RU2292890C2 - Органические соединения - Google Patents

Органические соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2292890C2
RU2292890C2 RU2003119549/15A RU2003119549A RU2292890C2 RU 2292890 C2 RU2292890 C2 RU 2292890C2 RU 2003119549/15 A RU2003119549/15 A RU 2003119549/15A RU 2003119549 A RU2003119549 A RU 2003119549A RU 2292890 C2 RU2292890 C2 RU 2292890C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
component
components
drug according
hundred
twenty
Prior art date
Application number
RU2003119549/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003119549A (ru
Inventor
Бернар КУЭНУ (GB)
Бернар КУЭНУ
Робин Алек ФЭРХЁРСТ (GB)
Робин Алек Фэрхёрст
Николас ЛАУТЕР (GB)
Николас ЛАУТЕР
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2003119549A publication Critical patent/RU2003119549A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2292890C2 publication Critical patent/RU2292890C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описано лекарственное средство, содержащее по отдельности или в виде единой композиции (А) соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата и (Б) кортикостероид, предназначенное для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, причем молярное соотношение компонентов (А) и (Б) составляет от 100:1 до 1:300. Лекарственные средства обладают высокими бронхолитическими и противовоспалительным свойствами и применяются при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. 2 н. и 15 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к органическим соединениям и их применению в качестве фармацевтических средств для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Одним из объектов настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее по отдельности или в сочетании друг с другом композиции (А) - соединение формулы
Figure 00000001
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата и (Б) кортикостероид, предназначенное для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективные количества указанного выше компонента (А) и указанного выше компонента (Б).
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая смесь эффективных количеств указанного выше компонента (А) и указанного выше компонента (Б) необязательно в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
Кроме того, объектом изобретения является применение указанного выше компонента (А) и/или указанного выше компонента (Б) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для совместной терапии, заключающейся в одновременном, последовательном или раздельном введении компонентов (А) и (Б) при лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.
Соединение формулы I можно получать в свободной форме или в форме соли или сольвата путем взаимодействия (R)-8-бензилокси-5-оксиранилкарбостирила с 5,6-диэтилиндан-2-иламином с получением 8-бензилокси-5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-IH-хинолин-2-она, удаления из полученного продукта защитных групп для замещения бензильной группы водородом и выделения образовавшегося соединения формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата. Реакции можно осуществлять с помощью описанных в примерах или аналогичных им методов. (R)-8-бензилокси-5-оксиранилкарбостирил можно получать методом, описанным в WO 95/25104. 5,6-Диэтилиндан-2-иламин можно получать с помощью известных или аналогичных им методов, например согласно методам, описанным в примерах.
Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I могут представлять собой кислотно-аддитивные соли, в частности соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как галогенводородные кислоты, например фтористоводородная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота или йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, бензойная кислота, орто-гидроксибензойная кислота, пара-гидроксибензойная кислота, пара-хлорбензойная кислота, дифенилуксусная кислота, трифенилуксусная кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота; алифатическими оксикислотами такими как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота; дикарбоновыми кислотами, такими как фумаровая кислота, малеиновая кислота или янтарная кислота; и сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Эти соли можно получать из соединений формулы I с помощью известных методов получения солей. Фармацевтически приемлемые сольваты, как правило, представляют собой гидраты. Наиболее предпочтительной формой соединения формулы I является малеат.
Кортикостероид (Б) может представлять собой, например, соединение формулы
Figure 00000002
или его 1,2-дигидро-производное, где R1 обозначает С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном (предпочтительно хлором или фтором), гидрокси-, C1-С4алкокси-, ацилокси- или ацилтиогруппу, или R1 обозначает С1-С4алкокси или С1-С4алкилтиогруппу, необязательно замещенную галогеном, или R1 обозначает 5- или 6-членную гетероциклилтиогруппу, причем либо R2 обозначает ацилоксигруппу и R3 обозначает водород или С1-С4алкил, либо R2 и R3 вместе обозначают группу формулы
Figure 00000003
где R4 обозначает С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил и R5 обозначает водород или С1-С4алкил, и
X1 и X2 каждый независимо друг от друга обозначает водород, хлор или фтор.
В контексте настоящего описания С1-С4алкил может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
В контексте настоящего описания С1-С4алкокси может представлять собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.
В контексте настоящего описания С1-С4алкилтио может представлять собой метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио или трет-бутилтио.
Если R1 обозначает С1-С4алкил, замещенный ацилоксигруппой, то ацилоксигруппа может представлять собой, например, C1-С2алкилкарбонилоксигруппу, например ацетилокси-, н-пропионилокси-, изопропионилокси- или гексадеканоилокси- или С3-С6циклоалкилкарбонилокси-, например циклогексилкарбонилоксигруппу. Если R1 обозначает С1-С4алкил, замещенный ацилтиогруппой, то ацилтиогруппа может представлять собой, например, С1-С4алкилкарбонилтиогруппу, например ацетилтио- или н-пропионилтиогруппу. Если R обозначает 5- или 6-членную гетероциклилтиогруппу, то гетероциклильная группа может представлять собой O-гетероциклильную группу, например фуранонильную группу.
Если R2 обозначает ацилоксигруппу, то она может представлять собой, например, С1-С4алкилкарбонилоксигруппу, например ацетилокси-, н-пропионилокси- или н-бутироилокси-, С3-С6циклоалкилкарбонилокси-, например циклопропилкарбонилоксигруппу, или 5- или 6-членную гетероциклилкарбонилоксигруппу, например фуроилоксигруппу.
Если R3 обозначает С1-С4алкил, то он может находиться в альфа- или бета-конфигурации, как правило, в альфа-конфигурации.
Если R2 и R3 вместе обозначают группу формулы III, то R4, обозначающий С3-С6циклоалкил, может представлять собой, например, циклогексил.
Кортикостероиды формулы I и их 1,2-дигидропроизводные включают дипропионат бекламетасона, будесонид, пропионат флутикасона, фуроат мометасона, циклесонид, ацетонид триамцинолона, флунисолид, пальмитат рофлепонида, пропионат бутиксокорта и энбутат мометазона. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения кортикостероид (Б) представляет собой бутесонид, пропионат флутикасона или фуроат мометасона.
Введение описанных выше лекарственного средства или фармацевтической композиции, т.е. содержащих компоненты (А) и (Б) в смеси или по отдельности, предпочтительно осуществляют путем ингаляции, т.е. компоненты (А) и (Б) или их смесь находятся в форме, пригодной для ингаляции. Пригодная для ингаляции форма лекарственного средства, т.е. компонентов (А) и/или (Б) может представлять собой, например, распыляемую композицию, такую как аэрозоль, содержащий действующее вещество, т.е. компоненты (А) и (Б) по отдельности или в смеси в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или распыляемую композицию, содержащую раствор или дисперсию действующего вещества в водной, органической или водно/органической среде. Например, форма, пригодная для ингаляции, может представлять собой аэрозоль, содержащий смесь компонентов (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте или комбинацию аэрозоля, содержащего компонент (А) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, и аэрозоля, содержащего компонент (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте. В другом примере пригодная для ингаляции форма представляет собой распыляемую композицию, содержащую дисперсию компонентов (А) и (Б) в водной, органической или водно/органической среде или комбинацию дисперсии компонента (А) в такой среде и дисперсии компонента (Б) в такой среде.
Аэрозольная композиция, пригодная в качестве формы для ингаляции лекарственного средства, может содержать действующее вещество в виде раствора или дисперсии в пропелленте, который может представлять собой любой пропеллент, известный в данной области. Пригодными для этой цели пропеллентами являются углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан или смеси двух или нескольких таких углеводородов, и замещенные галогеном углеводороды, например замещенные хлором и/или фтором метаны, этаны, пропаны, бутаны, циклопропаны или циклобутаны, такие как дихлордифторметан (CFC12), трихлорфторметан (CFC11), 1,2-дихлор-1,1,2,2-тетрафторэтан (CFC114) или, прежде всего, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA227), или смеси двух или нескольких таких галогензамещенных углеводородов. Если действующее вещество присутствует в виде суспензии в пропелленте, т.е. если она присутствует в форме отдельных частиц, диспергированных в пропелленте, то аэрозольная композиция может содержать также замасливатель и поверхностно-активное вещество, которые можно выбирать из числа замасливателей и поверхностно-активных веществ, известных в данной области. Другими аэрозольными композициями являются не содержащие поверхностно-активное вещество или практически не содержащие поверхностно-активное вещество аэрозольные композиции. Аэрозольная композиция может содержать приблизительно до 5 мас.%, например от 0,0001 до 5%, от 0,001 до 5%, от 0,001 до 3%, от 0,001 до 2%, от 0,001 до 1%, от 0,001 до 0,1% или от 0,001 до 0,01% действующего вещества в пересчете на массу пропеллента. В том случае если они присутствуют, замасливатель и поверхностно-активное вещество могут составлять до 5% и 0,5% в пересчете на массу аэрозольной композиции соответственно. Аэрозольная композиция может содержать также сорастворитель, такой как этанол, в количестве до 30% в пересчете на массу композиции, прежде всего композиции, предназначенной для введения с помощью находящегося под давлением устройства для ингаляции, снабженного дозируемым клапаном. Аэрозольная композиция может содержать дополнительно наполнитель, например сахар, такой как лактоза, сахароза, декстроза, маннит или сорбит, в количестве, например, до 20%, как правило, от 0,001 до 1% в пересчете на массу композиции.
Согласно другому варианту осуществления изобретения предназначенная для ингаляции форма представляет собой сухой порошок, т.е. компонент (А) и/или компонент (Б) находятся в форме сухого порошка, содержащего тонко измельченные компоненты (А) и/или (Б) необязательно в сочетании по меньшей мере с одним состоящим из отдельных частиц фармацевтически приемлемым носителем, который может представлять собой одно или несколько веществ, применяемых в качестве фармацевтически приемлемых носителей, предпочтительно выбранных из веществ, применяемых в качестве носителей в композициях сухих порошков для ингаляции, например сахаридов, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран, маннит или сорбит. Наиболее предпочтительным носителем является лактоза. Сухой порошок может находиться в виде стандартных доз в капсулах, например, из желатина или пластика, или в блистерной упаковке (например, из алюминия или пластика), предназначенных для введения с помощью ингалятора для сухого порошка, который может представлять собой ингалятор для введения однократной дозы или нескольких доз, причем предпочтительно в стандартных дозах компоненты (А) и/или (Б) содержатся вместе с носителем в таких количествах, чтобы общая масса порошка в капсуле составляла от 5 до 50 мг. В альтернативном варианте сухой порошок может находиться в резервуаре ингалятора, предназначенного для введения нескольких доз, который приспособлен для введения, например, 3-25 мг сухого порошка при одном нажатии.
В лекарственном средстве, находящемся в форме тонко измельченных частиц и в аэрозольной композиции, в которой действующее вещество присутствует в форме отдельных частиц, частицы действующего вещества могут иметь средний диаметр до 10 мкм, например от 0,1 до 5 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм. Если присутствует состоящий из отдельных частиц носитель, то, как правило, максимальный диаметр его частиц не превышает 300 мкм, предпочтительно не превышает 212 мкм, и предпочтительно средний диаметр частиц составляет от 40 до 100 мкм, например от 50 до 75 мкм. Размер частиц действующего вещества и частиц состоящего из отдельных частиц носителя, присутствующего в композициях в виде сухого порошка, может быть уменьшен до необходимого уровня с помощью общепринятых методов, например путем измельчения в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибромельнице, путем просеивания, микроосаждения, сушки распылением, лиофилизации или контролируемой кристаллизации из обычных растворителей или из суперкритических сред.
Предназначенное для ингаляции лекарственное средство можно вводить с помощью ингалятора, пригодного для конкретной формы, предназначенной для ингаляции, такие устройства хорошо известны в данной области. В соответствии с этим объектом изобретения является также фармацевтический продукт, представляющий собой описанные выше лекарственное средство или фармацевтическую композицию, в форме, пригодной для ингаляции, как она описана выше, в сочетании с одним или несколькими ингаляторами. Еще одним объектом изобретения является ингалятор или набор из двух или большего количества ингаляторов, которые включают лекарственное средство или фармацевтическую композицию, как они описаны выше, в форме, пригодной для ингаляции, как она описана выше.
Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой аэрозольную композицию, то ингалятор может представлять собой аэрозольный баллон, снабженный клапаном, приспособленным для выпуска определенной дозы, например от 10 до 100 мкл, например от 25 до 50 мкл, т.е. устройство, известное как ингалятор с дозирующим устройством. Такие пригодные аэрозольные баллоны и методы заполнения их аэрозольными композициями под давлением хорошо известны специалистам в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольную композицию можно вводить с помощью баллона с покрытием, например, согласно методу, описанному в ЕР-А 0642992. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой распыляемую водную, органическую или водную/органическую дисперсию, то ингалятор может представлять собой известный распылитель, например обычный пневматический распылитель, такой как воздухоструйный распылитель или ультразвуковой распылитель, который может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл дисперсии; или ручной распылитель, иногда называемый ингалятором, создающим увлажняющий туман или увлажняющий спрей, например электронно управляемое устройство, такое как AERx (фирма Aradigm, США) или механическое устройство, такое как распылитель типа RESPIMAT (фирма Boehringer Ingelheim), который позволяет распылять намного меньшие объемы, чем обычные распылители, например от 10 до 100 мкл. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой форму, состоящую из тонкоизмельченных отдельных частиц, то ингалятор может представлять собой, например, ингалятор для сухого порошка, приспособленный для введения сухого порошка из капсулы или блистерной упаковки, содержащей сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (А) и/или (Б), или ингалятор для сухого порошка, содержащий несколько доз (МДПИ), приспособленный для введения при однократном нажатии, например, 3-25 мг сухого порошка, включающего стандартную дозу компонента (А) и/или (Б). Такие ингаляторы, пригодные для ингаляции сухого порошка, хорошо известны. Например, пригодным устройством для введения сухого порошка в капсулированной форме является устройство, описанное в патенте US 3991761, а пригодным МДПИ-устройством является устройство, описанное в WO 97/20589.
Лекарственное средство по изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую смесь указанного выше компонента (А) и указанного выше компонента (Б), предпочтительно в сочетании по меньшей мере с одним из описанных выше фармацевтически приемлемых носителей.
Молярное соотношение соединения (А) и стероида (Б) в целом может составлять от 100:1 до 1:300, например от 50:1 до 1:100 или от 20:1 до 1:50, предпочтительно от 10:1 до 1:20, более предпочтительно от 5:1 до 1:10, от 3:1 до 1:7 или от 2:1 до 1:2. Соединение (А) и стероид (Б) можно вводить раздельно в указанных соотношениях.
Пригодная для ингаляции суточная доза соединения (А), прежде всего в виде малеата, может составлять от 20 до 2000 мкг, например от 20 до 1500 мкг, от 20 до 1000 мкг, предпочтительно от 50 до 800 мкг, например от 100 до 600 мкг или от 100 до 500 мкг. Пригодная суточная доза стероида (Б) для ингаляции может составлять от 20 мкг до 5000 мкг, например от 20 до 4000 мкг, от 50 до 3000 мкг, от 50 до 2000 мкг, от 50 до 1000 мкг, от 50 до 500 мкг, от 50 до 400 мкг, от 50 до 300 мкг, от 50 до 200 мкг или от 50 до 100 мкг. Если компонент (Б) представляет собой будесонид, то пригодная суточная доза может составлять от 25 до 4800 мкг, например от 25 до 4000 мкг, от 25 до 3200 мкг, от 25 до 2400 мкг, от 25 до 1600 мкг, от 50 до 4800 мкг, от 50 до 4000 мкг, от 50 до 3200 мкг, от 50 до 2400 мкг, от 50 до 1600 мкг, от 100 до 4000 мкг, от 100 до 3200 мкг, от 100 до 2400 мкг, от 100 до 1600 мкг, от 100 до 800 мкг, от 100 до 400 мкг, от 200 до 4000 мкг, от 200 до 1600 мкг, от 200 до 800 мкг или от 200 до 400 мкг, предпочтительно от 100 до 1600 мкг. Если компонент (Б) представляет собой фуроат мометасона, пригодная суточная доза может составлять от 50 до 2000 мкг, например от 100 до 200 мкг, от 100 до 1600 мкг, от 100 до 1000 мкг или от 100 до 800 мкг, предпочтительно от 200 до 500 мкг, например от 200 до 400 мкг. Если (Б) представляет собой пропионат флутикасона, то пригодная суточная доза для ингаляции может составлять от 25 до 2000 мкг, например от 25 до 1500 мкг, от 25 до 1000 мкг, от 25 до 500 мкг, от 25 до 250 мкг, от 50 до 1500 мкг, от 50 до 1000 мкг, от 50 до 500 мкг, от 50 до 250 мкг, от 100 до 1500 мкг, от 100 до 1000 мкг, от 100 до 500 мкг, от 100 до 250 мкг, от 200 до 1500 мкг, от 200 до 1000 мкг или от 200 до 500 мкг, предпочтительно от 100 до 1000 мкг.
Пригодная стандартная доза соединения (А), прежде всего в виде малеата, может составлять от 20 до 2000 мкг, например от 20 до 1500 мкг, от 20 до 1000 мкг, предпочтительно от 50 до 800 мкг, от 50 до 600 мкг или от 50 до 500 мкг. Пригодная стандартная доза будесонида может составлять от 25 до 2400 мкг, например от 50 до 2400 мкг, от 50 до 2000 мкг, от 50 до 1600 мкг, от 50 до 800 мкг, от 50 до 400 мкг, от 50 до 200 мкг, от 100 до 1600 мкг, от 100 до 800 мкг, от 100 до 400 мкг, от 100 до 200 мкг, от 200 до 1600 мкг, от 200 до 800 мкг или от 200 до 400 мкг, предпочтительно от 100 до 400 мкг. Пригодная стандартная доза фуроата мометасона может составлять от 25 до 2000 мкг, например от 50 до 1500 мкг, от 50 до 1000 мкг, от 50 до 800 мкг, от 50 до 400 мкг, от 50 до 200 мкг, от 50 до 100 мкг, от 100 до 800 мкг, от 100 до 400 мкг или от 100 до 200 мкг, предпочтительно от 100 до 400 мкг. Пригодная стандартная доза пропионата флутикасона может составлять от 25 до 1000 мкг, например от 25 до 500 мкг, от 25 до 250 мкг, от 25 до 200 мкг, от 50 до 1000 мкг, от 50 до 500 мкг, от 50 до 250 мкг, от 50 до 200 мкг, от 100 до 1000 мкг, от 100 до 500 мкг, от 100 до 250 мкг, от 100 до 200мкг, от 150 до 500 мкг или от 150 до 250 мкг, предпочтительно от 100 до 500 мкг. Эти стандартные дозы можно вводить один или два раза в день в соответствии с указанной выше предпочтительной суточной дозой. Точная применяемая доза должна, конечно, зависеть от подлежащего лечению состояния, пациента и эффективности ингалятора.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой сухой порошок в капсуле, содержащий стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например, предназначенную для ингаляции с помощью ингалятора, вмещающего одну капсулу, причем капсула предпочтительно содержит стандартную дозу компонента (А), например, описанную выше, и стандартную дозу компонента (Б), например, описанную выше, наряду с описанным выше фармацевтически приемлемым носителем, взятом в количестве, необходимом для того, чтобы общая масса сухого порошка в капсуле составляла от 5 до 50 мг, например 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой сухой порошок, предназначенный для введения из резервуара ингалятора для сухого порошка, вмещающего несколько доз, приспособленного для введения при одном нажатии от 3 до 25 мг порошка, содержащего стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например, если компонент (А) находится в форме малеата, то порошок содержит от 20 до 2000 мас.ч., например от 60 до 1000 мас.ч., от 100 до 500 мас.ч., или от 100 до 300 мас.ч. компонента (А); от 25 до 800 мас.ч., например от 25 до 500 мас.ч., от 50 до 400 мас.ч., или от 100 до 400 мас.ч. компонента (Б); и от 2000 до 25000 мас.ч., например от 4000 до 15000 мас.ч. или от 4000 до 10000 мас.ч. описанного выше фармацевтически приемлемого носителя.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственное средство по изобретению представляет собой фармацевтическую композицию в виде аэрозоля, содержащего компоненты (А) и (Б), например, в указанном выше соотношении, в пропелленте, указанном выше, необязательно в сочетании с поверхностно-активным веществом и/или наполнителем и/или сорастворителем, таким как этанол, как описано выше, предназначенную для введения при однократном нажатии с помощью ингалятора с дозируемым клапаном, приспособленным для введения количества аэрозоля, содержащего стандартную дозу компонента (А) и стандартную дозу компонента (Б), или определенную часть стандартной дозы компонента (А) и определенную часть стандартной дозы компонента (Б). Так, если, например, ингалятор при однократном нажатии выпускает половину стандартных доз компонентов (А) и (Б), то стандартные дозы можно вводить путем двукратного нажатия.
В соответствии с вышеизложенным в изобретении также предложен фармацевтический набор, включающий описанные выше компоненты (А) и (Б) в виде отдельных стандартных дозируемых форм, причем указанные формы пригодны для введения эффективных количеств компонентов (А) и (Б). Кроме того, такой набор дополнительно включает один или несколько ингаляторов, предназначенных для введения компонентов (А) и (Б). Например, набор может включать один или несколько ингаляторов для сухого порошка, приспособленных для введения сухого порошка из капсулы, вместе с капсулами, содержащими сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (А), и капсулами, содержащими сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (Б). В другом варианте набор может включать вмещающий несколько доз ингалятор для сухого порошка, имеющий в своем резервуаре сухой порошок, содержащий компонент (А), и вмещающий несколько доз ингалятор для сухого порошка, имеющий в своем резервуаре сухой порошок, содержащий компонент (Б). Еще в одном варианте набор может включать ингалятор с дозирующим клапаном, содержащий аэрозоль, который представляет собой компонент (А) в пропелленте, и ингалятор с дозирующим клапаном, содержащий аэрозоль, который представляет собой компонент (Б) в пропелленте.
Лекарственные средства по изобретению, обладающие высокими бронхолитическими и противовоспалительными свойствами, предпочтительно применяют при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Например, можно применять совместную терапию по изобретению с целью уменьшения доз кортикостероида, необходимого для достижения требуемого терапевтического действия, по сравнению с дозами, необходимыми при лечении только одним кортикостероидом, тем самым минимизируя возможные побочные действия. Такие композиции, прежде всего в том случае, когда компоненты (А) и (Б) находятся в составе одной композиции, позволяют достигать высокого противовоспалительного действия, вследствие чего количество кортикостероида, необходимого для достижения требуемого противовоспалительного действия, можно уменьшать при его применении в смеси с соединением формулы I, уменьшая тем самым риск возникновения побочных действий в результате многократного применения стероида, используемого для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Кроме того, с использованием композиций по изобретению, прежде всего композиций, содержащих компоненты (А) и (Б), можно приготавливать лекарственные средства, обладающие быстрым началом действия и большой продолжительностью действия. Кроме того, для осуществления такой совместной терапии можно приготавливать лекарственные средства, которые существенно улучшают функцию легких. Согласно другому варианту осуществления изобретения для осуществления совместной терапии по изобретению можно приготавливать лекарственные средства, обеспечивающие эффективный контроль обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей или снижение обострения таких заболеваний. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения на основе композиций, содержащих компоненты (А) и (Б), можно приготавливать лекарственные средства, которые уменьшают или исключают необходимость лечения с использованием обладающих кратковременным действием лекарственных средств, применяемых для экстренного лечения, таких как салбутамол или тербуталин; таким образом, композиции по изобретению, содержащие компоненты (А) и (Б), позволяют облегчать лечение обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей с помощью одного лекарственного средства.
Лечение воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей согласно изобретению может представлять собой симптоматическое или профилактическое лечение. Воспалительные или обструктивные болезни дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают астму любого типа и происхождения, в том числе наследственную (неаллергическую) бронхиальную астму и приобретенную (аллергическую) бронхиальную астму, слабую астму, астму средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму, вызываемую физической нагрузкой, астму, вызываемую закупоркой, и инфекционно-аллергическую бронхиальную астму. Следует понимать, что лечение астмы также охватывает лечение пациентов, например, возрастом менее 4 или 5 лет, у которых имеются симптомы стридора и которые диагностированы или могут быть диагностированы как "стридорные дети", представляющие собой определенную категорию пациентов, имеющую важное медицинское значение, и которых в настоящее время часто относят к ранним астматикам или астматикам первой фазы. (Для удобства это конкретное астматическое состояние называют "синдромом стридорного ребенка".)
Эффективность профилактического лечения астмы может быть оценена по уменьшению частоты или серьезности симптоматических приступов, например острого приступа астмы или бронхостеноза, по улучшению функции легких или улучшению гиперреактивности дыхательных путей. Кроме того, она может быть оценена по уменьшению потребности в другой симптоматической терапии, т.е. терапии, предназначенной или предлагаемой для ограничения или прекращения симптоматических приступов, когда они начинаются, например, терапии с применением противовоспалительных (например, кортикостероидов) или бронхолитических средств. Профилактическое действие в отношении астмы может быть особенно наглядно продемонстрировано на пациентах, подверженных "утреннему погружению". "Утреннее погружение" представляет собой известный астматический синдром, характерный для значительного процента астматиков и характеризующийся приступом астмы, например между 4 и 6 часами утра, т.е. в период времени, обычно существенно отдаленный от времени осуществления какой-либо ранее проводимой симптоматической терапии.
Другие воспалительные или обструктивные заболеванмя и состояния дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают острую травму легкого (ОТЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), хроническую обструктивную легочную болезнь, болезнь дыхательных путей или легких (ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), ХОБ (хроническая обструкция бронхов) или ХОП (хроническая обструктивная пневмония)), включая хронический бронхит и эмфизему, бронхоэктаз и обострение реактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в частности терапии с применением ингаляции другого лекарственного средства. Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное часто встречающееся заболевание легких, которое часто сопровождается хронической или острой обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие многократного вдыхания пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Изобретение проиллюстрировано с помощью приведенных ниже примеров, в которых части представляют собой мас.ч., если не указано иное. В примерах соединение А обозначает соединение формулы I в форме малеата, Буд обозначает будесонид, ПФ обозначает пропионат флутикасона, ФМ фуроат мометасона и ОК обозначает олеиновую кислоту (поверхностно-активное вещество).
Примеры получения
Пример получения 1. 3-Хлор-1-(3,4-диэтилфенил)-1-пропанон
1,2-Диэтилбензол (10,9 г, 74,6 ммоль) и пропионилхлорид (9,7 г, 74,6 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 мин к AlCl3 (22,3 г, 167,8 ммоль) в нитрометане (75 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют 70 г льда и 14 мл концентрированной серной кислоты. Водную фазу экстрагируют простым эфиром и объединенные органические фазы экстрагируют 2н. HCl и насыщенным водным раствором NaCl. Затем органическую фазу обрабатывают активированным углем, сульфатом магния и фильтруют и растворитель удаляют в вакууме.
1Н-ЯМР (CDCl3) част./млн: 7,8 (1Н, s, Ar); 7,7 (1Н, d, Ar); 7,2 (1Н, d, Ar); 3,9 (2Н, t, СН2); 3,4 (2Н, t, CH2); 2,8 (4Н, q, СН2СН3); 1,2 (6Н, m, СН3).
Пример получения 2. 5,6-Диэтилиндан-1-он
3-Хлор-1-(3,4-диэтилфенил)-1-пропанон (15,5 г) растворяют в 66 мл концентрированной серной кислоты и нагревают до 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют лед (70 г) и водный раствор дважды экстрагируют толуолом. Органический слой промывают бикарбонатом натрия, насыщенным водным раствором NaCl и обрабатывают активированным углем и сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (диоксид кремния, гексан/этилацетат 10:1) и затем кристаллизуют в гексане.
1Н-ЯМР (CDCl3) част./млн: 7.6 (1Н, s, Ar); 7.3 (1Н, d, Ar); 3.1 (2Н, m, CH2); 2.7 (6Н, m, СН2+СН2СН3); 1.2 (6Н, т, СН3).
Пример получения 3. 5,6-Диэталиндан-1,2-дион-2-оксим
5,6-Диэтилиндан-1-он (5 г, 26 ммоль) в метаноле (75 мл) нагревают до 40°С, добавляют по каплям н-бутилнитрит (3,0 г, 28,6 ммоля), а затем добавляют концентрированную HCl (1,25 мл). Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают осадившийся продукт, промывают охлажденным на льду метанолом и сушат.
1Н-ЯМР (d6-ДМСО) част./млн: 12,6 (1Н, s, ОН); 7,4 (1Н, s, Ar); 7,3 (1Н, d, Ar); 3,6 (2Н, s, СН2); 2,6 (4Н, m, CH2CH3); 1,1 (6Н, m, СН3).
Пример получения 4. Гидрохлорид 5,6-диэтилиндан-2-иламина
5,6-Диэтилиндан-1,2-дион-2-оксим (4,5 г) добавляют к смеси уксусной кислоты (150 мл) и концентрированной серной кислоты (4,5 мл). Добавляют 5%-ный Pd/C (1,5 г), реакционную смесь дегазируют азотом и гидрируют в течение 5 ч. Затем катализатор удаляют фильтрацией, значение рН доводят до 10 с помощью 4М NaOH и раствор экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в минимальном количестве простого эфира и добавляют простой эфир, насыщенный HCl. Осадок белого цвета фильтруют и сушат, получая гидрохлорид 5,6-диэтилиндан-2-иламина.
1Н-ЯМР (d6-ДМСО) част./млн: 8,7 (3Н, bd s, NH3); 7,3 (2Н, s, Ar); 4,2 (1H, bd s, CH); 3,5 (2H, dd, CH2); 3,3 (2H, dd, CH2); 2,8 (4Н, q, CH2СН3); 1,4 (6Н, t, СН3).
Пример получения 5. 8-Бензилокси-5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-он
Раствор (R)-8-бензилокси-5-оксиранилкарбостирила (5,00 г) и 5,6-диэтилиндан-2-иламина (3,87 г) в н-бутаноле выдерживают в течение 4 ч при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют толуол (100 мл) и органическую фазу промывают водой (3×25 мл), загружают в хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, а затем смесью толуол : этанол : этилацетат : концентрированный аммиак (45:10:45:2), получая указанное в заголовке соединение.
Пример получения 6. Соединение А: малеат 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она
8-Бензилокси-5-[(R)2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-он (360 мг) растворяют в метаноле (10 мл) и у образовавшегося соединения удаляют защитные группы путем добавления каталитического количества 10%-ного палладия на угле и помещая раствор в атмосферу водорода. По данным анализа с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) реакция завершается через 4 ч. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Продукт растворяют в изопропаноле и добавляют раствор малеиновой кислоты в изопропаноле. После перекристаллизации из этанола получают указанное в заголовке соединение. ТСХ (диоксид кремния, дихлорметан/метанол 10:1 Rf=0,05). ES+MC m/e 393 (МН+).
Примеры 1-60
Приготавливают желатиновые капсулы, пригодные для использования в капсульном ингаляторе, таком как ингалятор, описанный в патенте US 3991761, причем каждая капсула содержит сухой порошок, который получают путем смешения соединения А и будесонида, предварительно размолотого в воздухоструйной мельнице до получения частиц, имеющих средний диаметр 1-5 мкм, и моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм, при этом используют количества компонентов, указанные в приведенной ниже таблице:
Пример Соединение А Будезонид (части) Лактоза (части)
  (части)    
1 20 100 19880
2 40 100 19860
3 80 100 19820
4 100 100 19800
5 120 100 19780
6 140 100 19760
7 160 100 19740
8 180 100 19720
9 200 100 19700
10 220 100 19680
11 240 100 19660
12 300 100 19600
13 500 100 19400
14 1000 100 18900
15 2000 100 17900
16 20 100 24880
17 40 100 24860
18 80 100 24820
19 100 100 24800
20 120 100 24780
21 140 100 24760
22 160 100 24740
23 180 100 24720
24 200 100 24700
25 220 100 24680
26 240 100 24660
27 300 100 24600
28 500 100 24400
29 1000 100 23900
30 2000 100 22900
31 20 200 14780
32 40 200 14760
33 80 200 14720
34 100 200 14700
35 120 200 14680
36 140 200 14660
37 160 200 14640
38 180 200 14620
39 200 200 14600
40 220 200 14580
41 240 200 14560
42 300 200 14500
43 500 200 14300
44 1000 200 13800
45 2000 200 12800
46 20 200 24780
47 40 200 24760
48 80 200 24720
49 100 200 24700
50 120 200 24680
51 140 200 24660
52 160 200 24640
53 180 200 24620
54 200 200 24600
55 220 200 24580
56 240 200 24560
57 300 200 24500
58 500 200 24300
59 1000 200 23800
60 2000 200 22800
Примеры 61-90
Применяют метод, описанный для примеров 1-60, но заменяют будесонид фуроатом мометасона (ФМ) и используют количества компонентов, указанные в приведенной ниже таблице:
Пример Соединение А ФМ (части) Лактоза (части)
  (части)    
61 20 100 24880
62 40 100 24860
63 80 100 24820
64 100 100 24800
65 120 100 24780
66 140 100 24760
67 160 100 24740
68 180 100 24720
69 200 100 24700
70 220 100 24680
71 240 100 24660
72 300 100 24600
73 500 100 24400
74 1000 100 23900
75 2000 100 22900
76 20 200 14780
77 40 200 14760
78 80 200 14720
79 100 200 14700
80 120 200 14680
81 140 200 14660
82 160 200 14640
83 180 200 14620
84 200 200 14600
85 220 200 14580
86 240 200 14560
87 300 200 14500
88 500 200 14300
89 1000 200 13800
90 2000 200 12800
Примеры 91-135
Сухой порошок, пригодный для введения из резервуара ингалятора, вмещающего несколько доз, описанного в WO 97/20589, получают путем смешения соединения А и пропионата флутикасона (ПФ), который предварительно размалывают до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм, моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм, при этом используют количества компонентов, указанные в приведенной ниже таблице:
Пример Соединение А ПФ Лактоза
  (части) (части) (части)
91 20 100 4880
92 40 100 4860
93 80 100 4820
94 100 100 4800
95 120 100 4780
96 140 100 4760
97 160 100 4740
98 180 100 4720
99 200 100 4700
100 220 100 4680
101 240 100 4660
102 300 100 4600
103 500 100 4400
104 1000 100 3900
105 2000 100 2900
106 20 200 9780
107 40 200 9760
108 80 200 9720
109 100 200 9700
110 120 200 9680
111 140 200 9660
112 160 200 9640
113 180 200 9620
114 200 200 9600
115 220 200 9580
116 240 200 9560
117 300 200 9500
118 500 200 9300
119 1000 200 8800
120 2000 200 7800
121 20 250 14730
122 40 250 14710
123 80 250 14670
124 100 250 14650
125 120 250 14630
126 140 250 14610
127 160 250 14590
128 180 250 14570
129 200 250 14550
130 220 250 14530
131 240 250 14510
132 300 250 14450
133 500 250 14250
134 1000 250 13750
135 2000 250 12750
Примеры 136-163
Аэрозольные композиции получают следующим образом: вносят тонко измельченные действующие вещества и при необходимости лактозу, используемую в качестве наполнителя, в баллон, герметически закрывают баллон дозирующим клапаном, вводят путем инъекции через клапан предварительно подготовленную смесь этанола/пропеллента и необязательно поверхностно-активного вещества и подвергают баллон облучению ультразвуком для диспергирования твердых частиц. Компоненты и используемые количества представлены в приведенных ниже таблицах:
Прим. Соед.А ФМ HFA134a HFA227 этанол ОК лактоза
  (част.) (част.) (част.) (част.) (част.) (част.) (част.)
136 2 10 36500 60750 2500 - 70
137 4 10 3410 6340 230 0,3 -
138 8 10 97000 - 2500 - 90
139 10 10 30500 67000 2500 0,5 100
140 12 10 3150 6550 250 1 -
141 14 10 3700 6050 250 0,8 -
142 16 10 3800 5900 230 0,4 -
143 18 10 4700 5050 250 1 -
144 20 20 3600 6150 225 1 -
145 22 20 3500 6200 230 1 -
146 24 20 98000 - 2500 1 -
147 30 20 3900 5900 250 1 -
148 2 20 30000 67000 2250 0,2 90
149 10 20 3500 6200 250 0,5 -
150 14 20 3200 6500 230 1 -
151 18 20 3100 6200 225 0,8 -
152 20 20 3150 6100 225 1 -
153 24 20 30000 60000 2000 0,8 -
154 4 10 34000 63000 2250 0,3 50
155 8 10 92000 - 2500 0,5 70
156 12 10 3000 5500 200 - -
157 16 10 2500 5000 200 0,3 -
158 20 10 2000 3000 150 0,2 -
159 30 10 2000 2000 150 0,2 -
160 8 20 20000 25000 1500 0,2 -
161 12 20 2500 2500 200 0,2 -
162 20 20 2000 2000 150 0,2 -
163 30 20 20000 20000 1500 0,2 -
Примеры 164-199
Повторяют процедуру, которую применяют для примеров 91-135, но заменяют пропионат флутикасона на фуроат мометасона и используют количества, указанные в приведенной ниже таблице.
Пример Соединение А ФМ Лактоза
  (части) (части) (части)
164 100 100 4800
165 200 100 4700
166 300 100 4600
167 400 100 4500
168 500 100 4400
169 600 100 4300
170 700 100 4200
171 800 100 4100
172 2000 100 2900
173 100 200 4700
174 200 200 4600
175 300 200 4500
176 400 200 4400
177 500 200 4300
178 600 200 4200
179 700 200 4100
180 800 200 4000
181 1200 200 3600
182 100 400 4500
183 200 400 4400
184 300 400 4300
185 400 400 4200
186 500 400 4100
187 600 400 4000
188 700 400 3900
189 800 400 3800
190 100 100 9800
191 200 100 9700
192 300 100 9600
193 400 100 9500
194 500 100 9400
195 100 200 9700
196 200 200 9600
197 300 200 9500
198 400 200 9400
199 500 200 9300
Примеры 200-236
Повторяют процедуру, которую применяют для примеров 136-163, но используют количества, указанные в приведенной ниже таблице, причем в некоторых из примеров не применяют этанол:
Прим. Соед.А (част.) ФМ (част.) HFA134a (част.) HFA227 (част.) Этанол (част.) OK (част.) лактоза (част.)
200 20 20 5000 - 200 0,5 -
201 40 2 2500 2500 - - -
202 75 25 1500 3500 500 - 1
203 20 20 3600 6150 225 - 0,5
204 2 20 30000 67000 - - -
205 14 20 3200 6500 1500 - 4
206 20 20 3150 6100 1500 4 -
207 10 20 4700 5050 500 - 0,2
208 60 20 10000 10000 - - -
209 60 20 10000 10000 200 - -
210 60 20 10000 10000 - 0,5 -
211 30 20 8000 12000 - 1 1
212 40 20 5000 15000 500 0,5 0,5
213 50 20 9000 11000 400 0,8 0,2
214 20 20 4600 5000 400 0,4 0,2
215 30 10 20000 25000 - - -
216 40 10 20000 30000 - - -
217 60 10 35000 65000 - - -
218 20 10 5000 5000 - - 1
219 10 10 3650 6350 - - 1
220 30 10 3200 6800 100 0,5 0,5
Прим. Соед.А Буд HFA134a HFA227 Этанод ОК лактоза
  (част.) (част.) (част.) (част.) (част.) (част.) (част.)
222 40 20 8300 6700 200 0,5 -
223 60 20 3100 6900 300 1 -
224 10 10 8000 12000 - - -
225 50 20 1600 3400 500 2 0,5
226 10 20 5500 4500 - - -
227 2 20 3500 6500 - - 1
228 1 20 2500 7500 - - 1
229 20 20 3800 6100 100 0,5 -
230 15 20 3300 6600 100 0,5 0,5
231 30 20 3600 5900 500 4 -
232 40 20 4600 4900 500 3 -
233 30 10 3100 6800 100 0,2 0,5
234 40 10 1400 3100 500 0,2 -
235 60 10 8000 12000 - - 1
236 80 10 30000 70000 - - -
Пример 237-245
Повторяют процедуру, которую применяют для примеров 136-163, но используют в качестве поверхностно-активного вещества триолеат сорбитана (ТС) вместо олеиновой кислоты, количества ингредиентов указаны в приведенной ниже таблице:
Прим. Соед.А ФМ HFA134a HFA227 Этанол ТС лактоза
  (част.) (част.) (част.) (част.) (част.) (част.) (част.)
237 60 40 10000 10000 300 4 -
238 60 20 8000 12000 200 8 -
239 50 20 12000 8000 400 10 -
240 40 20 5000 5000 600 2,5 1
241 30 20 3500 6500 - 4 2
242 20 20 6000 4000 - 3 3
243 10 20 4500 5500 100 2 1
244 20 10 4100 5900 50 1 2
245 15 5 1550 3450 200 0,5 1

Claims (17)

1. Лекарственное средство, содержащее соединение (А) формулы I
Figure 00000004
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата и (Б) кортикостероид, как комбинированный препарат для одновременного, последовательного или раздельного введения для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, где молярное соотношение компонентов (А) и (Б) составляет от 100:1 до 1:300.
2. Лекарственное средство по п.1, представляющее собой фармацевтическую композицию, содержащую смесь эффективных количеств компонентов (А) и (Б) необязательно в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
3. Лекарственное средство по п.1 или 2, где компонент (А) представляет собой соединение формулы I в форме малеата.
4. Лекарственное средство по п.1, 2 или 3, где кортикостероид (Б) представляет собой соединение формулы
Figure 00000005
или его 1,2-дигидропроизводное, где R1 обозначает С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси-, С1-С4алкокси-, ацилокси- или ацилтиогруппу, или R1 обозначает С1-С4алкокси или С1-С4алкилтиогруппу, необязательно замещенную галогеном, или R1 обозначает 5- или 6-членную гетероциклилтиогруппу, причем либо R2 обозначает ацилоксигруппу и R3 обозначает водород или С1-С4алкил, либо R2 и R3 вместе обозначают группу формулы
Figure 00000006
где R4 обозначает С1-С4алкил или С3-Сбциклоалкил и R5 обозначает водород или С1-С4алкил, и
X1 и X2 каждый независимо друг от друга обозначает водород, хлор или фтор.
5. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, где кортикостероид (Б) представляет собой дипропионат бекламетасона, будесонид, пропионат флутикасона, фуроат мометасона, циклесонид, ацетонид триамцинолона, флунисолид, пальмитат рофлепонида, пропионат бутиксокорта или энбутат икометазона.
6. Лекарственное средство по п.5, где кортикостероид (Б) представляет собой будесонид, пропионат флутикасона или фуроат мометасона.
7. Лекарственное средство по любому из пп.1-6 в форме, пригодной для ингаляции, такой как аэрозоль, содержащее смесь компонентов (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте или комбинацию аэрозоля, содержащего компонент (А) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, и аэрозоля, содержащего компонент (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте.
8. Лекарственное средство по любому из пп.1-6 в форме, пригодной для ингаляции, такой как распыляемая композиция, содержащая дисперсию компонентов (А) и (Б) в водной, органической или водно/органической среде или комбинацию дисперсии компонента (А) в указанной среде и дисперсии компонента (Б) в указанной среде.
9. Лекарственное средство по любому из пп.1-6, где компонент (А) и/или компонент (Б) находятся в форме, пригодной для ингаляции, такой как сухой порошок, содержащий тонко измельченные компоненты (А) и/или (Б) необязательно вместе по меньшей мере с одним состоящим из отдельных частиц фармацевтически приемлемым носителем.
10. Лекарственное средство по п.7 или 9, где компоненты (А) и/или (Б) имеют средний диаметр частиц до 10 мкм.
11. Лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение компонентов (А) и (Б) составляет от 5:1 до 1:10.
12. Лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение компонентов (А) и (Б) составляет от 3:1 до 1:7.
13. Лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение компонентов (А) и (Б) составляет от 2:1 до 1:2.
14. Лекарственное средство по п.2, которое представляет собой сухой порошок в капсуле, где капсула содержит стандартную дозу компонента (А), стандартную дозу компонента (Б) и фармацевтически приемлемый носитель, в количестве, необходимом для того, чтобы общая масса сухого порошка в капсуле составляла от 5 до 50 мг.
15. Лекарственное средство по п.2, которое представляет собой сухой порошок, содержащий от 20 до 2000 частей компонента (А) в форме малеата, от 25 до 800 частей компонента (Б) и от 2000 до 25000 частей фармацевтически приемлемого носителя.
16. Лекарственное средство по п.2, которое представляет собой аэрозоль, содержащий компоненты (А) и (Б), в соотношении, указанном в п.12 или 13, в пропелленте, необязательно в сочетании с поверхностно-активным веществом и/или наполнителем и/или сорастворителем, предназначенное для введения при однократном нажатии с помощью ингалятора с дозируемым клапаном, приспособленного для введения количества аэрозоля, содержащего стандартную дозу компонента (А) и стандартную дозу компонента (Б), или определенную часть стандартной дозы компонента (А) и определенную часть стандартной дозы компонента (Б).
17. Фармацевтический набор, содержащий компонент (А), как он определен в п.1 или 3, и компонент (Б), как он определен в любом из пп.1 и 4-6, как комбинированный препарат в виде раздельных стандартных дозируемых форм, причем указанные формы пригодны для введения эффективных количеств компонентов (А) и (Б), а также один или несколько ингаляторов для введения компонентов (А) и (Б).
RU2003119549/15A 2000-12-04 2001-12-03 Органические соединения RU2292890C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0029562.6A GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2000-12-04 Organic compounds
GB0029562.6 2000-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003119549A RU2003119549A (ru) 2005-02-10
RU2292890C2 true RU2292890C2 (ru) 2007-02-10

Family

ID=9904414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003119549/15A RU2292890C2 (ru) 2000-12-04 2001-12-03 Органические соединения

Country Status (28)

Country Link
US (5) US6800643B2 (ru)
EP (2) EP1772142A3 (ru)
JP (2) JP2004514739A (ru)
KR (1) KR100523541B1 (ru)
CN (1) CN1212119C (ru)
AT (1) ATE361077T1 (ru)
AU (2) AU2002217082B2 (ru)
BR (1) BRPI0115910B8 (ru)
CA (1) CA2427282C (ru)
CY (1) CY1106727T1 (ru)
CZ (1) CZ304294B6 (ru)
DE (1) DE60128258T2 (ru)
DK (1) DK1341542T3 (ru)
EC (1) ECSP034620A (ru)
ES (1) ES2284732T3 (ru)
GB (1) GB0029562D0 (ru)
HK (1) HK1059564A1 (ru)
HU (1) HU229552B1 (ru)
IL (2) IL155709A0 (ru)
MX (1) MXPA03004976A (ru)
NO (1) NO325692B1 (ru)
NZ (1) NZ525731A (ru)
PL (1) PL204002B1 (ru)
PT (1) PT1341542E (ru)
RU (1) RU2292890C2 (ru)
SK (1) SK287331B6 (ru)
WO (1) WO2002045703A2 (ru)
ZA (1) ZA200303399B (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US20040146509A1 (en) * 2002-07-25 2004-07-29 Zhihe Li Methods for improvement of lung function using TGF-beta inhibitors
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
PE20100399A1 (es) * 2003-04-02 2010-06-01 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
ATE421322T1 (de) * 2003-04-04 2009-02-15 Novartis Pharma Gmbh Chinolin-2-on-derivate zur behandlung von erkankungen der atemwege
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE602005024413D1 (de) 2004-08-20 2010-12-09 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
ES2540886T3 (es) 2004-08-23 2015-07-14 Mannkind Corporation Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
KR100666220B1 (ko) * 2005-01-31 2007-01-09 영남대학교 산학협력단 구내염 치료용 분사제 조성물
US20090298802A1 (en) * 2005-03-30 2009-12-03 Sequeira Joel A Pharmaceutical Compositions
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
KR101557502B1 (ko) 2005-09-14 2015-10-06 맨카인드 코포레이션 결정질 미립자 표면에 대한 활성제의 친화력의 증가를기반으로 하는 약물 제제의 방법
GB0523656D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523655D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2007075800A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Tika Läkemedel Ab Methods and systems for the delivery of corticosteroids
AU2007216966C1 (en) 2006-02-22 2014-03-20 Mannkind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
US20070225233A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Tsu-Fuh Yeh Reducing the risk of chronic lung disease in infants
BRPI0713951B8 (pt) * 2006-06-30 2021-05-25 Novartis Ag derivados de quinazolina, e composição farmacêutica
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP2534957B1 (en) 2007-12-14 2015-05-27 AeroDesigns, Inc Delivering aerosolizable products
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
PL2293833T3 (pl) 2008-06-13 2016-08-31 Mannkind Corp Inhalator proszkowy i układ do dostarczania leku
EP2609954B1 (en) 2008-06-20 2021-12-29 MannKind Corporation An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2405963B1 (en) 2009-03-11 2013-11-06 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
EP2435024B1 (en) 2009-05-29 2016-07-06 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems
KR20180079458A (ko) 2009-06-12 2018-07-10 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
KR100940388B1 (ko) * 2009-07-01 2010-02-02 유병덕 스크류탈수기 및 이를 포함하는 유기성폐기물 건조장치
US9016147B2 (en) 2009-11-03 2015-04-28 Mannkind Corporation Apparatus and method for simulating inhalation efforts
CA2801936C (en) 2010-06-21 2021-06-01 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US20130274232A1 (en) * 2010-07-16 2013-10-17 Cipla Limited Pharmaceutical Compositions
RU2642624C2 (ru) * 2010-10-12 2018-01-25 Сипла Лимитед Фармацевтическая композиция
EP2694402B1 (en) 2011-04-01 2017-03-22 MannKind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CN102247380A (zh) * 2011-08-19 2011-11-23 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种以布地奈德与茚达特罗为活性成分的复方制剂
EP2776053A1 (en) 2011-10-24 2014-09-17 MannKind Corporation Methods and compositions for treating pain
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
WO2014044288A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
KR102499439B1 (ko) 2013-03-15 2023-02-13 맨카인드 코포레이션 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법
MX2020009878A (es) 2013-07-18 2022-07-27 Mannkind Corp Composiciones farmaceuticas en polvo seco estables al calor y metodos.
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
CN107868045A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 四川海思科制药有限公司 一种茚达特罗中间体的制备方法
CN106831445B (zh) * 2016-11-22 2019-01-22 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种茚基胺化合物的制备方法
CN110229078A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备
CN114751857A (zh) * 2022-04-29 2022-07-15 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种茚达特罗杂质的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4607028A (en) * 1983-08-18 1986-08-19 Ciba-Geigy Corporation Novel carboxylic acid esters
WO1993018007A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
GB9405019D0 (en) * 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9501286D0 (en) * 1995-01-24 1995-03-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical compositions and preparations thereof
ATE253908T1 (de) * 1995-08-16 2003-11-15 Huntington Medical Res Inst Rhodamin 123 zusammensetzungen für behandlung von prostatakrebs
GB9603237D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Sandoz Ltd Organic compounds
TW375604B (en) 1996-02-19 1999-12-01 Kissei Pharmaceutical 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives
GB9610122D0 (en) * 1996-05-15 1996-07-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Organic compositions
CA2296104A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-14 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US6448239B1 (en) 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
US6664235B1 (en) * 1999-08-20 2003-12-16 Riken Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients
AU2001278115A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-18 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002217082B2 (en) 2005-04-07
WO2002045703A2 (en) 2002-06-13
CY1106727T1 (el) 2012-05-23
ZA200303399B (en) 2004-04-23
NO20032510D0 (no) 2003-06-03
HUP0302571A3 (en) 2005-05-30
GB0029562D0 (en) 2001-01-17
EP1772142A2 (en) 2007-04-11
KR20030048065A (ko) 2003-06-18
WO2002045703A3 (en) 2003-03-13
NO325692B1 (no) 2008-07-07
US7622484B2 (en) 2009-11-24
EP1341542B1 (en) 2007-05-02
US20100068288A1 (en) 2010-03-18
US7008951B2 (en) 2006-03-07
EP1772142A3 (en) 2011-09-14
IL155709A (en) 2008-11-26
US20060052352A1 (en) 2006-03-09
NO20032510L (no) 2003-06-03
US20040038951A1 (en) 2004-02-26
HUP0302571A2 (hu) 2003-11-28
PT1341542E (pt) 2007-08-01
CZ20031537A3 (cs) 2003-10-15
CA2427282C (en) 2010-10-19
HK1059564A1 (en) 2004-07-09
BR0115910A (pt) 2004-01-20
JP2004514739A (ja) 2004-05-20
SK287331B6 (sk) 2010-07-07
JP2007302684A (ja) 2007-11-22
DK1341542T3 (da) 2007-09-03
RU2003119549A (ru) 2005-02-10
US6800643B2 (en) 2004-10-05
HU229552B1 (en) 2014-01-28
DE60128258T2 (de) 2007-12-27
CN1477963A (zh) 2004-02-25
EP1341542A2 (en) 2003-09-10
ATE361077T1 (de) 2007-05-15
PL204002B1 (pl) 2009-12-31
BRPI0115910B1 (pt) 2019-12-31
KR100523541B1 (ko) 2005-10-25
ES2284732T3 (es) 2007-11-16
NZ525731A (en) 2004-11-26
MXPA03004976A (es) 2003-09-05
CZ304294B6 (cs) 2014-02-19
IL155709A0 (en) 2003-11-23
AU1708202A (en) 2002-06-18
PL362443A1 (en) 2004-11-02
SK6502003A3 (en) 2003-12-02
CA2427282A1 (en) 2002-06-13
CN1212119C (zh) 2005-07-27
ECSP034620A (es) 2003-06-25
US20120108555A1 (en) 2012-05-03
US20050009795A1 (en) 2005-01-13
BRPI0115910B8 (pt) 2021-05-25
DE60128258D1 (de) 2007-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2292890C2 (ru) Органические соединения
RU2270670C2 (ru) Лекарственное средство и фармацевтический набор, предназначенные для лечения астмы
AU2002217082A1 (en) Mixtures or organic compounds for the treatment of airway diseases
AU758999B2 (en) Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma
WO2008025787A2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
CA2552938A1 (en) Combination of benzothiazol-2-one beta2 adrenoceptor agonists and corticosteroids for the treatment of respiratory diseases
TW200803840A (en) Organic compounds
WO2007057221A2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases
WO2011136754A1 (en) A medicament developed for the treatment of respiratory diseases