CN101479245A - 喹啉酮衍生物和其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

盐或溶剂合物形式的式(I)化合物，其中W、Rx、Ry、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7以及A具有如说明书中所指出的含义，其可用于治疗通过β2－肾上腺素受体介导的疾病。还描述了含有这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。

Description

喹啉酮衍生物和其药物组合物
本发明涉及新的盐、它们的制备方法和它们在药物组合物中的用途。
在第一方面，本发明提供了盐或溶剂合物形式的式I化合物
Figure A200780024404D00081
其中W是下式基团
Figure A200780024404D00082
Rx和Ry均是-CH2-或-(CH2)2-；
R1是氢、羟基或C1-C10-烷氧基；
R2和R3各自独立地是氢或C1-C10-烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一个或多个卤素原子或者一个或多个羟基或者C1-C10-烷氧基基团取代的C1-C10-烷基、被一个或多个杂原子间隔的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、三烷基甲硅烷基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自独立地是氢或C1-C10-烷基，
或者R4和R5、R5和R6或R6和R7与它们连接的碳原子一起表示5、6或7元碳环或4至10元杂环；且
R8、R9和R10各自独立地是氢或C1-C4-烷基；且
A选自：琥珀酸氢盐、延胡索酸盐、马尿酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙酸盐、乙酸盐、昔萘酸盐以及丙二酸氢盐。
本说明书中所用的术语具有以下含义：
如本文所用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表的第17族(以前称为第VII族)的元素，其例如可以是氟、氯、溴或碘。卤代或卤素优选是氟或氯。
如本文所用的“C1-C10-烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C1-C10-烷基是C1-C4-烷基。
如本文所用的“被一个或多个杂原子间隔的烷基”表示直链或支链烷基，例如C2至C10烷基，其中一对或多对碳原子由-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-连接，其中R是氢或C1至C10(优选C1至C4)烷基。优选的此类基团是烷氧基烷基基团，优选C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基基团。
如本文所用的“C2-C10-链烯基”表示含有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。“C2-C10-链烯基”优选是“C2-C4-链烯基”。
如本文所用的“5、6或7元碳环”表示含有5至7个环碳原子的碳环基团，所述碳环基团可以是环脂肪族碳环基团诸如C5-C7-环烷基，或芳香族碳环基团如苯基，其可以被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代。
如本文所用的“C5-C7-环烷基”表示含有5至7个环碳原子的环烷基，例如环戊基、环己基或环庚基，这些基团中的任意基团可以被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代。
如本文所用的“C1-C10-烷氧基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地，C1-C10-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
如本文所用的“C1-C10-烷氧基羰基”表示通过其氧原子连接至羰基基团的如上定义的C1-C10-烷氧基。
如本文所用的“C6-C10-芳基”表示含有6至10个碳原子的单价碳环芳香基团，其可以例如是单环基团诸如苯基或二环基团诸如萘基。C6-C10-芳基优选是C6-C8-芳基、尤其是苯基。
如本文所用的“含有至少一个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环”可以例如是吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、噁嗪、吗啉代、喹啉、异喹啉、萘啶、茚满或茚。优选的杂环包括噻唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和异噁唑。
在整个本说明书中以及在随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，词语“包含”或“包括”应当理解为包括所述的整体或步骤或者整体或步骤的集合，但不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤的集合。
优选的式I化合物包括如下那些化合物：其中
R8、R9和R10各自是H，R1是OH，R2和R3各自是H，且
(i)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是CH3O-，且R5和R6各自是H；
(ii)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3CH2-；
(iii)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3-；
(iv)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是CH3CH2-，且R5和R6各自是H；
(v)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6一起表示-(CH2)4-；
(vi)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6一起表示-O(CH2)2O-；
(vii)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3(CH2)3-；
(viii)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3(CH2)2-；
(ix)Rx和Ry均是-(CH2)2-，R4、R5、R6和R7各自是H；或
(x)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3OCH2-。
优选的式I化合物包括：
8-羟基-5-[1-羟基-2-(茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-甲氧基-甲氧基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、8-羟基-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐羟乙酸盐；
5-[(R)-1-羟基-2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐羟乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐羟乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐羟乙酸盐、(R)-8-羟基-5-[(S)-1-羟基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、5-[(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并-[b]萘-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、8-羟基-5-[1-羟基-2-(茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-甲氧基-甲氧基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、8-羟基-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐乙酸盐、5-[(R)-1-羟基-2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐乙酸盐、(R)-8-羟基-5-[(S)-1-羟基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、5-[(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、8-羟基-5-[1-羟基-2-(茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-甲氧基-甲氧基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、8-羟基-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐昔萘酸盐、5-[(R)-1-羟基-2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐昔萘酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐昔萘酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐昔萘酸盐、(R)-8-羟基-5-[(S)-1-羟基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、5-[(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐、8-羟基-5-[1-羟基-2-(茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-甲氧基-甲氧基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、8-羟基-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐丙二酸氢盐、5-[(R)-1-羟基-2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐丙二酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐丙二酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐丙二酸氢盐、(R)-8-羟基-5-[(S)-1-羟基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐和5-[(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐。
尤其优选的式I化合物是式II化合物：
Figure A200780024404D00141
其中A选自：琥珀酸氢盐、延胡索酸盐、马尿酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙酸盐、乙酸盐、昔萘酸盐以及丙二酸氢盐，即：
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮琥珀酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮延胡索酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马尿酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮硫酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮酒石酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮氢溴酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙磺酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲苯磺酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐和(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐。
可以通过采用国际专利申请WO 2000/075114中所述的方法来制备游离形式的式I化合物，将其内容引入本文作为参考。通过用相关的酸与游离碱反应，或应用本领域已知的用于从仲胺形成酸加成盐的方法类似于实施例所述那样制备式I化合物。当A是琥珀酸氢盐、延胡索酸盐、马尿酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙磺酸盐或甲苯磺酸盐时，相关的酸分别是琥珀酸、延胡索酸、马尿酸、甲磺酸、硫酸、(+)-L-酒石酸、盐酸、氢溴酸、甲酸、乙磺酸或对甲苯磺酸。当A是羟乙酸盐时，通过使游离碱与羟基乙酸反应，或应用本领域已知的用于从仲胺形成羟基乙酸加成盐的方法类似于实施例所述那样制备本发明的羟乙酸盐。当A是乙酸盐时，通过使游离碱与乙酸反应，或应用本领域已知的用于从仲胺形成乙酸加成盐的方法类似于实施例所述那样制备本发明的乙酸盐。当A是昔萘酸盐时，通过使游离碱与1-羟基-2-萘甲酸反应，或应用本领域已知的用于从仲胺形成1-羟基-2-萘甲酸加成盐的方法类似于实施例所述那样制备本发明的昔萘酸盐。当A是丙二酸氢盐时，通过使游离碱与丙二酸反应，或应用本领域已知的用于从仲胺形成丙二酸加成盐的方法类似于实施例所述那样制备本发明的丙二酸氢盐。
第二方面，本发明提供了药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的式I化合物，以及任选的可药用载体。组合物优选以可吸入的形式存在。
第三方面，本发明涉及式I化合物在制备治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
第四方面，本发明提供了制备式I化合物的方法，该方法包括使游离碱与相关的酸反应。
因此，本发明的方法包括：
(i)为制备其中A是琥珀酸氢盐的式I化合物，使游离碱与琥珀酸反应；
(ii)为制备其中A是延胡索酸盐的式I化合物，使游离碱与延胡索酸反应；
(iii)为制备其中A是马尿酸盐的式I化合物，使游离碱与马尿酸反应；
(iv)为制备其中A是甲磺酸盐的式I化合物，使游离碱与甲磺酸反应；
(v)为制备其中A是硫酸氢盐的式I化合物，使游离碱与硫酸反应；
(vi)为制备其中A是酒石酸氢盐的式I化合物，使游离碱与(+)-L-酒石酸反应；
(vii)为制备其中A是盐酸盐的式I化合物，使游离碱与盐酸反应；
(viii)为制备其中A是氢溴酸盐的式I化合物，使游离碱与氢溴酸反应；
(ix)为制备其中A是甲酸盐的式I化合物，使游离碱与甲酸反应；
(x)为制备其中A是乙磺酸盐的式I化合物，使游离碱与乙磺酸反应；
(xi)为制备其中A是甲苯磺酸盐的式I化合物，使游离碱与对甲苯磺酸反应；
(xii)为制备其中A是羟乙酸盐的式I化合物，使游离碱与羟基乙酸反应；
(xiii)为制备其中A是乙酸盐的式I化合物，使游离碱与乙酸反应；
(xiv)为制备其中A是昔萘酸盐的式I化合物，使游离碱与1-羟基-2-萘甲酸反应；或
(xv)为制备其中A是丙二酸氢盐的式I化合物，使游离碱与丙二酸反应。
式I化合物，此后或者称为“本发明的物质”，具有很好的β2-肾上腺素受体激动剂活性并且能用作药物。可以按照R.A.Coleman和A.T.Nials，J.Pharmacol.Methods(1989)，21(1)，71-86的方法，应用豚鼠气管条带体外实验测试本发明物质的β2-激动剂活性、作用的开始和作用的持续时间。可以按照Current Protocols in Pharmacology(S.J.Enna(主编)等，John Wiley& Son，Inc，1998)的方法通过标准过滤结合分析，或按照B.January等，British J.Pharmacol.123：701-711(1998)的方法通过在表达β2-或β1-肾上腺素受体的细胞中测量cAMP来测量结合效力和相对于对β1-肾上腺素受体的对β2-肾上腺素受体的选择性。
本发明的物质通常快速地开始作用，并对β2-肾上腺素受体具有延长的刺激作用。它们通常具有0.1至1000nM的Ki(β2)值，具有1至12小时以上或者甚至24小时的作用持续时间，并且相对于β1-肾上腺素受体它们对β2-肾上腺素受体具有1.5至500的结合选择性。
考虑到它们的β2-激动剂活性，本发明的物质适合用于治疗任何由β2-肾上腺素受体活化预防或减轻的疾病。鉴于它们的长效的选择性β2-激动剂活性，本发明的物质能用于松弛支气管平滑肌和缓解支气管收缩。支气管收缩的缓解可以在诸如Chong等，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163-168、Hammelmann等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766-775的体内体积描记术模型或类似模型的模型中得到测量。因此本发明的物质在治疗阻塞性或炎性气道疾病中是有用的。鉴于它们长的作用持续时间，在治疗此类疾病中可以一天一次施用本发明的物质。在另一方面，本发明的物质通常表现出这样的特性，即显示很低的β2-激动剂通常遇到的副作用的发病率，所述副作用诸如心动过速、颤抖和烦乱不安，因此，此类物质适合用于因需(救援)治疗以及预防治疗阻塞性或炎性气道疾病。
已经在临床中就治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病有利地测试了式II化合物的相应的马来酸盐，即(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐。
已经对其它盐进行了研究以解决在将化合物配制用于吸入施用中遇到的问题，或至少提供马来酸盐的有用的备选。
令人惊奇地，已发现式I化合物具有良好的结晶性并保留最少的残留溶剂。它们在乙醇中具有低溶解度，这在含有乙醇的吸入产品中是特别有利的。本发明的物质可以预防或最小化某些患者在施用、特别是第一次施用(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐后表现出来的咳嗽。已经发现式I的羟乙酸盐，包括(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐具有良好的结晶性并且是无水的。它们是基本上不吸水的并且具有在140-250℃的清晰的熔化峰。它们是特别稳定的，无论在微粉化之前还是之后，有或没有赋形剂，以及有和没有水分。它们在乙醇中具有低溶解度，这在含有乙醇的吸入产品中是特别有利的。它们也具有良好的熔化起始、不存在残留溶剂、具有良好的结晶性，并且在水、乙醇和异丙醇中在25℃平衡一天后没有晶形的变化。已经发现式I的乙酸盐，包括(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐具有良好的结晶性并且保留最少的残留溶剂。它们是基本上不吸水的并且具有在140-250℃的清晰熔化峰。它们是特别稳定的，无论在微粉化之前还是之后，有或没有赋形剂，以及有和没有水分。它们在乙醇中具有低溶解度，这在含有乙醇的吸入产品中是特别有利的。它们也具有良好的熔化起始、不存在残留溶剂、并且在水、乙醇和异丙醇中在25℃平衡一天后没有晶形的变化。已经发现式I的昔萘酸盐，包括(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐具有良好的结晶性并且保留最少的残留溶剂。它们是基本上不吸水的并且具有在140-250℃的清晰熔化峰。它们是特别稳定的，无论在微粉化之前还是之后，有或没有赋形剂，以及有和没有水分。它们在乙醇中具有低溶解度，这在含有乙醇的吸入产品中是特别有利的。它们也具有良好的熔化起始、不存在残留溶剂、并且在水、乙醇和异丙醇中在25℃平衡一天后没有晶形的变化。已经发现式I的丙二酸盐，包括(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐具有良好的结晶性并且保留最少的残留溶剂。它们是基本上不吸水的并且具有在140-250℃的清晰熔化峰。它们是特别稳定的，无论在微粉化之前还是之后，有或没有赋形剂，以及有和没有水分。它们在乙醇中具有低溶解度，这在含有乙醇的吸入产品中是特别有利的。它们也具有良好的熔化起始、不存在残留溶剂、并且在水、乙醇和异丙醇中在25℃平衡一天后没有晶形的变化。
鉴于它们的抗炎活性，本发明的物质可用于治疗炎性疾病，特别是炎性或阻塞性气道疾病。根据本发明的治疗可以是针对症状的治疗或预防性治疗。
本发明可适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如4岁或5岁以下的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezyinfants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘病症称作“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“晨降(morning dipping)”的个体中特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括：急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿、以及其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性加剧。本发明适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，例如包括急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、croupus支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(一种炎性且通常为职业性的肺病，常伴随有气道阻塞，可以是慢性的或急性的，且因反复吸入尘埃引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到它们的抗炎活性，特别是与嗜酸性粒细胞活化相关的抗炎活性，本发明的物质还能用于治疗嗜酸性粒细胞相关病症，例如嗜酸粒细胞增多，特别是气道的嗜酸性粒细胞相关病症(例如，涉及肺组织的病态嗜酸细胞性浸润)，包括影响气道和/或肺的嗜酸性细胞过多，以及例如由Lffler’s综合征导致或与之伴随的气道嗜酸性细胞相关病症、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多发性动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸性肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关病症。
本发明的物质还可用于治疗皮肤的炎性疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、变应性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解以及其它皮肤炎性疾病。
本发明的物质还可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成分的疾病或病症，例如，治疗眼睛的疾病或病症，诸如结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括变应性鼻炎；关节疾病，诸如类风湿性关节炎；以及炎性肠病，诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
此外，本发明的物质还可用于治疗囊性纤维化、肺动脉高血压和肺纤维化。
本发明的物质还可用于作为与其它治疗气道疾病的药物物质联用的共治疗剂，所述其它药物物质特别是抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药/抗过敏药或镇咳药，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，诸如之前提到的那些，例如作为此类药物治疗活性的增强剂或作为减少此类药物所需要的剂量或潜在的副作用的手段。本发明的物质可以与一、二、三或更多种其它药物在固定的药物组合物中混合，或者它们可以单独地、在其它药物之前、之后或与其它药物同时施用。
此类抗炎药包括甾类，特别是糖皮质激素诸如布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)二丙酸盐、丙酸氟替卡松、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、糠酸莫米松和曲安西龙，但也包括WO 02/00679、WO 02/88167、WO02/12266、WO 02/100879或WO 02/00679中描述的化合物，尤其是在实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中描述的那些(包括其盐或衍生物，诸如钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐，并且在可能时，水合物)以及非甾类的甾族激动剂，诸如在WO00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中描述的那些；多巴胺激动剂，诸如溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角隐亭、利舒脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲以及viozan(包括其可药用盐，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸的盐)；LTB4拮抗剂，诸如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228和在US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，诸如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮和其可药用盐(盐酸盐是Viozan
Figure A200780024404D0021161827QIETU
-阿斯利康(AstraZeneca))；
PDE4抑制剂，诸如西洛司特(Ariflo
Figure A200780024404D0021161827QIETU
葛兰素史克(GlaxoSmithKline))、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先灵-葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(帕克-戴维斯(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达制药(Asta Medica))、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田边公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵株氏会社(Kyowa HakkoKogyo))、GRC 3886(Oglemilast，Glenmark)、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO04/000839和WO 04/005258(默克(Merck))、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05/012252、WO 05012253、WO05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO 05/090345(包括其生理学上可接受的酸加成盐，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸的盐)；A2a激动剂，诸如在EP 409595A2、EP1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO04/045618和WO 04/046083中描述的那些；以及A2b拮抗剂，诸如在WO02/42298和WO 03/042214中描述的那些。
此类支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托(tiotropium)盐、格隆铵盐(glycopyrrolate)、CHF 4226(Chiesi)和SVT-40776，但也包括在EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中描述的那些。
适宜的支气管扩张药还包括β-2肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并尤其是福莫特罗、卡莫特罗、TA-2005、GSK159797和其可药用盐，并还包括EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/16601、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO 06/8173的化合物。
适宜的抗炎和支气管扩张双重药物包括β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，诸如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO04/89892和WO 06/23475中公开的那些。
适宜的抗组胺/抗过敏药物包括醋氨酚、activastine、阿司咪唑、氮革斯汀、巴米品、盐酸西替利嗪、cexchloropheniramine、chlorophenoxamine、富马酸氯马斯汀、地氯雷他定、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、盐酸非索那定、酮替芬、左西替利嗪、左卡巴斯汀、氯雷他定、美克洛嗪、咪唑斯汀、非尼拉敏、异丙嗪和特非那定(tefenadine)，以及在JP 2004107299、WO 03/099807和WO04/026841中公开的那些(包括其可能存在的任何药理学上可接受的酸加成盐)。
本发明的物质和甾类、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合尤其适合用于治疗哮喘。而本发明的物质和抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、LTB4拮抗剂的组合特别适合用于治疗COPD。
依照前述，本发明提供了治疗炎性疾病、特别是炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括给有其需要的个体、特别是人类个体施用有效量的如上文所描述的式I化合物。本发明还提供了如上文所描述的式I化合物用于制备治疗炎性疾病、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
本发明的物质可以通过任何合适的途径施用，例如，口服施用，例如以片剂或胶囊的形式；肠胃外施用，例如静脉内施用；通过吸入施用，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；鼻内施用，例如治疗过敏性鼻炎；局部施用至皮肤，例如治疗特应性皮炎；或直肠施用，例如治疗炎性肠病。
因此，本发明提供了药物组合物，其包含作为活性成分的式I化合物，以及任选的可药用稀释剂或载体。本发明还提供了药物组合物，其包含作为活性成分的式I化合物和一、二、三或更多种抗炎药、支气管扩张药、抗组胺/抗过敏药或镇咳药，以及为此任选的可药用稀释剂或载体。此类组合物可以用常规的稀释剂或赋形剂以及盖伦派医药领域公知的技术制备。
例如，可以通过将活性物质与已知的赋形剂混合获得合适的片剂，所述赋形剂例如是惰性稀释剂，诸如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉或明胶；润滑剂，诸如硬脂酸镁或滑石粉；和/或延缓释放的物质，诸如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚醋酸乙烯酯。片剂也可以包含数层。
糖衣片剂可以如下制备：将类似于片剂那样制备的核心用通常用于片剂包衣的物质包被，所述通常用于片剂包衣的物质例如是collidone或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到延缓释放或预防不相容性，核心也可以由许多层组成。类似地，片剂包衣也可以由许多层组成，以达到延缓释放，可能应用上面对片剂提到的赋形剂。
含有根据本发明的活性物质或其组合的糖浆剂或酏剂还可以含有增甜剂，诸如糖精、环乙氨磺酸盐、甘油或糖；以及增香剂，例如调味料，诸如香草醛或橙提取物。它们还可以含有悬浮辅助剂或增稠剂，诸如羧甲基纤维素钠；湿润剂，例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物；或防腐剂，诸如对羟基苯甲酸盐。
例如可以通过将活性物质与惰性载体诸如乳糖或山梨醇混合并将它们填充进明胶胶囊来制备含有一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊。
适宜的栓剂例如可以通过与为此目的提供的载体混合来制备，所述载体诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。
可以应用的赋形剂例如包括：水；可药用有机溶剂，诸如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生或芝麻油)、单或多官能醇(例如乙醇或甘油)；载体，例如天然矿石粉(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿石粉(例如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)；乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)；以及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
当组合物包含气溶胶配制物时，其优选含有，例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂，诸如HFA134a或HFA227或它们的混合物；并可以含有一种或多种本领域已知的共溶剂，诸如乙醇(重量最高达20％)；和/或一种或多种表面活性剂，诸如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酯；和/或一种或多种填充剂，诸如乳糖。当组合物包含干粉配制物时，其优选含有例如颗粒直径最高达10微米的本发明的物质；以及具有所期望的颗粒大小分布的稀释剂或载体，诸如乳糖；以及帮助保护产品免于由潮湿而变质的化合物，例如硬脂酸镁，通常0.05％-2.0％硬脂酸镁。当组合物包含雾化配制物时，其优选含有例如溶解或悬浮于溶媒中的本发明物质，所述溶媒含有水、共溶剂(例如乙醇或丙二醇)和稳定剂，所述稳定剂可以是表面活性剂。
本发明包括(A)可吸入形式(例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入微粒例如微粉化的形式)的本发明的物质；(B)包含可吸入形式的本发明物质的可吸入药物；(C)医药产品，其包含可吸入形式的本发明物质和吸入装置；以及(D)含有可吸入形式的本发明物质的吸入装置。
用于递送胶囊化形式干粉的适宜装置描述于US 3,991,761(包括AEROLIZERTM装置)或WO 05/113042，而合适的MDDPI装置包括在WO97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)和WO 05/37353(包括GYROHALERTM装置)中描述的那些。
在实施本发明中所应用的本发明物质的剂量当然会例如根据待治疗的具体疾病、期望的效果和施用方式而不同。一般而言，通过吸入施用的合适日剂量大约是0.005至10mg，而口服施用的合适日剂量大约是0.05至100mg。
通过以下实施例阐明本发明。
实施例
实施例1
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮琥珀酸氢盐的制备
Figure A200780024404D00261
将2.312g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.890mmol)和0.695g琥珀酸(5.890mmol)在50ml异丙醇中的混悬液加热至80℃。将所得到的几乎透明的溶液在80℃搅拌。约5分钟后自发地发生结晶。使混悬液缓慢地冷却并在室温下搅拌18小时。过滤后收集盐并用7ml异丙醇洗涤。在70℃和大约10毫巴下将晶体干燥20小时。
产量：2.89g白色粉末(96.3％)
元素分析：
计算值：65.87％C；6.71％H；5.49％N；21.93％O
实测值：65.49％C；6.75％H；5.56％N；21.86％O
实施例2
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮延胡索酸盐的制备
将2.208g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.625mmol)在20ml甲醇中的混悬液加热至50℃。将0.326g延胡索酸(2.81mmol)的5ml甲醇溶液以恒定的流速滴加至混悬液中，历时10分钟。在50℃搅拌所得到的溶液。约10分钟后自发地发生结晶。使混悬液冷却并在室温下搅拌3小时。过滤混合物。用7ml甲醇洗涤晶体，首先在60℃和大约10毫巴下干燥20小时，并在60℃和大约1毫巴下进一步干燥2小时。
产量：2.19g白色粉末(86.4％)
元素分析：
计算值：69.31％C；6.71％H；6.22％N；17.76％O
实测值：67.69％C；6.62％H；6.35％N；19.00％O
实施例3：
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮马尿酸盐的制备
Figure A200780024404D00272
将1.95g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(4.968mmol)在28.5ml甲醇中的混悬液加热至45℃。历时5分钟在45-50℃分次加入0.89g马尿酸(4.968mmol)。将所得到的几乎完全的溶液在50℃进一步搅拌。大约5分钟后开始自发地结晶。将15ml甲醇加入到该非常粘稠的混合物中。使混悬液冷却并在室温下搅拌4小时。过滤混悬液并用10ml甲醇洗涤所述盐。首先在70℃和大约10毫巴下将晶体干燥20小时，并在60℃和大约1毫巴下进一步干燥4小时。
产量：2.15g白色粉末(75.7％)
元素分析：
计算值：69.33％C；6.52％H；7.35％N；16.79％O
实测值：69.20％C；6.67％H；7.35％N；16.85％O
实施例4：
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮甲磺酸盐一水合物的制备
Figure A200780024404D00281
将2.139g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.45mmol)在20ml水中的混悬液加热至70℃。历时约2分钟滴加加入0.524g甲磺酸(5.45mmol)在5ml水中的溶液。在加入结束时，没有溶解的固体组成聚集体。然后在70℃、约10分钟后形成白色的能很好搅拌的混悬液。将混合物缓慢冷却至25℃并在室温下搅拌20小时。过滤后，用5ml水和10ml丙酮洗涤固体，并在70℃和大约10毫巴下干燥20小时。
产量：2.40g白色粉末(86.9％)
元素分析：
计算值：59.27％C；6.76％H；5.53％N；6.33％S；22.11％O
实测值：59.24％C；6.74％H；5.46％N；6.33％S；22.36％O
水分分析：3.7％(m/m)
实施例5：
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮硫酸氢盐的制备
Figure A200780024404D00291
在50℃将2.063g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.256mmol)溶解于12ml乙酸中。以恒定流速历时5分钟滴加加入0.526g 98％硫酸(5.256mmol)在4ml乙酸中的溶液。使澄清的溶液冷却。在约35℃开始自发地结晶。在室温下将混悬液搅拌18h，然后过滤。用4ml乙酸和10ml乙酸乙酯洗涤晶体。首先在70℃和大约10毫巴下将所述盐干燥20小时，然后在60℃和大约1毫巴下干燥2小时。
产量：2.31g白色粉末(86.9％)
元素分析：
计算值：58.76％ C；6.16％ H；5.71％ N；6.54％ S；22.83％ O
实测值：57.22％ C；6.05％ H；5.31％ N；6.69％ S；24.55％ O
实施例6
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮酒石酸氢盐的制备
Figure A200780024404D00292
将2.0g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.10mmol)在14ml异丙醇中的混悬液在50℃加热。历时约2分钟滴加加入0.77g L(+)酒石酸(5.10mmol)在7.7ml异丙醇中的溶液。在50℃搅拌混悬液15小时。使白色混悬液冷却至约25℃并过滤。用10ml异丙醇洗涤所述盐，干燥(18小时/50℃/约10毫巴)，并在60℃/约1毫巴干燥2小时。
产量：2.33g白色粉末(84.27％)
元素分析：
计算值：61.98％ C；6.32％ H；5.16％ N；26.54％ O
实测值：59.02％ C；6.41％ H；5.47％ N；23.30％ O
实施例7
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮盐酸盐的制备
Figure A200780024404D00301
将3.78g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(9.63mmol)在36.5ml甲醇中的混悬液加热至50℃。历时15分钟滴加加入0.949g 37％盐酸(9.63mmol)在10ml甲醇中的溶液。使所得到的澄清溶液冷却。在40℃自发地开始结晶。在室温下搅拌混悬液17小时。过滤后，用7ml甲醇洗涤盐。将晶体在50℃/约10毫巴干燥16小时，并在50℃和约1毫巴干燥2小时。
产量：2.33g白色粉末(84.27％)
元素分析：
计算值：67.20％ C；6.81％ H；6.53％ N；8.26％ Cl；11.19％ O
实测值：66.79％ C；6.88％ H；6.55％ N；7.99％ Cl；11.81％ O
实施例8
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮氢溴酸盐的制备
Figure A200780024404D00302
将1.93g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(4.92mmol)在13.5ml甲醇中的混悬液加热至50℃。历时15分钟滴加加入0.829g 48％氢溴酸(4.92mmol)在5ml甲醇中的溶液。用43ml甲醇稀释所得到的非常粘稠的混悬液并冷却。在室温下搅拌3小时后过滤沉淀物。用5ml甲醇洗涤滤饼。将晶体在50℃/约10毫巴干燥16小时，并在50℃且约1毫巴干燥2小时。
产量：2.33g白色粉末(84.27％)
元素分析：
计算值：60.89％ C；6.17％ H；5.92％ N；16.88％ Br；10.14％ O
实测值：60.55％ C；6.09％ H；6.00％ N；16.37％ Br；10.43％ O
实施例9
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮甲酸盐的制备
Figure A200780024404D00311
将2.00g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.1mmol)在15ml甲醇中的混悬液加热至50℃。滴加加入0.24g甲酸(5.2mmol)。用5ml甲醇冲洗滴液漏斗。使所得到的澄清溶液缓慢地冷却。在约47℃自发地开始结晶。在约25℃将混合物搅拌15小时，并过滤。用4ml甲醇洗涤滤饼。将盐在50℃/约10毫巴干燥20小时，并在70℃且约1毫巴干燥3小时。
产量：1.77g白色粉末(79.37％)
元素分析：
计算值：68.47％ C；6.90％ H；6.39％ N；18.24％ O
实测值：68.30％ C；6.96％ H；6.38％ N；18.46％ O
实施例10
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮乙磺酸盐的制备
Figure A200780024404D00321
在50℃将2.00g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.1mmol)溶解于8ml二甲基亚砜中。将溶液冷却至25℃。历时5分钟滴加加入0.595g乙磺酸(5.4mmol)，并用1ml DMSO冲洗滴液漏斗。然后历时约30分钟以恒定流速加入18ml水。用8ml水稀释所得到的粘稠混悬液，并在温室下搅拌过夜。过滤混合物并用10ml水洗涤固体。将产物在50℃/约10毫巴干燥3小时，并在70℃且约1毫巴下干燥3小时。
产量：1.56g白色粉末，卡氏(Karl Fischer)：3，2％m/m H2O
元素分析：(按一水合物计算)
计算值：59.98％ C；6.97％ H；5.38％ N；6.16％ S；21.51％ O
实测值：61.70％ C；6.73％ H；5.69％ N；6.36％ S；19.13％ O
实施例11
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮甲苯磺酸盐的制备
Figure A200780024404D00322
将2.00g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.1mmol)和0.98g对甲苯磺酸一水合物(5.1mmol)在30ml乙酸乙酯中的混合物加热至60℃。在加热期间，最初粘稠的黄色无定形团块变为白色的能很好搅拌的混悬液。使混悬液冷却，并在室温下搅拌过夜。过滤后收集晶体并用乙酸乙酯洗涤。在50℃和约10毫巴下将盐干燥约20小时。
产量：2.73g灰白色粉末(94.8％)
元素分析：
计算值：65.94％ C；6.43％ H；4.96％ N；5.68％ S；17.00％ O
实测值：64.51％ C；6.42％ H；5.01％ N；5.60％ S；18.60％ O
实施例12：
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮羟乙酸盐的制备
Figure A200780024404D00331
将2.075g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.286mmol)在25ml甲醇中的混悬液加热至50℃。历时7分钟滴加加入0.402g羟基乙酸(5.286mmol)在5ml甲醇中的溶液。在50℃搅拌所得到的澄清溶液。约15分钟后开始自发地结晶。使白色混悬液冷却至室温并在约25℃搅拌过夜。18小时后，过滤盐。用7ml甲醇洗涤滤饼并首先在60℃和约10毫巴下干燥20小时，然后在60℃和约1毫巴下干燥2小时。
产量：1.77g白色粉末(71.37％)。
元素分析：
计算值：66.65％ C；6.88％ H；5.98％ N；20.49％ O
实测值：66.46％ C；6.80％ H；6.19％ N；20.33％ O
实施例13
通过X光粉末衍射鉴定盐
采用有CuKα辐射源的SCINTAGTM X光衍射仪测量根据实施例12制备的(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐的X光衍射图。如此测定的X光衍射图显示在图1中并用反射谱线(reflection lines)和最重要谱线的强度表示在以下的表I中。
表I
羟乙酸盐的X光衍射谱线和强度
XRPD图在2.8°显示出强衍射峰。
实施例14
通过IR光谱学鉴定盐
应用透射KBr技术(在有约1.1/302mg的KBr-盘中)和BRUKEROPTICS IFS-55TM傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪测量根据实施例12制备的(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐的IT-IR光谱。由此测定的IT-IR光谱显示于图2中。记录主要的IR带，即主IR带：3169、2965、1657、1599、1552、1491、1431、1390、1298、1226、1088、1061、875、829、742、699、543cm-1。
实施例15：
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮乙酸盐的制备
Figure A200780024404D00351
在80℃将2.168g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.523mmol)和1.17g乙酸(19.48mmol)溶解于60ml异丙醇中。使澄清的溶液缓慢地冷却。在35℃自发地结晶。在室温下将混悬液搅拌17小时，然后过滤。用10ml异丙醇洗涤滤饼，并在60℃/约10毫巴干燥20小时。
产量：2.123g白色晶体(84.9％)
元素分析：
计算值：69.01％ C；7.13％ H；6.19％ N；17.68％ O
实测值：68.92％ C；6.98％ H；6.12％ N；17.67％ O
实施例16
通过X光粉末衍射鉴定盐
应用有CuKα辐射源的SCINTAGTM X光衍射仪测量根据实施例15制备的(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐的X光衍射图。由此测定的X光衍射图显示于图3中，并通过反射谱线和最重要谱线的强度表示在以下的表II中。
表II
乙酸盐的X光衍射谱线和强度
Figure A200780024404D00352
XRPD图在4.3°显示出强衍射峰。
实施例17
通过IR光谱学鉴定盐
应用透射KBr技术(在有约1.1/300mg的KBr-盘中)和BRUKEROPTICS IFS-55TM傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪测量根据实施例15制备的(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐的IT-IR光谱。由此确定的IT-IR光谱显示于图4中。记录主要的IR带，即主IR带：3409、2964、1663、1613、1546、1491、1417、1396、1293、1231、1165、1029、873、838、816、663cm-1。
实施例18
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮昔萘酸盐的制备
Figure A200780024404D00362
在100℃将5.0g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(12.738mmol)和2.40g1-羟基-2-萘甲酸(12.626mmol)溶解于60ml正丁醇中。使溶液冷却。在25℃加入一些种晶，开始缓慢地结晶。在室温下将混悬液搅拌17小时，然后过滤。用10ml正丁醇洗涤晶体并在70℃和约10毫巴干燥20小时。
产量：5.57g浅褐色粉末(76％)
元素分析：
计算值：72.40％C；6.25％H；4.82％N；16.53％O
实测值：72.16％C；6.18％H；4.81％N；16.47％O
实施例19
通过X光粉末衍射鉴定盐
应用有CuKα辐射源的SCINTAGTM X光衍射仪测量根据实施例18制备的(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐的X光衍射图。由此确定的X光衍射图显示于图5中，并通过反射谱线和最重要谱线的强度表示在以下的表III中。
表III
昔萘酸盐的X光衍射谱线和强度
XRPD图在4.1°显示出强衍射峰。
实施例20
通过IR光谱学鉴定盐的特征描述
应用透射KBr技术(在有约1.2/305mg的KBr-盘中)和BRUKEROPTICS IFS-55TM傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪测量根据实施例18制备的(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐的IT-IR光谱。由此确定的IT-IR光谱显示于图6中。主要IR带：2964、1661、1611、1582、1467、1435、1404、1303、1255、1172、1079、1054、829、795、773、624、537cm-1。
实施例21
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2- 酮丙二酸氢盐的制备
Figure A200780024404D00381
将2.172g(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮碱(5.533mmol)和0.576g丙二酸(5.533mmol)在25ml正丁醇中的混悬液加热至80℃。最初，在加热期间形成油状物，其在延长加热时结晶。在80℃将混合物搅拌15分钟，然后使之冷却至室温。在室温下将混悬液搅拌18小时。过滤后，用5ml正丁醇和10ml丙酮洗涤晶体。在70℃和70℃下干燥产物20小时。
产量：2.62g白色粉末(95.28％)
元素分析：
计算值：65.31％C；6.50％H；5.64％N；22.55％O
实测值：65.21％C；6.50％H；5.75％N；22.49％O
实施例22
通过X光粉末衍射鉴定盐
应用有CuKα辐射源的SCINTAGTM X光衍射仪测量根据实施例21制备的(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐的X光衍射图。由此确定的X光衍射图显示于图7中，并通过反射谱线和最重要谱线的强度表示在以下的表IV中。
表IV
丙二酸氢盐的X光衍射谱线和强度
Figure A200780024404D00382
Figure A200780024404D00391
XRPD图在13.3°显示出强衍射峰。
实施例23
通过IR光谱学鉴定盐
应用透射KBr技术(在有约1.3/303mg的KBr-盘中)和BRUKEROPTICS IFS-55TM傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪测量根据实施例21制备的(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐的IT-IR光谱。由此确定的IT-IR光谱显示于图8中。主要IR带：3306、2964、1644、1604、1563、1484、1426、1387、1317、1272、1154、1051、826、758、689cm-1。

Claims (15)

1.盐或溶剂合物形式的式I化合物
Figure A200780024404C00021
其中W是下式基团
Rx和Ry均是-CH2-或-(CH2)2-；
R1是氢、羟基或C1-C10-烷氧基；
R2和R3各自独立地是氢或C1-C10-烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一个或多个卤素原子或者一个或多个羟基或者C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基、被一个或多个杂原子间隔的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、三烷基甲硅烷基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自独立地是氢或C1-C10-烷基，
或者R4和R5、R5和R6、或R6和R7与它们连接的碳原子一起表示5、6或7元碳环或4至10元杂环；
R8、R9和R10各自独立地是氢或C1-C4-烷基；且
A选自：琥珀酸氢盐、延胡索酸盐、马尿酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙酸盐、乙酸盐、昔萘酸盐和丙二酸氢盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中
R8、R9和R10各自是H，R1是OH，R2和R3各自是H，且
(i)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是CH3O-，且R5和R6各自是H；
(ii)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3CH2-；
(iii)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3-；
(iv)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是CH3CH2-，且R5和R6各自是H；
(v)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6一起表示-(CH2)4-；
(vi)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6一起表示-O(CH2)2O-；
(vii)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3(CH2)3-；
(viii)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3(CH2)2-；
(ix)Rx和Ry均是-(CH2)2-，R4、R5、R6和R7各自是H；或
(x)Rx和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3OCH2-。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中A选自：羟乙酸盐、乙酸盐、昔萘酸盐和丙二酸氢盐。
4.权利要求1或2所述的化合物，其选自：(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮琥珀酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮延胡索酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马尿酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮硫酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮酒石酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮氢溴酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙磺酸盐和(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲苯磺酸盐。
5.权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其选自：(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐和(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐。
6.药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的权利要求1所述的化合物和任选的可药用载体。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中活性成分选自：(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮琥珀酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮延胡索酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马尿酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮硫酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮酒石酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮氢溴酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙磺酸盐和(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲苯磺酸盐。
8.权利要求6所述的药物组合物，其中活性成分选自：(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐和(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐。
9.权利要求6所述的药物组合物，其以可吸入形式存在。
10.权利要求6所述的药物组合物，其还包含作为活性成分的一、二、三或更多种抗炎药、支气管扩张药、抗组胺/抗过敏药或镇咳药。
11.权利要求10所述的药物组合物，其还包含作为活性成分的莫米松和格隆铵盐中的一种或两种。
12.式I化合物用于制备治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物的用途。
13.式I化合物用于制备治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的药物的用途。
14.权利要求12或13所述的用途，其中式I化合物选自：(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮琥珀酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮延胡索酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马尿酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮硫酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮酒石酸氢盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮氢溴酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙磺酸盐、或(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮甲苯磺酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮羟乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐和(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮丙二酸氢盐。
15.制备权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括：
(i)为制备其中A是琥珀酸氢盐的式I化合物，使游离碱与琥珀酸反应；
(ii)为制备其中A是延胡索酸盐的式I化合物，使游离碱与延胡索酸反应；
(iii)为制备其中A是马尿酸盐的式I化合物，使游离碱与马尿酸反应；
(iv)为制备其中A是甲磺酸盐的式I化合物，使游离碱与甲磺酸反应；
(v)为制备其中A是硫酸氢盐的式I化合物，使游离碱与硫酸反应；
(vi)为制备其中A是酒石酸氢盐的式I化合物，使游离碱与(+)-L-酒石酸反应；
(vii)为制备其中A是盐酸盐的式I化合物，使游离碱与盐酸反应；
(viii)为制备其中A是氢溴酸盐的式I化合物，使游离碱与氢溴酸反应；
(ix)为制备其中A是甲酸盐的式I化合物，使游离碱与甲酸反应；
(x)为制备其中A是乙磺酸盐的式I化合物，使游离碱与乙磺酸反应；
(xi)为制备其中A是甲苯磺酸盐的式I化合物，使游离碱与对甲苯磺酸反应；
(xii)为制备其中A是羟乙酸盐的式I化合物，使游离碱与羟基乙酸反应；
(xiii)为制备其中A是乙酸盐的式I化合物，使游离碱与乙酸反应；
(xiv)为制备其中A是昔萘酸盐的式I化合物，使游离碱与1-羟基-2-萘甲酸反应；或
(xv)为制备其中A是丙二酸氢盐的式I化合物，使游离碱与丙二酸反应。
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