BRPI0713951A2

BRPI0713951A2 - derivados de quinazolina e suas composições fermacêuticas

Info

Publication number: BRPI0713951A2
Application number: BRPI0713951-9A
Authority: BR
Inventors: Olivier Lohse; Stephanie Monnier; Jean-Louis Reber
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-07-02
Publication date: 2012-12-04
Also published as: LUC00188I2; BRPI0713951B1; IL195796A0; HUS2000053I1; NO20090312L; AU2007264946A1; BRPI0713951B8; CY1113733T1; PL2044025T3; CY2020038I2; US20120316142A1; DK2044025T3; CA2654801C; US8198450B2; KR20090023651A; CY2020041I2; HUS2000043I1; NO2020041I1; EP2044025B1; KR101402398B1

Abstract

DERIVADOS DE QUINAZOLINA E SUAS COMPOSIçõES FARMACêUTICAS. Compostos de fórmula I em forma de sal ou solvato, em que W, Rx, Ry,R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 e A têm os significados como indicado na especificação, são úteis para tratar doenças mediadas pelo B2-adrenorreceptor. As composições farmacêuticas que contêm os compostos e processos para preparar os compostos são da mesma forma descritas.

Description

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15

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUINAZOLINA E SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS".

Esta invenção refere-se a novos sais, um processo para sua preparação e seu uso em composições farmacêuticas.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um com- posto de fórmula I

em forma de sal ou solvato, onde W é um grupo de fórmula

Rx e Ry são ambos -CH2- ou -(CH2)2-; R1 é hidrogênio, hidróxi ou CrCio-alcóxi;

R2 e R3 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-C10-

alquila;

20

R4, R5, R6 e R7 são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, CrCi0-alcóxi, C6-Cio-arila, Ci-Ci0-alquila, C1-C10- alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio ou um ou mais gru- pos hidróxi ou CrCio-alcóxi, CrCio-alquila interrompida por um ou mais he- teroátomos, C2-Ci0-alquenila, trialquilsilila, carbóxi, CrCi0-alcoxicarbonila ou -CONR11R12 onde R11 e R12 são cada qual independentemente hidrogênio ou CrCio-alquila,

ou R4 e R5, R5 e R6 ou R6 e R7 juntos com os átomos de carbono 2

aos quais eles são ligados denotam um anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 mem- bros ou um anel heterocíclico de 4 a 10 membros;

R81 R9 e R10 são cada qual independentemente hidrogênio ou Ci-C4-alquila; e

5 A é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogenos-

sucinato, fumarato, hipurato, mesilato, hidrogenossulfato, hidrogenotartarato, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, formato, esilato, tosilato, glico- lato, acetato, xinafoato e hidrogenomalonato.

Os termos utilizados na especificação têm os seguintes signifi-

10 cados:

"Halogênio" ou "halo" quando aqui utilizado denota um elemento que pertence ao grupo 17 (antigamente grupo VII) da Tabela Periódica de Elementos que pode ser por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferi- velmente, halo ou halogênio é flúor ou cloro. 15 "C-i-Cio-alquila" quando aqui utilizado denota alquila de cadeia

linear ou ramificada que contém um a dez átomos de carbono. Preferivel- mente, Ci-Ci0-alquila é CrC4-alquila.

"Alquila interrompida por um ou mais heteroátomos" denota al- quila de cadeia linear ou ramificada por exemplo, C2aCio alquila, em que um 20 ou mais pares de átomos de carbono são ligados por -O-, -NR-, -S-, -S(=0)- ou -SO2-, onde R é hidrogênio ou Ci a Ci0 (preferivelmente Ci a C4) alquila. Tais grupos preferidos são grupos alcoxialquila, preferivelmente grupos Ci- C4-alcóxi-Ci -C4-alquila.

"C2-Ci0-alquenila" quando aqui utilizada denota cadeias de hi- 25 drocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contêm dois a dez átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Preferivelmen- te "C2-Ci0-alquenila" é "C2-C4-alquenila".

"Anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros" quando aqui utilizado denota um grupo carbocíclico que tem 5 a 7 átomos de carbono de anel, ci- 30 cloalifático, tal como uma C5-C7-cicloalquila ou aromático, tal como fenila, que pode ser substituída por um ou mais, normalmente um ou dois, grupos CrC4-alquila. 3

"C5-C7-CiCloaIquiIa", quando aqui utilizada denota cicloalquila que tem 5 a 7 átomos de carbono de anel, por exemplo ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais, normalmente um ou dois, grupos CrC4-alquila.

5 "CrCio-alcóxi" quando aqui utilizado denota alcóxi de cadeia

linear ou ramificada que contém 1 a 10 átomos de carbono. Preferivelmente, CrCio-alcóxi é Ci-C4-alcóxi.

"Ci-Ci0-alcoxicarbonila" quando aqui utilizada, denota C1-C10- alcóxi como aqui anteriormente definido, ligado através de um átomo de oxi- 10 gênio a um grupo carbonila.

"C6-Cio-arila" quando aqui utilizada denota um grupo aromático carbocíclico monovalente que contém 6 a 10 átomos de carbono e que pode ser, por exemplo, um grupo monocíclico tal como fenila ou um grupo bicíclico tal como nafthila. Preferivelmente C6-Ci0-arila é C6-C8-arila, especialmente 15 fenila.

"anel heterocíclico de 4 a 10 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre de anel", quando aqui utilizado po- de ser, por exemplo, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadi- azol, oxazol, isoxazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, pirazina, 20 piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, triazina, oxazina, morfolino, qui- nolina, isoquinolina, naftiridina, indano ou indeno. Os anéis heterocíclicos preferidos incluem tiazol, pirrolidina, piperidina, azacicloeptano e isoxazol.

Ao longo desta especificação e nas reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outra maneira, a palavra "compreender" 25 ou variações tal como "compreende" ou "compreendendo", deve ser enten- dido para insinuar a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, porém não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

Os compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles em que 30 R8, R9 e R10 são cada qual H, R1 é OH, R2 e R3 são cada qual H

e

(i) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual CH3O- e R5 4

e R6 são cada qual H;

(ii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e R6 são cada qual CH3CH2-;

(iii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e 5 R6 são cada qual CH3-;

(iv) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual CH3CH2- e R5 e R6 são cada qual H;

(v) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são juntos cada qual H e R5 e R6 denotam -(CH2)4-;

10 (vi) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são juntos cada qual H e

R5 e R6 denotam -O(CH2)2O-;

(vii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e R6 são cada qual CH3(CH2)3-;

(viii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e 15 R6 são cada qual CH3(CH2)2-;

(ix) Rx e Ry são ambos -(CH2)2, R4, R5, R6 e R7 são cada qual H;

ou

(x) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e R6 são cada qual CH3OCH2-.

20 Os compostos preferidos de fórmula I incluem especialmente:

glicolato de 8-hidróxi-5-[1-hidróxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-1 H- quinolin-2-ona, glicolato de 5-[2-(5,6-dimetóxi-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, glicolato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidróxi-etil]-8-hidróxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona, glicolato de 5-[2-(5,6-dietil- 25 indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-metóxi-metóxi-6-metil-1 H-quinolin-2-ona, gli- colato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-6-metil-1 H- quinolin-2-ona, glicolato de 8-hidróxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidró- xi-etil]-3,4-diidro-1H-quinolin-2-ona, glicolato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil- indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, glicolato de clori- 30 drato de (S)-5-[2-(4,7-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quino- lin-2-ona; glicolato de cloridrato de 5-[(R)-1-hidróxi-2-(6,7,8,9-tetraidro-5H- benzocicloepten-7-ilamino)-etil]- 8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, glicolato de ma- 5

Ieato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1H-qui- nolin-2-ona, glicolato de cloridrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, glicolato de (R)-8-hidróxi-5-[(S)-1- hidróxi-2-(4,5,6J-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona, glicolato 5 de 8-hidróxi-5-[(R)-1 -hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2- ona, glicolato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2- ona, glicolato de 8-hidróxi-5-[(R)-1 -hidróxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexaidro-1 H- ciclopenta[b]naftalen-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, glicolato de 5-[(S)-2- (2,3,5,6,7,8-hexaidro-1H-ciclopenta-[b]naf-talen-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-h 10 dróxi-1 H-quinolin-2-ona, acetato de 8-hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-(indan-2-ilamino)- etil]-1H-quinolin-2-ona, acetato de 5-[2-(5,6-dimetóxi-indan-2-ilamino)-1-hi- dróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, acetato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona, acetato de 5-[2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-metóxi-metóxi-6-meti 15 2-ona, acetato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-6- metil-1H-quinolin-2-ona, acetato de 8-hidróxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)- 1 -hidróxi-etil]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, acetato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-2- metil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, acetato de cloridrato de (S)-5-[2-(4,7-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H- 20 quinolin-2-ona, acetato de cloridrato de 5-[(R)-1-hidróxi-2-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-benzocicloepten-7-ilamino)-etil]- 8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, acetato de maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1 H- quinolin-2-ona, acetato de cloridrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, acetato de (R)-8-hidróxi-5-[(S)-1- 25 hidróxi-2-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, acetato de 8-hidróxi-5-[(R)-1 -hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2- ona, acetato de S-^-íõ^-dietil-indan^-ilaminoJ-etill-S-hidróxi-l H-quinolin-2- ona, acetato de 8-hidróxi-5-[(R)-1-hidróxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexaidro-1H- ciclopenta[b]naftalen-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona, acetato de 5-[(S)-2- 30 (2,3,5,6,7,8-hexaidro-1 H-ciclopenta[b]naf-talen-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hi- dróxi-1H-quinolin-2-ona, xinafoato de 8-hidróxi-5-[1-hidróxi-2-(indan-2-ilami- no)-etil]-1H-quinolin-2-ona, xinafoato de 5-[2-(5,6-dimetóxi-indan-2-ilamino)- 6

1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, xinafoato de 5-[2-(5,6-dietil-indan- 2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona, xinafoato de 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-metóxi-metóxi-6-m nolin-2-ona, xinafoato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8- 5 hidróxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona, xinafoato de 8-hidróxi-5-[2-(5,6-dietil-in- dan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-3,4-diidro-1H-quinolin-2-ona, xinafoato de 5- [(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin- 2-ona, xinafoato de cloridrato de (S)-5-[2-(4,7-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, xinafoato de cloridrato de 5-[(R)-1- 10 hidróxi-2-(6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-7-ilamino)-etil]- 8-hidróxi-1 H- quinolin-2-ona, xinafoato de maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-

1-hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, xinafoato de cloridrato de (R)-5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, xi- nafoato de (R)-8-hidróxi-5-[(S)-1 -hidróxi-2-(4,5)6,7-tetrametil-indan-2-ilami-

15 no)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, xinafoato de 8-hidróxi-5-[(R)-1-hidróxi-2-(2-metil- indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona, xinafoato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, xinafoato de 8-hidróxi-5-[(R)-1- hidróxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexaidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamino)- etil]-1 H-quinolin-2-ona, xinafoato de 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexaidro-1 H-ciclo- 20 penta[b]naf-talen-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidro- genomalonato de 8-hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-

2-ona, hidrogenomalonato de 5-[2-(5,6-dimetóxi-indan-2-ilamino)-1-hidróxi- etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidrogenomalonato de 5-[2-(5,6-dietil-indan- 2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona, hidrogenomalo-

25 nato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-metóxi-metóxi-6-me- til-1 H-quinolin-2-ona, hidrogenomalonato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)- 1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona, hidrogenomalonato de 8- hidróxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilarnino)-1-hidróxi-etil]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2- ona, hidrogenomalonato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1- 30 hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, hidrogenomalonato de cloridrato de (S)-5-[2-(4y-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, hidrogenomalonato de cloridrato de 5-[(R)-1-hidróxi-2-(6,7,8,9-tetraidro-5H- 7

benzocicloepten-7-ilamino)-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, hidrogenomalo- nato de maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]- 8- hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidrogenomalonato de cloridrato de (R)-5-[2-(5,6- dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidrogeno- 5 malonato de (R)-8-hidróxi-5-[(S)-1-hidróxi-2-(4,5,67-tetrametil-indan-2-ilami- no)-etil]-1H-quinolin-2-ona, hidrogenomalonato de 8-hidróxi-5-[(R)-1 -hidróxi- 2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, hidrogenomalonato de 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, hidrogenoma- lonato de 8-hidróxi-5-[(R)-1-hidróxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexaidro-1 H-ciclo- 10 penta [b]naftalen-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona e hidrogenomalonato de 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexaidro-1H-ciclopenta[b]naf-talen-2-ilamino)-1-hidróxi- etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona.

Os compostos especialmente preferidos de fórmula I são com- postos de fórmula Il

OH

15 onde A é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogenossucinato, fumarato, hipurato, mesilato, hidrogenossulfato, hidrogenotartarato, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, formato, esilato, tosilato, glicolato, acetato, xinafoato e hidrogenomalonato, especialmente hidrogenossucinato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2- 20 ona, fumarato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi- 1H-quinolin-2-ona, hipurato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidro- xietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, mesilato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, hidrogenossulfato de (R)- 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hi- 25 drogenotartarato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hi- dróxi-1 H-quinolin-2-ona, cloreto de hidrogênio de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, brometo de hidrogênio de 8

(R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, formato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-qui- nolin-2-ona, esilato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hi- dróxi-1H-quinolin-2-ona, tosilato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- 5 hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, glicolato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan- 2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, acetato de (R)-5-[2-(5,6- dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona e hidrogenomalonato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8- 10 hidróxi-1H-quinolin-2-ona.

A forma livre de compostos de fórmula I pode ser preparada uti- lizando-se os procedimentos descritos no pedido de patente internacional WO 2000/075114, os teores os quais são aqui incorporados por referência. Os compostos de fórmula I são preparados reagindo-se a base livre com o 15 ácido relevante ou analogamente como descrito nos Exemplos utilizando-se processos conhecidos na técnica para formar sais de adição de ácido de aminas secundárias. Quando A é hidrogenossucinato, fumarato, hipurato, mesilato, hidrogenossulfato, hidrogenotartarato, cloreto de hidrogênio, bro- meto de hidrogênio, formato, esilato ou tosilato, o ácido relevante é ácido 20 sucínico, ácido fumárico, ácido hipúrico, ácido metanossulfônico, ácido sulfú- rico, ácido (+)-L-tartárico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fórmico, ácido etanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, respectivamente. Quando A é glicolato, os sais de glicolato da invenção é preparado reagindo-se a ba- se livre com o ácido glicólico, ou analogamente como descrito nos Exemplos 25 utilizando-se os processos conhecidos na técnica para formar sais de adição de ácido glicólico a partir de aminas secundárias. Quando A é acetato, sais de acetato da invenção são preparados reagindo-se a base livre com o ácido acético, ou analogamente como descrito nos Exemplos utilizando-se os pro- cessos conhecidos na técnica para formar sais de adição de ácido acético a 30 partir de aminas secundárias. Quando A é xinafoato, sais de xinafoato da invenção são preparados reagindo-se a base livre com o ácido 1 -hidróxi-2- naftóico ou analogamente como descrito nos Exemplos utilizando-se os pro- 9

cessos conhecidos na técnica para formar sais de adição de ácido 1-hidróxi- 2-naftóico a partir de aminas secundárias. Quando A é hidrogenomalonato, os sais de hidrogenomalonato da invenção são preparados reagindo-se a base livre com o ácido malônico, ou analogamente como descrito nos E- 5 xemplos utilizando-se os processos conhecidos na técnica para formar sais de adição de ácido malônico a partir de aminas secundárias.

Em um segundo aspecto, a invenção fornece um composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente ativo, uma quantidade efi- caz de um composto de fórmula I, opcionalmente juntos com um veículo

10 farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, a composição está em forma inalável.

Em um terceiro aspecto, a invenção envolve o uso de um com- posto de fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas.

15 Em um quarto aspecto, a invenção fornece um processo para

preparar um composto de fórmula I que compreende reagir a base livre com o ácido relevante.

Conseqüentemente, o processo da presente invenção compre- ende:

20 (i) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é hi-

drogenossucinato, reagir a base livre com o ácido sucínico;

(ii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é fu- marato, reagir a base livre com o ácido fumárico;

(iii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é hi-

25 purato, reagir a base livre com o ácido hipúrico;

(iv) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é me- silato, reagir a base livre com o ácido metanossulfônico;

(v) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é hi- drogenossulfato, reagir a base livre com o ácido sulfúrico;

30 (vi) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é hi-

drogenotartarato, reagir a base livre com (+)-L-tartárico;

(vii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é cio- 10

reto de hidrogênio, reagir a base livre com o ácido clorídrico;

(viii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é brometo de hidrogênio, reagir a base livre com o ácido bromídrico;

(ix) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é for- 5 mato, reagir a base livre com o ácido fórmico;

(x) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é esi- lato, reagir a base livre com o ácido etanossulfônico;

(xi) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é tosi- lato, reagir a base livre com o ácido p-toluenossulfônico;

10 (xii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é gli-

colato, reagir a base livre com o ácido glicólico;

(xiii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é ace- tato, reagir a base livre com o ácido acético;

(xiv) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é 15 xinafoato, reagir a base livre com o ácido 1-hidróxi-2-naftóico; ou

(xv) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é, hidrogenomalonato, reagindo-se a base livre com o ácido malônico.

Os compostos de fórmula I, em seguida referido alternativamen- te como "agentes da invenção", têm boa atividade de de agonista de β2- 20 adrenoreceptor e são úteis como farmacêuticos. A atividade de p2-agonista, o início da ação e a duração da ação dos agentes da invenção podem ser testados utilizando-se o ensaio in vitro de tira traqueal de cobáia de acordo com o procedimento de R.A. Coleman e A.T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86. A potência de ligação e seletividade para β2- 25 adrenoreceptor relativo ao pradrenoreceptor, podem ser medidas por um ensaio de ligação de filtração clássica de acordo com o procedimento de Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (editor-in-chief) e outros, John Wiley & Son, Inc, 1998) ou por determinação de cAMP em células que expressam β2 ou βι-adrenoceptor, de acordo com o procedimento de B. Ja- 30 nuary e outros, British J. Pharmacol. 123: 701 -711 (1998).

Os agentes da invenção geralmente têm um início rápido de a- ção e têm uma ação estimulante prolongada sobre o β2^ΓβηοΓβοβρίθΓ. Eles 11

tipicamente têm valores de Ki (β2) da ordem de 0,1 a 1000 nM, durações de ação da ordem de 1 a maior do que 12 horas ou até mesmo 24 horas, e ten- do seletividades de ligação para o p2-adrenoreceptor relativas ao βι-adreno- receptor de 1,5 a 500.

5 Considerando a sua atividade de p2-agonista, os agentes da in-

venção são adequados para uso no tratamento de qualquer condição que é prevenida ou aliviada por ativação do p2-adreno-receptor. Devido à sua ati- vidade de p2-agonista seletiva de longa ação, os agentes da invenção são úteis no relaxamento do músculo liso bronquial e no alívio da broncoconstri- 10 ção. O alívio da broncoconstrição pode ser medido em modelos tais como os modelos de pletismografia in vivo de Chong e outros, J. PharmacoL Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann e outros, Am. J. Respir. Crit. Ca- ra Med., 1997, 156, 766-775 e modelos análogos. Os agentes da invenção são portanto úteis no tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou 15 inflamatórias. Devido à sua longa duração de ação, é possível administrar os agentes da invenção uma vez ao dia no tratamento de tais doenças. Em ou- tro aspecto, os agentes da invenção geralmente exibem características que indicam uma baixa incidência de efeitos colaterais geralmente encontrados com p2-agonistas tais como taquicardia, tremor e inquietude, tais agentes 20 conseqüentemente sendo adequados para uso no tratamento em demanda (salvamento) bem como tratamento profiláctico de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias.

O sal de maleato correspondente do composto de fórmula II, isto é maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H- 25 quinolin-2-ona, foi testado favoravelmente na clínica para o tratamento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Os sais alternativos foram in- vestigados para tratar questões notadas na formulação do composto admi- nistrado por inalação, ou pelo menos fornece uma alternativa útil aos sais de maleato.

30 Surpreendentemente, os compostos de fórmula I foram consta-

tados apresentar uma boa cristalinidade e reter solvente residual mínimo. Eles têm baixa solubilidade em etanol, que é especialmente vantajoso em 12

produtos de inalação que contêm etanol. Os agentes da invenção podem prevenir ou minimizar a tosse que certos pacientes exibiram na administra- ção, particularmente na primeira administração, de maleato de (R)-5-[2-(5,6- dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona. Sais de gli- 5 colato de fórmula I, incluindo glicolato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)- 1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, foram constatados apresentar uma boa cristalinidade e ser anidrosos. Eles não são substancialmente hidroscó- picos e têm um pico de fusão claro a 140 - 250°C. Eles são especialmente estáveis, antes e após a micronização, com ou sem excipientes, com ou sem 10 umidade. Eles têm baixa solubilidade em etanol, que é especialmente vanta- joso em produtos de inalação que contêm etanol. Eles também têm bom iní- cio de fusão, nenhuma presença de solvente residual, uma boa cristalinidade e nenhuma mudança de forma cristalina depois do equilíbrio durante 1 dia a 25°C em água, etanol e isopropanol. Sais de acetato de fórmula I, incluindo 15 acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H- quinolin-2-ona, foram constatados apresentar um boa cristalinidade e reter solvente residual mínimo. Eles não são substancialmente hidroscópicos e têm um pico de fusão claro a 140 - 250°C. Eles são especialmente estáveis, antes e após a micronização, com ou sem excipientes, com e sem umidade. 20 Eles têm baixa solubilidade em etanol que é especialmente vantajoso em produtos de inalação que contêm etanol. Eles também têm bom início de fusão, nenhuma presença de solvente residual, e nenhuma mudança de forma cristalina depois do equilíbrio durante 1 dia a 25°C em água, etanol e isopropanol. Sais de xinafoato de fórmula I, incluindo xinafoato de (R)-5-[2- 25 (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, foi cons- tatado apresentar um boa cristalinidade e reter solvente residual mínimo. Eles não são substancialmente hidroscópicos e têm um pico de fusão claro a 140 - 250°C. Eles são especialmente estáveis, antes e após a micronização, com ou sem excipientes, com e sem umidade. Eles têm baixa solubilidade 30 em etanol que é especialmente vantajoso em produtos de inalação que con- têm etanol. Eles também têm bom início de fusão, nenhuma presença de solvente residual, e nenhuma mudança de forma cristalina depois do equilí- 13

brio durante 1 dia a 25°C em água, etanol e isopropanol. Sais de malonato de fórmula I, incluindo hidrogenomalonato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, foi constatado apresentar um boa cristalinidade e reter solvente residual mínimo. Eles não são subs- 5 tancialmente hidroscópicos e têm um pico de fusão claro a 140 - 250°C. Eles são especialmente estáveis, antes e após a micronização, com ou sem exci- pientes, com e sem umidade. Eles têm baixa solubilidade em etanol que é especialmente vantajoso em produtos de inalação que contêm etanol. Eles também têm bom início de fusão, nenhuma presença de solvente residual, e 10 nenhuma mudança de forma cristalina depois do equilíbrio durante 1 dia a 25°C em água, etanol e isopropanol.

Dada sua atividade antiinflamatória, os agentes da invenção são úteis no tratamento de condições inflamatórias, particularmente doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas. O tratamento de acordo com a in- 15 venção pode ser sintomático ou profiláctico.

As doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem, asma de qualquer tipo ou gênese incluindo igualmente asma intrínseca (não alérgica) e extrínseca (a- lérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, 20 asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida depois da infecção bacteriana. O tratamento de asma também será entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas ofegantes e diagnosticados e diagnosticá- veis como "crianças ofegantes", uma categoria de paciente estabelecida de 25 principal preocupação médica e agora freqüentemente identificada como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Por conveniência, esta condição asmática particular é chamada "síndrome da criança ofegante.)

A eficácia profiláctica no tratamento de asma será comprovada por freqüência reduzida ou severidade do ataque sintomático, por exemplo 30 de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ou hiperreatividade das vias aéreas melhorada. Também pode ser compro- vado por exigência reduzida por outra, terapia sintomática, isto é, terapia 14

para ou pretendida para restringir ou abortar ataque sintomático quando o- corre, por exemplo antiinflamatório (por exemplo, corticoesteróide) ou bron- codilatador. O benefício profiláctico na asma pode ser em particular aparente em indivíduos propensos a "crise matinal". A "crise matinal" é uma síndrome 5 asmática reconhecida, comum a uma porcentagem significativa de asmáti- cos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 a 6 da manhã, isto é, em um momento normalmente substanci- almente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente ad- ministrada.

10 Outras doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas e

condições às quais a presente invenção é aplicável, incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome de angústia respiratória de adulto/aguda (ARDS), síndrome pulmonar obstrutiva crônica, das vias aéreas ou de pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada 15 com isto, enfisema, bem como exacerbação de hiperreatividade das vias aéreas conseqüente a outra terapia de fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalado. A invenção é da mesma forma aplicável ao tratamento de bronquites de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarrhal, crupal, crônica ou ftinóide. Outras doenças das 20 vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é apli- cável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatório, geralmente ocupa- cional, dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, as- 25 bestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

Considerando sua atividade antiinflamatória, em particular em relação a inibição de ativação de eosinofila, os agentes da invenção são da mesma forma úteis no tratamento de distúrbios relacionados a eosinófilo, por exemplo, eosinofilia, em particular distúrbios relacionados a eosinófilo das 30 vias aéreas (por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida envol- vendo de tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia como afeta as vias aéreas e/ou pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios relacionados a 15

eosinófilo das vias aéreas conseqüentes ou concomitantes à síndrome de Lóffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (em particular metazo- ário) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico e dis- 5 túrbios relacionados com eosinófilos que afetam as vias aéreas ocasionados por reação ao fármaco.

Os agentes da invenção são da mesma forma úteis no tratamen- to de condições inflamatórias da pele, por exemplo psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme, dermatite 10 herpetiforme, escleroderma, vitiligo, agiite por hipersensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adqui- rida, e outras condições inflamatórias da pele.

Os agentes da invenção podem ser utilizados da mesma forma para o tratamento de outras doenças ou condições, em particular doenças 15 ou condições que têm um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz que inclui rinite alér- gica, doenças das articulações tal como artrite reumatóide e doença intesti- nal inflamatória tais como colite ulcerativa e doença de Crohn. 20 Além disso, os agentes da invenção podem da mesma forma

utilizados para o tratamento de fibrose cística, hipertensão pulmonar e fibro- se pulmonar.

Os agentes da invenção são da mesma forma úteis como agen- tes co-terapêuticos para uso junto com outras substâncias de fármaco para o 25 tratamento de doenças das vias aéreas, particularmente substâncias de fár- maco antiinflamatório, broncodilatadoras, anti-histamínicas/anti-alérgicas ou anti-tussígenas, particularmente no tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas aqui anteriormente mencio- nadas, por exemplo como potencializadores de atividade terapêutica de tais 30 fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem requerido ou efeitos cola- terais potenciais de tais fármacos. Os agentes da invenção podem ser mistu- rados com um, dois, três ou mais outros fármacos em uma composição far- 16

macêutica fixa ou eles podem ser administrados separadamente, antes de, simultaneamente com ou depois do outro(s) fármaco(s).

Tais fármacos antiinflamatórios incluem esteróides, em particular glicocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, 5 propionato de fluticasona, ciclesonida, dexametasona, flunisolida, furoato de mometasona e triancinolona porém da mesma forma compostos descritos em WO 02/00679, WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 ou WO 02/00679, especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101, (incluindo sais ou derivados destes 10 tais como sais sódicos, sulfobenzoatos, fosfato, isonicotinatos, acetato, pro- pionatos, diidrogenofosfato, palmitatos, pivalatos ou furoatos, e, onde possí- vel, hidrato) e agonistas esteróides não esteróides tais como aqueles descri- tos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; agonistas de dopamina tais como bromocriptina, 15 cabergolina, alfa-diidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, terguride e viozam (incluindo sais farmaceuticamente a- ceitáveis destes tais como sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumá- rico, ácido sucínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maléi- 20 co); antagonistas de LTB4 tais como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, eta- nolamida de LTB4, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 e aqueles descritos em US 5451700 e WO 04/108720; os antagonistas de LTD4 tais como montelucaste, pranlu- caste, zafirlucaste, acolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY- 25 171883, Ro 24-5913 e L-648051; agonistas do receptor de dopamina tais como cabergolina, bromocriptina, ropinirol e 4-hidróxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenile- tóxi)-propil]sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona e sais farmaceutica- mente aceitáveis destes (o cloridrato sendo Viozan® - AstraZeneca);

Inibidores de PDE4 tais como cilomilaste (Ariflo® GIaxoSmitKIi- 30 ne), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH- 351591 (Schering-Plough), Arofilline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), 17

SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (VernaIis)1 T-440 (Tana- be), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 5 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 e WO 04/005258 (Merck), WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 10 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 e WO 05/090345 (incluindo sais de adição de ácida fisiologicamente aceitáveis destes tais como sais de ácido clorídri- co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido láctico, ácido cítrico, áci- 15 do tartárico e ácido maléico); agonistas de A2a tais como aqueles descritos em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, 20 WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; e antagonistas de A2b tais como esses descritos em WO 02/42298 e WO 03/042214.

Tais fármacos broncodilatores incluem agentes anticolinérgicos 25 ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo de oxitró- pio, sal de tiotrópio, glicopirrolato, CHF 4226 (Chiesi) e SVT-40776, porém da mesma forma aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, 30 WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 e WO 06/48225.

Broncodilatadores adequados também incluem agonistas beta-2 18

adrenoceptores tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol, TA-2005, GSK159797 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e da mesma forma compostos de EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 5 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 10 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02 / 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/16601,WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 15 WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 ou WO 20 06/8173.

Fármacos broncodilatadores e antiinflamatórios duais adequa- dos incluem agonista beta-2 adrenoceptor / antagonistas muscarínicos duais tais como aqueles descritos em US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 25 04/74812, WO 04/89892 e WO 06/23475.

Substâncias de fármaco anti-histamínico/anti-alérgico adequa- das incluem acetaminofeno, activastina, astemizol, azelastina, bamipina, clo- ridrato de cetirizina, cexclorofeniramina, clorofenoxamina, fumarato de cle- mastina, desloratidina, dimenidrinato, dimetindeno, difenidramina, doxilami- 30 na, ebastina, emedastina, epinastina, hidrocloreto de fexofenadina, cetotife- no, levocetirizina, levocabastina, loratidina, meclizina, mizolastina, fenirami- na, prometazina e tefenadina, bem como aqueles descritos em JP 19

2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841 (incluindo qualquer sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável deste que pode existir).

Combinações dos agentes da invenção e esteróides, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4 são particularmente adequadas para uso 5 no tratamento de asma. Considerando que combinações dos agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, inibidores de PDE4, antagonistas de LTB4 são particularmente adequados para uso no tratamento de COPD.

De acordo com o antecedente, a invenção fornece um método 10 para o tratamento de Uma condição inflamatória, particularmente Uma doen- ça das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas que compreende administrar a um indivíduo particularmente um indivíduo humano, em necessidade deste Uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I como aqui anterior- mente descrito. A invenção da mesma forma fornece o uso de um composto 15 de fórmula I como aqui anteriormente descrito para a fabricação de um me- dicamento para o tratamento de Uma condição inflamatória, particularmente Uma doença das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer rotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo na forma de um 20 comprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente; por inalação, por exemplo, no tratamento de doença das vias aéreas infla- matória ou obstrutiva; intranasalmente, por exemplo no tratamento de rinite alérgica; topicamente à pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópi- ca; ou rectalmente, por exemplo no tratamento de doença intestinal inflama- 25 tória.

Conseqüentemente, a invenção fornece Uma composição far- macêutica que compreende como ingrediente ativo um composto de fórmula I, opcionalmente juntos com um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo para este. A invenção da mesma forma fornece Uma composição 30 farmacêutica que compreende como ingrediente ativo um composto de fór- mula I e uma, duas, três ou mais substâncias de fármaco antiinflamatório, broncodilatador, antiistamínico/anti-alérgico ou anti-tussígeno, opcionalmen- 20

te juntos com um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo para este. Tais composições podem ser preparadas utilizando-se excipientes ou diluen- tes convencionais e técnicas conhecidos na arte galênica.

Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, mis- 5 turando a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo diluentes inertes tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tal como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes tal como amido ou gelatina, lubrificantes tal como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para atrasar a liberação, tal como carboximetil celulose, 10 ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos po- dem da mesma forma compreender várias camadas.

Comprimidos revestidos podem ser preparados conseqüente- mente revestindo-se os núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente utilizadas para revestimentos de comprimido, 15 por exemplo colidona ou verniz, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter a liberação atrasada ou prevenir as incompatibilidades que o núcleo pode da mesma forma consistir em várias camadas. Similar- mente, os comprimido revestindo podem consistir em um número ou cama- das para alcançar a liberação atrasada, possivelmente utilizando os excipi- 20 entes mencionados acima para os comprimidos.

Xaropes ou elixires que contêm as substâncias ativas ou combi- nações destes de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo um flavorizante tal como vanilina ou extrato de laranja. 25 Eles podem da mesma forma conter adjuvantes de suspensão ou espessan- tes tal como carboximetil celulose sódica, agentes de umectação tal como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com oxido de eti- Ieno ou preservativos tais como p-hidroxibenzoatos.

Cápsulas que contêm um ou mais substâncias ou combinações 30 de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes tal como lactose ou sorbitol e as empacotando em cápsulas de gelatina. 21

Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, mistu- rando-se com veículos fornecidos para este propósito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados destes.

Excipientes que podem ser utilizados incluem, por exemplo, á- 5 gua, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou gergelim), álcoois mono ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), veículos tais como, por exemplo, pós minerais naturais (por e- xemplo, caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, 10 ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo, cana de açúcar, Iactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores de sulfito desperdiçados, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrifican- tes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iauril sulfa- to de sódio).

15 Quando a composição compreende Uma formulação em aeros-

sol, preferivelmente contém, por exemplo, um propelente de hidro-fluoro- alcano (HFA) tal como HFA 134a ou HFA227 ou Uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tal como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativo tal como ácido oléico ou trioleato 20 de sorbitano, e/ou um ou mais agentes encorpantes tal como lactose. Quan- do a composição compreende Uma formulação em pó seca, contém preferi- velmente, por exemplo, um agente da invenção tendo um diâmetro de partí- cula até 10 mícron, opcionalmente juntos com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um com- 25 posto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio, tipicamente 0,05 - 2,0% de estearato de magnésio. Quando a composição compreende Uma formulação nebulizada, contém preferivelmente, por exemplo, um agente da invenção dissolvido ou suspenso, em um veículo que contém água, um co- 30 solvente tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizador que pode ser um tensoativo.

A invenção inclui (A) um agente da invenção em forma inalável, 22

por exemplo em um aerossol ou outra composição atomizável ou em um particulado inalável, por exemplo, forma micronizada, (B) um medicamento inalável que compreende um agente da invenção em forma inalável; (C) um produto farmacêutico que compreende um agente da invenção em forma 5 inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação que contém um agente da invenção em forma inalável.

Um dispositivo adequado para liberação de pó seco em forma encapsulada é descrito em US 3.991.761 (incluindo o dispositivo AEROLI- ZER™) ou WO 05/113042, ao mesmo tempo que dispositivos de MDDPI 10 adequados incluem aqueles descritos em WO 97/20589 (incluindo o disposi- tivo CERTIHALER™), WO 97/30743 (incluindo o dispositivo TWISTALER™) e WO 05/37353 (incluindo o dispositivo GYROHALER).

Dosagens de agentes da invenção empregadas na prática da presente invenção variarão é claro dependendo, por exemplo, da condição 15 particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,005 a 10 mg, ao mesmo tempo que para doses diárias adequa- das para administração oral são da ordem de 0,05 a 100 mg.

A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos. 20 EXEMPLOS Exemplo 1

Preparação de hidroqenossucinato de (R)-5-r2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil1-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona

25 2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona (5,890 mmols) e 0,695 g de ácido sucínico (5,890 mmols) em 50 ml de isopropanol é aquecida a 80°C. A solução quase clara resultante é agitada a 80°C. Cristalização ocor- re espontaneamente depois de aproximadamente 5 minutos. A suspensão é permitida resfriar lentamente e agitada em temperatura ambiente durante 18

ÕH

Uma suspensão de 2,312 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan- 23

horas. O sal é coletado depois da filtração e lavado com 7 ml de isopropanol. Os cristais são secados durante 20 horas a 70°C e aproximadamente 10 mbar.

Rendimento: 2,89 g de pó branco (96,3%) 5 Análise elementar:

Calc.: 65,87% de C; 6,71% de H; 5,49% de N; 21,93% de O Encontrado: 65,49% de C; 6,75% de H; 5,56% de N; 21,86% de

O

Exemplo 2

10 Preparação de fumarato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietin- 8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona

OH

Uma suspensão de 2,208 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan- 2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (5,625 mmols) em 20 ml 15 de metanol é aquecida a 50°C. Uma solução de 0,326 g de ácido fumárico (2,81 mmols) em 5 ml de metanol é adicionada gota a gota à suspensão em taxa de fluxo constante, durante 10 minutos. A solução resultante é agitada a 50°C. A cristalização ocorre em seguida espontaneamente depois de apro- ximadamente 10 minutos. A suspensão é permitida resfriar e agitada durante 20 3 horas em temperatura ambiente. A mistura é filtrada. Os cristais são lava- dos com 7 ml de metanol e secados primeiro durante 20 horas a 60°C e a- proximadamente 10 mbar e também durante 2 h a 60°C e aproximadamente 1 mbar. Rendimento: 2.19 g de pó branco (86,4%) Análise elementar:

25 Calc.: 69,31 % de C; 6,71 % de H; 6,22% de N; 17.76% de O

Encontrado: 67,69% de C; 6,62% de H; 6,35% de N; 19,00% de

O

Exemplo 3 24

Preparação de hipurato de (R)-5-r2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil1-

8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona

o

ηΎ

.0 OH

Uma suspensão de 1,95 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan- 5 2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (4,968 mmols) em 28,5 ml de metanol é aquecida a 45°C. 0,89 g de ácido hipúrico (4,968 mmols) é adicionado em porções durante 5 minutos a 45-50°C. A solução quase com- pleta resultante é também agitado a 50°C. A cristalização espontânea ocorre depois de aproximadamente 5 minutos. 15 ml de metanol são adicionados à 10 mistura muito espessa. A suspensão é permitida resfriar e agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A suspensão é filtrada e o sal é lavado com 10 ml de metanol. Os cristais são secados primeiro durante 20 horas a 70°C e aproximadamente 10 mbar e também durante 4 horas a 60°C e aproxima- damente 1 mbar. Rendimento: 2,15 g de pó branco (75,7%) 15 Análise elementar:

Calc.: 69,33% de C; 6,52% de H; 7,35% de N; 16,79% de O Encontrado: 69,20% de C; 6,67% de H; 7,35% de N; 16,85% de

O

Exemplo 4

20 Preparação de monoidrato de mesilato de (R)-5-[2-(5.6-dietil-indan-2- ilamino)-1 -hidroxietin-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona

Uma suspensão de 2,139 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan- 2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona (5,45 mmols) em 20 ml 25 de água é aquecida a 70°C. Uma solução de 0,524 g de ácido metanossul- fônico (5,45 mmols) em 5 ml de água é adicionada gota a gota durante apro- ximadamente 2 minutos. No término da adição, o sólido não dissolvido con- 25

siste em agregados. Uma suspensão agitável boa branca é em seguida for- mada depois de aproximadamente 10 minutos a 70°C. A mistura é resfriada lentamente a 25°C e agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. Depois da filtração, o sólido é lavado com 5 ml de água e 10 ml de acetona e secado durante 20 horas a 70°C e aproximadamente 10 mbar. Rendimento: 2,40 g de pó branco (86,9%) Análise elementar:

Calc.: 59,27% de C; 6,76% de H; 5,53% de N; 6,33% S; 22,11%

de O

Encontrado: 59,24% de C; 6,74% de H; 5,46% de N; 6,33% S; 22,36% de O

Ensaio de água: 3,7% (m/m)

Exemplo 5

Preparação de hidroqenossulfato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietin-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona

2,063 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidro- xietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (5,256 mmols) são dissolvidos em 12 ml de ácido acético às 50°C. Uma solução de 0,526 g de ácido sulfúrico a 98% (5,256 mmols) em 4 ml de ácido acético é adicionada gota a gota, em taxa de fluxo constante, durante 5 minutos. A solução clara é permitida resfriar. A cristalização ocorre espontaneamente em aproximadamente 35°C. A sus- pensão é agitada durante 18 h em temperatura ambiente e em seguida é filtrada. Os cristais são lavados com 4 ml de ácido acético e 10 ml de acetato de etila. O sal é secado primeiro durante 20 horas a 70°C e aproximadamen- te 10 mbar e em seguida durante 2 horas a 60°C e aproximadamente 1 mbar. Rendimento: 2.31 g de pó branco (86,9%) Análise elementar:

Calc.: 58,76% de C; 6,16% de H; 5,71% de N; 6,54% S; 22,83%

de O 26

Encontrado: 57,22% de C; 6,05% de H; 5,31% de N; 6,69% S; 24,55% de O Exemplo 6

Preparação de hidroqenotartarato de (R)-5-r2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-

Uma suspensão de 2,0 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (5,10 mmols) em 14 ml de isopropanol é aquecida a 50°C. Em seguida, uma solução de 0,77 g de áci- 10 do L (+) tartárico (5.10 mmols) em 7,7 ml de isopropanol é adicionada gota a gota durante aproximadamente 2 minutos. A suspensão é agitada a 50°C durante 15 horas. A suspensão branca é resfriada em aproximadamente 25°C e filtrada. O sal é lavado com 10 ml de isopropanol e secado durante 18 horas / 50°C / aproximadamente 10 mbar e durante 2 horas a 60°C / a- 15 proximadamente 1 mbar. Rendimento: 2,33 g de pó branco (84,27%) Análise elementar:

Calc.: 61,98% de C; 6,32% de H; 5,16% de N; 26,54% de O Encontrado: 59,02% de C; 6,41% de H; 5,47% de N; 23,30% de

O

20 Exemplo 7

Preparação de cloridrato de (R)-5-r2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil1-

Uma suspensão de 3,78 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan- 25 2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona (9.63 mmols) em 36,5 ml de metanol é aquecida a 50°C. Uma solução de 0,949 g de ácido clorídrico a 37% (9,63 mmols) em 10 ml de metanol é adicionada gota a gota, durante 27

15 minutos. A solução clara resultante é permitida resfriar. A cristalização começa espontaneamente a 40°C. A suspensão é agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Depois da filtração, o sal é lavado com 7 ml de metanol. Os cristais são secados durante 16 horas a 50°C / aproximadamen- te 10 mbar e durante 2 horas a 50°C e aproximadamente 1 mbar. Rendimen- to: 2,33 g de pó branco (84,27%) Análise elementar:

Calc.: 67,20% de C; 6,81% de H; 6,53% de N; 8,26% de Cl; 11,19% de O

Encontrado: 66,79% de C; 6,88% de H; 6,55% de N; 7,99% de Cl; 11,81% de O Exemplo 8

Preparação de bromidrato de (R)-5-r2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-

Uma suspensão de 1,93 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan- 2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (4,92 mmols) em 13,5 ml de metanol é aquecida a 50°C. Uma solução de 0,829 g de ácido bromídrico a 48% (4,92 mmols) em 5 ml de metanol é adicionada gota a gota durante 15 minutos. A suspensão muito espessa resultante é diluída com 43 ml de metanol e permitida resfriar. Depois de agitar durante 3 horas em temperatu- ra ambiente, o precipitado é filtrado. A massa filtrante é lavada com 5 ml de metanol. Os cristais são secados durante 16 horas a 50°C / aproximadamen- te 10 mbar e durante 2 horas a 50°C e aproximadamente 1 mbar. Rendimen- to: 2,33 g de pó branco (84,27%)

Análise elementar:

Calc.: 60,89% de C; 6,17% de H; 5,92% de N; 16,88% Br; 10,14% de O

Encontrado: 60,55% de C; 6,09% de H; 6,00% de N; 16,37% Br; 10,43% de O 28

Exemplo 9

Preparação de formato de (R)-5-r2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil1-8- hidróxi-1 H-quinolin-2-ona

5 Uma suspensão de 2,00 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-

2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (5,1 mmols) em 15 ml de metanol é aquecida a 50°C. 0,24 g de ácido fórmico (5,2 mmols) é adiciona- da gota a gota. O funil de gotejamento é enxaguado com 5 ml de metanol. A solução clara resultante é permitida resfriar lentamente. A cristalização co- 10 meça espontaneamente em aproximadamente 47°C. A mistura é agitada em aproximadamente 25°c durante 15 horas e filtrada. A massa filtrante é lava- da com 4 ml de metanol. O sal é secado durante 20 horas a 50°C / aproxi- madamente 10 mbar e durante 3 horas a 70°C e aproximadamente 1 mbar. Rendimento: 1,77 g de pó branco (79,37%) 15 Análise elementar:

Calc.: 68,47% de C; 6,90% de H; 6,39% de N; 18,24% de O Encontrado: 68,30% de C; 6,96% de H; 6,38% de N; 18,46% de

O

Exemplo 10

20 Preparação de esilato de (R)-5-f2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietin-8- hidróxi-1 H-quinolin-2-ona

2,00 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona (5,1 mmols) são dissolvidos em 8 ml 25 de dimetilsulfoxide a 50°C. A solução é resfriada a 25°C. 0,595 g de ácido etanossulfônico (5,4 mmols) é adicionado gota a gota durante 5 minutos e o funil de gotejamento é enxaguado com 1 ml de DMSO. Em seguida, 18 ml 29

de água são adicionadas em ml a taxa de fluxo constante, durante aproxi- madamente 30 min. A suspensão espessa resultante é diluída com 8 ml de água e agitada durante noite em temperatura ambiente. A mistura é filtrada e o sólido lavado com 10 ml de água. O produto é secado durante 3 horas a 50°C / aproximadamente 10 mbar e durante 3 horas a 70°C e aproximada- mente 1 mbar.

Rendimento: 1,56 g de pó branco, Karl Fischer: 3,2% m/m de

H2O

Análise elementar: (calc. para o monoidrato)

Calc.: 59,98% de C; 6,97% de H; 5,38% de N; 6,16% S; 21,51%

de O

Encontrado: 61,70% de C; 6,73% de H; 5,69% de N; 6,36% S; 19,13% de O Exemplo 11

Preparação de tosilato de (R)-5-r2-(5,6-dietil-indan-2-ilaminoM-hidroxietil1-8- hidróxi-1 H-quinolin-2-ona

XX/

//^OH O

Uma mistura de 2,00 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (5,1 mmols) e 0,98 g de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (5,1 mmols) em 30 ml de acetato de etila é aquecida a 60 °C. Durante o aquecimento, a massa amorfa amarelo inicialmente pegajosa, torna-se uma suspensão agitável boa, branco. A sus- pensão é permitida resfriar e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os cristais são coletados depois da filtração e lavado com acetato de etila. O sal é secado durante aproximadamente 20 horas a 50°C e aproxi- madamente 10 mbar. Rendimento: 2,73 g de pó quase branco (94,8%)

Análise elementar:

Calc.: 65,94% de C; 6,43% de H; 4,96% de N; 5,68% S; 17,00%

de O

Encontrado: 64,51% de C; 6,42% de H; 5,01% de N; 5,60% S; 30

18,60% de O Exemplo 12

Preparação de qlicolato de (R)-5-r2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil1- 8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona

o

/-CH3

,XM Toh

: H

5 0H

Uma suspensão de 2,075 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan- 2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (5,286 mmols) em 25 ml de metanol é aquecido a 50°C. Uma solução de 0,402 g de ácido glicólico (5,286 mmols) em 5 ml de metanol é adicionada gota a gota durante 7 minu- 10 tos. A solução clara resultante é agitada a 50°C. A cristalização acontece espontaneamente depois de aproximadamente 15 minutos. A suspensão branca é permitida resfriar em temperatura ambiente e agitada durante noite em aproximadamente 25°C. Depois de 18 horas, o sal é filtrado. A massa filtrante é lavada com 7 ml de metanol e secada 20 horas primeiro a 60°C e 15 aproximadamente 10 mbar e em seguida 2 horas a 60°C e aproximadamen- te 1 mbar.

Rendimento: 1,77 g de pó branco (71,37%).

Análise elementar:

Calc.: 66,65% de C; 6,88% de H; 5,98% de N; 20,49% de O 20 Encontrado: 66,46% de C; 6,80% de H; 6,19% de N; 20,33% de

O

Exemplo 13

Caracterização do sal por difracão de pó de raio X

O padrão de difração de raios X de glicolato de (R)-5-[2-(5,6- 25 dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona preparado de acordo com o o Exemplo 12 é medido utilizando um difractômetro de raios X SCINTAG™ com uma fonte de radiação de CuK alfa. O padrão de difração de raios X desse modo determinado é mostrado na Figura 1 e representado na Tabela I abaixo pelas linhas de reflexão e intensidades das linhas mais 31

importantes. TABELA I

Linhas de difração de raios X e intensidades para o sal de glicolato

2 θ d-Espaçamentos (Á) Intensidade relativa 2,8 31,28 S 5,7 15,39 M 12,2 7,22 M 14,5 6,10 M 15,2 5,84 L 16,8 5,27 L 17,4 5,08 L 18,3 4,82 L 19,2 4,62 L 19,7 4,51 L 20,4 4,35 L 21,4 4,14 L 23,3 3,82 25,4 3,50 L 26,4 3,38 L

O padrão de XRPD mostra um cume de difração forte às 2.8°. 5 Exemplo 14

Caracterização de sal por espectroscopia de IR

O espectro de IT-IR de glicolato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona preparado de acordo com o Exemplo 12 é medido utilizando a técnica de KBr transmissão (em um disco 10 de KBr com aproximadamente 1,1/302mg) e um espectrômetro de Infra- vermelho de Transformação Fourier (FTIR) BRUKER OPTICS IFS-55™. O espectro de IT-IR desse modo determinado é mostrado na Figura 2. Faixas de IR principais são registradas faixas de IR principais: 3169; 2965; 1657; 1599; 1552; 1491; 1431; 1390; 1298; 1226; 1088; 1061; 875; 829; 742; 699; 15 543 cm"1. Exemplo 15

Preparação de acetato de (R)-5-r2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietin-8- hidróxi-1 H-quinolin-2-ona 32

H3C OH

2,168 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (5,523 mmols) e 1,17 g de ácido acé- tico (19,48 mmols) são dissolvidos em 60 ml de isopropanol a 80°C. A solu- ção clara é permitida resfriar lentamente. A cristalização ocorre espontane- 5 amente a 35°C. A suspensão é agitada durante 17 horas em temperatura ambiente e em seguida é filtrada. A massa filtrante é lavado com 10 ml de isopropanol e secada a 60°C / aproximadamente 10 mbar durante 20 horas. Rendimento: 2,123 g de cristais brancos (84,9%) Análise elementar:

10 Calc.: 69,01% de C; 7,13% de H; 6,19% de N; 17,68% de O

Encontrado: 68,92% de C; 6,98% de H; 6,12% de N; 17,67% de

O

Exemplo 16

Caracterização de sal por difracão de pó de raios X 15 O padrão de difração de raios X de acetato de (R)-5-[2-(5,6-

dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona preparado de acordo com o Exemplo 15 é medido utilizando um difractômetro de raios X SCINTAG™ com uma fonte de radiação de CuK alfa. O padrão de difração de raios X desse modo determinado é mostrado na Figura 3 e representado 20 na Tabela Il abaixo pelas linhas de reflexão e intensidades das linhas mais importantes.

OH 33

TABELA Il

Linhas de difração de raios X e intensidades para o sal de

acetato

2Θ (°) d-espaçamentos (Á) Intensidade relativa 4,3 20,36 S 8,4 10,48 M 11,4 7,78 M 15,1 5,88 S 17,0 5,21 L 18,6 4,76 L 19,1 4,64 L 19,7 4,49 L 20,5 4,32 L 22,9 3,87 L 23,3 3,82 L 23,5 3,78 24,6 3,61 L 25,6 3,48 L 28,9 3,09 L 30,5 2,93 L

O padrão de XRPD mostra um pico de difração forte a 4,3°. 5 Exemplo 17

Caracterização de sal por espectroscopia de IR

O espectro de IT-IR de acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona de acordo com o Exemplo 15 é medido utilizando a técnica de KBr de transmissão (em um disco de 10 KBr com aproximadamente 1,1/300 mg) e um espectrômetro de Infra- vermelho de Transformação Fourier (FTIR) BRUKER OPTICS IFS-55™. O espectro de IT-IR desse modo determinado é mostrado na Figura 4. Faixas de IR principais são faixas de IR principais registradas: 3409; 2964; 1663; 1613; 1546; 1491 ;1417; 1396; 1293; 1231; 1165; 1029; 873; 838; 816; 663 15 cm"1.

Exemplo 18

Preparação de xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietill- 8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona 34

ο

HO

OH

5,0 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-

etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (12,738 mmols) e 2,40 g de ácido 1-hidróxi- 2-naftóico (12,626 mmols) são dissolvidos em 60 ml de n-butanol a 100°C. A solução é permitida resfriar. Algumas sementes são adicionadas a 25°C e a 5 cristalização ocorre lentamente. A suspensão é agitada durante 17 horas em temperatura ambiente e é em seguida filtrada. Os cristais são lavados com 10 ml de n-butanol e secados a 70°C e aproximadamente 10 mbar durante 20 horas. Rendimento: 5,57 g de pó bege (76%).

dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona preparado de acordo com o Exemplo 18 é medido utilizando um difractômetro de raios X SCINTAG™ com uma fonte de radiação de CuK alfa. O padrão de difração de raios X desse modo determinado é mostrado na Figura 5 e representado 20 na Tabela Ill abaixo pelas linhas de reflexão e intensidades das linhas mais importantes.

10

Análise elementar:

Calc.: 72,40% de C; 6,25% de H; 4,82% de N; 16,53% de O Encontrado: 72,16% de C; 6,18% de H; 4,81% de N; 16,47% de

O

Exemplo 19

Caracterização de sal por difração de pó de raios X

15

O padrão de difração de raios X de xinafoato de (R)-5-[2-(5,6- 35

TABELA Ill

Linhas de difração de raios X e intensidades para o sal de

xinafoato

2Θ (°) d-espaçamentos (Á) Intensidade relativa 4,1 21,72 S 10,0 8,87 M 12,2 7,25 M 12,9 6,85 M 18,2 4,86 L 20,9 4,25 L 25,9 3,43 L

5 O padrão de XRPD mostra um pico de difração forte em 4,1

Exemplo 20

Caracterização de sal por espectroscopia de IR

O espectro de IT-IR de xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona preparado de acordo com o 10 Exemplo 18 é medido utilizando a técnica de KBr de transmissão (em um disco de KBr com aproximadamente 1,2/305 mg) e um espectrômetro de Infra-Vermelho de Transformação Fourier (FTIR) BRUKER OPTICS IFS- 55™. O espectro de IT-IR desse modo determinado é mostrado na Figura 6. Faixas de IR principais: 2964; 1661; 1611; 1582; 1467;1435; 1404; 1303; 15 1255; 1172; 1079; 1054; 829; 795; 773; 624; 537 cm"1. Exemplo 21

Preparação de de hidroqenomalonato de (R)-5-f2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)- 1 -hidroxietin-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona

/-CH3

/=\ CH3

rjj^ VV

OH OH í H ÕH

20 Uma suspensão de 2,172 g de base de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-

2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (5,533 mmols) e 0,576 g de ácido malônico (5,533 mmols) em 25 ml de n-butanol é aquecida a 80°C. Inicialmente um óleo formou-se durante o aquecimento, que cristaliza-se em aquecimento prolongado. A mistura é agitada a 80°C durante 15 minutos e 36

em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. A suspensão é agi- tada durante 18 horas em temperatura ambiente. Depois da filtração, os cris- tais são lavados com 5 ml de n-butanol e 10 ml de acetona. O produto é se- cado a 70°C e 70°C durante 20 horas. Rendimento: 2,62 g de pó branco 5 (95,28%)

Análise elementar:

Calc.: 65,31% de C; 6,50% de H; 5,64% de N; 22,55% de O Encontrado: 65,21% de C; 6,50% de H; 5,75% de N; 22,49% de

O

10 Exemplo 22

Caracterização de sal por difracão de pó de raios X

O padrão de difração de raios X de hidrogenomalonato de (R)-5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona prepa- rado de acordo com o Exemplo 21 é medido utilizando um difractômetro de 15 raios X SCINTAG™ com uma fonte de radiação de CuK alfa. O padrão de difração de raios X desse modo eterminado é mostrado na Figura 7 e repre- sentado na Tabela IV abaixo pelas linhas de reflexão e intensidades das li- nhas mais importantes. TABELA IV

20 Linhas de difração de raios X e intensidades para o sal de hidrogenomalonato_

2θ η d-espaçamentos (À) Intensidade relativa 5,2 17,03 S 10,4 8,53 L 13,3 6,67 S 14,2 6,21 M 15,7 5,64 M 16,0 5,54 L 16,7 5,31 L 19,3 4,60 M 20,3 4,36 L 21,0 4,23 M 21,4 4,15 L 21,7 4,09 L 22,6 3,92 M 25,4 3,50 L 25,8 3,45 L 37

continuação

2Θ (°) d-espaçamentos (Á) Intensidade relativa 26,3 3,38 M 26,7 3,33 L 28,7 3,11 L 29,8 2,99 L 32,4 2,76 L

O padrão de XRPD mostra um pico de difração forte em 13,3°. Exemplo 23

Caracterização de sal por espectroscopia de IR 5 O espectro de IT-IR de hidrogenomalonato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-

indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona preparado de a- cordo com o Exemplo 21 é medido utilizando a técnica de KBr de transmis- são (em um disco de KBr com aproximadamente 1,3/303 mg) e um espec- trômetro de Infra-Vermelho de Transformação Fourier (FTIR) BRUKER OP- 10 TICS IFS-55™. O espectro de IT-IR desse modo determinado é mostrado na Figura 8. Faixas de IR principais: 3306; 2964; 1644; 1604; 1563; 1484; 1426; 1387; 1317; 1272; 1154; 1051; 826; 758; 689 Cm-1.

Claims

1. Composto de fórmula I em forma de sal ou solvato, onde W é um grupo de fórmula Rx e Ry são ambos -CH2- ou -(CH2)2-; R1 é hidrogênio, hidróxi ou Ci-Ci0-alcóxi; R2 e R3 são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-C10- alquila; R4, R5, R6 e R7 são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, CrCio-alcóxi, C6-Cio-arila, CrCio-alquila, C1-C10- alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio ou um ou mais gru- pos hidróxi ou CrCio-alcóxi, CrCio-alquila interrompida por um ou mais he- teroátomos, C2-Cio-alquenila, trialquilsilila, carbóxi, Ci-Cio-alcoxicarbonila ou -CONR11R12 onde R11 e R12 são cada qual independentemente hidrogênio ou Ci-Cio-alquila, ou R4 e R5, R5 e R6 ou R6 e R7 juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados denotam um anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 mem- bros ou um anel heterocíclico de 4 a 10 membros; R8, R9 e R10 são cada qual independentemente hidrogênio ou CrC4-alquila; e A é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogenos- sucinato, fumarato, hipurato, mesilato, hidrogenossulfato, hidrogenotartarato, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, formato, esilato, tosilato, glico- lato, acetato, xinafoato e hidrogenomalonato.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R81 R9 e R10 são cada qual H, R1 é OH, R2 e R3 são cada qual H e (i) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual CH3O- e R5 e R6 são cada qual H; (ii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e R6 são cada qual CH3CH2-; (iii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e R6 são cada qual CH3-; (iv) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual CH3CH2- e R5 e R6 são cada qual H; (v) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são juntos cada qual H e R5 e R6 denotam -(CH2)4 -; (vi) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são juntos cada qual H e R5 e R6 denotam -O(CH2)2O-; (vii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e R6 são cada qual CH3(CH2)3-; (viii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e R6 são cada qual CH3(CH2)2-; (ix) Rx e Ry são ambos -(CH2)2, R4, R5, R6 e R7 são cada qual H; ou (x) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada qual H e R5 e R6 são cada qual CH3OCH2-.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em glicolato, acetato, xinafoato e hidrogenomalonato.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é sele- cionado a partir do grupo que consiste em hidrogenossucinato de (R)-5-[2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, fumara- to de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hipurato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, mesilato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidrogenossulfato de (R)-5-[2-(5,6- dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidrogenotar- tarato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H- quinolin-2-ona, cloreto de hidrogênio de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, brometo de hidrogênio de (R)-5-[2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, formato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2- ona, esiiato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-iiamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H- quinolin-2-ona e tosilato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que é selecionado a partir do grupo que consiste em glicolato de (R)-5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, ace- tato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quino- lin-2-ona, xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8- hidróxi-1H-quinolin-2-ona e hidrogenomalonato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

6. Composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente ativo, uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1, opcional- mente junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, em que o ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogenossucinato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8- hidróxi-1H-quinolin-2-ona, fumarato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hipurato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, mesilato de (R)-5-[2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidroge- nossulfato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H- quinolin-2-ona, hidrogenotartarato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, cloreto de hidrogênio de (R)-5-[2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, brometo de hidrogênio de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, formato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi- etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, esilato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ila- mino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona e tosilato de (R)-5-[2-(5,6- dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, em que o ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em glicolato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H- quinolin-2-ona, acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8- hidróxi-1H-quinolin-2-ona, xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona e hidrogenomalonato de (R)-5-[2-(5,6- dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, que está em forma inalável.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, que também compreende como ingrediente ativo uma, duas, três ou mais substâncias de fármaco antiinflamatórias, broncodilatoras, anti-histamínicas/ anti-alérgicas ou antitussígeno.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, que também compreende como ingrediente ativo, um ou ambos mome- tasona e glicopirrolato.

12. Uso, de um composto de fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença das vias aéreas inflamató- rias ou obstrutivas.

13. Uso, de um composto de fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento de asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, em que o composto de fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em hi- drogenossucinato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8- hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, fumarato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, hipurato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan- 2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, mesilato de (R)-5-[2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidro-genossulfato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidrogenotartarato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, hidrogenocloreto de (R)-5-[2-(5,6- dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, hidrogeno- brometo de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, formato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, esilato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona ou tosilato de (R)-5-[2-(5,6-dietil- indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, glicolato de (R)-5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, ace-tato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidró nolin-2-ona, xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8- hidróxi-1H-quinolin-2-ona e hidrogenomalonato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

15. Processo, para preparar um composto de acordo com a reivindicação 1, que compreende: (i) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é hidrogenossucinato, reagir a base livre com o ácido sucí- nico; (ii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é fumarato, reagir a base livre com o ácido fumárico; (iii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é hipurato, reagir a base livre com o ácido hipúrico; (iv) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é mesilato, reagir a base livre com o ácido metanossulfônico; (v) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é hidrogenossulfato, reagir a base livre com o ácido sulfúri- co; (vi) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é hidrogenotartarato, reagir a base livre com (+)-L-tartárico; (vii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é cloreto de hidrogênio, reagir a base livre com o ácido clo- rídrico; (viii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é brometo de hidrogênio, reagir a base livre com o ácido bromídrico; (ix) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é formato, reagir a base livre com o ácido fórmico; (x) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é esilato, reagir a base livre com o ácido etanossulfônico; (xi) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é tosilato, reagir a base livre com o ácido p- toluenossulfônico; (xii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é glicolato, reagir a base livre com o ácido glicólico; (xiii) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é acetato, reagir a base livre com o ácido acético; (xiv) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é xinafoato, reagir a base livre com o ácido 1 -hidróxi-2- naftóico; ou (xv) para a preparação de compostos de fórmula I onde A é hidrogenomalonato, reagindo-se a base livre com o ácido malônico.