ES2284732T3

ES2284732T3 - Derivados de indanilo para tratar enfermedades de las vias respiratorias.

Info

Publication number: ES2284732T3
Application number: ES01999366T
Authority: ES
Inventors: Bernard Cuenoud; Robin Alec Novartis Horsham Res Centre FAIRHURST; Nicholas c/o Novartis Horsham Res Centre LOWTHER
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2021-12-03
Also published as: KR20030048065A; NO20032510L; CZ20031537A3; KR100523541B1; WO2002045703A2; EP1772142A2; US20120108555A1; MXPA03004976A; IL155709A0; NO20032510D0; NZ525731A; EP1772142A3; CZ304294B6; GB0029562D0; BR0115910A; HUP0302571A3; US20040038951A1; SK6502003A3; US20100068288A1; CN1212119C

Abstract

Un medicamento que comprende, separadamente o conjuntamente, (A) un compuesto de fórmula en forma libre o de sal o solvato farmacéuticamente aceptable y (B) un cortiscoteroide, para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatorio u obstructiva de las vías respiratorias, siendo la relación molar de (A) a (B) de 100:1 a 1:300.

Description

Derivados de indanilo para tratar enfermedades de las vías respiratorias.

Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

En un aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende, separadamente o conjuntamente, (A) un compuesto de fórmula

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en forma libre o de sal o solvato farmacéuticamente aceptable y (B) un cortiscoteroide, para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatorio u obstructiva de las vías respiratorias.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias que comprende administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento cantidades eficaces de (A) según se define anteriormente en la presente memoria y (B) según se define anteriormente en la presente memoria.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades eficaces de (A) según se define anteriormente en la presente memoria y (B) según se define anteriormente en la presente memoria, opcionalmente junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona además el uso de (A) según se define anteriormente en la presente memoria y/o (B) según se define anteriormente en la presente memoria en la preparación de un medicamento para una terapia de combinación para la administración simultánea, secuencial o separada de (A) y (B) en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

El compuesto de fórmula I puede prepararse en forma libre o de sal o de solvato haciendo reaccionar (R)-8-benciloxi-5-oxiranilcarboestirilo con 5,6-dietilindan-2-ilamina para dar 8-benciloxi-5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2-ona, sometiendo la última a una reacción de desprotección para reemplazar el grupo bencilo por hidrógeno, y recuperando el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato. Las reacciones pueden llevarse a cabo usando los procedimientos descritos posteriormente en la presente memoria en los Ejemplos o procedimientos análogos. El (R)-8-benciloxi-5-oxiranilcarboestirilo puede prepararse como se describe en WO95/25104. La 5,6-dietilindan-2-ilamina puede prepararse mediante métodos conocidos o análogos de los mismos, por ejemplo según se describe posteriormente en la presente memoria en los Ejemplos.

Sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I pueden ser sales de adición de ácido, incluyendo las de ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos halohídricos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido fumárico, ácido maleico o ácido succínico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Solvatos farmacéuticamente aceptables son generalmente hidratos. Una forma particularmente preferida del compuesto de Fórmula I es la sal de
maleato.

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El corticosteroide (B) puede ser, por ejemplo, de fórmula

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o un 1,2-dihidroderivado del mismo, donde

R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente substituido por halógeno (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, aciloxi o por aciltio, o R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{4} o alquil(C_{1}-C_{4})-tio opcionalmente substituido por halógeno, o R^{1} es heterocicliltio de 5 ó 6 miembros,

bien R^{2} es aciloxi y R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} o bien R^{2} y R^{3} indican juntos un grupo de fórmula

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donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} y R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente hidrógeno, cloro o flúor.

El alquilo C_{1}-C_{4}, según se usa aquí, puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.

El alcoxi C_{1}-C_{4}, según se usa aquí, puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.

El alquil(C_{1}-C_{4})-tio, según se usa aquí, puede ser metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio o terc-butiltio.

Cuando R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} substituido con aciloxi, el grupo aciloxi puede ser, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{20})-carboniloxi, por ejemplo acetiloxi, n-propioniloxi, isopropioniloxi o hexadecanoiloxi, o cicloalquil(C_{3}-C_{6})-carboniloxi, por ejemplo ciclohexilcarboniloxi. Cuando R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} substituido con aciltio, el grupo aciltio puede ser, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{4})-carboniltio, por ejemplo acetiltio o n-propioniltio. Cuando R^{1} es heterocicliltio de 5 ó 6 miembros, el grupo heterociclilo puede ser un grupo O-heterociclilo, por ejemplo un grupo furanonilo.

Cuando R^{2} es aciloxi, puede ser, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{4})-carboniloxi, por ejemplo acetiloxi, n-propioniloxi o n-butiriloxi, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-carboniloxi, por ejemplo ciclopropilcarboniloxi, o heterociclilcarboniloxi de 5 ó 6 miembros, por ejemplo furoiloxi.

Cuando R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, puede estar en la conformación alfa o beta, más habitualmente en la conformación alfa.

Cuando R^{2} y R^{3} indican juntos un grupo de fórmula III, R^{4} como cicloalquilo C_{3}-C_{6} puede ser, por ejemplo, ciclohexilo.

Los corticosteroides de fórmula I y sus 1,2-dihidroderivados incluyen dipropionato de beclametasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, ciclesonida, acetónido de triamcinolona, flunisolida, palmitato de rofleponida, propionato de butixocort y enbutato de icometasona. En modalidades particularmente preferidas de la invención, el corticosteroide (B) es budesonida, propionato de fluticasona o furoato de mometasona.

La administración del medicamento o la composición farmacéutica según se describe anteriormente en la presente memoria, es decir con (A) y (B) mezclados o separados, es preferiblemente mediante inhalación, es decir (A) y (B) o la mezcla de los mismos están en forma inhalable. La forma inhalable del medicamento, es decir de (A) y/o (B), puede ser, por ejemplo, una composición atomizable tal como un aerosol que comprende el ingrediente activo, es decir (A) y (B) separadamente o mezclados, en solución o dispersión en un propelente, o una composición nebulizable que comprende una solución o dispersión del ingrediente activo en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico. Por ejemplo, la forma inhalable del medicamento puede ser un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente, o una combinación de una aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propelente con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propelente. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico, o un combinación de una dispersión de (A) en tal medio con una dispersión de (B) en tal medio.

Una composición de aerosol adecuada para el uso como la formulación inhalable del medicamento puede comprender el ingrediente activo en solución o dispersión en un propelente, que puede elegirse de cualquiera de los propelentes conocidos en la técnica. Tales propelentes adecuados incluyen hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o mezclas de dos o más de tales hidrocarburos, e hidrocarburos substituidos con halógeno, por ejemplo metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos o ciclobutanos substituidos con cloro y/o flúor, tales como diclorodifluorometano (CFC12), triclorofluorometano (CFC11), 1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoroetano (CFC114) o, particularmente, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227), o mezclas de dos o más de tales hidrocarburos substituidos con halógeno. Cuando el ingrediente activo está presente en suspensión en el propelente, es decir, cuando está presente en forma de partículas dispersado en el propelente, la composición de aerosol también puede contener un lubricante y un tensioactivo, que pueden elegirse de los lubricantes y tensioactivos conocidos en la técnica. Otras composiciones de aerosol adecuadas incluyen composiciones de aerosol libres de tensioactivo o substancialmente libres de tensioactivo. La composición de aerosol puede contener hasta aproximadamente 5% en peso, por ejemplo de 0,0001 a 5%, 0,001 a 5%, 0,001 a 3%, 0,001 a 2%, 0,001 a 1%, 0,001 a 0,1% o 0,001 a 0,01% en peso del ingrediente activo, basado en el peso del propelente. Cuando están presentes, el lubricante y el tensioactivo pueden estar en una cantidad de hasta 5% y 0,5%, respectivamente, en peso de la composición de aerosol. La composición de aerosol también puede contener un codisolvente tal como etanol en una cantidad de hasta 30% en peso de la composición, particularmente para la administración desde un dispositivo de inhalación de dosis medidas presurizado. La composición de aerosol también puede contener además un agente de aumento de volumen, por ejemplo un azúcar tal como lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol o sorbitol, en una cantidad, por ejemplo, de hasta 20%, habitualmente de 0,001 a 1%, en peso de la composición.

En otra modalidad de la invención, la forma inhalable es un polvo seco, es decir (A) y/o (B) están presentes en un polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos opcionalmente junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable en partículas, que puede ser uno o más materiales conocidos como portadores farmacéuticamente aceptables, preferiblemente elegidos de materiales conocidos como portadores en composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes sacáricos tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano, manitol o sorbitol. Un portador especialmente preferido es la lactosa. El polvo seco puede estar contenido como dosis unitarias en cápsulas de, por ejemplo, gelatina o plástico, o en blísteres (por ejemplo, de aluminio o plástico), para el uso en un dispositivo de inhalación de polvo seco que puede ser un dispositivo de una sola dosis o de dosis múltiples, preferiblemente en unidades de dosificación de (A) y/o (B) junto con el portador en cantidades para llevar el peso total de polvo por cápsula hasta de 5 mg a 50 mg. Alternativamente, el polvo seco puede estar contenido en un depósito en un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis adaptado para aportar, por ejemplo, 2-25 mg de polvo seco por impulsión.

En la forma en partículas finamente dividida del medicamento, y en la composición de aerosol en la que el ingrediente activo está presente en forma en partículas, el ingrediente activo puede tener un diámetro de partícula promedio de hasta aproximadamente 10 \mum, por ejemplo de 0,1 a 5 \mum, preferiblemente de 1 a 5 \mum. El portador en partículas, cuando está presente, tiene generalmente un diámetro de partícula máximo de hasta 300 \mum, preferiblemente de hasta 212 \mum, y convenientemente tiene un diámetro de partícula medio de 40 a 100 \mum, por ejemplo de 50 a 75 \mum. El tamaño de partícula del ingrediente activo, y el de un portador en partículas cuando está presente en composiciones de polvo seco, puede reducirse hasta el nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo triturando en un molino de chorro de aire, un molino de bolas o un molino vibratorio, tamizando, mediante microprecipitación, secado por pulverización, liofilización o cristalización controlada en disolventes convencionales o en medios supercríticos.

El medicamento inhalable puede administrarse usando un dispositivo de inhalación adecuado para la forma inhalable, siendo tales dispositivos bien conocidos en la técnica. De acuerdo con esto, la invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende un medicamento o una composición farmacéutica según se describe anteriormente en la presente memoria en forma inhalable según se describe anteriormente en la presente memoria en asociación con uno o más dispositivos de inhalación. En un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo de inhalación, o un paquete de dos o más dispositivos de inhalación, que contiene un medicamento o una composición farmacéutica según se describe anteriormente en la presente memoria en forma inhalable según se describe anteriormente en la presente memoria.

Cuando la forma inhalable del ingrediente activo está en una composición de aerosol, el dispositivo de inhalación puede ser un vial de aerosol provisto de una válvula adaptada para aportar una dosis medida, tal como de 10 a 100 \mul, por ejemplo de 25 a 50 \mul, de la composición, es decir, un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medidas. Tales viales de aerosol adecuados y procedimientos para contener dentro de ellos composiciones de aerosol bajo presión son bien conocidos por los expertos en la técnica de la terapia por inhalación. Por ejemplo, una composición de aerosol puede administrarse a partir de un bote revestido, por ejemplo según se describe en EP-A-0642992. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una dispersión acuosa, orgánica o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo de inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumático convencional tal como un nebulizador de chorro de aire o un nebulizador ultrasónico, que puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 ml, comúnmente de 1 a 10 ml, de la dispersión; o un nebulizador manual, a veces denominado un inhalador de vapor suave o de pulverización suave, por ejemplo un dispositivo electrónicamente controlado tal como un AERx (Aradigm, US) o Aerodose (Aerogen), o un dispositivo mecánico tal como un nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volúmenes nebulizados mucho menores, por ejemplo de 10 a 100 \mul, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es la forma en partículas finamente dividida, el dispositivo de inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para aportar polvo seco desde una cápsula o blíster que contiene un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y/o (B) o un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis (MDPI) adaptado para aportar, por ejemplo, 3-25 mg de polvo seco, que comprende una unidad de dosificación de (A) y/o (B) por impulsión. Tales dispositivos de inhalación de polvo seco adecuados son bien conocidos. Por ejemplo, un dispositivo adecuado para el aporte de polvo seco en forma encapsulada es el descrito en US3991761, mientras que un dispositivo de MDPI adecuado es el descrito en WO97/20589.

El medicamento de la invención es preferiblemente una composición farmacéutica que comprende una mezcla de (A) según se define anteriormente en la presente memoria y (B) según se define anteriormente en la presente memoria, preferiblemente junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable según se describe anteriormente en la presente memoria.

La relación molar del compuesto (A) al esteroide (B) puede ser, en general, de 100:1 a 1:300, por ejemplo de 50:1 a 1:100 o de 20:1 a 1:50, preferiblemente de 10:1 a 1:20, más preferiblemente de 5:1 a 1:10, de 3:1 a 1:7 o de 2:1 a 1:2. El compuesto (A) y el esteroide (B) pueden administrarse separadamente en la misma relación.

Una dosis diaria adecuada del compuesto (A), particularmente como la sal de maleato, para inhalación puede ser de 20 \mug a 2000 \mug, por ejemplo de 20 a 1500 \mug, de 20 a 1000 \mug, preferiblemente de 50 a 800 \mug, por ejemplo, de 100 a 600 \mug o de 100 a 500 \mug. Una dosis diaria adecuada de esteroide (B) para inhalación puede ser de 20 \mug a 5000 \mug, por ejemplo de 20 a 4000 \mug, de 50 a 3000 \mug, de 50 a 2000 \mug, de 50 a 1000 \mug, de 50 a 500 \mug, de 50 a 400 \mug, de 50 a 300 \mug, de 50 a 200 \mug o de 50 a 100 \mug. Cuando (B) es budesonida, una dosis diaria adecuada puede ser de 25 a 4800 \mug, por ejemplo de 25 a 4000 \mug, de 25 a 3200 \mug, de 25 a 2400 \mug, de 25 a 1600 \mug, de 50 a 4800 \mug, de 50 a 4000 \mug, de 50 a 3200 \mug, de 50 a 2400 \mug, de 50 a 1600 \mug, de 100 a 4000 \mug, de 100 a 3200 \mug, de 100 a 2400 \mug, de 100 a 1600 \mug, de 100 a 800 \mug, de 100 a 400 \mug, de 200 a 4000 \mug, de 200 a 1600 \mug, de 200 a 800 \mug o de 200 a 400 \mug, prefiriéndose de 100 a 1600 \mug. Cuando (B) es furoato de mometasona, una dosis diaria adecuada puede ser de 50 \mug a 2000 \mug, por ejemplo de 100 a 200 \mug, de 100 a 1600 \mug, de 100 a 1000 \mug o de 100 a 800 \mug, preferiblemente de 200 a 500 \mug, por ejemplo de 200 a 400 \mug. Cuando (B) es propionato de fluticasona, una dosis diaria adecuada para inhalación puede ser de 25 a 2000 \mug, por ejemplo de 25 a 1500 \mug, de 25 a 1000 \mug, de 25 a 500 \mug, de 25 a 250 \mug, de 50 a 1500 \mug, de 50 a 1000 \mug, de 50 a 500 \mug, de 50 a 250 \mug, de 100 a 1500 \mug, de 100 a 1000 \mug, de 100 a 500 \mug, de 100 a 250 \mug, de 200 a 1500 \mug, de 200 a 1000 \mug o de 200 a 500 \mug, prefiriéndose de 100 a 1000 \mug.

Una dosis unitaria adecuada de compuesto (A), particularmente como la sal de maleato, puede ser de 20 a 2000 \mug, por ejemplo de 20 a 1500 \mug, de 20 a 1000 \mug, preferiblemente de 50 a 800 \mug, de 50 a 600 \mug o de 50 a 500 \mug. Una dosis unitaria adecuada de budesonida puede ser de 25 a 2400 \mug, por ejemplo de 50 a 2400 \mug, de 50 a 2000 \mug, de 50 a 1600 \mug, de 50 a 800 \mug, de 50 a 400 \mug, de 50 a 200 \mug, de 100 a 1600 \mug, de 100 a 800 \mug, de 100 a 400 \mug, de 100 a 200 \mug, de 200 a 1600 \mug, de 200 a 800 \mug o de 200 a 400 \mug, prefiriéndose de 100 a 400 \mug. Una dosis unitaria adecuada de furoato de mometasona para inhalación puede ser de 25 a 2000 \mug, por ejemplo de 50 \mug a 1500 \mug, de 50 a 1000 \mug, de 50 a 800 \mug, de 50 a 400 \mug, de 50 a 200 \mug, de 50 a 100 \mug, de 100 a 800 \mug, de 100 a 400 \mug o de 100 a 200 \mug, prefiriéndose de 100 a 400 \mug. Una dosis unitaria adecuada de propionato de fluticasona para inhalación puede ser 25 a 1000 \mug, por ejemplo de 25 a 500 \mug, de 25 a 250 \mug, de 25 a 200 \mug, de 50 a 1000 \mug, de 50 a 500 \mug, de 50 a 250 \mug, de 50 a 200 \mug, de 100 a 1000 \mug, de 100 a 500 \mug, de 100 a 250 \mug, de 100 a 200 \mug, de 150 a 500 \mug o de 150 a 250 \mug, prefiriéndose de 100 a 500 \mug. Estas dosis unitarias pueden administrarse una vez o dos veces al día de acuerdo con la dosis diaria mencionada anteriormente en la presente memoria. La unidad y la dosis diaria precisas usadas dependerán por supuesto del estado que se trate, del paciente y de la eficacia del dispositivo de inhalación.

En una modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco en una cápsula que contiene una dosis unitaria de (A) y (B), por ejemplo para inhalación desde un inhalador de una sola cápsula, conteniendo adecuadamente la cápsula una dosis unitaria de (A), por ejemplo según se describe anteriormente en la presente memoria, y una dosis unitaria de (B), por ejemplo según se describe anteriormente en la presente memoria, junto con un portador farmacéuticamente aceptable según se describe anteriormente en la presente memoria en una cantidad para llevar el peso total de polvo seco por cápsula hasta 5 mg y 50 mg, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg.

En otra modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco para administración desde un depósito de un inhalador de polvo seco de múltiples dosis adaptado para aportar, por ejemplo, de 3 mg a 25 mg de polvo que contiene una dosis unitaria de (A) y (B) por impulsión, por ejemplo, cuando (A) está en la forma de la sal de maleato, un polvo que comprende, en peso, 20 a 2000 partes, por ejemplo, 60 a 1000 partes, 100 a 500 partes o 100 a 300 partes de (A); 25 a 800 partes, por ejemplo, 25 a 500 partes, 50 a 400 partes o 100 a 400 partes de (B); y 2000 a 25000 partes, por ejemplo, 4000 a 15000 partes o 4000 a 10000 partes de un portador farmacéuticamente aceptable según se describe anteriormente en la presente memoria.

En una modalidad preferida adicional de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un aerosol que comprende (A) y (B), por ejemplo en una relación como la descrita anteriormente en la presente memoria, en un propelente como el descrito anteriormente en la presente memoria, opcionalmente junto con un tensioactivo y/o un agente de aumento de volumen y/o un codisolvente, tal como etanol según se describe anteriormente en la presente memoria, para la administración desde un inhalador de dosis medidas adaptado para aportar una cantidad de aerosol que contiene una dosis unitaria de (A) y una dosis unitaria de (B), o una fracción conocida de una dosis unitaria de (A) y una fracción conocida de una dosis unitaria de (B), por impulsión. Así, si, por ejemplo, el inhalador aporta la mitad de las dosis unitarias de (A) y (B) por impulsión, las dosis unitarias pueden administrarse mediante dos impulsiones de inhalador.

De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un estuche farmacéutico que comprende (A) y (B) según se define anteriormente en la presente memoria en forma de dosificación unitaria separada, siendo dichas formas adecuados para la administración de (A) y (B) en cantidades eficaces. Tal estuche comprende además adecuadamente uno o más dispositivos de inhalación para la administración de (A) y (B). Por ejemplo, el estuche puede comprender uno o más dispositivos de inhalación de polvo seco adaptados para aportar polvo seco desde una cápsula, junto con cápsulas que contienen un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y cápsulas que contienen un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (B). En otro ejemplo, el estuche puede comprender un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis que contiene en el depósito del mismo un polvo seco que comprende (A) y un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis que contiene en el depósito del mismo un polvo seco que comprende (B). En un ejemplo adicional, el estuche puede comprender un inhalador de dosis medidas que contiene un aerosol que comprende (A) en un propelente y un inhalador de dosis medidas que contiene un aerosol que comprende (B) en un propelente.

Los medicamentos de la invención son ventajosos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, exhibiendo propiedades broncodilatadoras y antiinflamatorias altamente eficaces. Por ejemplo, es posible usar la terapia de combinación de la invención para reducir las dosificaciones de corticosteroides requeridas para un efecto terapéutico dado en comparación con las requeridas usando el tratamiento con un corticosteroide solo, minimizando de ese modo efectos secundarios posiblemente no deseables. En particular, estas combinaciones, particularmente cuando (A) y (B) están en la misma composición, facilitan el logro de un efecto antiinflamatorio alto, de modo que la cantidad de corticosteroide necesaria para un efecto antiinflamatorio dado puede reducirse cuando se usa mezclado con un compuesto de fórmula (I), reduciendo de ese modo el riesgo de efectos secundarios no deseables procedentes de la exposición repetida al esteroide implicado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Por otra parte, usando las combinaciones de la invención, particularmente usando las composiciones que contienen (A) y (B), pueden prepararse medicamentos que tienen un comienzo de acción rápido y una duración de acción prolongada. Por otra parte, usando tal terapia de combinación, pueden prepararse medicamentos que dan como resultado una mejora significativa en la función pulmonar. En otro aspecto, usando la terapia de combinación de la invención, pueden prepararse medicamentos que proporcionan un control eficaz de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o una reducción en exacerbaciones de tales enfermedades. En un aspecto adicional, usando composiciones de la invención que contienen (A) y (B), pueden prepararse medicamentos que reducen o eliminan la necesidad de tratamiento con medicamentos de rescate de acción corta tales como salbutamol o terbutalina; así, las composiciones de la invención que contienen (A) y (B) facilitan el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias con un solo medicamento.

El tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias de acuerdo con la invención puede ser un tratamiento sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma intensa, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma laboral y asma inducida después de una infección bacteriana. También debe entenderse que el tratamiento del asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de sibilación y diagnosticados o diagnosticables como "niños sibilantes", una categoría de pacientes establecida de importancia médica principal y ahora identificada a menudo como asmáticos incipientes o en fase inicial. (Por comodidad, este estado asmático particular se denomina "síndrome del niño sibilante".)

La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se pondrá en evidencia por una frecuencia o intensidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, una mejora en la función pulmonar o una hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. También puede ponerse en evidencia por un requisito reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para o destinada a restringir o suprimir el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo antiinflamatoria (corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profilático en el asma puede ser evidente en particular en sujetos tendentes a la "crisis matinal" ("morning dipping"). La "crisis matinal" es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje substancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir en un momento normalmente substancialmente distante de cualquier terapia para el asma sintomática previamente administrada.

Otras enfermedades y estados inflamatorios u obstructivos de las vías respiratorias a los que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), enfermedad pulmonar, de las vías respiratorias o el pulmón obstructiva crónica (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica y enfisema, bronquiectasis y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consiguiente a otra terapia farmacológica, en particular otra terapia farmacológica inhalada. Enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias adicionales a las que aplicable la presente invención incluyen pneumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente laboral, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo de génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos, en los que las partes son en peso a no ser que se indique otra cosa. En los Ejemplos, el Compuesto A es el compuesto de fórmula I en la forma de la sal de maleato, Bud indica budesonida, FP indica propionato de fluticasona, MF indica furoato de mometasona y OA indica ácido oleico (tensioactivo).

Ejemplos de Preparación

Preparación 1

3-cloro-1-(3,4-dietilfenil)-1-propanona

1,2-Dietilbenceno (10,9 g, 74,6 mmol) y cloruro de propionilo (9,7 g, 74,6 mmol) se añaden gota a gota a AlCl_{3} (22,3 g, 167,8 mmol) en nitrometano (75 ml) durante 30 min. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después de las cuales se añaden 70 g de hielo y 14 ml de ácido sulfúrico concentrado. La fase acuosa se extrae con éter y las fases orgánicas combinadas se extraen con HCl 2N y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se trata adicionalmente con carbón vegetal activado, sulfato magnésico y se filtra, y el disolvente se retira a vacío.

1H-NMR (CDCl_{3}) ppm: 7,8 (1H, s, Ar); 7,7 (1H, d, Ar); 7,2 (1H, d, Ar); 3,9 (2H, t, CH_{2}); 3,4 (2H, t, CH_{2}); 2,8 (4H, q, CH_{2}CH_{3}); 1,2 (6H, m, CH_{3}).

Preparación de 2

5,6-dimetilindan-1-ona

3-Cloro-1-(3,4-dietilfenil)-1-propanona (15,5 g) se disuelve en 66 ml de ácido sulfúrico concentrado y se calienta hasta 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría, se añade hielo (70 g) y la solución acuosa se extrae dos veces con tolueno. La capa orgánica se lava con bicarbonato sódico, NaCl acuoso saturado y se trata con carbón vegetal activado y sulfato magnésico. Después de la filtración, el disolvente se retira a vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (sílice, hexano/acetato de etilo 10:1) y se cristaliza adicionalmente en hexano.

1H-NMR (CDCl_{3}) ppm: 7,6 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,1 (2H, m, CH_{2}); 2,7 (6H, m, CH_{2}+CH_{2}CH_{3}); 1,2 (6H, m, CH_{3}).

Preparación 3

2-oxima de 5,6-dietilindan-1,2-diona

5,6-Dietilindan-1-ona (5 g, 26 mmol) en metanol (75 ml) se lleva hasta 40ºC, se añade gota a gota nitrito de n-butilo (3,0 g, 28,6 mmol), seguido por la adición de HCl concentrado (1,25 ml). Después de 1 hora, la reacción se lleva hasta temperatura ambiente y el producto precipitado se filtra, se lava con metanol enfriado con hielo y se seca.

1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH); 7,4 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,6 (2H, s, CH_{2}); 2,6 (4H, m, CH_{2}CH_{3}); 1,1 (6H, m, CH_{3}).

Preparación 4

Hidrocloruro de 5,6-dietilindan-2-ilamina

2-Oxima de 5,6-dietilindan-1,2-diona (4,5 g) se añade a una mezcla de ácido acético (150 ml) y ácido sulfúrico concentrado (4,5 ml). Se añade Pd/C 5% (1,5 g), la mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno y se hidrogena durante 5 horas. El catalizador se retira a continuación mediante filtración, el pH se lleva hasta pH 10 en NaOH 4N y la solución se extrae con cloroformo. La fase acuosa se seca con sulfato magnésico y el disolvente se retira a vacío. El residuo se redisuelve en una cantidad mínima de éter y se añade éter saturado con HCl. El precipitado blando se filtra y se seca para dar la sal de HCl de 5,6-dietilindan-2-ilamina.

1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, s ancho, NH_{3}); 7,3 (2H, s, Ar); 4,2 (1H, s ancho, CH); 3,5 (2H, dd, CH_{2}); 3,3 (2H, dd, CH_{2}); 2,8 (4H, q, CH_{2}CH_{3}); 1,4 (6H, t, CH_{3}).

Preparación 5

8-benciloxi-5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2-ona

Una solución de (R)-8-benciloxi-5-oxiranilcarboestirilo (5,00 g) y 5,6-dietilindan-2-ilamina (3,87 g) en n-butanol se calienta durante 4 horas a 110ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade tolueno (100 ml) y la fase orgánica se lava con agua (3 x 25 ml), se carga sobre una columna de cromatografía de gel de sílice y se eluye con tolueno seguido por una mezcla de tolueno:etanol:acetato de etilo:amoníaco concentrado (45:10:45:2) para dar el compuesto del título.

Preparación 6

Compuesto A: maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona

8-Benciloxi-5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2-ona (360 mg) se disuelve en metanol (10 ml) y el compuesto se desprotege añadiendo una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbón vegetal poniendo la solución bajo una atmósfera de nitrógeno. Se muestra que la reacción es completa mediante TLC después de 4 horas. El catalizador se separa por filtración y el disolvente se retira a vacío. El producto se recoge en isopropanol y se añade una solución de ácido maleico en isopropanol. El compuesto del título se obtiene después de la recristalización en etanol. TLC (sílice/dicorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0,05). ES+ MS m/e 393 (MH^{+}).

Ejemplos 1-60

Se preparan cápsulas de gelatina adecuadas para el uso en un inhalador para cápsulas tal como el descrito en US3991761, conteniendo cada cápsula un polvo seco obtenido mezclando el Compuesto A y budesonida que se ha triturado hasta un diámetro de partícula medio de 1 a 5 \mum y monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partícula por debajo de 212 \mum, siendo las cantidades como las mostradas en la tabla posterior.

4

(Continuación)

5

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(Continuación)

6

Ejemplos 61-90

Los Ejemplos 1-60 se repiten, pero reemplazando la budesonida por furoato de mometasona y usando cantidades como las mostradas en la siguiente tabla:

7

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(Continuación)

8

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Ejemplo 91-135

Un polvo seco adecuado para el aporte desde el depósito del inhalador de múltiples dosis descrito en WO97/20589 se prepara mezclando el Compuesto A y propionato de fluticasona que se ha triturado hasta un diámetro de partícula medio de 1-5 \mum y monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partícula por debajo de 212 \mum, siendo las cantidades como las mostradas en la tabla posterior.

9

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(Continuación)

10

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Ejemplos 136-163

Se preparan formulaciones en aerosol dispensando ingredientes activos micronizados y, si se requiere, lactosa como agente de aumento del volumen en un vial, sellando el vial con una válvula medidora, inyectando el etanol/propelente premezclados y tensioactivo opcional en el vial a través de la válvula sometiendo el vial a energía ultrasónica para dispersar las partículas sólidas. Los componentes y las cantidades usados se muestran en las siguientes tablas:

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11

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(Coltinuación)

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Ejemplos 164-199

El procedimiento de los Ejemplos 91-135 se repite, pero reemplazando el propionato de fluticasona por furoato de mometasona, y usando cantidades como las mostradas en la siguiente tabla.

14

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(Continuación)

15

Ejemplos 200-236

Los procedimientos de los Ejemplos 136-163 se repiten, pero usando las cantidades mostradas en la siguiente tabla, omitiéndose el etanol en algunos de los Ejemplos:

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(continuación)

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100

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101

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(Continuación)

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Ejemplos 237-245

El procedimiento de los Ejemplos 136-163 se repite, pero usando trioleato de sorbitán (ST) como tensioactivo en lugar de ácido oleico, siendo las cantidades de los ingredientes como las mostradas en la siguiente tabla:

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Claims

1. Un medicamento que comprende, separadamente o conjuntamente, (A) un compuesto de fórmula

20

en forma libre o de sal o solvato farmacéuticamente aceptable y (B) un cortiscoteroide, para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatorio u obstructiva de las vías respiratorias, siendo la relación molar de (A) a (B) de 100:1 a 1:300.

2. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades eficaces de (A) y (B) opcionalmente junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

3. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que (A) es un compuesto de fórmula I en la forma de la sal de maleato.

4. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el corticosteroide (B) es de fórmula

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o un 1,2-dihidroderivado del mismo, donde

R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, aciloxi o por aciltio, o R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{4} o alquil(C_{1}-C_{4})-tio opcionalmente substituido por halógeno, o R^{1} es heterocicliltio de 5 ó 6 miembros,

22

5. Un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el corticosteroide (B) es dipropionato de beclametasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, ciclesonida, acetónido de triamcinolona, flunisolida, palmitato de rofleponida, propionato de butixocort o enbutato de icometasona.

6. Un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que está en forma inhalable y es

(i): un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente; o

(ii): una combinación de una aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propelente con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propelente; o

(iii): una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico; o

(iv): una combinación de una dispersión de (A) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico con una dispersión de (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico.

7. Un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que (A) y/o (B) están presentes en forma inhalable como un polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos opcionalmente junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable en partículas.

8. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en el que (A) y/o (B) tiene un diámetro de partícula promedio de hasta 10 \mum.

9. Un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación molar de (A) a (B) es de 5:1 a 1:10.

10. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, que es un polvo seco en una cápsula, conteniendo la cápsula una dosis unitaria de (A), una dosis unitaria de (B) y un portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad para llevar el peso total de polvo seco por cápsula hasta entre 5 mg y 50 mg; o un polvo seco que comprende, en peso, de 20 a 2000 partes de (A) en forma de la sal de maleato, de 25 a 800 partes de (B) y de 2000 a 25000 de un portador farmacéuticamente aceptable; o

un aerosol que comprende (A) y (B) en una relación como la especificada anteriormente aquí en la reivindicación 1 ó 9, en un propelente, opcionalmente junto con un tensioactivo y/o un agente de aumento de volumen y/o un codisolvente adecuado para la administración desde un inhalador de dosis medidas adaptado para aportar una cantidad de aerosol que contiene una dosis unitaria de (A) y una dosis unitaria de (B), o una fracción conocida de una dosis unitaria de (A) y una fracción conocida de una dosis unitaria de (B), por impulsión.

11. Un estuche farmacéutico que comprende (A) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3 y (B) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 5, en formas de dosificación unitarias separadas, siendo dichas formas adecuadas para la administración de (A) y (B) en cantidades eficaces, junto con uno o más dispositivos de inhalación para la administración de (A) y (B).