MXPA01008879A - Combinaciones de formoterol y furoato de mometasona para asma - Google Patents

Abstract

Un medicamento que contiene, por separado o juntos, (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de formoterol o de dicha sal, y (B) furoato de mometasona, para la administración simultánea, en secuencia, o por separado en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

Description

COMBINACIONES DE FORMOTEROL Y FUROATO DE MO ETASONA PARA ASMA.

Esta invención se refiere a combinaciones de un agonista beta-2 y un esteroide, y a su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias . El formoterol, N- [2-hidroxi-5- (l-hidroxi-2- ( (2- (4-metoxifenil) -1-metiletil) amino) etil) fenil] formamida, en particular en la forma de su sal de fumarato, es un broncodilatador utilizado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El furoato de mometa-sona, (llß, 16o¡) -9, 21-dicloro-17- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11-hidroxi-16-metilpregna-l, 4-dieno-3 , 20-diona, designado de una manera alternativa como 17- (2' -furoato) de 9a, 21-dicloro-16 -metil-1, 4-pregnadieno-llß, 17a-diol-3, 20-diona, es un corticosteroide anti-inflamatorio tópico que se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US4472393. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que se puede obtener un beneficio terapéutico inesperado signifi-cativo, en particular un beneficio terapéutico sinérgico, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, mediante una terapia de combinación utilizando formoterol, en forma libre o en la forma de una sal o solvato del mismo, y furoato de mometasona. Por ejemplo, es posible utilizar esta terapia de combinación para reducir de una manera considerable las dosificaciones de furoato de mometasona o de formoterol requeridas para un efecto terapéutico dado, comparándose con aquéllas requeridas utilizando el tratamiento con furoato de mometasona o formoterol solamente, minimizando posiblemente de esta manera, los efectos secundarios indeseables. En particular, se ha encontrado que estas combinaciones, en particular como composiciones que contienen formoterol y furoato de mometasona inducen una actividad anti-inflamatoria que es significativamente mayor que la inducida por el formoterol o el furoato de mometasona solos, y que se puede reducir de una manera significativa la cantidad de furoato de mometasona necesaria para un efecto anti-inflamatorio dado, cuando se utiliza mezclado con formoterol, reduciendo de esta manera el riesgo de efectos secundarios indeseables por la exposición repetida al esteroide involucrado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias . Además, utilizando la terapia de combinación de la invención, se pueden preparar medicamentos que tienen un rápido establecimiento de acción y una larga duración de acción. Más aún, utilizando esta terapia de combinación, se pueden preparar medicamentos que dan como resultado una mejora significativa en la función pulmonar. En otro aspecto, utilizando la terapia de combinación de la invención, se pueden preparar medicamentos que proporcionan un mejor control de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o una reducción en la exacerbación de tales enfermedades. En un aspecto adicional, utilizando las composiciones de la invención, se pueden preparar medicamentos que se pueden utilizar sobre demanda en el trata-miento de rescate de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o que reducen o eliminan la necesidad del tratamiento con medicamentos de rescate de corta acción, tales como salbutamol o terbutalina; por consiguiente, los medicamentos basados en las composiciones de la invención facilitan el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias con un solo medicamento. En un aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que contiene, por separado o juntos, (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de formoterol o de dicha sal, y (B) furoato de mometasona, para la administración simultánea, en secuencia, o por separado, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, cantidades efectivas de (A) como se definió anteriormente en la presente, y (B) como se definió anteriormente en la presente. En un aspecto adicional, la presente invención propor- ciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A) como se definió anteriormente en la presente, y (B) como se definió anteriormente en la presente, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona (A; y (B) como se definieron anteriormente en la presente, para utilizarse en una terapia de combinación mediante la administración simultánea, en secuencia, o por separado, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. La invención proporciona además el uso de (A) como se definió anteriormente en la presente, ó ( B) como se definió anteriormente en la presente, en ia preparación de un medicamento para terapia de combinación, mediante la (administración simultánea, en secuencia, o por separado de (A) y (B) , en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uti] izarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, la cual comprende (A) y (B) como se definieron anteriormente en 1¿, presente. La presente invención todavía proporciona además el uso de (A) y (B) como se definieron anteriormente en la presente, para la preparación de un medicamento para terapia de combinación, mediante la administración simultánea, en secuencia, o por separado, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Las sales farmacéuticamente aceptables de formoterol incluyen, por ejemplo, sales de los ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y de los ácidos orgánicos, tales como ácidos fumárico, maleico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, oleico, benzoico, p-metoxibenzoico, salicílico, o- y p-hidroxibenzoico, p-cloroben- zoico, metansulfónico, p-toluensulfónico, y 3-hidroxi-2-naftalencarboxílico. El componente (A) puede estar en cualquier forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo un enantió-mero puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato, o una mezcla de los mismos. Puede estar en la forma de un solvato, por ejemplo un hidrato del mismo, por ejemplo como se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US3994974 ó US5684199, y puede estar presente en una forma cristalina particular, por ejemplo como se describe en la Publicación Internacional Número WO95/05805. De preferencia, el componente (A) es fumarato de formoterol, especialmente en la forma del dihidrato. La administración del medicamento o de la composición farmacéutica como se describe anteriormente en la presente, es decir (A) y (B) en mezcla o por separado, es de preferencia mediante inhalación, es decir, (A) y (B) o la mezla de los mismos están en una forma inhalable. La forma inhalable del medicamento, es decir, de (A) y/o (B) , puede ser, por ejemplo, una composición atomizable, tal como un aerosol que comprenda al ingrediente activo, es decir (A) y (B) por separado o en mezcla, en solución o dispersión en un propelente, o una composición nebulizable que comprenda una dispersión del ingrediente activo en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico. Por ejemplo, la forma inhalable del medicamento puede ser un aerosol que comprenda una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente, o una combinación de un aerosol que contenga (A) en solución o dispersión en un propelente, con un aerosol que contenga (B) en solución o dispersión en un propelente. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico, o una combinación de una dispersión de (A) en dicho medio con una dispersión de (B) en dicho medio. Una composición en aerosol adecuada para utilizarse como la forma inhalable del medicamento puede comprender al ingrediente activo en solución o dispersión en un propelente, el cual se puede seleccionar a partir de cualquiera de los propelentes conocidos en la materia. Los propelentes adecuados incluyen hidrocarburos, tales como propano normal, butano normal, o isobutano, o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos, e hidrocarburos sustituidos por halógeno, por ejemplo metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos, o ciclobutanos sustituidos por flúor, en particular 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFA134a) , y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFA227), o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos sustituidos por halógeno. Cuando el ingrediente activo está presente en suspensión en el propelente, es decir, cuando está presente en una forma de partículas dispersadas en el propelente, la composición en aerosol también puede contener un lubricante y un tensoactivo, que se pueden seleccionar a partir de los lubricantes y tensoactivos conocidos en la técnica. Otras composiciones en aerosol adecuadas incluyen composiciones en aerosol exentas de tensoactivo o sustancialmente exentas de tensoactivo. La composición en aerosol puede contener hasta aproximadamente el 5 por ciento en peso, por ejemplo del 0.002 al 5 por ciento, del 0.01 al 3 por ciento, del 0.015 al 2 por ciento, del 0.1 al 2 por ciento, del 0.5 al 2 por ciento, o del 0.5 al 1 por ciento en peso del ingrediente activo, basándose en el peso del propelente. Cuando están presentes, el lubricante y el tensoactivo pueden estar en una cantidad de hasta del 5 por ciento y del 0.5 por ciento, respectivamente, en peso de la composición en aerosol. La composición en aerosol también puede contener un co-solvente, tal como etanol, en una cantidad hasta del 30 por ciento en peso de la composición, en particular para administrarse desde un dispositivo presurizado de inhalación de dosis medida. En otra modalidad de la invención, la forma inhalable es un polvo seco, es decir, (A) y/o (B) están presentes en un polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable finamente dividido, el cual de preferencia está presente y puede ser uno o más materiales conocidos como vehículos farmacéuticamente aceptables, de preferencia seleccionados a partir de los materiales conocidos como vehículos en las composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, y alcoholes de azúcar, tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano, o manitol. Un vehículo especialmente preferido es lactosa. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o de plástico, o en ampollas, para utilizarse en un dispositivo de inhalación de polvo seco, de preferencia en unidades de dosificación de (A) y/o (B) junto con el vehículo, en cantidades para llevar el peso total de polvo por cápsula hasta de 5 miligramos a 50 miligramos. De una manera alternativa, el polvo seco puede estar contenido en un depósito de un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis . En la forma de partículas finamente divididas del medicamento, y en la composición en aerosol en donde el ingrediente activo está presente en forma de partículas, el ingrediente activo puede tener un diámetro de partícula promedio de hasta aproximadamente 10 mieras, por ejemplo de 0.1 a 5 mieras, de preferencia de 1 a 5 mieras. El vehículo sólido, cuando está presente, tiene en general un diámetro máximo de partícula de 300 mieras, de preferencia hasta de 212 mieras, y de una manera conveniente tiene un diámetro de partícula promedio de 40 a 100 mieras, por ejemplo de 50 a 75 mieras. El tamaño de partículas del ingrediente activo, y aquél del vehículo sólido cuando esté presente en las composiciones de polvo seco, se puede reducir hasta el nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante molienda en un molino de chorro de aire, molino de bolas, o molino vibrador, microprecipitación, secado por pulverización, liofilización, o recristalización a partir de medios supercríticos . El medicamento inhalable se puede administrar utilizando un dispositivo de inhalación adecuado para la forma inhalable, siendo estos dispositivos bien conocidos en la materia. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende un medicamento o una composición farmacéutica como se describió anteriormente en la presente, en una forma inhalable como se describió anteriormente en la presente, en asociación con uno o más dispositivos de inhalación. En un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo de inhalación, o un paquete de dos o más dispositivos de inhalación, que contiene un medicamento o una composición farmacéutica como se describió anteriormente en la presente, en una forma inhalable como se describió anteriormente en la presente. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una composición en aerosol, el dispositivo de inhalación puede ser un vial de aerosol provisto con una válvula adaptada para suministrar una dosis medida, tal como de 10 a 100 microlitros, por ejemplo de 25 a 50 microlitros de la composición, es decir, un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida. Los viales de aerosol y los procedimientos adecuados para contener adentro de ellos las composiciones en aerosol bajo presión, son bien conocidos por los expertos en la técnica de la terapia de inhalación. Por ejemplo, una composición en aerosol se puede administrar desde una lata recubierta, por ejemplo como se describe en la Patente Europea Número EP-A-0642992. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una dispersión acuosa, orgánica, o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo de inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumático convencional, tal como un nebulizador de chorro de aire, o un nebulizador ultrasónico, el cual puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 mililitros, comúnmente de 1 a 10 mililitros de la dispersión; o un nebulizador manual, por ejemplo un dispositivo electrónicamente controlado, tal como un AERx (ex Aradigm, EUA) , o un dispositivo mecánico, tal como un nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) , el cual permite volúmenes nebulizados mucho más pequeños, por ejemplo de 10 a 100 microlitros, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es la forma en partículas finamente divididas, el dispositivo de inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para suministrar polvo seco desde una cápsula o ampolla que contenga un polvo seco que comprenda una unidad de dosificación de (A) y/o (B) , o un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis (MDPI) adaptado para suministrar, por ejemplo, de 3 a 25 miligramos de polvo seco que comprenda una unidad de dosificación de (A) y/o (B) por accionamiento. Los dispositivos de inhalación de polvo seco adecuados son bien conocidos. Por ejemplo, un dispositivo adecuado para suministrar polvo seco en una forma encapsulada, es el descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US3991761, mientras que un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis adecuado es el descrito en la Publicación Internacional Número O97/20589. El medicamento de la invención de preferencia es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de: (A) como se definió anteriormente en la presente, y (B) como se definió anteriormente en la presente, de preferencia junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable como se describió anteriormente en la presente.

La proporción en peso del formoterol, o la sal o solvato del mismo, al furoato de mometasona, puede ser, en general, de 2:1 a 1:2000, por ejemplo de 1:1 a 1:1000, de 1:2 a 1:100, o de 1:5 a 1:50. Más usualmente, esta proporción es de 1:10 a 1:25, por ejemplo de 1:15 a 1:25. Los dos fármacos se pueden administrar por separado en la misma proporción. Los ejemplos específicos de esta proporción, hasta el número entero más cercano, incluyen 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24, y 1:25. Las proporciones en peso anteriores se aplican en particular cuando (A) es fumarato de formoterol dihidratado. Por consiguiente, debido a que los pesos moleculares del fumarato de formoterol dihidratado y del furoato de mometasona son de 840.9 y 521.4, respectivamente, las proporciones molares correspondientes de (A) a (B) pueden ser, en general, de 1.24:1 a 1:3227, por ejemplo de 0.62:1 a 1:1613, de 1:3.2 a 1:161, o de 1:8.1 a 1:80.7; más usualmente de 1:16.1 a 1:40.3, por ejemplo de 1:24.2 a 1:40.3; siendo los ejemplos específicos de la proporción molar de 1:16.1, 1:17.8, 1:19.4, 1:21, 1:22.6, 1:24.2, 1:25.8, 1:27.4, 1:29, 1:30.7, 1:32.3, 1:33.9, 1:35.5, 1:37.1, 1:38.7, y 1:40.3. Una dosis diaria adecuada de formoterol, o sal o solvato del mismo, en particular como fumarato de formoterol dihidratado, para inhalación, puede ser de 1 a 72 microgramos, por ejemplo de 1 a 60 microgramos, en general de 3 a 50 microgramos, de preferencia de 6 a 48 microgramos, por ejemplo de 6 a 24 microgramos. Una dosis diaria adecuada de furoato de mometasona para inhalación puede ser de 50 a 2000 microgramos, por ejemplo de 100 a 2000 microgramos, de 100 a 1600 microgramos, de 100 a 1000 microgramos, o de 100 a 800 microgramos, de preferencia de 200 a 500 microgramos, por ejemplo de 200 a 400 microgramos. La dosis precisa utilizada, por supuesto, dependerá de la condición que se vaya a tratar, del paciente, y de la eficiencia del dispositivo de inhalación. Una dosis unitaria adecuada del componente de formoterol (A) , en particular como fumarato de formoterol dihidratado, puede ser de 1 a 72 microgramos, por ejemplo de 1 a 60 microgramos, en general de 3 a 48 microgramos, de preferencia de 6 a 36 microgramos, especialmente de 12 a 24 microgramos.

Una dosis unitaria adecuada del furoato de mometasona (B) puede ser de 25 microgramos a 2000 microgramos, por ejemplo de 50 microgramos a 1000 microgramos, de preferencia de 500 microgramos a 800 microgramos, más preferiblemente de 100 microgramos a 500 microgramos, especialmente de 100 a 400 microgramos, por ejemplo de 200 a 400 microgramos. Estas dosis unitarias se pueden administrar de manera adecuada una o dos veces al día de acuerdo con la dosis diaria adecuada mencionada anteriormente en la presente. Para el uso sobre demanda, se prefiere una unidad de dosificación que contenga 6 microgramos ó 12 microgramos de (A) , y 50 microgramos ó 100 microgramos del furoato de mometasona (B) .

En una modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco en una cápsula que contiene una dosis unitaria de (A) y (B) , por ejemplo para inhalación a partir de un inhalador de una sola cápsula, conteniendo la cápsula de manera adecuada, cuando (A) sea fumarato de formoterol dihidratado, de 3 microgramos a 36 microgramos de (A) , de preferencia de 6 microgramos a 24 microgramos de (A) , especialmente de 12 microgramos a 24 microgramos de (A) , y de 25 microgramos a 800 microgramos, por ejemplo de 25 microgramos a 500 microgramos o de 25 microgramos a 400 microgramos de (B) , de preferencia de 50 microgramos a 400 microgramos de (B) , especialmente de 100 a 400 microgramos de (B) , junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente en la presente, en una cantidad para llevar el peso total del polvo seco por cápsula hasta entre 5 miligramos y 50 miligramos, por ejemplo 5 miligramos, 10 miligramos, 15 miligramos, 20 miligramos, 25 miligramos, 30 miligramos, 35 miligramos, 40 miligramos, 45 miligramos, ó 50 miligramos, de preferencia de 20 a 25 miligramos, especialmente 25 miligramos. En otra modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco para administrarse desde un depósito de un inhalador de polvo seco en múltiples dosis adaptado para suministrar de 3 miligramos a 25 miligramos de polvo que contenga una dosis unitaria de (A) y (B) por accionamiento, por ejemplo, cuando (A) sea fumarato de formoterol dihidratado, un polvo que comprenda, en peso, de 3 a 36 partes, de preferencia de 6 a 24 partes, especialmente de 12 a 24 partes de (A) ; de 25 a 800 partes, por ejemplo de 25 a 500 partes, de preferencia de 50 a 400 partes, especialmente de 100 a 400 partes, especialmente de 100 a 400 partes de (B) ; y de 2164 a 24972 partes, de preferencia de 4164 a 14972 partes, especialmente de 4164 a 9972 partes de un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente en la presente. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un estuche farmacéutico que comprende (A) y (B) como se definieron anteriormente en la presente, en formas de dosificación unitaria separadas, siendo estas formas adecuadas para la administración de (A) y (B) en cantidades efectivas. Este estuche adecuadamente comprende además uno o más dispositivos de inhalación para la administración de (A) y (B) . Por ejemplo, el estuche puede comprender uno o más dispositivos de inhalación de polvo seco adaptados para suministrar un polvo seco desde una cápsula, junto con cápsulas que contengan un polvo seco que comprenda una unidad de dosificación de (A) , y cápsulas que contengan un polvo seco que comprenda una unidad de dosificación de (B) . En otro ejemplo, el estuche puede comprender un dispositivo de inhalación de polvo seco en múltiples dosis que contiene, en su depósito, un polvo seco que comprende (A) , y un dispositivo de inhalación de polvo seco que contiene, en su depósito, un polvo seco que comprende (B) . En un ejemplo adicional, el estuche puede comprender un inhalador de dosis medida que contenga un aerosol que comprenda (A) en un propelente, y un inhalador de dosis medida que contenga un aerosol que comprenda (B) en un propelente. El tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias de acuerdo con la invención, puede ser un tratamiento sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico) . También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo, y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de gran preocupación médica, y ahora con frecuencia identificada como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para mayor convenien-cia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante") . La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducidas del ataque sintomático, por ejemplo de ataque asmático o broncoconstrictor agudo, mejora en la función pulmonar, o mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede observarse en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 y las 6 a.m., es decir, en un tiempo por lo regular sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI) , síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD) , incluyendo bronquitis crónica y enfisema, bronquiectasis y exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con un fármaco inhalado. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias adicionales a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis . La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos, en los cuales las partes están en peso, a menos que se informe de otra manera.

Ejemplo 1 - Composición en Aerosol para Inhalador de Dosis Medida Ingrediente % en peso Fumarato de formoterol dihidratado 0.012 Furoato de mometasona 0.250 Etanol (absoluto) 2.500 HFA 227 60.768 HFA 134a 36.470 Ejemplo 2 - Polvo Seco Ingrediente % en peso Fumarato de formoterol dihidratado 0.048 Furoato de mometasona 1.000 Monohidrato de lactosa 98.952 Eiemplo 3 Se prepara un polvo seco adecuado para suministrarse desde el depósito del inhalador de múltiples dosis descrito en la Publicación Internacional Número WO97/20589, mezclando 12 partes de fumarato de formoterol dihidratado que se ha molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras en un molino de chorro de aire, 250 partes de furoato de mometasona que se ha molido de manera similar hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y 4738 partes de monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partícula menor de 212 mieras .

Ejemplos 4 - 92 Se repite el Ejemplo 3, pero utilizando las cantidades de los ingredientes mostrados en la siguiente tabla en lugar de las cantidades utilizadas en ese Ejemplo: Ejemplo 93 Se preparan cápsulas de gelatina adecuadas para utilizarse en un inhalador de cápsulas, tal como el descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US3991761, conteniendo cada cápsula un polvo seco obtenido mediante la mezcla de 12 microgramos de fumarato de formoterol dihidratado que se ha molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras en un molino de chorro de aire, 250 microgramos de furoato de mometasona que se ha molido de manera similar hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y 24738 microgramos de monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partícula menor de 212 mieras.

Ejemplos 94 - 152 Se repite el Ejemplo 93, pero utilizando las cantidades de los ingredientes mostrados en la siguiente tabla en lugar de las cantidades utilizadas en ese Ejemplo: Ejemplos 153 - 176 Se repite el Ejemplo 3, pero utilizando las cantidades de los ingredientes mostrados en la siguiente tabla en lugar de las cantidades utilizadas en ese Ejemplo: Ejemplos 177 - 281 Se repite el Ejemplo 93, pero utilizando las cantidades de los ingredientes mostrados en la siguiente tabla en lugar de las cantidades utilizadas en ese Ejemplo:

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un medicamento que contiene, por separado o juntos, (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de formoterol o de dicha sal, y (B) furoato de mometasona, para la administración simultánea, en secuencia, o por separado, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

2. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A) y (B) , opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , en donde (A) es fumarato de formoterol .

4. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde (A) es fumarato de formoterol dihidratado.

5. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual está en una forma inhalable.

6. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde (A) y/o (B) están presentes en una composición atomizable.

7. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la forma inhalable es un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente, o una combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propelente, con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propelente.

8. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la forma inhalable es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico, o una combinación de una dispersión de (A) en dicho medio, con una dispersión de (B) en dicho medio.

9. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde (A) y/o (B) están presentes en un polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma finamente dividida.

10. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde está presente el vehículo y es un sacárido.

11. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el vehículo es lactosa.

12. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, 10 u 11, en donde (A) y/o (B) tienen un diámetro de partícula promedio de hasta 10 mieras.

13. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la proporción en peso de (A) a (B) es de 2:1 a 1:2000.

14. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la proporción es de 1:10 a 1:25.

15. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, el cual es un polvo seco en una cápsula, conteniendo la cápsula de 3 a 36 microgramos de (A) como fumarato de formoterol dihidratado, de 25 a 800 microgramos de (B) , y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad para llevar el peso total del polvo seco por cápsula hasta entre 5 miligramos y 50 miligramos .

16. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, el cual es un polvo seco que comprende, en peso, de 3 a 36 partes de (A) como fumarato de formoterol dihidratado, de 25 a 800 partes de (B) , y de 2164 a 24972 partes de un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un estuche farmacéutico que comprende (A) como se define en la reivindicación 1, 3, ó 4, y (B) como se define en la reivindicación 1, en formas de dosificación unitaria separadas, siendo estas formas adecuadas para la administración de (A) y (B) en cantidades efectivas, junto con uno o más dispositivos de inhalación para la administración de (A) y (B) .

18. El uso de (A) como se define en la reivindicación 1, 3, ó 4, ó (B) como se define en la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para una terapia de combinación mediante la administración simultánea, en secuencia, o por separado de (A) y (B) , en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

19. El uso de (A) como se define en la reivindicación 1, 3, ó 4, y (B) como se define en la reivindicación 1, para la preparación para terapia de combinación mediante la administración simultánea, en secuencia, o por separado, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

20. Un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, cantidades efectivas de (A) como se define en la reivindicación 1, 3, ó 4, y (B) como se define en la reivindicación 1.