MXPA01008001A - Combinaciones de formoterol y una sal de tiotropio - Google Patents

Abstract

Un medicamento que contiene, por separado o juntos, (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de formoterol o dicha sal, y (B) una sal de tiotropio de unácido farmacéuticamente aceptable, para su administración simultánea, en secuencia, o por separado, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

Description

COMBINACIONES DE FORMOTEROL Y UNA SAL DE TIOTROPIO Esta invención se refiere a combinaciones de formoterol a una sal de tiotropio, y a su uso para el tratamiento de e fermedades inflamatorias u obstructi?as de las vías respirat rias . El formoterol, ?- [2-hidroxi-5- (1-hidroxi-2- ( (2- (4-metox fenil) -1-metiletil) amino) -etil) fenil] formamida, en particul en la forma de su sal de fumarato, es un broncodilatador util zado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstru tivas de las vías respiratorias . El uso de bromuro de tiotr pió, bromuro de (la, 2ß, 5a, 7ß) -7- ( (hidroxidi-2-tienilacetil) oxi) -9, 9-dimetil -3 -oxa-9-azonia-triciclo (3.3.1. O2'4) -nonano, el tratamiento de bronquitis obstructiva crónica, se descri en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,610,163. De una manera sorprendente, ahora se ha encontra que se puede obtener un beneficio terapéutico inesperado sign ficativo, en particular un beneficio terapéutico sinérgico, el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas las vías respiratorias, mediante una terapia de combinació utilizando formoterol, o una sal o sollvato del mismo, y una s de tiótropio. Por ejemplo, es posible utilizar esta terapia combinación para reducir las dosificaciones requeridas para efecto terapéutico dado considerablemente comparadas con aqu llas requeridas utilizando el tratamiento con formoterol o u sal de tiotropio solos, minimizando de esta manera los posibl efectos secundarios indeseables . En un aspecto adicional, esta terapia de combinación exh be tanto un rápido establecimiento de acción como una larga d ración de acción, de modo que los pacientes sienten una rápi mejora en su condición, y en vista de la larga duración de a ción, una necesidad reducida de medicamentos de rescate de a ción corta, tales como salbutamol o terbutalina. De una mane sorprendente, este efecto se exhibe inclusive cuando los d fármacos se administran al mismo tiempo, es decir, en una co posición que contenga ambos fármacos, o en secuencia, de mo que los medicamentos de la invención facilitan el tratamien de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías resp ratorias, con un medicamento que se necesita administrar sol mente una vez al día. Donde sea necesario, los medicamentos la invención se pueden utilizar sobre demanda en el tratamien de rescate de enfermedades obstructivas o inflamatorias de l vías respiratorias, de tal manera que facilitan el tratamien de tales enfermedades con un solo medicamento. En un aspecto, la presente invención proporciona un med camento que contiene, por separado o juntos, (A) formoterol una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato formoterol o dicha sal, y (B) una sal de tiotropio de un áci farmacéuticamente aceptable, para su administración simultáne en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermed inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. En otro aspecto, la presente invención proporciona un m todo para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u ob tructiva de las vías respiratorias, el cual comprende admini trar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, cantidad efectivas de (A) como se define anteriormente en la presente, (B) como se define anteriormente en la presente. En un aspecto adicional, la presente invención proporcio una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cant dades efectivas de (A) como se define anteriormente en la pr sente, y (B) como se define anteriormente en la presente, o cionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona (A) y (B) co se definen anteriormente en la presente, para utilizarse en u terapia de combinación, mediante la administración simultáne en secuencia, o por separado en el tratamiento de una enferm dad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. La invención proporciona además el uso de (A) como se de fine anteriormente en la presente, o (B) como se define ante riormente en la presente, en la preparación de un medicament para una terapia de combinación mediante la administración si multánea, en secuencia, o por separado de (A) y (B) , en el tra tamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de la vías respiratorias. La presente invención todavía proporciona además el uso d (A) y (B) como se definen anteriormente en la presente, para preparación de un medicamento para una terapia de combinació mediante la administración simultánea, en secuencia, o por se parado, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obs tructiva de las vías respiratorias. Las sales farmacéuticamente aceptables de formoterol incluye por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos or gánicos, tales como ácidos fumárico, maleico, acético, láctico cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutárico, glucónico tricarbalílico, oleico, benzoico, p-metoxibenzoico, salicílico o- y p-hidroxibenzoico, p-clorobenzoico, metansulfónico, p toluensulfónico, y 3 -hidroxi -2 -nafatalencarboxílico . El componente (A) puede estar en cualquier forma isoméric o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo un enantiómero puro una mezcla de enantiómeros, un racemato, o una mezcla de lo mismos. Puede estar en la forma de un solvato, por ejemplo u nitrato del mismo, por ejemplo como se describe en las Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 3,994,974 ó U 5,684,199, y puede estar presente en una forma cristalina par ticular, por ejemplo como se describe en la Publicación Inter nacional Número WO 95/05805, De preferencia, el componente (A es fumarato de formoterol, especialmente en la forma del dihi drato . La sal de tiotropio (B) de preferencia es metansulfonat de tiotropio, o especialmente, bromuro de tiotropio, bromuro (la, 2ß, 4ß, 5a, 7ß) -7- ( (hidroxidi-2-tienilacetil) oxi) -9, 9-dimetil 3-oxa-9-azoniatriciclo (3.3.1. O2,4) -nonano, cuya preparación describe en la Patente de los Estados Únicos de Norteaméri Número US 5,610,163. La administración del medicamento o de la composición fa macéutica como se describe anteriormente en la presente, es d cir, con (A), y (B) mezclados o por separado, de preferencia mediante inhalación, es decir, (A) y (B) o la mezcla de l mismos están en una forma inhalable. La forma inhalable d medicamento, es decir de (A) y/o (B) puede ser, por ejempl una composición atomizable, tal como un aerosol que compren al ingrediente activo, es decir (A) y (B) , por separado o mez clados, en solución o dispersión en un propelente, o una compo sición nebulizable que comprenda una dispersión del ingredient activo en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico. Po ejemplo, la forma inhalable del medicamento puede ser un aero sol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o disper sión en un propelente, o una combinación de un aerosol que con tiene (A) en solución o dispersión en un propelente, con un ae rosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propelen te. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición ne bulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medi acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico, o una combinación de un dispersión de (A) en este medio, con una dispersión de (B) e este medio. Una composición en aerosol adecuada para utilizarse co la forma inhalable del medicamento, puede comprender al ingr diente activo en solución o dispersión en un propelente, que puede seleccionar a partir de cualquiera de los propelentes c nocidos en la técnica. Los propelentes adecuados incluyen h drocarburos, tales como propano normal, butano normal o isob tano, o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos, e hidr carburos sustituidos por halógeno, por ejemplo metanos, etano propanos, butanos, ciclopropanos, o ciclobutanos sustituid por flúor, en particular 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA134a) , 1, 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano (HFA227) , o mezclas de dos más de estos hidrocarburos sustituidos por halógeno. Donde ingrediente activo esté presente en suspensión en el propele te, es decir, donde esté presente en una forma de partícul dispersadas en el propelente, la composición en aerosol tambi puede contener un lubricante y un tensoactivo, que se pued seleccionar a partir de los lubricantes y tensoactivos conoci dos en este campo. Otras composiciones en aerosol adecuad incluyen composiciones en aerosol exentas de tensoactivo o sus tancialmente exentas de tensoactivo. La composición en aeros puede contener hasta aproximadamente el 5 por ciento en pes por ejemplo del 0.002 al 5 por ciento, del 0.1 al 3 por ciento del 0.015 al 2 por ciento, del 0.1 al 2 por ciento, del 0.5 a 2 por ciento, o del 0.5 al 1 por ciento en peso del ingredient activo, basándose en el peso del propelente. Donde esté pre sente, el lubricante y el tensoactivo pueden estar en una can tidad de hasta el 5 por ciento y el 0.5 por ciento, respectiva mente, en peso de la composición en aerosol. La composición e aerosol también puede contener un co-solvente tal como etanol en una cantidad hasta del 30 por ciento en peso de la composi ción, en particular para administrase a partir de un dispositi vo de inhalación de dosis medida presurizado. En otra modalidad de la invención, la forma inhalable es u polvo seco, es decir, (A) y/o (B) están presentes en un polv seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos, opcional mente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable fina mente dividido, que de preferencia está y se puede selecciona a partir de los materiales conocidos como vehículos en las com posiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, y alcoho les de azúcar tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa mañosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dex trano, o manitol. Un vehículo especialmente preferido es lactosa. El polv seco puede estar en cápsulas de gelatina o de plástico, o e ampollas, para utilizarse en un dispositivo de inhalación d polvo seco, de preferencia en unidades de dosificación de 1 mi crogramo a 140 microgramos de ingrediente activo. De una mane ra alternativa, el polvo seco puede estar contenido como un de pósito en un dispositivo de inhalación de polvo seco de múlt ples dosis. En la forma de partículas finamente divididas de medic mento, y en la composición en aerosol en donde el ingredien activo está presente en forma de partículas, el ingrediente ac tivo puede tener un diámetro de partícula promedio de hast aproximadamente 10 mieras, por ejemplo de 0.1 a 5 mieras, preferencia de 1 a 5 mieras. El vehículo finamente dividid donde está presente, tiene en general un diámetro de partícul máximo de hasta 300 mieras, de preferencia de hasta 212 mieras y convenientemente tiene un diámetro de partícula promedio 40 a 100 mieras, de preferencia de 50 a 75 mieras. El tamañ de partículas del ingrediente activo, y aquél del vehículo don de está presente en las composiciones de polvo seco, se pued reducir hasta el nivel deseado mediante métodos convencionales por ejemplo mediante molienda en un molino de chorro de aire en un molino de bolas, o en un molino vibrador, microprecipita ción, secado por pulverización, liofilización, y recristaliza ción a partir de medios supercríticos . El medicamento inhalable se puede administrar utilizand dispositivo de inhalación adecuado para la forma inhalable siendo estos dispositivos bien conocidos en la técnica. D acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona u producto farmacéutico que comprende un medicamento o una compo sición farmacéutica como se describe anteriormente en la pre senté, en una forma inhalable como se describe anteriormente e la presente, en asociación con uno o más dispositivos de inha lación. En un aspecto adicional, la invención proporciona u dispositivo de inhalación, o un paquete de 2 o más dispositivo de inhalación, que contienen un medicamento o una composició farmacéutica como se describe anteriormente en la presente, e una forma inhalable como se describe anteriormente en la pre sente . Donde la forma inhalable del ingrediente activo es un composición en aerosol, el dispositivo de inhalación puede se un vial de aerosol provisto con una válvula adaptada para sumi nistrar una dosis medida, tal como de 10 a 100 microlitros, po ejemplo de 25 a 50 microlitros de la composición, es decir, u dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida. Lo viales de aerosol y procedimientos adecuados para contene adentro de ellos las composiciones en aerosol bajo presión so bien conocidos por los expertos en la materia de la terapia d inhalación. Por ejemplo, una composición en aerosol se pued administrar desde una lata recubierta, por ejemplo como se des cribe en la Patente Europea Número EP-A-0642992. Donde la for ma ínhalable del ingrediente activo sea una dispersión acuosa, orgánica, o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo d inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo u nebulizador neumático convencional, tal como un nebulizador d chorro de aire, o un nebulizador ultrasónico, que puede conté ner, por ejemplo, de 1 a 50 mililitros, comúnmente de 1 a 1 mililitros de la dispersión; o un nebulizador manual, por ejem plo un dispositivo electrónicamente controlado, tal como u AERx (ex Aradigm, US) , o un dispositivo mecánico, tal como u nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volúme nes nebulizados mucho más pequeños que los nebulizadores con vencionales, por ejemplo de 10 a 100 microlitros. Donde la for ma inhalable del ingrediente activo sea la forma de partícula finamente divididas, el dispositivo de inhalación puede ser por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco adapta do para suministrar polvo seco desde una cápsula o ampolla qu contenga polvo seco, que comprenda una unidad de dosificació de (A) y/o (B) , o un dispositivo de inhalación de polvo seco d múltiples dosis (MDPI) adaptado para suministrar, por ejemplo de 5 a 25 miligramos de polvo seco que comprenda una unidad d dosificación de (A) y/o (B) por accionamiento. Los dispositi vos de inhalación de polvo seco adecuados son bien conocidos Por ejemplo, un dispositivo adecuado para el suministro de pol vo seco en una forma encapsulada es el descrito en la Patent de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3,991,761 mientras que un dispositivo de MDPI adecuado es el descrito e la Publicación Internacional Número WO 97/20589. El medicamento de la invención de preferencia es una com posición farmacéutica que comprende una mezcla de (a) como s define anteriormente en la presente, y (B) como se define ante riormente en la presente, de preferencia junto con un vehícul farmacéuticamente aceptable como se describe anteriormente e la presente. La proporción en peso del formoterol, o sal o solvato de mismo, a la sal de tiotropio, puede ser, en general, de 72:1 1:160, por ejemplo de 72:1 a 1:120, de 72:1 a 1:80, de 60:1 1:80, de 60:1 a 1:70, de 50:1 a 1:60, de 60:1 a 1:50, de 50:1 1:50, de 60:1 a 1:40, de 50:1 a 1:40, de 50:1 a 1:30, de 50:1 1:20, de 50:1 a 1:30, de 50:1 a 1:20 de 50:1 a 1:10, de 40:1 1:20, de 40:1 a 1:10, de 30:1 a 1:20, de 30:1 a 1:10, de 20:1 1:20, de 20:1 a 1:10, de 20:1 a 1:5, de 16:1 a 1:4, de 10:1 1:5, de 6:1 a 1:4, ó de 4:1 a 1:3. Más usualmente, esta pro porción es de 3:1 a 1:3, por ejemplo de 2.5:1 a 1:2, de 2:1 1:2, de 1.5:1 a 1:1.5, o de 1.5:1 a 1:1.2. los dos fármacos s pueden administrar por separado en la misma proporción. Lo ejemplos específicos de esta proporción incluyen 3:1, 2.9:1 2.8:1, 2.7:1, 2.6:1, 2.5:1, 2.4:1, 2.3:1, 2.2:1, 2.1:1, 2:1 1.9:1, 1.8:1, 1.7:1, 1.6:1, 1.5:1, 1.4:1, 1.3:1, 1.2:1, 1.1:1 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8 1:1.9, y 1:2. Las proporciones en peso anteriores se aplica en particular en donde (A) es fumarato de formoterol dihidrata do, y (B) es bromuro de tiotropio. Por consiguiente, debido que los pesos moleculares del fumarato de formoterol dihidrata do y del bromuro de tiotropio son de 840.9 y 472.4, respectiva mente, se pueden calcular fácilmente las proporciones molare correspondientes, que se aplican a cualesquiera formas de (A) (B) . Por ejemplo, las proporciones en peso anteriores de 60: y 1:80 corresponden a las proporciones molares de 33.7:1 1:142.3, respectivamente. Una dosis diaria adecuada de formoterol, o sal o solvato de mismo, en particular como fumarato de formoterol dihidratad para inhalación, puede ser de 1 a 72 microgramos, por ejempl de 1 a 60 microgramos, en general de 3 a 50 microgramos, preferencia de 6 a 48 microgramos, por ejemplo de 6 a 24 micro gramos. Una dosis diaria adecuada de sal de tiotropio, en par ticular como bromuro de tiotropio, para inhalación, puede se de 1 a 160 microgramos, por ejemplo de 1 a 120 microgramos, d 1 a 80 microgramos, de 1 a 70 microgramos, de 1 a 60 microgra mos, de 1 a 50 microgramos, de 1 a 40 microgramos, de 1 a 2 microgramos de preferencia de 3 a 36 microgramos, por ejempl de 9 a 36 microgramos. La dosis precisa utilizada, por supues to, dependerá de la condición que se vaya a tratar, del pacien te, y de la eficiencia del dispositivo de inhalación. Las do sis unitarias de (A) y (B) y su frecuencia de administración s pueden seleccionar de acuerdo con lo mismo. Una dosis unitari adecuada del componente de formoterol (A) , en particular com fumarato de formoterol dihidratado, puede ser de 1 a 72 micro gramos, por ejemplo de 1 a 60 microgramos, en general de 3 a 4 microgramos, de preferencia de 6 a 36 microgramos, especialmen te de 12 a 24 microgramos. Una dosis unitaria adecuada de sa de tiotropio (B) , en particular como bromuro de tiotropio, pu de ser de 1 microgramo a 80 microgramos, por ejemplo de 1 m crogramo a 50 microgramos, de preferencia de 3 microgramos a 3 microgramos, especialmente de 9 a 36 microgramos. Estas dosi unitarias se pueden administrar adecuadamente 1 ó 2 veces día, de acuerdo con la dosis diaria adecuada mencionada ante riormente en la presente. Para el uso sobre demanda, se pre fieren las dosis unitarias de 6 microgramos a 12 microgramos (A) , y de 3 microgramos a 36 microgramos de (B) . En una modalidad preferida de la invención, cuando el me dicamento de la invención es una composición farmacéutica qu es un polvo seco en cápsulas que contienen una dosis unitari de (A) y (B) , por ejemplo para inhalación a partir de un inha lador de una sola cápsula, las cápsulas pueden contener adecua damente, en donde (A) sea fumarato de formoterol dihidratado, (B) sea bromuro de tiotropio, de 3 microgramos a 36 microgramo de (A) , de preferencia de 6 microgramos a 24 microgramos d (A) , especialmente de 12 microgramos a 24 microgramos de (A) , de 3 microgramos a 80 microgramos de (B) , de preferencia de microgramos a 50 microgramos de (B) , especialmente de 9 a 3 microgramos de (B) , junto con un vehículo farmacéuticament aceptable como se describe anteriormente en la presente, en un cantidad para llevar el peso total del polvo seco por cápsul hasta entre 5 miligramos y 50 miligramos, por ejemplo 5 mili gramos, 10 miligramos, 15 miligramos, 20 miligramos, 25 mili gramos, 30 miligramos, 35 miligramos, 40 miligramos, 45 mil gramos, 50 miligramos, de preferencia de 20 a 25 miligramo especialmente 25 miligramos. En otra modalidad preferida de la invención, el medicame to de la invención es una composición farmacéutica que es polvo seco para administrarse desde un depósito de un inhalad de polvo seco de múltiples dosis adaptado para suministrar de miligramos a 25 miligramos de polvo conteniendo una dosis un taria de (A) y (B) por accionamiento, por ejemplo, en donde ( es fumarato de formoterol dihidratado, y (B) es bromuro de ti tropio, un polvo que comprende, en peso, de 3 a 36 partes, preferencia de 6 a 24 partes, especialmente de 12 a 24 part de (A) ; de 3 a 8 partes, de preferencia de 5 a 50 partes, esp cialmente de 9 a 36 partes de (B) / y de 2,884 a 24,994 partes de preferencia de 4,884 a 14,994 partes, especialmente de 4,88 a 9,994 partes de un vehículo farmacéuticamente aceptable, co se describe anteriormente en la presente. De acuerdo con lo anterior, la invención también propo ciona un estuche farmacéutico que comprende (A) y (B) como s definen anteriormente en la presente, en formas de dosificació unitaria separadas, siendo estas formas adecuadas para la admi nistración de (A) y (B) en cantidades efectivas. Este estuch adecuadamente comprende además uno o más dispositivos de inha lación para la administración de (A) y (B) . Por ejemplo, e estuche puede comprender uno o más dispositivos de inhalació de polvo seco adaptados para suministrar polvo seco desde u cápsula, junto con cápsulas que contengan un polvo seco q comprenda una unidad de dosificación de (A) , y cápsulas q contengan un polvo seco que comprenda una unidad de dosifica ción de (B) . En otro ejemplo, el estuche puede comprender u dispositivo de inhalación de polvo seco en múltiples dosis con teniendo en su depósito un polvo seco que comprenda (A) , y u dispositivo de inhalación de polvo seco en múltiples dosis con teniendo en su depósito un polvo seco que comprenda (B) . E un ejemplo adicional, el estuche puede comprender un inhalado de dosis medida que contenga un aerosol que comprenda (A) en u propelente, y un inhalador de dosis medida que contenga un ae rosol que comprenda (B) en un propelente. El tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructi vas de las vías respiratorias de acuerdo con la invención, pue de ser un tratamiento sintomático o profiláctico. Las enferme dades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias las que es aplicable la presente invención incluyen asma d cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (n alérgico) como asma extrínseco (alérgico) . También se debe en tender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de su jetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiba síntomas de jadeo, y diagnosticados o diagnosticables como "be bés jadeantes", una categoría de paciente establecida de gra preocupación médica, y ahora con frecuencia identificada com de asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para mayor con veniencia, esta condición asmática particular es referida com "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica del tratamiento de asma será eviden ciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sinto mático, por ejemplo del ataque asmático o broncoconstricto agudo, por una mejora en la función pulmonar, o mejor hipe rreactividad de las vías respiratorias. Además se puede evi denciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomá tica, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejempl anti-inflamatoria (por ejemplo corticosteroide) , o broncodila tadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparent en particular en sujetos susceptibles al "ahogamiento matuti no" . El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático recono cido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracte rizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de apro ximadamente 4 a 6 a.m., es decir, en un tiempo por lo regula sustancialmente distante de cualquier terapia sintomática d asma previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstruc tivas de las vías respiratorias de las que es aplicable la pre sente invención incluyen lesión de pulmón aguda (ALI) , síndrom de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) , enfermedad pulmo nar, de las vías respiratorias, o del pulmón obstructiva crónr ca (COPD, COAD ó COLD) , incluyendo bronquitis crónica y enfise ma, bronquiectasis y exacerbación de hiperreactividad de la vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos en particular otra terapia con fármacos inhalados. Otras en fermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respirato rias a las que es aplicable la presente invención incluyen neu moconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacio nal, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucció de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionad por inhalación repetida de polvo) de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisino sis . La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos en donde las partes están en peso, a menos que se informe d otra manera. Ejemplo 1 - Composición en Aerosol para un Inhalador de Dosi Medida Ingrediente en peso Fumarato de formoterol dihidratado 0.01 Bromuro de tistropio 0.01 Etanol (absoluto) 2.50 HFA 227 60.92 HFA134a 36.56 Ejemplo 2 - Polvo Seco Ingrediente % en Peso Fumarato de formoterol dihidratado 0.05 Bromuro de tiotropio 0.05 Monohidrato de lactosa 99.90 E~i emplo 3 Se prepara un polvo seco adecuado para suministrarse desd un depósito del inhalador de múltiples dosis descrito en la Pu blicación Internacional Número WO 97/20589, mezclando 12 parte de fumarato de formoterol dihidratado, que se ha molido hast un diámetro de partículas promedio de 1 a 5 mieras en un molin de chorro de aire, 18 partes de bromuro de tiotropio que se h molido similarmente hasta un diámetro de partículas promedio d 1 a 5 mieras, y 4,970 partes de monohidrato de lactosa que tie ne un diámetro de partículas menor de 212 mieras.

Ejemplos 4 - 92 Se repite el Ejemplo 3, pero utilizando las cantidades d los ingredientes mostradas en la siguiente tabla, en lugar d las cantidades utilizadas en ese ejemplo: 10 Ejemplo 93 Se preparan cápsulas de gelatina adecuadas para utilizars en un inhalador de cápsulas tal como el descrito en la Patent de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3,991,761 c teniendo cada cápsula un polvo seco obtenido mediante la mez de 12 microgramos de fumarato de formoterol dihidratado, que ha molido hasta un diámetro de partículas promedio de 1 a 5 eras en un molino de chorro de aire, 18 microgramos de brom de tiotropio que se ha molido similarmente hasta un diámetro partículas promedio de 1 a 5 mieras, y 24,970 microgramos monohidrato de lactosa con un diámetro de partículas menor 212 mieras.

Ejemplos 94-152 Se repite el Ejemplo 93, pero utilizando las cantidades los ingredientes mostradas en la siguiente tabla, en lugar las cantidades utilizadas en ese ejemplo: Ejemplos 153-216 Se repite el Ejemplo 3, pero utilizando las cantidades los ingredientes mostradas en la siguiente tabla, en lugar las cantidades utilizadas en ese ejemplo: Ejemplos 217 -256 Se repite el Ejemplo 93, pero utilizando las cantidade los ingredientes mostradas en la siguiente tabla, en luga las cantidades utilizadas en ese ejemplo:

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Un medicamento que contiene, por separado o juntos (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mism o un solvato de formoterol o de dicha sal, y (B) una sal d tiotropio de un ácido farmacéuticamente aceptable, para su ad ministración simultánea, en secuencia, o separada, en el trata miento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vía respiratorias .

2. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 que es una composición farmacéutica que comprende una mezcla d cantidades efectivas de (A) y (B) , opcionalmente junto con u vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 2, en donde (a) es fumarato de formoterol.

4. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 3, e donde el fumarato de formoterol está en la forma de su dihidra to.

5. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las rei vindicaciones 1 a 4, en donde (B) es bromuro de tiotropio.

6. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las rei vindicaciones 1 a 5, que está en una forma inhalable.

7. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, e donde (A) y/o (B) están presentes en una composición atomiza ble.

8. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, donde la forma inhalable es un aerosol que comprende una mezcl de (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente, o u combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dis persión en un propelente, con un aerosol que contiene (B) solución o dispersión en un propelente.

9. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, e donde la forma inhalable es una composición nebulizable q comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgá nico, o acuoso/orgánico, o una combinación de una dispersión (A) en este medio, con una dispersión de (B) en este medio.

10. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, e donde (A) y/o (B) están presentes en un polvo seco que compre de (A) y/o (B) finamente divididos, opcionalmente junto con vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma finamente di vidida.

11. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 10 en donde está presente el vehículo, y es un sacárido.

12. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 11 en donde el vehículo es lactosa.

13. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las rei vindicaciones 10 a 12, en donde (A) y/o (B) tiene un diámetr de partícula promedio de hasta 10 mieras.

14. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las rei vindicaciones anteriores, en donde la proporción en peso de (A a (B) es de 72:1 a 1:160.

15. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 14 en donde esta proporción es de 60:1 a 1:80.

16. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 15 en donde esta proporción es de 3:1 a 1:3.

17. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2 que es un polvo seco en una cápsula, conteniendo la cápsula d 3 a 36 microgramos de (A) como fumarato de formoterol dihidra tado, de 3 a 80 microgramos de (B) , como bromuro de tiotropio y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad par llevar el peso total del polvo seco por cápsula hasta entre miligramos y 50 miligramos.

18. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2 que es un polvo seco que comprende, en peso, de 3 a 36 parte de (A) como fumarato de formoterol dihidratado, de 3 a 80 par tes de (B) como bromuro de tiotropio, y de 2,884 a 24,994 par tes de un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. El uso de (A) como se define en cualquiera de la reivindicaciones 1, 3, y 4, ó de (B) como se define en la rei vindicación 1 ó 5, en la preparación de un medicamento para un terapia de combinación mediante la administración simultánea en secuencia, o por separado de (A) y (B) , en el tratamiento d una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respira torias .

20. El uso de (A) como se define en la reivindicación 1, 3, ó 4, y de (B) como se define en la reivindicación 1 ó 5, pa ra la preparación de un medicamento para una terapia de combi nación mediante la administración simultánea, en secuencia, por separado, en el tratamiento de una enfermedad inflamatori u obstructiva de las vías respiratorias.

21. Un estuche farmacéutico que comprende (A) como se de fine en la reivindicación 1, 3, ó 4, y (B) como se define en l reivindicación 1 ó 5, en formas de dosificación unitaria sepa radas, siendo estas formas adecuadas para la administración d (A) y de (B) en cantidades efectivas, junto con uno o más dis positivos de inhalación para la administración de (A) y (B) .

22. Un método para el tratamiento de una enfermedad in flamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cua comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamien to, cantidades efectivas de (A) como se definen en la reivindi cación 1, 3, ó 4, y de (B) como se define en la reivindicació 1 ó 5.