PT2044025E

PT2044025E - Derivados de quinolinona e suas composições farmacêuticas

Info

Publication number: PT2044025E
Application number: PT78198991T
Authority: PT
Inventors: Jean-Louis Reber; Olivier Lohse; Stephanie Monnier
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-07-02
Publication date: 2012-12-17
Also published as: JP5253392B2; IL195796A; CY2020038I2; WO2008000839A1; EP2044025B1; PL2044025T3; CA2654801C; NO341709B1; LUC00188I2; CY2020038I1; IL195796A0; US8198450B2; CA2654801A1; NO2020041I1; JP2009541455A; MX2008016542A; CN101479245A; FR20C1054I1; BRPI0713951B8; BRPI0713951B1

Description

ΡΕ2044025 1

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINOLINONA E SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS" A presente invenção refere-se para novos sais cristalinos, para um processo para a sua preparação e à sua utilização em composições farmacêuticas. 0 pedido de patente internacional WO 00/75114 revela determinados derivados da quinolinona, incluindo sal de maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hi-droxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, e a sua utilização como broncodilatadores agonistas β2 para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias . O pedido de patente internacional WO 05/110402 revela medicamentos que incluem as combinações de glico-pirrolato e certos derivados de quinolinona e benzotia-zolona para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias. O pedido de patente internacional WO 02/45703 revela medicamentos que incluem as combinações de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona na forma livre, salina e solvatada e corticosteróides numa proporção molar de 100:1 até 1:300 2 ΡΕ2044025 para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias. 0 pedido de patente internacional WO 04/87142 revela determinados derivados da quinolinona e a sua utilização como broncodilatadores agonistas β2 para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias.

Davies et al: "Indacacerol", Drugs of the Future, Vol. 30, n° . 12, 2005, páginas 1219-1224 revela (R)—5—[2 — (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona e os resultados de alguns ensaios clinicos que envolvem a sua utilização como um broncodilatador. O pedido de patente internacional WO 06/128674 revela medicamentos que incluem combinações de certos derivados de quinolinona, incluindo (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, e certos agonistas A2a, antagonistas A2B, anti-hista-mínicos, inibidores de caspase, inibidores ENaC, antagonistas de LTB4, antagonistas de LTD4, e inibidores de serina-protéase para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias. O pedido de patente internacional WO 04/76422 revela um processo para a preparação de sais de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona. 3 ΡΕ2044025

Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I

na forma de sal cristalino ou solvato cristalino, em que W é um grupo de fórmula

O HO e A é acetato ou xinafoato.

Ao longo desta memória descritiva e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "incluir", ou variações tais como "inclui" ou "incluindo", devem ser entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro indicado ou passo ou grupo de números inteiros ou passos mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou passo ou grupo de inteiros ou passos.

Os compostos preferidos de fórmula I são os 4 PE2044025

compostos de fórmula II

onde A é acetato ou xinafoato, nomeadamente (R)—5—[2—(5,6 — dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona e xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona. A forma livre dos compostos de fórmula I pode ser preparada utilizando os procedimentos descritos no pedido de patente internacional WO 2000/075114, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. Os compostos de fórmula I são preparados fazendo reagir a base livre com o ácido correspondente, ou analogamente tal como descrito nos

Exemplos utilizando processos conhecidos na técnica para a formação de sais de adição de ácido a partir de aminas secundárias. Quando A é acetato, os sais de acetato da invenção são preparados fazendo reagir a base livre com o ácido acético, ou analogamente tal como descrito nos

Exemplos, utilizando os processos conhecidos na técnica para a formação de sais de adição de ácido acético a partir de aminas secundárias. Quando A é o xinafoato, sais de xinafoato da presente invenção são preparados fazendo reagir a base livre com o ácido l-hidroxi-2-naftóico, ou 5 ΡΕ2044025 analogamente tal como descrito nos Exemplos utilizando processos conhecidos na técnica para a formação de sais de adição do ácido l-hidroxi-2-naftóico a partir de aminas secundárias.

Num segundo aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui, como principio activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, opcionalmente em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável. De preferência, a composição está na forma inalável.

Num terceiro aspecto, a invenção diz respeito à utilização de um composto de fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias.

Num quarto aspecto da invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I que compreende a reacção da base livre com o ácido correspondente .

Consequentemente, o processo da presente invenção compreende: (i) para a preparação de compostos de fórmula I em que A é acetato, reagindo a base livre com o ácido acético, ou (ii) para a preparação de compostos de fórmula I em que A é o xinafoato, reagindo a base livre com o ácido 1-hidroxi-2-naftóico. 6 ΡΕ2044025

Os compostos de fórmula I, a seguir referidos alternativamente como "agentes da invenção", possuem boa actividade agonista do adrenoceptor β2 e são úteis como produtos farmacêuticos. A actividade agonista β2, no inicio de acção e duração da acção dos agentes da invenção podem ser testados utilizando a tira traqueal de um porco da guiné num ensaio in vitro de acordo com o procedimento de R.A. Coleman e A.T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21 (1), 71-86. A potência de ligação e selectividade para o adrenorreceptor β2 relativamente ao adrenorreceptor βι pode ser medida por um ensaio clássico de ligação por filtração de acordo com o procedimento de Current Protocolos in Pharmacology (S.J. Enna (editor-chefe) et al, John Wiley & Son, Inc, 1998), ou por determinação de cAMP em células expressando adrenoceptores β2 ou βι, de acordo com o procedimento de B. January et al, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998).

Os agentes da presente invenção têm geralmente um inicio de acção rápido e têm uma acção estimulante prolongada sobre o adrenorreceptor β2. Têm tipicamente valores de Ki (β2) da ordem de 0,1 a 1000 nM, durações de acção da ordem de 1 a mais de 12 horas ou mesmo 24 horas, e tendo selectividades de ligação para o adrenorreceptor β2 relativamente ao adrenorreceptor βι de 1,5 para 500.

Tendo em conta a sua actividade agonista β2, os agentes da invenção são apropriados para a utilização no 7 ΡΕ2044025 tratamento de qualquer patologia que seja prevenida ou aliviada pela activação do adrenorreceptor β2. Em virtude da sua prolongada acção selectiva na actividade agonista β2, os agentes da invenção são úteis para o relaxamento do músculo liso dos brônquios e no alivio da broncoconstrição. 0 alivio da broncoconstrição pode ser medido em modelos tais como os modelos de pletismografia in vivo de Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Métodos de 1998, 39, 163-168, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775 e modelos análogos. Os agentes da invenção são portanto úteis no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias. Tendo em vista a sua longa duração de acção, é possivel administrar os agentes da invenção uma vez por dia, no tratamento de tais doenças. Num outro aspecto, os agentes da invenção apresentam geralmente caracteristicas que indicam uma baixa incidência de efeitos secundários comuns encontrados com agonistas β2 tais como taquicardia, tremor e agitação, sendo, consequentemente, sendo tais agentes adequados para utilização na procura (recuperação) de tratamento, bem como no tratamento profilático de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias. 0 sal maleato do correspondente composto de fórmula II, nomeadamente, (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, foi favoravelmente testado em clinica para o tratamento da asma e doença pulmonar obstrutiva crónica. 8 ΡΕ2044025

Sais alternativos têm sido investigados para resolver problemas observados na formulação do composto para administração por inalação, ou pelo menos proporcionar uma alternativa útil aos sais de maleato. Surpreendentemente verificou-se que os compostos de fórmula I apresentam uma boa cristalinidade e retêm quantidades residuais de solvente. Eles têm uma baixa solubilidade em etanol o que é especialmente vantajoso em produtos para inalação que contêm etanol. Os agentes da invenção podem prevenir ou minimizar a tosse que certos pacientes exibiram na administração, especialmente a primeira administração, de maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona. Verificou-se que os sais de acetato de fórmula I, incluindo acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona apresentam uma boa cristalinidade e retêm quantidades residuais de solvente. Eles são substancialmente não higroscópicos e têm um ponto de fusão claro, a 140-250 ° C. Eles são especialmente estáveis, antes e após a micronização, com ou sem excipientes, e com e sem humidade. Eles têm uma baixa solubilidade em etanol o que é especialmente vantajoso em produtos para inalação que contêm etanol. Eles também têm um bom inicio de fusão, nenhuma presença de solvente residual, e nenhuma mudança de forma cristalina, após o equilíbrio durante 1 dia a 25°C em água, etanol e isopropanol. Verificou-se que os sais de Xinafoato de fórmula I, incluindo xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, apresentam uma boa cristalinidade e 9 ΡΕ2044025 quantidades residuais de solvente. Eles são substancialmente não higroscópicos e têm um ponto de fusão claro, a 140-250°C. Eles são especialmente estáveis, antes e depois da micronização, com ou sem excipientes, e com e sem humidade. Eles têm uma baixa solubilidade em etanol o que é especialmente vantajoso em produtos para inalação que contêm etanol. Eles também têm um bom inicio de fusão, não há a presença de solvente residual, e não há alteração na forma cristalina, após o equilíbrio durante 1 dia a 25°C em água, etanol e isopropanol.

Dada a sua actividade anti-inflamatória, os agentes da invenção são úteis no tratamento de patologias inflamatórias, particularmente em doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias. 0 tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profiláctico.

As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou génese incluindo a asma intrínseca (não-alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma brônquica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana. 0 tratamento da asma é também para ser entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos, e.g., com menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas sibilantes e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças asmáticas", uma categoria de paciente estabelecida de preocupação médica importante e agora 10 ΡΕ2044025 muitas vezes identificada como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Por conveniência, esta condição asmática particular é referida como "síndrome de criança asmática".) A eficácia profiláctica no tratamento da asma será evidenciada pela reduzida frequência ou gravidade do ataque sintomático, e.g., ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhoria da função pulmonar ou hiper-reactividade melhorada das vias respiratórias. Pode ainda ser evidenciada por necessidade reduzida para outros, terapia sintomática, i.e., a terapia para ou destinada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo anti-inflamatório (por exemplo, corti-costeróide) ou broncodilatador. O beneficio profiláctico na asma pode ser aparente, em particular, em indivíduos propensos a "Morning dipping". "Morning dipping" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, e.g., entre as 4 a 6 horas da manhã, i.e., numa altura normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.

Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias e patologias às quais a presente invenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiência respiratória aguda do adulto (ARDS) , pulmonar obstrutiva crónica, doença das vias respiratórias ou do pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica ou dispneia com ela associada, enfisema, 11 PE2044025 assim como a exacerbação da hiper-reactividade das vias respiratórias na sequência da terapia com outros fármacos, em particular outra terapia de inalação de fármaco. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou génese, incluindo, e.g., bronquite aguda, araquidica, catarral, croupus, crónica ou ftinóide. Mais Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais a presente invenção é aplicável incluem pneu-moconiose (uma doença inflamatória, vulgarmente ocupa-cional, doença dos pulmões, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, quer crónica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, aluminose, antra-cose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

Tendo em conta a sua actividade anti-inflama-tória, em particular em relação à inibição da activação de eosinófilos, os agentes da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilos, e.g., eosinofilia, em particular distúrbios das vias respiratórias relacionados com eosinófilos (e.g., envolvendo infiltração eosinofilica mórbida dos tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia uma vez que afecta as vias respiratórias e/ou pulmões assim como, por exemplo, distúrbios das vias respiratórias relacionados com eosinófilos consequentes ou concomitantes ao síndroma de Lõffler, pneumonia eosinofilica, parasítica (em particular metazoários) infestação (incluindo eosinofilia tropical), 12 ΡΕ2044025 aspergilose broncopulmonar, poliartrite nodosa (incluindo síndroma de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico e distúrbios relacionados com eosinófilos que afectam as vias respiratórias ocasionados pela reacção ao fármaco.

Os agentes da invenção são também úteis no tratamento de patologias inflamatórias da pele, por exemplo psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, pelada, eritema multiforma, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angeíte de hipersensibilidade, urticária, penfi-góide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, e outras patologias inflamatórias da pele.

Os agentes da invenção podem também ser utilizados para o tratamento de outras doenças ou patologias, nomeadamente doenças ou patologias que tenham uma componente inflamatória, por exemplo, o tratamento de doenças e patologias do olho tais como a conjuntivite, cerato-conjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz incluindo a rinite alérgica, doenças das articulações tais como artrite reumatóide e doença inflamatória do intestino, tais como colite ulcerosa e doença de Crohn.

Além disso, os agentes da invenção podem também ser utilizados para o tratamento da fibrose quística, hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar. PE2044025

Os agentes da invenção são também úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em conjunto com outros fármacos para o tratamento de doenças das vias respiratórias, particularmente substâncias farmacológicas anti-inflamatórias, broncodilatadoras, anti-histamíni-cas/antialérgicas ou antitússicas, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias tais como aquelas aqui anteriormente mencionadas, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir a dose requerida ou potenciais efeitos secundários de tais fármacos. Os agentes da invenção podem ser misturados com um, dois, três ou mais outros fármacos, numa composição farmacêutica estabelecida ou podem ser administrados separadamente, antes, em simultâneo com ou após o outro fármaco(s).

Tais fármacos anti-inflamatórios incluem esterói-des, em especial os glucocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, dexametasona, flunisolida, furo-ato de mometasona e triamcinolona, mas também os compostos descritos em WO 02/00679, WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 ou WO 02/00679, Especialmente os dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101, (incluindo os seus sais ou seus derivados, tais como sais de sódio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos fosfatos, pivalatos ou furoates, e, quando possível, hidratos) e agonistas esteróides não-esteróides tais como 14 ΡΕ2044025

os descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; agonistas da dopa-mina, tais como bromocriptina, cabergolina, alfa-di-hidro-ergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurid e viozan (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido citrico, ácido tartárico e ácido maleico); antagonistas de LTB4, tais como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB

209247, SC-53228 e os descritos em EUA 5451700 e WO 04/108720; antagonistas do LTD4 tais como o montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, accolate, SR2640, WY-48, 252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 e L-648051; agonistas do receptor da dopamina tais como cabergolina, bromocriptina, ropinirol e 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fe-niletoxi)-propil]sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzo-tiazolona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (sendo o hidrocloridrato Viozan ©-AstraZeneca) , inibidores de PDE4, tais como cilomilasto (Ariflo®GlaxoSmithKline) , Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp) , BAY19-8004 (Bayer), SCH- 351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodes-farma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta

Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID (TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kiowa

Hakko Kogio), GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 15 ΡΕ2044025 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814 , WO 04/000839 e WO 04/005258 (Merck), WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 . 8 WO 05/090345 (Incluindo os seus sais de adição de ácido fisiologicamente : aceitáveis tais como sais de ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido citrico, ácido tartárico e ácido maleico); agonistas A2a tais como os descritos em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083 ; e antagonistas A2b tais como os descritos em WO 02/42298 e WO 03/042214.

Tais fármacos broncodilatadores incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, em particular, o brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio, glicopirrolato, CHF 4226 (Chiesi) e SVT-40776, PE2044025 mas também os descritos em EP 424021 , EUA 3714357, EUA 5171744, EUA 2005/171147, EUA 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 e WO 06/48225.

Os broncodilatadores adequados incluem agonistas do adrenorreceptor beta-2 tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, proca-terol e, especialmente, formoterol, carmoterol, TA-2005, GSK159797 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e também os compostos de EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, EUA

2002/0055651, EUA 2004/0242622, EUA 2004/0229904, EUA 2005/0133417, EUA 2005/5159448, EUA 2005/5159448, EUA 2005/171147, EUA 2005/182091, EUA 2005/182092, EUA 2005/209227, EUA 2005/256115, EUA 2005/277632, EUA 2005/272769, EUA 2005/239778, EUA 2005/215542, EUA 2005/215590, EUA 2006/19991, EUA 2006/58530, WO 93/18007,

WO 99/64 035, WO 01/42193, ’ WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/16601,WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618WO 04/4 6083 , WO 04/80 964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, , WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 17 ΡΕ2044025 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 ou WO 06/8173. Fármacos duplos anti-inflamatórios e broncodila-tadores apropriados incluem o duplo agonista adrenor-receptor beta-2/ antagonistas muscarínico, tais como os revelados em EUA 2004/0167167, EUA 2004/0242622, EUA 2005/182092, EUA 2005/256114, EUA 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 e WO 06/23475.

Substâncias farmacológicas anti-histamínicas/an-tialérgicas apropriadas incluem acetaminofeno, activastina, astemizol, azelastina, bamipina, cloridrato de cetirizina, cexclorofeniramina, clorofenoxamina, clemastina fumarato, desloratidina, dimenidrinato, dimetindena, difenidramina, doxilamina, ebastina, emedastin, epinastina, cloridrato de fexofenadina, cetotifeno, levocetirizina, levocabastina, loratidina, meclizina, mizolastina, feniramina, prometazina e tefenadina, assim como os revelados em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841 (Incluindo qualquer dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis que possam existir).

As combinações dos agentes da invenção e este-róides, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4 são particularmente apropriadas para utilização no tratamento da asma. Considerando que as combinações dos agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, inibidores de PDE4, antagonistas de LTB4 são particu- 18 ΡΕ2044025 larmente adequados para utilização no tratamento da DPOC.

Em conformidade com o acima exposto, a invenção proporciona um composto de fórmula I para utilização no tratamento de uma patologia inflamatória, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias, que inclui a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, que dela necessite uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I tal como aqui anteriormente descrito. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula I tal como aqui descrito anteriormente para a produção de um medicamento para o tratamento de uma patologia inflamatória, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, e.g. oralmente, por exemplo sob a forma de um comprimido ou cápsula; parentericamente, por exemplo intravenosamente; por inalação, por exemplo no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias; por via intranasal, por exemplo no tratamento de rinite alérgica; topicamente na pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópica, ou por via rectal, por exemplo no tratamento de doença inflamatória intestinal.

Assim sendo, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende como princípio activo um composto de fórmula I, opcionalmente em conjunto com um 19 ΡΕ2044025 diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende como princípio activo um composto de fórmula I e um, dois, três ou mais substâncias farmacológicas anti-infla-matórias, broncodilatadoras, anti-histamínicas/antialérgi-cas ou antitússicas, opcionalmente em conjunto com, res-pectivamente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem ser preparadas utilizando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galénica.

Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, por mistura da(s) substância(s) activa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes de desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico, agentes aglutinantes tais como a de amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para a libertação retardada, tais como a celulose carboximetílica, celulose de ftalatoacetato ou acetato de polivinilo. Os comprimidos podem também compreender várias camadas.

Os comprimidos revestidos podem ser preparados adequadamente por revestimento de núcleos fabricados de forma análoga aos comprimidos com substâncias normalmente utilizadas para revestimentos de comprimidos, por exemplo colidona ou goma-laca, goma-arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para conseguir a libertação retardada ou 20 ΡΕ2044025 prevenir a incompatibilidades o núcleo pode também ser constituído por um número de camadas. Do mesmo modo o revestimento do comprimido pode ser constituído por um número ou camadas para atingir a libertação retardada, utilizando possivelmente os excipientes acima mencionados para os comprimidos.

Os xaropes e elixires que contêm as substâncias activas ou suas combinações de acordo com a invenção podem conter adicionalmente um edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar e um intensificador de sabor, e.g., um aromatizante, tal como baunilha ou extracto de laranja. Eles também podem conter adjuvantes de suspensão ou espessantes, tais como carboximetilcelulose de sódio, agentes molhantes tais como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou conservantes tais como p-hidroxibenzoatos.

As cápsulas contendo uma ou mais substâncias activas ou combinações de substâncias activas podem por exemplo ser preparadas por mistura das substâncias activas com veículos inertes, tais como lactose ou sorbitol e acondicionando-as em cápsulas de gelatina dura.

Os supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, por mistura com veículos proporcionados para este efeito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os seus derivados. 21 ΡΕ2044025

Os excipientes que podem ser utilizados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como parafinas (e.g., fracções de petróleo), óleos vegetais (e.g., de amendoim ou óleo de sésamo), álcoois mono- ou polifuncionais (e.g., etanol ou glicerol), veiculos tais como e.g., pós minerais naturais (e.g, caulinos, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (e.g, ácido silicico altamente disperso e silicatos), açúcar (e.g., cana-de-açúcar, lactose e glucose), emulsionantes (e.g., lenhina, lixivias de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (e.g., estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilssulfato de sódio).

Quando a composição compreende uma formulação de aerossol, ela contém de preferência, por exemplo, um propulsor hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica, tais como o etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensioactivos, tais como ácido oleico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tais como lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, ela contém de preferência, por exemplo, um agente da invenção com um diâmetro de partícula até 10 mícron, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veiculo, tal como a lactose, com uma distribuição de tamanho de partícula desejada e uma composto que ajuda a proteger contra a degradação do desempenho do produto devido à humidade, e.g. estearato de 22 ΡΕ2044025 magnésio, normalmente estearato de magnésio 0,05-2,0%. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, contém preferivelmente, por exemplo, um agente da invenção, quer dissolvido, ou suspenso, num veículo contendo água, um co-solvente tal como etanol ou propilenoglicol e um estabilizador, que pode ser um surfactante. A invenção inclui (A) um agente da invenção em forma inalável, e.g., num aerossol ou noutra composição atomisável ou em partículas inaláveis, por exemplo, na forma micronizada, (B) um medicamento inalável que compreende um agente da invenção na forma inalável, (C) um produto farmacêutico que compreende um agente da invenção na forma inalável em associação com um dispositivo de inalação, e (D) um dispositivo de inalação que contenha um agente da invenção em forma inalável.

Um dispositivo apropriado para a libertação de pó seco na forma encapsulada é descrito em EUA 3.991.761 (incluindo o dispositivo AEROLIZER™) ou WO 05/113042, enquanto os dispositivos apropriados MDDPI incluem os descritos em WO 97/20589 (incluindo o dispositivo CERTIHALER™) , WO 97/30743 (incluindo o dispositivo TWISTHALER™) e WO 05/37353 (incluindo o dispositivo GIROHALER™).

As dosagens dos agentes da invenção utilizadas na prática da presente invenção irão, evidentemente, variar dependendo, por exemplo, da patologia particular a ser 23 ΡΕ2044025 tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, as dosagens diárias apropriadas para administração por inalação são da ordem de 0,005 a 10 mg, enquanto para administração oral as doses diárias apropriadas são da ordem de 0,05 a 100 mg. A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona

2,168 g da base (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (5,523 mmoles) e 1,17 g de ácido acético (19,48 mmol) são dissolvidos em 60 ml de isopropanol a 80°C. A solução límpida é deixada a arrefecer lentamente. A cristalização ocorre espontaneamente a 35°C. A suspensão é agitada durante 17 horas à temperatura ambiente e depois filtrada. O bolo filtrado é lavado com 10 mL de isopropanol e seco a 60°C/ca 10 mbar durante 20 horas.

Rendimento: 2,123 g de cristais brancos (84,9%) - 24 - PE2044025

Análise elementar:

Cale:. 69,01% C, 7,13% H, 6,19% N ; 17,68% O Encontrado: 68,92% C; 6,98% H; 6,12% N; 17,67% O

Exemplo 2

Caracterização do sal por difração de raios X de pó O padrão de difraeção de raios-X de acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona preparado de acordo com o Exemplo 1 é medido utilizando um difractómetro de raios-X SCINTAG™, com uma fonte de radiação alfa CuK. O padrão de difraeção de raios-X assim determinado é apresentado na Figura 1 e representado na Tabela I abaixo pelas linhas de reflexão e intensidades das linhas mais importantes.

TABELA I

Linhas e intensidades de difraeção de raios-X para o sal acetato 2Θ (°) Espaçamentos d (À) Intensidade relativa 4,3 20,36 S 8,4 10,48 M 11,4 7,78 M 15, 1 5, 88 S 17,0 5,21 L 18, 6 4,76 L 25 PE2044025 (continuação)

Linhas e intensidades de difracção de raios-X para o sal acetato 2Θ (°) Espaçamentos d (À) Intensidade relativa 19, 1 4, 64 L 19, 7 4,49 L 20,5 4,32 L 22, 9 3, 87 L 23, 3 3, 82 L 23, 5 3, 78 M 24, 6 3, 61 L 25, 6 3, 48 L 28, 9 3,09 L 30,5 2, 93 L O padrão de XRPD apresenta um forte pico de difração a 4,3°.

Exemplo 3

Caracterização do sal por espectroscopia de IV O espectro de IT-IR de acetato de (R)—5—[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quino-lin-2-ona preparada de acordo com o Exemplo 1 é medido utilizando a técnica de transmissão de KBr (num disco de KBr com ca. de 1,1/300 mg) e um espectrómetro de Infravermelhos 26 ΡΕ2044025 com Transformada de Fourier (FTIR) BRUKER OPTICS IFS-55™. O espectro IT-IR assim determinado é apresentado na Figura 2. As principais bandas de IR são registadas bandas principais IR: 3409; 2964; 1663; 1613; 1546; 1491; 1417; 1396; 1293; 1231; 1165; 1029; 873; 838; 816; 663 cm"1.

Exemplo 4

Preparação de xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona

5,0 g de base (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (12,738 mmoles) e 2,40 g de ácido l-hidroxi-2-naftóico (12,626 mmol) são dissolvidos em 60 mL de n-butanol a 100 C. Deixa-se arrefecer a solução. Alguns cristais são adicionados a 25°C e a cristalização ocorre lentamente. A suspensão é agitada durante 17 horas à temperatura ambiente e depois filtrada. Os cristais são lavados com 10 ml de n-butanol e secos a 70°C e ca. 10 mbar durante 20 horas. Rendimento: 5,57 g de pó bege (76%). Análise elementar:

Calculado: 72,40% C, 6,25% H, 4,82% N; 16,53% O.

Encontrado: 72,16% C; 6,18% H; 4,81% N; 16,47% O 27 PE2044025

Exemplo 5

Caracterização do sal por difração de raios X de pó O padrão de difracção de raios-X do xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona preparado de acordo com o Exemplo 4 é medido utilizando um difractómetro de raios-X SCINTAG™, com uma fonte de radiação alfa CuK. 0 padrão de difracção de raios-X, assim determinado é apresentado na Figura 3 e representado na Tabela II abaixo pelas linhas de reflexão e intensidades das linhas mais importantes.

TABELA II

Linhas de difracção e intensidades de raios-X para o sal de xinafoato 2Θ (°) Espaçamentos d (À) Intensidade relativa 4,1 21,72 S 10,0 8,87 M 12,2 7,25 M 12, 9 6, 85 M 18,2 4,86 L 20, 9 4,25 L 25, 9 3, 43 L O padrão de XRPD mostra um pico de difracção forte a 4,1°. 28 ΡΕ2044025

Exemplo 6

Caracterização do sal por espectroscopia de IV 0 espectro de IT-IR do xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona preparado de acordo com o Exemplo 4 é medido utilizando a técnica de transmissão KBr (num disco KBr com ca. de 1,2/305 mg) e um espectrómetro de Infravermelhos com Transformada de Fourier BRUKER OPTICS IFS-55™ (FTIR). O espectro IT-IR assim determinado é apresentado na Figura 4. Principais bandas de IR: 2964; 1661; 1611; 1582; 1467; 1435; 1404; 1303; 1255; 1172; 1079; 1054; 829; 795; 773; 624; 537 cm-1.

Lisboa, 30 de novembro de 2012

Claims

ΡΕ2044025 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I

na forma de sal cristalino ou solvato cristalino, em que W é um grupo da fórmula

e A é acetato ou xinafoato.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona cristalino.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 2 que tem um pico de difracção forte (2Θ) no seu padrão de difracção de raios-X a 4,3°. 2 ΡΕ2044025
4. Um composto de acordo com a reivindicação 2 que tem as seguintes linhas de difracção caracteristicas (2Θ) no seu padrão de difracção de raios-X: 4,3°, 8,4°, 11,4°, 15,1°, 17,0°, 18,6°, 19,1°, 19,7°, 20,5°, 22,9°, 23,3°, 23,5°, 24,6°, 25,6°, 28,9° e 30,5°.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-21H-quinolin-2-ona cristalino.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 5 que tem um pico de difracção forte (2Θ no seu padrão de difracção de raios-X a 4,1°.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 5 que tem as seguintes linhas de difracção caracteristicas (2Θ) no seu padrão de difracção de raios-X: 4,1°, 10,0°, 12,2°, 12,9°, 18,2°, 20,9° e 25,9°.
8. Uma composição farmacêutica que compreende, como principio activo, uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1, opcionalmente em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
9. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o principio activo é acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona cristalino ou xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona cristalino. 3 ΡΕ2044025
10. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 ou 9, que está na forma inalável.
11. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, que compreende ainda, como principio activo, um, dois, três ou mais substâncias farmacológicas anti-inflamatórias, broncodilatadoras, anti-histaminicas/ antialérgicas ou antitússicas.
12. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, que compreende ainda, como principio activo, um ou ambos, furoato de mometasona e glicopirro-lato.
13. Um composto da reivindicação 1 para utilização no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias.
14. Acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona cristalino para utilização no tratamento de asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica.
15. Xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona cristalino para utilização no tratamento de asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica. 4 ΡΕ2044025
16. Um processo para preparar um composto da reivindicação 1 compreendendo: (i) para a preparação de compostos de fórmula I em que A é o acetato, a reacção da base livre com o ácido acético, ou (ii) para a preparação de compostos de fórmula I em que A é o xinafoato, a reacção da base livre com o ácido l-hidroxi-2-naftóico. Lisboa, 30 de novembro de 2012