BRPI0115910B1 - medicamento compreendendo 5-[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1h-quinolin-2-ona e corticóides para o tratamento de doencas inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas - Google Patents

Abstract

"compostos orgânicos". medicamento compreendendo separadamente ou em conjunto, (a) um composto de fórmula: em uma forma de sal ou solvato livre ou farmaceuticamente aceitável, e (b) um corticosteróide, para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, a proporção molar de (a) para (b) sendo de 100:1 para 1:300.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MEDICAMENTO COMPREENDENDO 5-[(R)-2-(5,6-DIETIL-INDAN-2-ILAMINO)-1 -HIDRÓXI-ETIL]-8-HIDRÓXI-1 H-QUINOLIN-2-ONA E CORTICÓIDES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMA-TÓRIAS OU OBSTRUTIVAS DAS VIAS AÉREAS".

[001] A presente invenção se refere a compostos orgânicos e a seu uso como produto farmacêutico, em particular para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

[002] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um medicamento compreendendo separadamente ou em conjunto: (A) um composto de Fórmula: em uma forma de sal ou solvato livre ou farmaceuticamente aceitável, e (B) um corticosteróide, para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

[003] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, que compreende a administração a um sujeito em necessidade de tal tratamento de efetivas quantidades de (A) conforme anteriormente definido e (B) conforme anteriormente definido.

[004] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de efetivas quantidades de (A), conforme anteriormente definido e de (B), conforme anteriormente definido, opcionalmente junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[005] A invenção proporciona ainda o uso de (A), conforme ante- riormente definido e/ou de (B), conforme anteriormente definido, na preparação de um medicamento para uma combinação de terapia mediante administração simultânea, seqüencial ou separada de (A) e (B), no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

[006] O composto de Fórmula (I) pode ser preparado na forma de sal ou solvato livre, mediante reação de (R)-8-benzilóxi-5-oxiranilcarboestiril com 5,6-dietilindan-2-ilamina para proporcionar 8-benzilóxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-1 H-quinolin- 2-ona, submetendo este último a uma reação de desproteção para substituir o grupo benzílico por hidrogênio e recuperar o composto resultante de Fórmula (I) na forma de sal ou solvato. As reações podem ser realizadas usando o procedimento posteriormente descrito nos Exemplos ou procedimentos análogos. O composto de (R)-8-benzilóxi-5-oxiranilcarboestiril pode ser preparado conforme descrito no documento internacional de patente, número WO 95/25104. O composto de 5,6-dietilindan-2-ilamina pode ser preparado por meio de métodos conhecidos ou análogos dos mesmos, por exemplo, conforme descrito posteriormente nos Exemplos.

[007] Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula (I) podem ser sais de adição de ácido, incluindo aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidrohálicos, tal como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos, tais como, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido benzóico, ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácidos hidróxi alifáticos, tais como, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos, tais como, ácido fumá- rico, ácido maléico ou ácido succínico e ácidos sulfônicos, como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Os sais podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (I) mediante procedimentos formadores de sais conhecidos. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis são geralmente hidratos. Uma forma particularmente preferida do composto de Fórmula (I) é o sal de maleato.

[008] O corticosteróide (B) pode ser, por exemplo, um composto de Fórmula: ou um derivado 1,2-diidro do mesmo, onde: - R1 representa C1-C4 alquila opcionaimente substituído por halogênio (preferencialmente, cloro ou flúor), hidroxi, C1-C4 alcóxi, aci-lóxi ou por aciltio ou R1 representa C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, opcionaimente substituído por halogênio ou R1 representa um heterotiociclil-tio de 5 ou 6 membros; - cada R2 representa acilóxi e R3 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila ou R2 e R3 juntos representam um grupo de Fórmula: onde R4 representa C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila e R5 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e X1 e X2 representam independentemente hidrogênio, cloro ou flúor.

[009] C1-C4 alquila conforme aqui usado, pode ser metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.

[0010] C1-C4 alcóxi conforme aqui usado, pode ser metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi. [0011] C1-C4 alquiltio conforme aqui usado, pode ser metiltio, etil- tio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio ou terc-butiltio.

[0012] Quando R1 for C1-C4 alquila substituída por acilóxi, 0 grupo acilóxi pode ser, por exemplo, C1-C20 alquilcarbonilóxi, por exemplo, acetilóxi, n-propionilóxi, isopropionilóxi ou hexadecanoilóxi, ou C3-C6 cicloalquilcarbonilóxi, por exemplo, ciclohexilcarbonilóxi. Quando R1 for C1-C4 alquila substituída por aciltio, 0 grupo aciltio pode ser, por exemplo, C1-C4 alquilcarboniltio, por exemplo, acetiltio ou n-propioniltio. Quando R1 for um heterotiociclila de 5 ou 6 membros, 0 grupo hetero-ciclila pode ser um grupo O-heterociclila, por exemplo, um grupo fura-nonila.

[0013] Quando R2 for acilóxi, poderá ser, por exemplo, C1-C4 alquilcarbonilóxi, por exemplo, acetilóxi, n-propionilóxi ou n-butiroilóxi, C3-C6 cicloalquilcarbonilóxi, por exemplo, ciclopropilcarbonilóxi ou heteroci-clilcarbonilóxi de 5 ou 6 membros, por exemplo, furoilóxi.

[0014] Quando R3 for C1-C4 alquila, poderá ser na conformação alfa ou beta, mais usualmente na conformação alfa.

[0015] Quando R2 e R3 juntos representarem um grupo de Fórmula (III), R4como C3-C6 cicloalquila pode ser, por exemplo, ciclohexila. [0016] Os corticosteróides de Fórmula (I) e seus derivados 1,2 dii-dro incluem dipropionato de beclametasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, ciclesonida, triamcinolona ace-tonida, flunisolida, palmitato de rofleponida, propionato de butixocort e embutato de icometasona. Em modalidades particularmente preferidas da invenção, 0 corticosteróide (B) é budesonida, propionato de fluticasona ou furoato de mometasona.

[0017] A administração do medicamento ou da composição farmacêutica conforme anteriormente descrito, isto é, com (A) e (B) em mistura ou em separado, é preferencialmente mediante inalação, isto é, (A) e (B) ou a mistura dos mesmos em uma forma inalável. A forma inalável do medicamento, isto é, de (A) e/ou (B) pode ser, por exemplo, uma composição atomizável, tal como um aerossol, compreendendo o ingrediente ativo, isto é, (A) e (B) separadamente ou em mistura, em solução ou dispersão em um propelente ou uma composição nebulizável compreendendo uma solução ou dispersão do ingrediente ativo em um meio aquoso, orgânico ou um meio aquoso/orgânico. Por exemplo, a forma inalável do medicamento pode ser um aerossol compreendendo uma mistura de (A) e (B) em solução ou dispersão em um propelente ou uma combinação de um aerossol contendo (A) em solução ou dispersão em um propelente com um aerossol contendo (B) em solução ou dispersão em um propelente. Em outro exemplo, a forma inalável é uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão de (A) e (B) em um meio aquoso, orgânico ou um meio aquoso/orgânico ou uma combinação de uma dispersão de (A) em tal meio com a dispersão de (B) em tal meio.

[0018] Uma composição de aerossol adequada para uso na forma inalável do medicamento, pode compreender o ingrediente ativo em solução ou dispersão em um propelente, que pode ser escolhido de quaisquer dos propelentes conhecidos na técnica. Tais propelentes adequados incluem hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano ou misturas de dois ou mais hidrocarbonetos e hidrocarbonetos substituídos por halogênios, por exemplo, metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos ou ciclobutanos substituídos por cloro e/ou flúor, tais como diclorodifluorometano (CFC 12), tricloroflúoro-metano (CFC 11), 1,2-cloro-1,1,2,2-tetraflúoroetano (CFC 114) ou particularmente, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) e 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (HFA227) ou misturas de dois ou mais de tais hidrocarbonetos substituídos por halogênios. Quando o ingrediente ativo está presente na suspensão no propelente, isto é, quando está presente na forma particulada dispersa no propelente, a composição aerossol pode também conter um lubrificante e um tensoativo, que podem ser escolhidos dentre aqueles lubrificantes e tensoativos conhecidos na técnica. Outras composições de aerossol adequadas incluem composições de aerossol livres de tensoativo ou composições de aerossol substancialmente livres de tensoativos. A composição de aerossol pode conter até cerca de 5% em peso, por exemplo, 0,0001 a 5%, 0,001 a 5%, 0,001 a 3%, 0,001 a 2%, 0,001 a 1%, 0,001 a 0,1% ou 0,001 a 0,01% em peso de ingrediente ativo, com base no peso do propelente. Quando presentes, o lubrificante e o tensoativo pode estar em uma quantidade de até 5% e 0,5% respectivamente em peso da composição de aerossol. A composição de aerossol pode também conter um co-solvente, tal como etanol, em uma quantidade de até 30% em peso da composição, particularmente para administração a partir de um dispositivo de inalação de dosagem medida pressurizada. A composição de aerossol pode ainda conter um agente de completa-ção, por exemplo, um açúcar, tal como lactose, sacarose, dextrose, manitol ou sorbitol, em uma quantidade, por exemplo, de até 20%, normalmente de 0,001 a 1% em peso da composição.

[0019] Em uma outra modalidade da invenção, a forma inalável é um pó seco, isto é, (A) e/ou (B) estão presentes em um pó seco compreendendo (A) e/ou (B) finamente divididos, opcionalmente juntos com pelo menos um veículo particulado farmaceuticamente aceitável, que pode ser dentre um ou mais materiais conhecidos como veículos farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente escolhidos de materiais conhecidos como veículos em composições de inalação de pó seco, por exemplo, sacarídeos, incluindo monossacarídeos, dissacarí- deos, polissacarídeos e álcoois de açúcar, tais como, arabinose, glicose, frutose, ribose, manose, sacarose, trehalose, lactose, maltose, amidos, dextrano, manitol ou sorbitol. Um veículo especialmente preferido é a lactose. O pó seco pode estar contido em doses unitárias em cápsulas, por exemplo, de gelatina ou plástico ou em bolhas (por exemplo, de alumínio ou plástico), para uso em um dispositivo de inalação de pó seco, que pode ser um dispositivo de dosagem única ou um dispositivo de dosagem múltipla, preferencialmente em dosagens unitárias de (A) e/ou (B) juntos com o veículo em quantidades para trazer o peso total do pó por cápsula de 5 mg a 50 mg. Alternativamente, o pó seco pode ser contido em um reservatório, em um dispositivo de inalação de pó seco de dosagem múltipla adaptado para liberar, por exemplo, 3-25 mg de pó seco por atuação.

[0020] Na forma particulada finamente dividida do medicamento e na composição de aerossol em que o ingrediente ativo está presente na forma particulada, o ingrediente ativo pode apresentar um diâmetro médio de partícula de até cerca de 10 μιτι, por exemplo, de 0,1 a 5 μιτι, preferencialmente de 1 a 5 μιτι. O veículo particulado, quando presente, geralmente apresenta um diâmetro máximo de partícula de até 300 μιτι, preferencialmente de até 212 μιτι e convenientemente apresenta um diâmetro médio de partícula de 40 a 100 μιτι, por exemplo, de 50 a 75 μιτι. O tamanho de partícula do ingrediente ativo e do veículo particulado quando presente nas composições de pó seco, pode ser reduzido ao nível desejado mediante métodos convencionais, por exemplo, mediante trituração em um moinho a jato de ar, moinho de bolas ou moinho vibrador, peneiramento, microprecipitação, secagem por pulverização, liofilização ou cristalização controlada de solventes convencionais de meio supercrítico.

[0021] O medicamento inalável pode ser administrado usando um dispositivo de inalação adequado para a forma inalável, tais dispositi- vos sendo bem conhecidos na técnica. Conseqüentemente, a invenção também proporciona um produto farmacêutico compreendendo um medicamento ou composição farmacêutica, conforme anteriormente descrito, na forma inalável, conforme anteriormente descrito, em associação com um ou mais dispositivos de inalação. Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um dispositivo de inalação ou um conjunto de dois ou mais dispositivos de inalação, contendo um medicamento ou composição farmacêutica conforme anteriormente descrito, na forma inalável, conforme anteriormente descrito.

[0022] Quando a forma inalável do ingrediente ativo for uma composição de aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um frasco de aerossol fornecido com uma válvula adaptada para liberar uma dose medida, tal como de 10 a 100 μΙ, por exemplo, de 25 a 50 μΙ da composição, isto é, um dispositivo conhecido como um inalador de dosagem medida. Tais frascos e procedimentos adequados de aerossol, que contém dentro dos mesmos composições aerossóis sob pressão, são bem conhecidos para aqueles versados na técnica de terapia por inalação. Por exemplo, uma composição de aerossol pode ser administrada a partir de uma lata revestida, por exemplo, conforme descrito no documento de patente EP-A-0642992. Quando a forma inalável do ingrediente ativo é uma dispersão nebulizável aquosa orgânica ou uma dispersão aquosa/orgânica, o dispositivo de inalação pode ser um ne-bulizador conhecido, por exemplo, um nebulizador pneumático convencional, tal como um nebulizador a jato de ar ou um nebulizador ultra-sônico, que pode conter, por exemplo, de 1 a 50 ml, normalmente de 1 a 10 ml_ da dispersão; ou um nebulizador manual, algumas vezes referido como um inalador de neblina ou de pulverização suave, por exemplo, um dispositivo controlado eletronicamente, tal como AERx (Aradigm, US) ou Aerodose (Aerogen) ou um dispositivo mecânico tal como o nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), que permite volumes nebulizados muito menores, por exemplo, de 10 a 100 μΙ em relação aos nebulizadores convencionais. Quando a forma inalável do ingrediente ativo é a forma particulada finamente dividida, o dispositivo de inalação pode ser, por exemplo, um dispositivo de inalação de pó seco, adaptado para liberar pó seco a partir de uma cápsula ou de uma bolha contendo um pó seco que compreende uma dosagem unitária de (A) e/ou (B) ou um dispositivo de inalação de pó seco de dose múltipla (MDPI) adaptado para liberar, por exemplo, de 3 a 25 mg de pó seco, compreendendo uma dosagem unitária de (A) e/ou (B) por atuação. Adequados dispositivos de inalação de pó seco são bem conhecidos. Por exemplo, um dispositivo adequado para liberação de pó seco na forma encapsulada é aquele descrito na Patente U.S. 3.991.761, enquanto um adequado dispositivo MDPI é aquele descrito no documento de patente WO 97/20589.

[0023] O medicamento da invenção é preferencialmente uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de (A), conforme definido anteriormente e (B), conforme definido anteriormente, preferencialmente, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, conforme anteriormente descrito.

[0024] A proporção molar do composto (A) para o esteróide (B) pode ser, em geral, de 100:1 a 1:300, por exemplo, de 50:1 a 1:100 ou de 20:1 a 1:50, preferencialmente de 10:1 a 1:20, mais preferencialmente de 5:1 a 1:10, de 3:1 a 1:7 ou de 2:1 a 1:2. O composto (A) e o esteróide (B) podem ser administrados separadamente na mesma proporção.

[0025] Uma dose adequada diária do composto (A), particularmente o sal de maleato para inalação, pode ser de 20 μg a 2000 μg, por exemplo, de 20 a 1500 μg, de 20 a 1000 μg, preferencialmente de 50 a 800 μg, por exemplo, de 100 a 60 μg ou de 100 a 500 μg. Uma dose adequada diária do esteróide (B) para inalação pode ser de 20 μg a 5000 μο, por exemplo, de 20 a 4000 μο, de 50 a 3000 μο, de 50 a 2000 μο, de 50 a 1000 μο, de 50 a 500 μο, de 50 a 400 μο, de 50 a 300 μο, de 50 a 200 μο ou de 50 a 100 μο. Quando (B) for budesonida, uma dose adequada diária pode ser de 25 a 4800 μο, por exemplo, de 25 a 4000 μο, de 25 a 3200 μο, de 25 a 2400 μο, de 25 a 1600 μο, de 50 a 4800 μ9, de 50 a 4000 μ9, de 50 a 3200 μ9, de 50 a 2400 μ9, de 50 a 1600 μο, de 100 a 400 μο, de 100 a 3200 μο, de 100 a 2400 μο, de 100 a 1600 μο, de 100 a 800 μο, de 100 a 400 μο, de 200 a 4000 μ9, de 200 a 1600 μο, de 200 a 800 μο ou de 200 a 400 μο, sendo preferido de 100 a 1600 μο. Quando (B) forfuroato de mometasona, uma dose diária adequada pode ser de 50 μο a 2000 μο, por exemplo, de 100 a 200 μο, de 100 a 1600 μο, de 100 a 1000 μ9 ou de 100 a 800 μ9, preferencialmente de 200 a 500 μο, por exemplo, de 200 a 400 μο. Quando (B) for propionato de fluticasona, uma dose diária adequada para inalação pode ser de 25 a 2000 μο, por exemplo, de 25 a 1500 μ9, de 25 a 1000 μο, de 25 a 500 μο, de 25 a 250 μο, de 50 a 1500 μο, de 50 a 1000 μο, de 50 a 500 μο, de 50 a 250 μο, de 100 a 1500 μο, de 100 a 1000 μο, de 100 a 500 μο, de 100 a 250 μο, de 200 a 1500 μ9, de 200 a 1000 μο ou de 200 a 500 μο, sendo preferido de 100 a 1000 μ9.

[0026] Uma dose unitária preferida do composto (A), particularmente o sal de maleato, pode ser de 20 a 2000 μο, por exemplo, de 20 a 1500 μο, de 20 a 1000 μο, preferencialmente de 50 a 800 μο, de 50 a 600 μο ou de 50 a 500 μο. Uma dose unitária adequada de budesonida pode ser de 25 a 2400 μο, por exemplo, de 50 a 2400 μο, de 50 a 2000 μο, de 50 a 1600 μο, de 50 a 800 μο, de 50 a 400 μο, de 50 a 200 μο, de 100 a 1600 μο, de 100 a 800 μο, de 100 a 400 μο, de 100 a 200 μο, de 200 a 1600 μο, de 200 a 800 μ9 ou de 200 a 400 μο, sendo preferido de 100 a 400 μο. Uma dose unitária adequada de furoato de monometasona para inalação pode ser de 25 a 2000 μο, por exemplo, de 50 μο a 1500 μο, de 50 a 1000 μο, de 50 a 800 μο, de 50 a 400 μο, de 50 a 200 μο, de 50 a 100 μο, de 100 a 800 μο, de 100 a 400 μο ou de 100 a 200 μο, sendo preferido de 100 a 400 μο. Uma dose unitária adequada de propionato de fluticasona para inalação pode ser de 25 a 1000 μο, por exemplo, de 25 a 500 μο, de 25 a 250 μο, de 25 a 200 μ9, de 50 a 1000 μο, de 50 a 500 μο, de 50 a 250 μο, de 50 a 200 μο, de 100 a 1000 μο, de 100 a 500 μο, de 100 a 250 μο, de 100 a 200 μο, de 150 a 500 μο, de 150 a 250 μο, sendo preferido de 100 a 500 μο. Essas doses podem ser administradas uma vez ou duas vezes ao dia, em conformidade com as doses diárias mencionadas anteriormente. A dose unitária precisa e diária usada irá, logicamente, depender da condição doentia a ser tratada, do paciente e da eficiência do dispositivo de inalação.

[0027] Em uma modalidade preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que se apresenta na forma de um pó seco, em uma cápsula contendo uma dose unitária de (A) e (B), por exemplo, para inalação a partir de um único inalador de cápsula, a cápsula adequadamente contendo uma dose unitária de (A), por exemplo, conforme anteriormente descrito e uma dose unitária de (B), por exemplo, conforme anteriormente descrito, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável conforme anteriormente descrito, em uma quantidade para trazer o peso total do pó seco por cápsula, para entre 5 mg e 50 mg, por exemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg.

[0028] Em outra modalidade preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco para administração a partir de um reservatório de um inalador de pó seco de múltiplas doses, adaptado para liberar, por exemplo, 3 mg a 25 mg de pó contendo uma dose unitária de (A) e (B) por atuação, por exem- pio, quando (A) se apresentar na forma de sal de maleato, um pó compreendendo, em peso, de 20 a 2000 partes, por exemplo, de 60 a 1000 partes, 100 a 500 partes, ou de 100 a 300 partes de (A); de 25 a 800 partes, por exemplo, de 25 a 500 partes, de 50 a 400 partes ou de 100 a 400 partes de (B); e de 2000 a 25000 partes, por exemplo, de 4000 a 15000 partes ou de 4000 a 10000 partes de um veículo farmaceuticamente aceitável conforme anteriormente descrito.

[0029] Em uma modalidade adicional preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um aerossol compreendendo (A) e (B), por exemplo, em uma proporção conforme anteriormente descrito, em um propelente, conforme anteriormente descrito, opcionalmente junto com um tensoativo e/ou um agente de completação e/ou um co-solvente, tal como etanol, conforme anteriormente descrito, para administração a partir de um dispositivo inalador de dosagem medida, adaptado para liberar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitária de (A) e uma dose unitária de (B) ou uma fração conhecida de uma dose unitária de (A) e uma fração conhecida de uma dose unitária de (B), por atuação. Assim, por exemplo, o dispositivo inalador libera metade das doses unitárias de (A) e (B) por atuação, as doses unitárias podendo ser administradas por meio de duas atuações do inalador.

[0030] Em conformidade com o exposto acima, a invenção também proporciona um kit farmacêutico compreendendo (A) e (B) conforme anteriormente definido, em formas de dosagem unitária separadas, ditas formas sendo adequadas para administração de (A) e (B) em quantidades efetivas. Tal kit adequadamente ainda compreende um ou mais dispositivos de inalação para administração de (A) e (B). Por exemplo, o kit pode compreender um ou mais dispositivos de inalação de pó seco, adaptado(s) para liberação de pó seco a partir de uma cápsula, junto com cápsulas contendo um pó seco que compre- ende uma dosagem unitária de (A) e cápsulas contendo um pó seco que compreende uma dosagem unitária de (B). Em outro exemplo, o kit pode compreender um dispositivo de inalação de pó seco de múltiplas doses, contendo no reservatório do mesmo um pó seco que compreende (A) e um dispositivo de inalação de pó seco de múltiplas doses contendo no reservatório do mesmo um pó seco compreendendo (B). Em um exemplo adicional, o kit pode compreender um inalador de dose medida contendo um aerossol que compreende (A) em um pro-pelente e um inalador de dose medida contendo um aerossol que compreende (B) em um propelente.

[0031] Os medicamentos da invenção são vantajosos no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, exibindo propriedades broncodilatatórias e antiinflamatórias altamente efetivas. Por exemplo, é possível a utilização da combinação de terapia da invenção para reduzir as dosagens de corticosteróide requeridas para um determinado efeito terapêutico, comparado com aquelas que requerem tratamento com uso de apenas um corticosteróide, dessa forma minimizando possíveis efeitos colaterais indesejáveis. Em particular, essas combinações, particularmente quando (A) e (B) se encontram na mesma composição, facilitam a obtenção de um alto efeito an-tiinflamatório, de modo que a quantidade do corticosteróide necessário para um determinado efeito antiinflamatório pode ser reduzida quando usado em mistura com um composto de Fórmula (I), reduzindo, dessa forma, o risco de indesejáveis efeitos colaterais provenientes da exposição repetida ao esteróide envolvido no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas. Além disso, usando as combinações da invenção, particularmente, usando as composições contendo (A) e (B), podem ser preparados os medicamentos que apresentam um rápido início de ação e uma longa duração de ação. Além do mais, usando tal combinação de terapia, podem ser preparados os medicamentos que resultam em uma significativa melhoria no funcionamento do pulmão. Em outro aspecto, usando a combinação de terapia da invenção, podem ser preparados os medicamentos que proporcionam um efetivo controle de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas ou uma redução de exarcebações de tais doenças. Em um aspecto adicional, usando as composições da invenção contendo (A) e (B), podem ser preparados os medicamentos que reduzem ou que eliminam a necessidade de tratamento com medicamentos de socorro de curta ação, tal como, salbutamol ou terbutalina. Assim, as composições da invenção contendo (A) e (B) facilitam o tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas com um único medicamento.

[0032] O tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas em conformidade com a invenção pode ser um tratamento sintomático ou um tratamento profilático. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, nas quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênero, incluindo asma intrínseca (não-alérgica) e extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida em seguida à infecção bacteriana. O tratamento da asma é também para ser entendido como abrangendo o tratamento de pessoas, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, que exibem respiração chiada, diagnosticadas como crianças "com chiado", uma categoria estabelecida de paciente de principal preocupação médica e agora freqüentemente identificada como incipiente ou asmático de fase inicial. Por conveniência, essa particular condição asmática é referida como "síndrome de criança com chiado". [0033] A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada pela reduzida freqüência ou severidade de ataque sintomático, por exemplo, do ataque agudo asmático ou broncoconstritor, melhoria no funcionamento do pulmão ou melhoria da hiperatividade das vias aéreas. Pode ser ainda evidenciado pela reduzida necessidade de outra terapia sintomática, isto é, uma terapia para restringir ou idealizada para restringir ou abortar o ataque sintomático quando o mesmo ocorre, por exemplo, terapia antiinflamatória (por exemplo, corticosteróide) ou terapia broncodilatatória. O benefício profilático na asma pode, em particular, ser evidente em pessoas propensas a "suadouro matinal". O suadouro matinal é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma substancial percentagem de pessoas asmáticas e caracterizado por ataque de asma, por exemplo, entre 4 e 6 horas da manhã, isto é, em um momento substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.

[0034] Outras doenças e condições doentias inflamatórias ou obs-trutivas das vias aéreas nas quais a presente invenção é aplicável, incluem a doença aguda do pulmão (ALI - Acute Lung Injury), síndrome da angústia respiratória adulta (ARDS - Adult Respiratory Distress Syndrome), doença das vias aéreas ou pulmonar obstrutiva crônica (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica e enfizema, bronquiectase e exacerbação de hiperreatividade das vias aéreas con-seqüente de outra terapia de drogas, em particular de outra terapia de droga por inalação. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas nas quais a presente invenção é aplicável, incluem a pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, tanto crônica como aguda e ocasionada por repetida inalação de pós), de qualquer tipo ou gênero, incluindo, por exemplo, alumino-se, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tobacose e bissinose.

[0035] A invenção será agora ilustrada pelos Exemplos seguintes, em que as partes são expressas em peso, a menos que indicado ao contrário. Nos Exemplos, o Composto A é o composto de Fórmula (I) na forma de sal de maleato, Bud representa budesonida, FP representa propionato de fluticasona, MF representa furoato de mometasona e AO representa ácido oléico (tensoativo).

Exemplos de Preparação Preparação 1 -3-cloro-1 -(3,4-dietilfenil)-1 -propanona [0036] O composto de 1,2-dietilbenzeno (10,9 g, 74,6 mmoles) e cloreto de propionila (9,7 g, 74,6 mmoles) são adicionados na forma de gotas a AlCb (22,3 g, 167,8 mmoles) em nitrometano (75 ml) durante 30 minutos. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas, após o que são adicionados 70 g de gelo e 14 mL de ácido sulfúrico concentrado. A fase aquosa é extraída com éter e as fases orgânicas combinadas extraídas com HCl 2N e NaCI aquoso saturado. A fase orgânica é ainda tratada com carvão ativado, sulfato de magnésio e filtrada e o solvente removido a vácuo.

[0037] Ή RMN (CDCb) ppm: 7,8 (1H, s, Ar); 7,7 (1H, d, Ar); 7,2 (1H, d, Ar); 3,9 (2H, t, CH2); 3,4 (2H, t, CH2); 2,8 (4H, q, CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).

Preparação 2 - 5,6-dietil-indan-1-ona [0038] O composto de 3-cloro-1-(3,4-dietilfenil)-1-propanona (15,5 g) é dissolvido em 66 mL de ácido sulfúrico concentrado e aquecido a 90Ό durante 4 horas.A mistura reacional é resfriad a, são adicionados 70 g de gelo e a solução aquosa é extraída duas vezes com tolueno. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio, NaCI aquoso saturado e tratada com carvão ativado e sulfato de magnésio. Após a filtração, o solvente é removido a vácuo. O produto é purificado por meio de cromatografia de coluna flash (sílica, hexano/acetato de etila, 10:1) e posteriormente cristalizado em hexano.

[0039] Ή RMN (CDCb) ppm: 7,6 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,1 (2H, m, CH2); 2,7 (6H, m, CH2+ CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).

Preparação 3 - 5,6-dietil-indan-1,2-diona 2-oxima [0040] O composto de 5,6-dietil-indan-1-ona (5 g, 26 mmoles) em metanol (75 ml) é trazido para 40Ό, é adicionado n itrito de n-butila (3,0 g, 28,6 mmoles) na forma de gotas, seguido da adição de HCl concentrado (1,25 ml). Após 1 hora, a reação é trazida para a temperatura ambiente e o produto precipitado é filtrado, lavado com metanol resfriado a gelo e seco.

[0041] Ή RMN (d6-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH); 7,4 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,6 (2H, s, CH2); 2,6 (4H, m, CH2CH3); 1,1 (6H, m, CH3).

Preparação 4 - Cloridrato de 5,6-dietil-indan-2-ilamina [0042] O composto de 5,6-dietil-indan-1,2-diona 2 oxima (4,5 g) é adicionado a uma mistura de ácido acético (150 ml) e ácido sulfúrico concentrado (4,5 ml). É adicionado 5% de Pd/C (1,5 g), a mistura rea-cional é desgaseificada com nitrogênio e hidrogenada por 5 horas. O catalisador é depois removido mediante filtração, o pH trazido para um pH de 10 com NaOH 4M, e a solução extraída com clorofórmio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e o solvente removido a vácuo. O resíduo é novamente dissolvido em uma mínima quantidade de éter e éter saturado de HCl é adicionado. O precipitado branco é filtrado e seco para produzir o sal de HCl de 5,6-dietil-indan-2-ilamina. [0043] Ή RMN (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd s, NH3); 7,3 (2H, s, Ar); 4,2 (1H, bd s, CH); 3,5 (2H, dd, CH2); 3,3 (2H, dd, CH2); 2,8 (4H, q, CH2CH3); 1,4 (6H, t, CH3).

Preparação 5 - 8-benzilóxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidróxi-etill-1 H-quinolin-2-ona [0044] Uma solução de (R)-8-benzilóxi-5-oxiranilcarboestiril (5,00 g) e 5,6-dietilindan-2-ilamina (3,87 g) em n-butanol é aquecida durante 4 horas a 110Ό. Após resfriamento à temperatura am biente, é adicionado tolueno (100 ml) e a fase orgânica é lavada com água (3 x 25 ml), introduzida em uma coluna de cromatografia de sílica-gel e eluída com tolueno, seguido por uma mistura de tolueno:etanol:acetato de eti-la:amônia concentrada (45:10:45:2) para proporcionar o composto do título.

Preparação 6 - Composto A: Maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil1-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona [0045] O composto de 8-benzilóxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-1H-quinolin-2-ona (360 mg) é dissolvido em metanol (10 ml) e o composto é desprotegido mediante adição de uma quantidade catalítica de 10% de paládio em carvão vegetal e colocação da solução sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação é mostrada como sendo completada por TLC depois de 4 horas. O catalisador é filtrado e o solvente removido a vácuo. O produto é tomado em isopropanol e adicionado uma solução de ácido maléico em iospropanol. O composto do título é obtido após recristalização a partir de etanol. TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1; Rf = 0,05). ES+MS m/e 393 (MH+).

Exemplos 1-60 [0046] São preparadas cápsulas de gelatina adequadas para uso em um inalador de cápsula, tal como o descrito na Patente U.S. 3.991.761, cada cápsula contendo um pó seco obtido mediante mistura do Composto A e budesonida, que foram moídos para um tamanho de diâmetro médio de partícula de 1 a 5 μιτι e monoidrato de lactose tendo um tamanho de diâmetro de partícula abaixo de 212 μιτι, as quantidades sendo aquelas conforme mostrado na Tabela apresentada a seguir: Exemplo Composto A (Partes) Budesonida (Partes) Lactose (Partes) 1 20 100 19880 2 40 100 19860 3 80 100 19820 37 160 200 14640 38 180 200 14620 39 200 200 14600 40 220 200 14580 41 240 200 14560 42 300 200 14500 43 500 200 14300 44 1000 200 13800 45 2000 200 12800 46 20 200 24780 47 40 200 24760 48 80 200 24720 49 100 200 24700 50 120 200 24680 51 140 200 24660 52 160 200 24640 53 180 200 24620 54 200 200 24600 55 220 200 24580 56 240 200 24560 57 300 200 24500 58 500 200 24300 59 1000 200 23800 60 2000 200 22800 Exemplos 61-90 [0047] Os Exemplos 1-60 são repetidos, mas substituindo a bu-dsesonida por furoato de mometasona e usando as quantidades conforme mostrado na Tabela apresentada a seguir: Exemplo Composto A (Partes) MF (Partes) Lactose (Partes) 61 20 100 24880 62 40 100 24860 63 80 100 24820 64 100 100 24800 65 120 100 24780 66 140 100 24760 67 160 100 24740 68 180 100 24720 69 200 100 24700 70 220 100 24680 71 240 100 24660 72 300 100 24600 73 500 100 24400 74 1000 100 23900 75 2000 100 22900 76 20 200 14780 77 40 200 14760 78 80 200 14720 79 100 200 14700 80 120 200 14680 81 140 200 14660 82 160 200 14640 83 180 200 14620 84 200 200 14600 85 220 200 14580 86 240 200 14560 87 300 200 14500 88 500 200 14300 89 1000 200 13800 90 2000 200 12800 Exemplos 91-135 [0048] Um adequado pó seco para liberação a partir de um reservatório de inalador de múltiplas doses descrito no documento de patente WO 97/20589, é preparado mediante mistura do Composto A e propionato de fluticasona, que foi moído para um tamanho de diâmetro médio de partícula de 1-5 μιτι e monoidrato de lactose tendo um tamanho de diâmetro de partícula abaixo de 212 μιτι, as quantidades sendo aquelas conforme mostrado na Tabela apresentada a seguir: Exemplo Composto A (Partes) FP (Partes) Lactose (Partes) 91 20 100 4880 92 40 100 4860 93 80 100 4820 94 100 100 4800 95 120 100 4780 96 140 100 4760 97 160 100 4740 98 180 100 4720 99 200 100 4700 100 220 100 4680 101 240 100 4660 102 300 100 4600 103 500 100 4400 104 1000 100 3900 105 2000 100 2900 106 20 200 9780 107 40 200 9760 108 80 200 9720 109 100 200 9700 110 120 200 9680 111 140 200 9660 112 160 200 9640 113 180 200 9620 114 200 200 9600 115 220 200 9580 116 240 200 9560 117 300 200 9500 118 500 200 9300 119 1000 200 8800 120 2000 200 7800 121 20 250 14730 122 40 250 14710 123 80 250 14670 124 100 250 14650 125 120 250 14630 126 140 250 14610 127 160 250 14590 128 180 250 14570 129 200 250 14550 130 220 250 14530 131 240 250 14510 132 300 250 14450 133 500 250 14250 134 1000 250 13750 135 2000 250 12750 Exemplos 136-163 [0049] Formulações de aerossol são preparadas mediante dispensa de ingredientes ativos micronizados e, se necessário, lactose como agente de completação dentro de um frasco, lacre do frasco com uma válvula de medição, injeção de etanol/propelente previamente misturados e opcional tensoativo dentro do frasco através da válvula e submissão do frasco à energia ultra-sônica para dispersar as partículas sólidas. Os componentes e quantidades usadas são mostrados nas Tabelas seguintes: Ex. Cpd.A MF HFA134a HFA227 Etanol AO Lacto- (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) se (Par- tes) 136 2 10 36500 60750 2500 - 70 137 4 10 3410 6340 230 0.3 138 8 10 97000 - 2500 - 90 139 10 10 30500 67000 2500 0.5 100 140 12 10 3150 6550 250 1 141 14 10 3700 6050 250 0.8 142 16 10 3800 5900 230 0.4 143 18 10 4700 5050 250 1 144 20 20 3600 6150 225 1 145 22 20 3500 6200 230 1 146 24 20 98000 - 2500 1 147 30 20 3900 5900 250 1 148 2 20 30000 67000 2250 0.2 90 149 10 20 3500 6200 250 0.5 150 14 20 3200 6500 230 1 151 18 20 3100 6200 225 0.8 152 20 20 3150 6100 225 1 153 24 20 30000 60000 2000 0.8 154 4 10 34000 63000 2250 0.3 50 155 8 10 92000 - 2500 0.5 70 156 12 10 3000 5500 200 157 16 10 2500 5000 200 0.3 158 20 10 2000 3000 150 0.2 159 30 10 2000 2000 150 0.2 160 8 20 20000 25000 1500 0.2 161 12 20 2500 2500 200 0.2 162 20 20 2000 2000 150 0.2 163 30 20 20000 20000 1500 0.2 Exemplos 164-199 [0050] O procedimento dos Exemplos 91-135 é repetido, mas com a substituição de propionato de fluticasona por furoato de mometasona, usando quantidades conforme mostrado na Tabela seguinte: Exemplo Composto A (Partes) MF (Partes) Lactose (Partes) 164 100 100 4800 165 200 100 4700 166 300 100 4600 167 400 100 4500 168 500 100 4400 169 600 100 4300 170 700 100 4200 171 800 100 4100 172 2000 100 2900 173 100 200 4700 174 200 200 4600 175 300 200 4500 176 400 200 4400 177 500 200 4300 178 600 200 4200 179 700 200 4100 180 800 200 4000 181 1200 200 3600 182 100 400 4500 183 200 400 4400 184 300 400 4300 185 400 400 4200 186 500 400 4100 187 600 400 4000 188 700 400 3900 189 800 400 3800 190 100 100 9800 191 200 100 9700 192 300 100 9600 193 400 100 9500 194 500 100 9400 195 100 200 9700 196 200 200 9600 197 300 200 9500 198 400 200 9400 199 500 200 9300 Exemplos 200-236 [0051] O procedimento dos Exemplos 136-163 é repetido, mas com a substituição das quantidades mostradas na Tabela seguinte, o etanol sendo omitido em alguns dos Exemplos: Ex. Cpd.A MF HFA134a HFA227 Etanol AO Lacto- (Par- (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) (Par- se tes) tes) (Par- tes) 200 20 20 5000 - 200 0.5 201 40 2 2500 2500 202 75 25 1500 3500 500 - 1 203 20 20 3600 6150 225 - 0.5 204 2 20 30000 67000 205 14 20 3200 6500 1500 - 4 206 20 20 3150 6100 1500 4 207 10 20 4700 5050 500 - 0.2 208 60 20 10000 10000 209 60 20 10000 10000 200 210 60 20 10000 10000 - 0.5 211 30 20 8000 12000 - 1 1 212 40 20 5000 15000 500 0.5 0.5 213 50 20 9000 11000 400 0.8 0.2 214 20 20 4600 5000 400 0.4 0.2 215 30 10 20000 25000 216 40 10 20000 30000 217 60 10 35000 65000 Ex. Cpd.A FP (Par- HFA134a HFA227 Etanol AO Lacto-(Par- tes) (Partes) (Partes) (Partes) (Par- se tes) tes) (Par- tes) 218 20 10 5000 5000 - - 1 219 10 10 3650 6350 - - 1 220 30 10 3200 6800 100 0.5 0.5 221 30 20 7400 7600 100 222 40 20 8300 6700 200 0.5 223 60 20 3100 6900 300 1 224 10 10 8000 12000 225 50 20 1600 3400 500 2 0.5 Ex. Cpd.A Bud HFA134a HFA227 Etanol AO Lacto- (Par- (Par- (Partes) (Partes) (Partes) (Par- se tes) tes) tes) (Par- tes) 226 10 20 5500 4500 227 2 20 3500 6500 - - 1 228 1 20 2500 7500 - - 1 229 20 20 3800 6100 100 0.5 230 15 20 3300 6600 100 0.5 0.5 231 30 20 3600 5900 500 4 232 40 20 4600 4900 500 3 233 30 10 3100 6800 100 0.2 0.5 234 40 10 1400 3100 500 0.2 235 60 10 8000 12000 - - 1 236 80 10 30000 70000 Exemplos 237-245 [0052] O procedimento dos Exemplos 136-163 é repetido, mas utilizando trioleato de sorbitan (ST) como tensoativo no lugar de ácido oléico, as quantidades dos ingredientes sendo mostradas na Tabela seguinte: Ex. Cpd.A MF HFA134a HFA227 Etanol ST Lactose (Partes) (Par- (Partes) (Partes) (Par- (Par- (Partes) tes) tes) tes) 237 60 40 10000 10000 300 4 238 60 20 8000 12000 200 8 239 50 20 12000 8000 400 10 240 40 20 5000 5000 600 2.5 1 241 30 20 3500 6500 - 4 2 242 20 20 6000 4000 - 3 3 243 10 20 4500 5500 100 2 1 244 20 10 4100 5900 50 1 2 245 15 5 1550 3450 200 0.5 1 REIVINDICAÇÕES

Claims (7)

1. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende: (A) um composto de Fórmula I na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, e (B) furato de mometasona, para administração simultânea no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, sendo que a proporção molar de (A) para (B) é de 3:1 para 1:7, e um veículo farmaceuticamente aceitável, o qual está em uma forma inalável e é: (i) um aerossol compreendendo uma mistura de (A) e (B) em solução ou dispersão em um propelente; (ii) uma combinação de um aerossol contendo (A) em solução ou dispersão em um propelente com um aerossol contendo (B) em solução ou dispersão em um propelente; (iii) uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão de (A) e (B) em um meio aquoso orgânico ou um meio aquo-so/orgânico; ou (iv) uma combinação de uma dispersão de (A) em um meio aquoso orgânico com uma dispersão de (B) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico.

2. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (A) ou (B), ou (A) e (B), estão presentes na forma inalável como um pó seco compreendendo (A) ou (B), ou (A) e (B), finamente divididos, opcionaimente juntos com pelo menos um veículo particulado farmaceuticamente aceitável.

3. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que (A) ou (B), ou (A) e (B), apresentam um diâmetro médio de partícula de até 10 μιτι.

4. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proporção molar de (A) para (B) é de 2:1 a 1:2.

5. Medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é um pó seco em uma cápsula, a cápsula contendo uma dose unitária de (A), uma dose unitária de (B), e um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade tal para trazer o peso total do pó seco por cápsula para entre 5 mg e 50 mg.

6. Medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o pó seco compreende: de 20 a 2000 partes de (A) na forma de sal de maleato, de 25 a 800 partes de (B), e de 2000 a 25000 partes de um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. Medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é um aerossol compreendendo (A) e (B), proporção molar de (A) para (B) sendo de 3:1 para 1:7, em um propelente, opcionaimente junto com um ou mais componentes selecionados dentre um tensoativo, u um agente de completação e um co-solvente, adequado para administração, a partir de um dispositivo inalador de dosagem medida, adaptado para liberar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitária de (A) e uma dose unitária de (B), ou uma fração conhecida de uma dose unitária de (A) e uma fração conhecida de uma dose unitária de (B), por atuação.