NO325692B1 - Medikament som innbefatter 5-[(R)-dietyl-indan-2-ylamino)-1-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-1-1H-kinolin-2-on og et kortikosteroid, samt et farmasoytisk kitt. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et medikament og et farmasøytisk kitt som er særlig egnet for å behandle inflammasjons- eller obstruktive luftveissykdommer.

I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et medikament som innbefatter, separat eller sammen, (A) en forbindelse med formel

i fri eller farmasøytisk akseptabelt salt eller solvatform og (B) et kortikosteroid, for simultan, sekvensiell eller separat administrasjon ved behandling av en inflammasjons-eller obstruktiv luftveissykdom, hvor molarforholdet mellom (A) og (B) er fra 100:1 til 1:300.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk kitt som innbefatter (A) og (B) som definert ifølge oppfinnelsen i separate enhetsdoseringsformer, nevnte former er egnet for administrasjon av (A) og (B) i effektive mengder, sammen med en eller flere inhaleringsanordninger for administrasjon av (A) og (B).

Forbindelsen med formel I kan fremstilles i fri eller salt eller solvatform ved å omsette (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylkarbostyril med 5,6-dietylindan-2-ylamin for å gi 8-benzyloksy-5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamin)-l-hydroksy-etyl]-lH-kinolin-2-on, utsette sistnevnte for en avbeskyttelsesreaksjon for å erstatte benzylgruppen med hydrogen, og utvinne den resulterende forbindelsen med formel I i fri eller salt eller solvatform. Reaksjonene kan utføres ved anvendelse åv fremgangsmåtene senere beskrevet i eksemplene eller analoge fremgangsmåter. (R)-8-benzyloksy-5-oksiranyl-karbostyril kan fremstilles som beskrevet i WO95/25104. 5,6-dietylindan-2-ylamin kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller analog er derav, for eksempel som beskrevet senere i eksemplene.

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med formel I kan være syreaddisjons-salter, som inkluderer de av uorganiske syrer, for eksempel hydrohalogensyrer, slike som hydrofluorsyre, saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre; og organiske syrer slike som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, benzosyre, o-hydroksybenzosyre, p-hydroksybenzosyre, p-klorbenzosyre, difenyleddiksyre, trifenyleddiksyre, l-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre, 3-hydroksy-naftalen-2-karboksylsyre, alifatiske hydroksysyrer slike som melkesyre, sitronsyre, vinsyer eller eplesyre, dikarboksylsyrer slik som fumarsyre, maleinsyre eller ravsyre, og sulfonsyrer slik som metansulfonsyre eller benzensulfonsyre. Disse saltene kan fremstilles fra forbindelser med formel I ved kjente saltdannende fremgangsmåter. Farmasøytisk akseptable solvater er generelt hydrater. En særlig foretrukket form av forbindelsen med formel I er maleatsalt.

Kortikosteroidet (B) kan for eksempel ha formelen

eller et 1,2-dihydroderivat derav, hvor

R<1>er Ci-Gt-alkyl eventuelt substituert med halogen (foretrukket klor eller fluor), hydroksy, Ci-C4-alkoksy, acyloksy eller med acyltio, eller R<1>er Ci-C4-alkyltio eventuelt substituert med halogen, eller R<1>er 5- eller 6-leddet heterocyklyltio, enten R<2>er acyloksy og R<3>er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, ellerR<2>og R3 sammen betegner en gruppe med formelen

hvor R<4>er Ci-C4-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl og R<5>er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, og X<1>og X<2>er hver uavhengig hydrogen, klor eller fluor.

Ci-C4-alkyl slik det anvendes heri kan være metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl eller tert-butyl.

Ci-C4-alkoksy slik det anvendes heri kan være metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy eller tert-butoksy.

Ci-C4-alkyltio slik det benyttes heri kan være metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sec-butyltio eller tert-butyltio.

Når R<1>er acyloksysubstituert Ci-C4-alkyl, kan acyloksygruppen for eksempel være Ci-C2o-alkylkarbonyloksy, for eksempel acetyloksy, n-propionyloksy, isopropionyloksy eller heksadekanoyloksy, eller C3-C6-cykloalkylkarbonyloksy, for eksempel cyklo-heksylkarbonyloksy. Når R<1>er acyltiosubstituert Ci-C4-alkyl, kan acyltiogruppen for eksempel være Ci-C4-alkylkarbonyltio, for eksempel acetyltio eller n-propionyltio. Når R<1>er 5- eller 6-leddet heterocyklyltio, kan heterocyklylgruppen være en O-hetero-cyklylgruppe, for eksempel en furanoylgruppe.

Når R<2>er acyloksy, kan den for eksempel være Ci-C4-alkylkarbonyloksy, for eksempel acetyloksy, n-propionyloksy, eller n-butyroyloksy, Cs-Q-cykloalkylkarbonyloksy, for eksempel cyklopropylkarbonyloksy, eller 5- eller 6-leddet heterocyklylkarbonyloksy for eksempel furoyloksy.

Når R<3>er Ci-C4-alkyl, kan den være i alfa- eller betakonformasjon, mer vanlig i alfakonformasjon.

Når R2 og R3 sammen betegner en gruppe med formel DI, kanR<4>som Cs-Q-c<y>kloalkyl for eksempel være cykloheksyl.

Kortikosteroider med formel n og deres 1,2-dihydroderivater inkluderer beklameta-sondipropionat, budesonid, flutikasonpropionat, mometasonfuroat, ciklesonid, triamcinolonacetonid, flunisolid, rofleponidpalmitat, butiksokortpropionat og ikometasonenbutat. I særlig foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er kortikosteroidet (B) budesonid, flutikasonpropionat eller mometasonfuroat.

Administrering av medikamentet eller den farmasøytiske sammensetningen som tidligere beskrevet, dvs. med (A) og (B) sammenblandet eller separat, skjer foretrukket ved inhalering, dvs. (A) og (B) eller blanding derav er i en inhalerbar form. Den inhal erbare formen av medikamentet, dvs. av (A) og/eller (B) kan for eksempel være en atomiserbar sammensetning slik som en aerosol som innbefatter den aktive ingrediensen, dvs. (A) og (B) separat eller i sammenblanding, i løsning eller suspensjon i et drivmiddel, eller en forstøvbar sammensetning som innbefatter en løsning eller dispersjon av den aktive ingrediensen i et vandig, organisk eller vandig/organisk medium. For eksempel kan den inhalerbare formen av medikamentet være en aerosol som innbefatter en blanding av (A) og (B) i løsning eller dispersjon i et drivmiddel, eller en kombinasjon av en aerosol som inneholder (A) i løsning eller dispersjon i et drivmiddel med en aerosol som inneholder (B) i løsning eller dispersjon i et drivmiddel. I et annet eksempel er den inhalerbare formen en forstøvbar sammensetning som innbefatter en dispersjon av (A) og (B) i et vandig, organisk eller vandig/organisk medium, eller en kombinasjon av en dispersjon av (A) i et slikt medium med en dispersjon av (B) i et slikt medium.

En aerosolsammensetning egnet for anvendelse som den inhalerbare formen av medikamentet kan innbefatte den aktive ingrediensen i løsning eller dispersjon i et drivmiddel, som kan velges fra et hvilket som helst drivmiddel kjent i litteraturen. Egnede slike drivmidler inkluderer hydrokarboner slik som n-propan, n-butan eller isobutan eller blandinger av to eller flere slike hydrokarboner, og halogensubstituerte hydrokarboner, for eksempel klor og/eller fluorsubstituerte metaner, etaner, propaner, butaner, cyklopropaner eller cyklobutaner, slik som diklordifluormetan (CFC 12), triklorflurometan (CFC11), l,2.diklor-l,l,2,2-tetrafluoretan (CFC114) eller, særlig, 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA227), eller blandinger av to eller flere slike halogensubstituerte hydrokarboner. Når den aktive ingrediensen er til stede i suspensjon i drivmidlet, dvs. hvor den er til stede i partikulær form dispergert i drivmidlet, kan aerosolsammensetningen også inneholde et smøre-middel og et overflateaktivt middel, som kan velges fra smøremidler og overflateaktive midler kjente i litteraturen. Andre egnede aerosolsammensetninger inkluderer surfaktantfrie eller i det vesentlige surfaktantfrie aerosolsammensetninger. Aerosolsammensetningen kan inneholde opp til ca. 5 vekt-%, for eksempel 0,0001 til 5%, 0,001 til 5%, 0,001 til 3%, 0,001 til 2%, 0,001 til 1%, 0,001 til 0,1%, eller 0,001 til 0,01 vekt-% av den aktive ingrediensen, basert på vekten av drivmidlet. Hvor de er til stede, kan smøre-midlet og surfaktanten være i en mengde opp til 5% og 0,5% respektivt i forhold til vekten av aerosolsammensetningen. Aerosolsammensetningen kan også inneholde et ko-løsemiddel slik som etanol i en mengde opp til 30 vekt-% av sammensetningen, særlig for administrasjon fra en trykksatt oppmålt doseinhaleringsanordning. Aerosolsammensetningen kan ytterligere inneholde et drøyemiddel, for eksempel et sukker slik som sukrose, dekstrose, mannitol eller sorbitol, i en mengde for eksempel opp til 20%, vanligvis 0,001 til 1%, i forhold til vekten av sammensetningen.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er den inhalerbare formen et tørt pulver, dvs. (A) og/eller (B) er til stede i et tørt pulver som innbefatter fint oppdelt (A) og/eller (B) eventuelt sammen med minst en partikulær farmasøytisk akseptabel bærer, som kan være et eller flere materialer kjente som farmasøytisk akseptable bærere, foretrukket valgt fra materialer kjente som bærere i tørrpulveirnhaleringssammensetninger, for eksempel sakkarider, som inkluderer monosakkarider, disakkarider, polysakkarider og sukkeralkoholer slik som arabinose, glukose, fruktose, ribose, mannose, sukrose, trehalose, laktose, maltose, stivelser, dekstran, mannitol eller sorbitol. En særlig foretrukket bærer er laktose. Tørrpulveret kan være til stede som enhetsdoser i kapsler av for eksempel gelatin eller plastikk, eller i plastre (for eksempel av aluminium eller plastikk), for anvendelse i et tørrpulverinhaleringsutstyr, som kan være et enkeltdose-eller multippeldoseutstyr, foretrukket i doseringsenheter på (A) og/eller (B) sammen med bæreren i mengder som bringer den totale vekten av pulveret pr. kapsel til fra 5 mg til 50 mg. Alternativt kan det tørre pulveret være i et reservoir i et multidosetørrpulver-ingsinhaleirngsutstyr tilpasset for levering av for eksempel 3-25 mg tørrpulver pr. aktuering.

I den fint oppdelte partikulære formen av medikamentet og i aerosolsammensetningen hvor den aktive ingrediensen er til stede i partikulær form, kan den aktive ingrediensen ha en gjennomsnittlig partikkeldiameter på opp til ca. 10 |xm, for eksempel 0,1 til 5 \ im, foretrukket 1 til 5 nm. Den partikulære bæreren, hvor til stede, har generelt en maksimal partikkeldiameter opp til 300 [ im, foretrukket opp til 212 [im, og har vanligvis en midlere partikkeldiameter på 40 til 100 (im, for eksempel 50 til 75 u.m. Partikkelstørr-elsen til den aktive ingrediensen, og den til den partikulære bæreren hvor den er til stede i tørrpulversammensetningene, kan reduseres til et ønsket nivå ved vanlige fremgangsmåter, for eksempel ved maling i en luft-jetmølle, kulemølle eller vibrasjonsmølle, sikting, mikropresipitasjon, spraytørking, lyofilisasjon eller kontrollert krystallisering fra vanlige løsemidler eller fra superkritisk medium.

Det inhalerbare medikamentet kan administreres ved anvendelse av en inhaleringsanordning egnet for den inhalerbare formen, hvor slike anordninger er godt kjente i litteraturen. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk produkt som innbefatter et medikament eller farmasøytisk sammensetning som tidligere beskrevet i inhalerbar form som tidligere beskrevet sammen med en eller flere inhaleringsanordninger. I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en inhaleringsanordning, eller en pakke av to eller flere inhaleringsanordninger, som inneholder et medikament eller farmasøytisk sammensetning som tidligere beskrevet i inhalerbar form som tidligere beskrevet.

Hvor den inhalerbare av den aktive ingrediensen er en aerosolsammensetning, kan inhaleringsanordningen være et aerosolbeger tilveiebrakt med et stempel tilpasset levering av en oppmålt dose, slik som 10 til 100 ul, for eksempel 25 til 50 ng, av sammensetningen, dvs. en anordning kjent som en oppmålt doseinhalerer. Egnede slike aerosolbegre og fremgangsmåter for å bringe dem i aerosolsammensetninger under trykk er kjente for fagmannen innen inhaleringsterapi. For eksempel kan aersolsammen-setningen administreres fra en belagt kapsel, for eksempel som beskrevet i EP-A-0642992. Hvor den inhalerbare formen av den aktive ingrediensen er en forstøvbar vandig, organisk eller vandig/organisk dispersjon, kan inhaleringsanordningen være en kjent forstøver, for eksempel en vanlig pneumatisk forstøver slik som en luft-jetfor-støver, eller en ultralydsforstøver, som for eksempel kan inneholde fra 1 til 50 ml, vanligvis 1 til 10 ml, av dispersjonen; eller en håndholdt forstøver, til tider referert til som en myk tåke eller myk sprayinhalerer, for eksempel et elektronisk kontrollert utstyr slik som en AERx (Aradigm, US) eller Aerodose (Aerogen), eller et mekanisk utstyr slik som en RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) forstøver som muliggjør langt lavere forstøvingsvolumer, for eksempel 10 til 100 ul, enn vanlige forstøvere. Når den inhalerbare formen av den aktive ingrediensen er en fint oppdelt partikulær form, kan inhaleringsanordningen for eksempel være en tørrpulverinhaleringsanordning tilpasset levering av tørt pulver fra en kapsel eller plaster som inneholder et tørt pulver som innbefatter en doseringsenhet av (A) og/eller (B) eller en multidosetørrpulverinhalerings (MDPI) anordning tilpasset levering for eksempel av 3-25 mg tørt pulver som innbefatter en doseringsenhet av (A) og/eller (B) pr. aktuering. Egnde slike tørrpulveirnhaler-ingsanordninger er godt kjente. For eksempel er en egnet anordning for levering av tørt pulver i innkapslet form den som er beskrevet i US3991761, mens en egnet MPDI-anordning er beskrevet i WO97/20589.

Medikamentet ifølge oppfinnelsen er foretrukket en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en blanding av (A) som tidligere defienrt og (B) som tidligere definert, foretrukket sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer som tidligere beskrevet.

Molforholdet mellom forbindelse (A) og steroidet (B) kan generelt være fra 100:1 til 1:300, for eksempel fra 50:1 til 1:100 eller fra 20:1 til 1:50, foretrukket fra 10:1 til 1:20, mer foretrukket fra 5:1 til 1:10, fra 3:1 til 1:7 eller fra 2:1 til 1:2. Forbindelsen (A) og steroidet (B) kan administreres separat i samme forhold.

En egnet daglig dose av forbindelse (A), særlig som maleatsaltet, for inhalering kan være fra 20[ig til 2000 ng, for eksempel fra 20 til 1500 |xg, fra 20 til 1000 ng, foretrukket fra 50 til 800 ng, for eksempel fra 100 til 600 ng eller fra 100 til 500 ng. En egnet daglig dose av steroid (B) for inhalering kan være fra 20 ng til 5000 ng, for eksempel fra 20 til 4000[ig, fra 50 til 3000 ng, fra 50 til 2000 ng, fra 50 til 1000 mg, fra 50 til 500 ng, fra 50 til 400 ng, fra 50 til 300 ng, fra 50 til 200 ng eller fra 50 til 100 ng-Der (B) er budesonid, kan en egnet daglig dose være fra 25 til 4800 ng, for eksempel fra

25 til 4000 ng, fra 25 til 3200 ng, fra 25 til 2400 ng, fra 25 til 1600 ng, fra 50 til 4800

ng, fra 50 til 4000 ng, fra 50 til 3200 ng, fra 50 til 2400 ng, fra 50 til 1600 ng, fra 100 til 4000 ng, fra 100 til 3200 ng, fra 100 til 2400 ng, fra 100 til 1600 ng, fra 100 til 800 ng, fra 100 til 400 ng, fra 200 til 4000 ng, fra 200 til 1600 ng, fra 200 til 800 ng eller fra 200 til 400 ng, 100 til 1600 ng værende foretrukket. Hvor (B) er mometasonfuroat, kan en egnet daglig dose være fra 50 ng til 2000 ng, for eksempel fra 100 til 200 ng, fra 100 til 1600 ng, fra 100 til 1000 ng eller fra 100 til 800 mg, foretrukket fra 200 til 500 ng, for eksempel fra 200 til 400 ng. Hvor (B) er flutikasonpropionat, kan en egnet daglig dose for inhalering være fra 25 til 2000 ng, for eksempel fra 25 til 1500 ng, fra 25 til 1000 ng, fra 25 til 500 ng, fra 25 til 250 ng, fra 50 til 1500 ng, fra 50 til 1000 ng, fra 50 til 500 ng, fra 50 til 250 ng, fra 100 til 1500 ng, fra 100 til 1000 ng, fra 100 til 500 ng, fra 100 til 250 ng, fra 200 til 1500 ng, fra 200 til 1000 ng eller fra 200 til 500 ng, 100 til 1000 ng værende foretrukket.

En egnet enhetsdose av forbindelse (A), særlig som maleatsaltet, for inhalering kan være fra 20 ng til 2000 ng, for eksempel fra 20 til 1500 ng, fra 20 til 1000 ng, foretrukket fra 50 til 800 ng, fra 50 til 600 ng eller fra 50 til 500 ng. En egnet enhetsdose av budesonid kan være fra 25 ng til 2400 ng, for eksempel fra 50 til 2400 ng, fra 50 til 2000 ng, fra 50 til 1600 ng, fra 50 til 800 mg, fra 50 til 400 ng, fra 50 til 200 ng, fra 100 til 1600 ng, fra 100 til 800 ng, fra 100 til 400 ng, fra 100 til 200 ng, fra 200 til 1600 ng, fra 200 til 800 ng eller fra 200 ng til 400 ng, 100 til 400 være foretrukket. En egnet enhetsdose mometasonfuroat for inhalering være fra 25 til 2000 ng, for eksempel fra 50 ng til 1500 ng, fra 50 til 1000 ng, fra 50 til 800 ng, fra 50 til 400 ng, fra 50 til 200 ng, fra 50 til 100 ng, fra 100 til 800 ng, fra 100 til 400 ng eller fra 100 til 200 ng, 100 til 400 ng være foretrukket. En egnet enhetsdose av flutikasonpropionat for inhalering kan være fra 25 til 1000 ng, for eksempel fra 25 til 500 ng, fra 25 til 250 ng, fra 25 til 200 |ig, fra 50 til 1000 ng, fra 50 til 500 ng, fra 50 til 250 ng, fra 50 til 200 ng, fra 100 til 1000 ng, fra 100 til 500 ng, fra 100 til 250 ng, fra 100 til 200 ng, fra 150 til 500 ng eller fra 150 til 250 ng, 100 til 500 ng værende foretrukket. Disse enhetsdosene kan administreres en to ganger daglig i henhold til den daglige dosen nevnt tidligere. Presise enhetsdoser og daglige doser som anvendes vil selvfølgelig avhenge av til-standen som skal behandles, pasienten og effektiviteten til inhaleringsanordningen.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er medikamentet ifølge oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som er et tørt pulver i en kapsel som inneholder en enhetsdose av (A) og (B), for eksempel for inhalering fra en enkeltkapselinhalerer, kapselen inneholder foretrukket en enhetsdose av (A) for eksempel som tidligere definert og en enhetsdose av (B), for eksempel som tidligere beskrevet, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer som tidligere beskrevet i en mengde som bringer den totale vekten av det tørre pulveret pr. kapsel til mellom 5 mg og 50 mg, for eksempel 5 mg, 10 mg, 15 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg eller 50 mg.

I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er medikamentet ifølge oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som er et tørt pulver for administrasjon fra et reservoir av en multidosetørrpulverinhalerer tilpasset levering for eksempel av 3 mg til 25 mg pulver som inneholder en enhetsdose av (A) og (B) pr. aktuering, for eksempel hvor (A) er i form av maleatsaltet, et pulver som innbefatter 20 til 2000 vektdeler, for eksempel 60 til 1000 vektdeler, 100 til 500 vektdeler, eller 100 til 300 vektdeler av (A);

25 til 800 vektdeler, for eksempel 25 til 500 vektdeler, 50 til 400 vektdeler, eller 100 til 400 vektdeler av (B); og 2000 til 25000 vektdeler, for eksempel 4000 til 15000 vektdeler eller 4000 til 10000 vektdeler av en farmasøytisk akseptabel bærer som tidligere beskrevet. I en ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er medikamentet ifølge oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som er en aerosol som innbefatter (A) og (B), for eksempel i et forhold som tidligere beskrevet, i et drivmiddel som tidligere beskrevet, eventuelt sammen med en surfaktant og/eller et drøyemiddel og/eller et ko-løsemiddel slik som etanol som tidligere beskrevet, for administrasjon fra en oppmålt doseinhalerer tilpasset levering av en mengde aerosol som inneholder en enhetsdose av (A) og en enhetsdose av (B), eller en kjent fraksjon av en enhetsdose av (A) og en kjent fraksjon av en enhetsdose av (B), pr. aktuering. Således, hvis for eksempel inhalereren

leverer halvparten av enhetsdosene av (A) og (B) pr. aktuering, kan enhetsdosene administreres av to aktueringer av inhalereren.

Ifølge det som er beskrevet ovenfor tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk kitt som inneholder (A) og (B) som tidligere definert i separate doseringsformer, nevnte former er tilpasset administrasjon av (A) og (B) i effektive mengder. Et slikt kitt innbefatter foretrukket ytterligere en eller flere inhaleringsanordninger for administrasjon av

(A) og (B). For eksempel kan kittet innbefatte en eller flere tørrpulverinhalerings-anordninger tilpasset levering av tørrpulver fra en kapsel, sammen med kapsler som

inneholder et tørt pulver som innbefatter en doseringsenhet av (A) og kapsler som inneholder et tørt pulver som innbefatter en doseringsenhet av (B). I et annet eksempel kan kittet innbefatte en multidosetørrpulveirnhaleringsanordning som inneholder i reservoiret derav et tørt pulver som innbefatter (A) og en multidosetørrpulverinhaler-ingsanordning som inneholder i reservoiret derav et tørt pulver som innbefatter (B). I et ytterligere eksempel kan kittet innbefatte en oppmålt doseinhalerer som inneholder en aerosol som innbefatter (A) i et drivmiddel og en oppmålt doseinhalerer som inneholder en aerosol som innbefatter (B) i et drivmiddel.

Medikamentene ifølge oppfinnelsen er fordelaktige ved behandling av inflammasjons-og obstruktive luftveissykdommer, som fremviser høye effektive bronkodilator og anti-inflammasjonsegenskaper. For eksempel er det mulig å anvende kombinasjonsbehandlinger ifølge oppfinnelsen for å redusere doseringene av kortikosteroid som kreves for en gitt terapeutisk effekt sammenlignet med de som kreves ved anvendelse av et kortikosteroid alene, og dermed minimaliserer mulige uønskede bivirkninger. Spesielt letter disse kombinasjonene, særlig hvor (A) og (B) er i sammensetning, oppnåelse av en høy anti-inflammasjonseffekt, slik som mengden av kortikosteroidet nødvendig for en gitt anti-inflammasjonseffekt kan reduseres når det anvendes sammenblandet med en forbindelse med formel I, derved reduseres risikoen for uønskede bivirkninger fra gjentagende eksponering for steroidet involvert i behandlingen av inflammasjons- eller obstruktive luftveissykdommer. Videre kan anvendelsen av kombinasjoner ifølge oppfinnelsen, særlig anvendelsen av sammensetninger som inneholder (A) og (B), medikamenter som har rask virkning og lang virkningsvarighet fremstilles. Videre kan anvendelsen av slik kombinasjonsbehandling, medikamenter som resulterer i en signifikant forbedret lungefunksjon fremstilles. I et annet aspekt kan anvendelsen av kombinasjonsbehandlinger ifølge oppfinnelsen, medikamenter som gir effektiv kontroll av obstruktive eller inflammasjonsluftveissykdommer, eller en reduksjon i forverring av slike tilstander, fremstilles. I et ytterligere aspekt kan anvendelsen av sammensetninger ifølge oppfinnelsen som inneholder (A) og (B), medikamenter som reduserer eller eliminerer behovet for behandling med kortvirkende medikamenter slik som salbutamol eller terbutalin, fremstilles: og således letter sammensetningen ifølge oppfinnelsen som inneholder (A) og (B) behandlingen av obstruktive eller inflarnmasjonsluftveis-sykdommer med et enkelt medikament.

Behandling av inflammasjons- eller obstruktive luftveissykdommer ifølge oppfinnelsen kan være symptomatisk eller profylaktisk behandling. Inflammasjons- og obstruktive luftveissykdommer til hvilke foreliggende oppfinnelse er anvendbar inkludere astma av en hvilken som helst type eller opprinnelse som inkluderer både intrinsik (ikke-allergisk) astma og ekstrinsik (allergisk) astma, mild astma, moderat astma, alvorlig astma, bronkittastma, øvelsesindusert astma, yrkesastma eller astma indusert etterfølgende bakteriell infeksjon. Behandling av astma er også å forstå å omfatte behandling av subjekter, for eksempel på mindre enn 4 eller 5 års alder, som fremviser symptomer på gisping og diagnostiserer eller kan diagnostiseres som "gispende barn", en etablert pasientkategori med betydelig medisinsk bekymring og nå ofte identifisert som begynnende eller tidlig-fase astmatikere. (Av hensiktsmessige grunner blir denne bestemte atmatiske tilstand referert til som "gispende-barn syndrom".)

Profylaktisk effekt ved behandling av astma vil være klart ved redusert frekvens eller alvorlighet av de symptomatiske angrepene, for eksempel av akutt astmatisk eller bronkokonstriktorangrep, forbedret i lungefunksjon eller forbedret luftveishyperaktivi-tet. Det blir ytterligere klart ved redusert behov for annen symptomatisk behandling, dvs. behandling for eller ved formål å begrense eller fjerne symptomatiske angrep når det opptrer, for eksempel anti-inflammasjon (for eksempel kortikosteroid) eller bronko-dilatorisk. Profylaktiske fordeler ved astma kan særlig fremkomme hos subjekter til-bøyelighet for "morgendipping". "Morgendipping" er et anerkjent astmatisk syndrom som er vanlig hos en vesentlig prosentandel astmatikere og kjennetegnes ved astmatiske angrep, for eksempel i tiden mellom klokken 4 og 6 på morgenen, dvs. på et tidspunkt som normalt er i det vesentlige et stykke unna tidligere administrert symptomatisk astmatisk behandling.

Andre inflammasjons- eller obstruktive luftveissykdommer og tilstander til hvilke foreliggende oppfinnelse kan anvendes inkluderer akutt lungeskade (ALI), voksen respira-sjonsforstyrrelsessyndrom (ARDS), kronisk obstruktiv pulmonær, luftveis eller lunge-sykdom (COPD, COAD eller COLD), som inkluderer kronisk bronkitt og emfysem, bronkistase og eksacerbasjon av luftveier, hyperaktivitet som konsekvens av annen legemiddelbehandling, særlig annen inhalert legemiddelbehandling. Andre inflammasjons- og obstruktive luftveissykdommer til hvilke foreliggende oppfinnelse kan rettes, inkluderer pneumokoniose (en inflammasjons-, vanligvis yrkesrelatert, sykdom i lungene, ofte ledsaget av luftveisobstruksjon, om den er kronisk eller akutt, og foran-lediget av gjentagende inhalering av støv) av en hvilken som helst type eller opprinnelse, som inkluderer for eksempel aluminose, antrakose, asbestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tobakose og byssinose.

Oppfinnelsen er illustrert ved følgende eksempler, hvori deler er i forhold til vekt med mindre annet er angitt. I eksemplene er forbindelse A forbindelsen med formel I i form av maleatsaltet, Bud betegner budesonid, FP betegner flutikasonpropionat, MF betegner mometasonfuroat og OA betegner oleinsyre (surfaktant).

Fremstillingseksempler

Fremstilling 1 - 3-klor-l-(3,4-dietylfenyl)-l-propanon

1,2-dietylbenzen (10,9 g, 74,6 mmol) og propionylklorid (9,7 g, 74,6 mmol) tilsettes dråpevis til A1C13(22,3 g, 167,8 mmol) i nitrometan (75 ml) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter 70 g is og 14 ml konsentrert svovelsyre tilsettes. Den vandige fasen ekstraheres med eter, og de kombinerte organiske fasene ekstraheres med 2N HC1 og mettet vandig NaCl. Den organiske fasen blir ytterligere behandlet med aktivert kull, magnesiumsulfat og filtrert, og løsemidlet fjernet i vakuum.

1H-NMR (CDC13) ppm: 7,8 (1H, s, Ar); 7,7 (1H, d, Ar); 7,2 (1H, d, Ar); 3,9 (2H, t, CH2); 3,4 (2H, t, CH2); 2,8 (4H, q, CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).

Fremstilling 2 - 5,6-dietyl-indan-l-on

3-klor-l-(3,4-dietylfenyl)-l-propanon (15,5 g) løses i 66 ml konsentrert svovelsyre og varmes til 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, is (70 g) tilsettes, og den vandige løsningen ekstraheres to ganger med toluen. Det organiske sjiktet vaskes med natriumbikarbonat, mettet vandig NaCl og behandles med aktivt kull og magnesiumsulfat. Etter filtrering blir løsemidlet fjernet i vakuum. Produktet renses ved flash-kolonnekromatografi (silika, heksan/etylacetat 10:1), og krystalliseres ytterligere i heksan.

1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,6 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,1 (2H, m, CH2); 2,7 (6H, m, CH2+CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).

Fremstilling 3 - 5,6-dietyl-indan-l,2-dion 2-oksim

5,6-dietyl-indan-l-on (5 g, 26 mmol) i metanol (75 ml) bringes til 40°C, n-butylnitritt (3,0 g, 28,6 mmol) tilsettes dråpevis, fulgt av tilsetning av konsentrert HC1 (1,25 ml). Etter 1 time blir reaksjonsblandingen brakt til romtemperatur og det presipiterte produktet filtrert fra, vasket med iskald metanol og tørket.

1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH); 7,4 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,6 (2H, s, CH2); 2,6 (4H, m, CH2CH3); 1,1 (6H, m, CH3).

Fremstilling 4 - 5,6-dietyl-indan-2-ylaminhydroklorid

5,6-dietyl-indan-l, 2-dion 2-oksim (4,5 g) tilsettes til en blanding av eddiksyre (150 ml) og konsentrert svovelsyre (4,5 ml). Pd/C 5% (1,5 g) tilsettes, reaksjonsblandingen gasses med nitrogen og hydrogeneres i 5 timer. Katalysatoren blir deretter fjernet ved filtrering, pH bringes til pH 10 med 4M NaOH, og løsningen ekstraheres med kloro-form. Den organiske fasen tørkes med magnesiumsulfat, og løsemidlet fjernes i vakuum. Residuet gjenoppløses i en minimumsmengde eter, og HC1 mettet eter tilsettes. Det hvite presipitatet filtreres av og tørkes som gir HCl-saltet av 5,6-dietyl-indan-2-ylamin.

1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd, NH3); 7,3 (2H, s, Ar); 4,2 (1H, bd, CH); 3,5 (2H, dd, CH2); 3,3 (2H, dd, CH2); 2,8 (4H, q, CH2CH3); 1,4 (6H, t, CH3).

Fremstilling 5 - 8-benzyloksy-5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-lH-kinolin-2-on

En løsning av (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylkarbostyril (5,00 g) og 5,6-dietylindan-2-ylamin (3,87 g) i n-butanol varmes i 4 timer ved 110°C. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes toluen (100 ml) og den organiske fasen vaskes med vann (3 x 25 ml), tilsettes en silikagel kromatografikolonne og elueres med toluen fulgt av en blanding av toluenetanol:etylacetat:konsentrert ammoniakk (45:10:45:2) som gir tittelforbindelsen.

Fremstilling 6 - Forbindelse A: 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-mdan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyI]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-onmaIeat

8-benzyloksy-5-[(R)2-(5,6-cuetyl-indan-2-ylarmnH (360 mg) løses i metanol (10 ml) og forbindelsen avbeskyttes ved tilsetning av en katalytisk mengde av 10% palladium på kull og løsningen plasseres under en hydrogen-atmosfære. Reaksjonen sees å være fullstendig ifølge TLC etter 4 timer. Katalysatoren filtreres fra og løsemidlet fjernes i vakuum. Produktet tas opp i isopropanol og en løsning av maleinsyre i isopropanol tilsettes. Tittelforbindelsen oppnås etter omkrystall-isasjon fra etanol. TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 Rf = 0,05). ES+ MS m/ e 393 (MH<4>").

Eksempler 1-60

Gelatinkapsler egnet for anvendelse i en kapselinhalerer slik som de som er beskrevet i US3991761 fremstilles, hvor hver kapsel inneholder et tørt pulver oppnådd ved å blande forbindelse A og budesonid som har blitt malt til en midlere partikkeldiameter på 1 til 5 (xm og laktosemonohydrat som har en partikkeldiameter under 212[im, hvor mengdene er vist i tabellen nedenfor.

Eksempler 61-90

Eksempler 1-60 ble gjentatt, men budesonid ble erstattet med mometasonfuroat og de anvendte mengdene er vist følgende tabell:

Eksempler 91-135

Et tørt pulver egnet for levering fra reservoiret av multidoseinhalerer beskrevet i WO97/20589 fremstilles ved å blande forbindelse A og flutikasonpropionat som har blitt malt til en midlere partikkeldiameter på 1-5 u.m og laktosemonohydrat som har en partikkeldiameter under 212 \ im, hvor mengdene er vist i tabellen nedenfor

Eksempler 136-163

Aerosolformuleringer fremstilles ved dispergering av mikroniserte aktive ingredienser og, hvis påkrevet, laktose som drøyemiddel i et beger, forsegle begeret med en måle-ventil, injisere forhåndsblandet etanol/dirvmiddel og eventuell surfaktant til begeret gjennom ventilen og gjøre ventilen til gjenstand for ultralydenergi for å dispergere de faste partiklene. Komponentene og mengdene anvendt er vist i de følgende tabellene:

Eksempler 164-199

Fremgangsmåten i eksemplene 91-135 gjentas, men flutikasonpropionat erstattes med mometasonfuroat og de anvendte mengdene er vist i den følgende tabellen.

Eksempler 200-236

Fremgangsmåtene i eksemplene 136-163 gjentas, men det ble anvendt mengder som vist i følgende tabell, etanol er utelatt i noen eksempler:

Eksempler 237-245

Fremgangsmåten i eksemplene 136-163 gjentas, men det anvendes sorbitantrioleat (ST) som surfaktant i stedet for oljesyre, mengdene ingredienser som anvendes er vist i følgende tabell:

Claims (17)

1. Medikament,karakterisert vedat det innbefatter, separat eller sammen, (A) en forbindelse med formel

i fri eller farmasøytisk akseptabelt salt eller solvatform og (B) et kortikosteroid, for simultan, sekvensiell eller separat administrasjon ved behandling av en inflammasjons-eller obstruktiv luftveissykdom, hvor molarforholdet mellom (A) og (B) er fra 100:1 til 1:300.

2. Medikament ifølge krav 1,karakterisert vedat den farmasøytiske sammensetningen innbefatter en blanding av en effektiv mengde av (A) og (B) eventuelt sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer.

3. Medikament ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat (A) er en forbindelse med formel I i form av maleatsaltet.

4. Medikament ifølge krav 1,2 eller 3,karakterisert vedat kortikosteroidet (B) har formelen

eller et 1,2-dihydroderivat derav, hvor R<1>er Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, acyloksy eller med acyltio, eller R<1>er Ci-C4-alkoksy eller Ci-C4-alkyltio eventuelt substituert med halogen, eller R<1>er 5- eller 6-leddet heterocyklyltio, enten R<2>er acyloksy og R<3>er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, ellerR<2>ogR<3>sammen betegner en gruppe med formelen

hvor R<4>er Ci-C4-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl og R<5>er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, og X<1>og X<2>er hver uavhengig hydrogen, klor eller fluor.

5. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori kortikosteroidet (B) er beklametason, dipropionat, budesonid, flutikasonpropionat, mometasonfuroat, ciklesonid, triamcinolonacetonid, flunisolid, rofleponidpalmitat, butiksokortpropionat eller ikometasonenbutat.

6. Medikament ifølge krav 5,karakterisert vedat kortikosteroidet (B) er budesonid, flutikasonpropionat eller mometasonfuroat.

7. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat det er i en inhalerbar form som en aerosol som innbefatter en blanding av (A) og (B) i løsning eller dispersjon i et drivmiddel, eller en kombinasjon av en aerosol som inneholder (A) i løsning eller dispersjon i et drivmiddel med en aerosol som inneholder (B) i løsning eller dispersjon i et drivmiddel.

8. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat den inhalerbare formen er en forstøvbar sammensetning som innbefatter en dispersjon av (A) og (B) i et vandig, organisk eller vandig/- organisk medium eller en kombinasjon av en dispersjon (A) i nevnte medium med en dispersjon av (B) i nevnte medium.

9. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisertvedat (A) og/eller (B) er til stede i inhalerbar form som et tørt pulver som innbefatter fint oppdelt (A) og/eller (B) eventuelt sammen med minst en partikulær farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Medikament ifølge krav 7 eller 9,karakterisert vedat (A) og/eller (B) har en gjennomsnittlig partikkeldiameter opp til 10[im.

11. Medikament ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat molforholdet mellom (A) og (B) er fra 5:1 til 1:10.

12. Medikament ifølge krav 11,karakterisert vedat molforholdet mellom (A) og (B) er fra 3:1 til 1:7.

13. Medikament ifølge krav 11 eller 12,karakterisert vedat molforholdet mellom (A) og (B) er fra 2:1 til 1:2.

14. Medikament ifølge krav 2,karakterisert vedat det er et tørt pulver i en kapsel, kapselen inneholder en enhetsdose av (A), en enhetsdose av (B) og en farmasøytisk akseptabel bærer i en mengde som bringer totalvekten av tørt pulver pr. kapsel til mellom 5 mg og 50 mg.

15. Medikament ifølge krav 2,karakterisert vedat det tørre pulveret innbefatter, i forhold til vekt, fra 20 til 2000 deler av (A) i form av maleatsaltet, fra 25 til 800 deler av (B) og 2000 til 25000 deler av farmasøytisk akseptabel bærer.

16. Medikament ifølge krav 2,karakterisert vedat det er en aerosol som innbefatter (A) og (b) i et forhold som tidligere spesifisert i krav 1 eller 11, i et drivmiddel, eventuelt sammen med en surfaktant og/eller et drøyemiddel og/eller et ko-løsemiddel egnet for administrasjon fra en oppmålt doseinhalerer tilpasset levering av en mengde av en aerosol som inneholder en enhetsdose av (A) og en enhetsdose av (B), eller en kjent fraksjon av en enhetsdose av (A) og en kjent fraksjon av en enhetsdose av (B), pr. aktuering;

17. Farmasøytisk kitt,karakterisert vedat det innbefatter (A) som definert i krav 1 eller 3 og (B) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 og 4 til 6 i separate enhetsdoseringsformer, nevnte former er egnet for administrasjon av (A) og (B) i effektive mengder, sammen med en eller flere inhaleringsanordninger for administrasjon av (A) og (B).