのステロイドの単位用量を含むカプセル剤中の、例えば1個のカプセル吸入器から吸入するための乾燥粉末である医薬組成物であって、前記カプセル剤が、適当に、(A)式Iのメチルキサンチン化合物の単位用量および(B)式IIのステロイドの単位用量を、上記薬学的に許容される担体と共に、カプセル剤あたり乾燥粉末総重量を5〜50mg、例えば5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mgまたは50mgとする量で含む医薬組成物である。
本発明の他の好ましい態様において、本発明の医薬は、例えば作動あたり3〜25mgの(A)式Iのメチルキサンチン化合物および(B)式IIのステロイドの単位用量を含む乾燥粉末を送達するために採用される複数用量乾燥粉末吸入器のリザーバーから投与するための乾燥粉末である。
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の医薬は、噴射剤中に(A)上記式Iのメチルキサンチン化合物と(B)上記式IIのステロイドを、所望により上記界面活性剤および/または充填剤および/または共溶媒、例えばエタノールを含むエアロゾルである医薬組成物であって、(A)式Iのメチルキサンチン化合物の単位用量および(B)式IIのステロイドの単位用量を含む量のエアロゾルを、または単位用量の(A)式Iのメチルキサンチン化合物の既知のフラクションおよび単位用量の(B)式IIのステロイドの既知のフラクションを送達するために採用される定量噴霧式吸入器から投与するための医薬組成物である。したがって、例えば吸入器が(A)式Iのメチルキサンチン化合物および(B)式IIのステロイドの単位用量の半分を作動あたり送達するとき、単位用量は吸入器の2回の作動によって投与され得る。
上記の通り、本発明はまた、(A)式Iのメチルキサンチン化合物の単位用量および(B)式IIのステロイドの単位用量形態を含む医薬キットであって、当該形態が(A)式Iのメチルキサンチン化合物および(B)式IIのステロイドの単位用量を有効量で投与するのに適している、キットを提供する。かかるキットは、好適には、さらに、(A)式Iのメチルキサンチン化合物および(B)式IIのステロイドの投与のための1または2個の吸入器を含む。例えば、当該キットは、(A)式Iのメチルキサンチン化合物の投与単位を含む乾燥粉末を含むカプセル剤および(B)式IIのステロイドの投与単位を含む乾燥粉末を含むカプセル剤と共に、カプセル剤から乾燥粉末を送達するために採用される1個以上の乾燥粉末吸入器を含み得る。他の例において、当該キットは、そのリザーバー中に(A)式Iのメチルキサンチン化合物を含む乾燥粉末を含む複数用量乾燥粉末吸入器と、そのリザーバー中に(B)式IIのステロイドを含む乾燥粉末を含む複数用量乾燥粉末吸入器を含み得る。さらなる例において、当該キットは噴射剤中に(A)式Iのメチルキサンチン化合物を含むエアロゾルを含む定量噴霧式吸入器と、噴射剤中に(B)式IIのステロイドを含むエアロゾルを含む定量噴霧式吸入器を含み得る。
本発明の医薬は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有利であり、高度に有効な気管支拡張作用および抗炎症作用を示す。例えば、本発明の組合せ療法を用いて、一定の治療効果を得るために必要なコルチコステロイドの用量を、コルチコステロイド単独での処置に必要とされるものと比較して減少させることができ、それによって望ましくない副作用を最小限にすることが可能である。とりわけこれらの組合せ剤は、とりわけ(A)式Iのメチルキサンチン化合物および(B)式IIのステロイドが同一の組成物に含まれているとき、高い抗炎症効果の達成を容易にし、これによって所与の抗炎症効果に必要なコルチコステロイドの量を、(A)式Iのメチルキサンチン化合物および(B)式IIのステロイドの混合物において使用するとき、減少させることができ、それによって炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関与するステロイドへの反復曝露に由来する望ましくない副作用のリスクを減少させる。さらに、本発明の組合せ剤を用いることで、作用が即時に発揮され、作用が長期継続する医薬を製造することができる。さらに、かかる組合せ療法を用いることで、肺機能に顕著な改善をもたらす医薬を製造することができる。他の局面において、本発明の組合せ療法を用いることで、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御またはかかる疾患の憎悪の減少を提供する医薬を製造することができる。さらなる局面において、(A)式Iのメチルキサンチン化合物および(B)式IIのステロイドを含む本発明の組成物を用いることで、短期作用レスキュー薬、例えばサルブタモールまたはテルブタリンでの処置の必要を減少または除去する医薬を製造することができ;したがって本発明の組成物は、1種の医薬での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
本発明による炎症性または閉塞性気道疾患の処置は、対症療法または予防的処置であり得る。本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプまたは起源の喘息、例えば内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息およびバクテリア感染後に誘導される喘息が含まれる。喘息の処置はまた、例えば、喘鳴症状を示し、「小児喘鳴」と診断されたもしくは診断され得る、主要な医学的関心事項として確立された患者カテゴリーであり、そして現在ではしばしば初期または早期喘息と定義される4または5歳未満の対象の処置を含むことが理解される。(簡便さのため、この特定の喘息状態を「小児喘鳴症候群」と称する。)
喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息の症状発病または気管支収縮発作の頻度または重症度減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善によって示される。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発病が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤を減少することによって示され得る。喘息の予防効果は、とりわけ、「モーニング・ディッピング(morning dipping)」の傾向がある対象において明確であり得る。「モーニング・ディッピング」は、実質的な割合の喘息において共通であり、例えばおおよそ朝4〜6時、すなわち喘息の症状治療の直前の投与から通常実質的に離れた時点での喘息発症によって特徴付けられる喘息症候群と理解される。
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺傷害(ALI)、成人もしくは急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺、気道もしくは肺疾患(COPD、COADまたはCOLD)、例えば慢性気管支炎および気腫、気管支拡張症および他の薬剤療法、とりわけ他の吸入薬剤療法の結果としての気道過反応性の増悪が含まれる。さらなる本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプまたは起源の塵肺症(炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する)、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症、嚢胞性線維症および肺高血圧、例えば原発性肺高血圧が含まれる。
本発明の医薬は、さらに、1種以上の共治療薬剤、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または抗咳剤を、とりわけ上記のもののような閉塞性もしくは炎症性気道疾患の処置において、例えばかかる薬剤の治療活性の強化剤として、または必要な投与量またはかかる薬剤の潜在的な副作用を減少するために含み得る。
共治療薬剤には、A2Aアゴニスト、A2Bアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗ムスカリン剤、ベータ−2アドレナリン受容体アゴニスト、カスパーゼ阻害剤、LTB4アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、PDE4阻害剤、粘液溶解剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMPi)、ロイコトリエン、抗生物質、抗腫瘍剤、ペプチド、ワクチン、ニコチン、エラスターゼ阻害剤およびクロモグリク酸ナトリウムが含まれる。
適当なA2Aアゴニストには、EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、 WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、 WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、 WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618およびWO 04/046083に記載のものが含まれる。
適当なA2Bアンタゴニストには、WO 02/42298およびWO 03/042214に記載のものが含まれる。
適当な抗ヒスタミン剤には、塩酸セチリジン、レボセチリジン、アセトアミノフェン、クレマスチン、フマラートプロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン、ならびにWO 03/099807、WO 04/026841およびJP 2004107299に記載のものが含まれる。
適当な抗ムスカリン剤には、臭素化イプラトロピウム、臭素化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、グリコピロレートCHF4226(Chiesi)、またはEP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285およびWO 05/077361に記載のものが含まれる。
適当なベータ−2アドレナリン受容体アゴニストには、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロールおよびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロール、TA−2005、GSK159797およびその薬学的に許容される塩、および遊離形または塩形または溶媒和物形のWO 00/75114(その内容を、出典明示により本明細書の一部とする)の式Iの化合物、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに遊離形、塩形または溶媒和物形のWO 04/16601の式Iの化合物、およびまた、EP 147719、EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083 、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140およびWO 05/07908の化合物が含まれる。
インターロイキン−I変換酵素(ICE)阻害剤を含む適当なカスパーゼ阻害剤には、CA 2109646、GB 2,278,276EP 519748、EP 547 699、EP 590 650、EP 628550、EP 644 197、EP 644198、US 5411985、US 5416013、US 5430128、US 5434248、US 5565430、US 5585357、US 5656627、US 5677283、US 6054487、US 6531474、US 20030096737、WO 93/05071、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/35308、WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/10778、WO 98/11109、WO 98/11129、WO 98/41232、WO 99/06367、WO 99/65451、WO 01/119373およびWO 03/32918に記載のものが含まれる。
適当なLTB4アンタゴニストには、LY293111、CGS025019C、CP−195543、SC−53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247、ならびにUS 5451700およびWO 04/108720に記載のものが含まれる。
適当なLTD4アンタゴニストにはモンテルカストおよびザフィルルカストが含まれる。
適当なPDE4阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V−11294A(Napp)、BAY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD−12−281(Asta Medica)、CDC−801(Celgene)、SelCID(TM)、CC−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T−440(Tanabe)、KW−4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886(Oglemilast, Glenmark)、ならびにWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258 、WO 04018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030725、WO 05/030212、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749およびWO 05/090345に記載のもの。
(B)式IIの化合物がステロイドであるが、本発明の医薬は、所望により、1種以上の他のステロイド、例えばグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾンフロエート、シクレソニド、またはWO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827およびWO 04/66920に記載のステロイド、または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248およびWO 05/05452に記載のものを含む。
実施例
本発明は、下記実施例によって説明され、実施例中、部は特に記載がない限り重量部である。実施例において、化合物Bは3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S、16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシ−カルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ−[a]フェナントレン−17−イルエステルであり、WO 02/00679に記載の方法を用いて製造する。
本発明は、下記実施例によって説明され、実施例中、部は特に記載がない限り重量部である。実施例において、化合物Bは3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S、16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシ−カルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ−[a]フェナントレン−17−イルエステルであり、WO 02/00679に記載の方法を用いて製造する。
実施例2
WO97/20589に記載の複数用量吸入器のリザーバーから送達するのに適した乾燥粉末を、下記表1に記載の成分を混合することによって製造する。テオフィリンおよび化合物Bを平均粒子径1〜5μmに粉砕する。ラクトース1水和物は300μm未満の粒子径を有する。
WO97/20589に記載の複数用量吸入器のリザーバーから送達するのに適した乾燥粉末を、下記表1に記載の成分を混合することによって製造する。テオフィリンおよび化合物Bを平均粒子径1〜5μmに粉砕する。ラクトース1水和物は300μm未満の粒子径を有する。
実施例3
WO97/20589に記載の複数用量吸入器のリザーバーから送達するのに適した乾燥粉末を、エアジェットミルで平均粒子径1〜5μmに粉砕したテオフィリンを30部、平均粒子径1〜5μmに同様に粉砕した化合物Bを250部、および300μm未満の粒子径を有するラクトース1水和物を4720部混合することによって製造する。
WO97/20589に記載の複数用量吸入器のリザーバーから送達するのに適した乾燥粉末を、エアジェットミルで平均粒子径1〜5μmに粉砕したテオフィリンを30部、平均粒子径1〜5μmに同様に粉砕した化合物Bを250部、および300μm未満の粒子径を有するラクトース1水和物を4720部混合することによって製造する。
実施例93−181
実施例3を踏襲するが、当該実施例で用いた量に代えて下記表3に示す成分の量を用い、さらに0.5重量%ステアリン酸マグネシウムを含む。
実施例3を踏襲するが、当該実施例で用いた量に代えて下記表3に示す成分の量を用い、さらに0.5重量%ステアリン酸マグネシウムを含む。
実施例182−270
実施例3を踏襲するが、当該実施例で用いた量に代えて下記表3に示す成分の量を用い、さらに1.0重量%ステアリン酸マグネシウムを含む。
実施例3を踏襲するが、当該実施例で用いた量に代えて下記表3に示す成分の量を用い、さらに1.0重量%ステアリン酸マグネシウムを含む。
実施例271
US3991761に記載のもののようなカプセル吸入器での使用に適当なゼラチンカプセル剤を製造し、各カプセル剤は、エアジェットミルで平均粒子径1〜5μmに粉砕したテオフィリンを30μg、平均粒子径1〜5μmに同様に粉砕した化合物Bを250μg、および300μm未満の粒子径を有するラクトース1水和物を24738μg混合することによって得た乾燥粉末を含む。
US3991761に記載のもののようなカプセル吸入器での使用に適当なゼラチンカプセル剤を製造し、各カプセル剤は、エアジェットミルで平均粒子径1〜5μmに粉砕したテオフィリンを30μg、平均粒子径1〜5μmに同様に粉砕した化合物Bを250μg、および300μm未満の粒子径を有するラクトース1水和物を24738μg混合することによって得た乾燥粉末を含む。
Claims (17)
- (A)式I
Xは、水素、C1−C4−アルキルまたは−CO−NR3R4であり;
R1およびR2は各々独立して、C1−C4−アルキルであり;
R3はC1−C4−アルキルであり、そしてR4は水素またはC1−C4−アルキルであるか、または
R3とR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜6個の環員を有するC1−C8−アルキレンイミノ基またはモルホリノであり;そして
R5は、水素またはC1−C4−アルキルである〕
のメチルキサンチン化合物またはその塩と、
(B)式II
のステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための医薬。 - 有効量の(A)および(B)を、所望により少なくとも1種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である、請求項1に記載の医薬。
- 式Iのメチルキサンチン化合物がテオフィリンである、請求項1または2に記載の化合物。
- (B)が、Tが窒素、酸素および硫黄から選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロ環式環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルチオ、シアノおよびヒドロキシ−C1−C4−アルキルから選択される1もしくは2個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している、式IIのステロイドである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の医薬。
- (B)が、Tが1または2個の環窒素原子を有する6員ヘテロ環式環であり、当該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C4−アシルオキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルチオから選択される1もしくは2個の置換基によって置換されており、そして当該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環と縮合している、式IIのステロイドである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の医薬。
- (B)が、Tが5−メチル−2−チエニル、N−メチル−2−ピロリル、シクロプロピル、2−フリル、3−メチル−2−フリル、3−メチル−2−チエニル、5−メチル−3−イソオキサゾリル、3,5−ジメチル−2−チエニル、2,5−ジメチル−3−フリル、4−メチル−2−フリル、4−(ジメチルアミノ)フェニル、4−メチルフェニル、4−エチル−フェニル、2−ピリジル、4−ピリミジルまたは5−メチル−2−ピラジニルであるか、または記載の16−メチル基がベータコンホメーションを有しており、そしてRがシクロプロピルである、式IIのステロイドである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の医薬。
- (B)が、3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ−[a]フェナントレン−17−イルエステルである、請求項4または6に記載の化合物の医薬。
- (A)がテオフィリンまたはその塩であり、そして(B)が3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−クロロ−6−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−メトキシカルボニル−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ−[a]フェナントレン−17−イルエステルである、請求項1または2に記載の医薬。
- 吸入可能な形態であり、そして
(i)(A)および(B)の混合物を噴射剤中の溶液または分散液で含むエアロゾル;
(ii)(A)を噴射剤中の溶液または分散剤で含むエアロゾルと、(B)噴射剤中の溶液または分散剤で含むエアロゾルとの組合せ剤;
(iii)水性、有機性または水性/有機性媒体中に(A)および(B)の分散液を含む噴霧化可能な組成物;または
(iv)水性、有機性または水性/有機性媒体中の(A)の分散液と、水性、有機性または水性/有機性媒体中の(B)の分散液との組合せ剤;
である、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬。 - (A)および(B)が、微粉砕された(A)および(B)を、所望により少なくとも1種の微粒子状の薬学的に許容される担体と共に含む乾燥粉末として、吸入可能な形態で存在する、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬。
- (A)および(B)が10μmまでの平均粒子直径を有する、請求項9または10に記載の医薬。
- カプセル中の乾燥粉末であって、当該カプセルが単位用量の(A)、単位用量の(B)およびカプセル剤あたりの乾燥粉末総重量を5mg〜50mgとする量の薬学的に許容される担体を含む、乾燥粉末;または
噴射剤中に(A)および(B)を、所望により、界面活性剤および/または充填剤および/または共溶媒と共に含み、単位用量の(A)および単位用量の(B)を含む量のエアロゾル、または単位用量の(A)の既知のフラクションおよび単位用量の(B)の既知のフラクションを、操作あたり送達するのに採用される、定量噴霧式吸入器からの投与に適した、、エアロゾル;
である、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬。 - (A)対(B)の重量比が2:1〜1:2000である、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬。
- 炎症性または閉塞性気道疾患の処置での(A)および(B)の同時、逐次または個別投与による組合せ療法用医薬の製造における、(A)請求項1または3に定義の式Iのメチルキサンチン化合物、および(B)請求項1、4、5、6および7のいずれかに定義の式IIのステロイドの使用。
- 喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置での(A)および(B)の同時、逐次または個別投与による組合せ療法用医薬の製造における、(A)請求項1または3に定義の式Iのメチルキサンチン化合物、および(B)請求項1、4、5、6および7のいずれかに定義の式IIのステロイドの使用。
- (A)請求項1または3に定義の式Iのメチルキサンチン化合物、および(B)請求項1、4、5、6および7のいずれかに定義の式IIのステロイドを、有効量の(A)および(B)の投与に適した個別単位投与形態で、(A)および(B)の投与のための1種以上の吸入器と共に含む医薬キット。
- (A)請求項1または3に定義の式Iのメチルキサンチン化合物、および(B)請求項1、4、5、6および7のいずれかに定義の式IIのステロイドを、別個または一体として含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時、逐次または個別投与するための、実施例のいずれかに実質的に記載されている医薬。
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