PL204002B1 - Lek zawierający kortykosteroid oraz zestaw - Google Patents
Lek zawierający kortykosteroid oraz zestawInfo
- Publication number
- PL204002B1 PL204002B1 PL362443A PL36244301A PL204002B1 PL 204002 B1 PL204002 B1 PL 204002B1 PL 362443 A PL362443 A PL 362443A PL 36244301 A PL36244301 A PL 36244301A PL 204002 B1 PL204002 B1 PL 204002B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- medicament according
- parts
- compound
- twenty
- aerosol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 44
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 41
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 34
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 24
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 13
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 13
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 12
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 11
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 11
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims description 3
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- HOAKOHHSHOCDLI-TUFAYURCSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(2-sulfanylacetyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CS)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HOAKOHHSHOCDLI-TUFAYURCSA-N 0.000 claims 1
- 229950001167 butixocort Drugs 0.000 claims 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 16
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 15
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- -1 (R) -8benzyloxy-oxiranylcarbostyril Chemical compound 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZOVIYWYFBOQKIA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 ZOVIYWYFBOQKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 3
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDVVCNQRKYGFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(3,4-diethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)CCCl)C=C1CC YDVVCNQRKYGFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YIJFICBDKBCFAB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2-hydroxyimino-3h-inden-1-one Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1C(=O)C(=NO)C2 YIJFICBDKBCFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 5-[(1r)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@@H](O)CNC2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- IHJYYLJZVBVLEK-INIZCTEOSA-N 5-[(2r)-oxiran-2-yl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C=CC2=C([C@H]2OC2)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IHJYYLJZVBVLEK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010069162 Gasping syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- CDKNUFNIFGPFSF-AYVLZSQQSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(2-propanoylsulfanylacetyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CSC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CDKNUFNIFGPFSF-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- QQHZPQUHCAKSOL-UHFFFAOYSA-N butyl nitrate Chemical compound CCCCO[N+]([O-])=O QQHZPQUHCAKSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000014055 occupational lung disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy leku zawierającego kortykosteroid w szczególności przeznaczony do leczenia zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, jak również zestawu zawierającego taki lek.
Przedmiotem wynalazku jest lek zawierający (B) kortykosteroid, charakteryzujący się tym, że zawiera oddzielnie lub razem związek (A) o wzorze ο
OH w postaci wolnej bądź w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do podawania jednocześnie, kolejno lub oddzielnie, do leczenia zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, przy stosunku molowym (A) do (B) wynoszącym od 100:1 do 1:300.
Korzystnie lek jest kompozycją farmaceutyczną zawierającą mieszaninę skutecznych ilości (A) i (B), ewentualnie razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
W korzystnym wariancie leku składnik (A) jest zwią zkiem o wzorze I w postaci maleinianu.
W innym korzystnym wariancie składnik leku (B), kortykosteroid jest związkiem o wzorze
lub jego 1,2-dihydro pochodną gdzie:
R1 oznacza C1-C4-alkil, ewentualnie podstawiony fluorowcem, grupą hydroksy, C1-C4-alkoksy, acyloksy lub acylotio, lub R1 oznacza grupę C1-C4-alkoksy lub C1-C4-alkilotio, ewentualnie podstawio1 ną fluorowcem, lub R1 oznacza grupę tiolową podstawioną przez 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, R2 oznacza grupę acyloksy i R3 oznacza wodór lub C1-C4-alkil, albo R2 i R3 razem oznaczają grupę o wzorze
w którym R4 oznacza C1-C4-alkil lub C3-C6-cykloalkil oraz R5 oznacza wodór lub C1-C4-alkil, oraz X1 i X2, każdy niezależnie, oznaczają wodór, chlor lub fluor.
Wspomnianym kortykosteroidem (B) jest dipropionian beklametazonu, budezonid, propionian flutikazonu, pirośluzan mometazonu, cyklezonid, acetonid triamcynolonu, flunizolid, palmitynian rofleponidu, propionian butyksokortu lub enbutanian ikometazonu.
PL 204 002 B1
Dodatkowo korzystnie jest, gdy kortykosteroidem (B) jest budezonid, propionian flutikazonu lub pirośluzan mometazonu.
W innym korzystnym wariancie lek jest w postaci przeznaczonej do wdychania będącej aerozolem, zawierającym mieszaninę (A) i (B) w roztworze lub dyspersji w propelencie, lub kombinacją aerozolu zawierającego (A) w roztworze lub dyspersji w propelencie i aerozolu zawierającego (B) w roztworze lub dyspersji w propelencie.
W kolejnym korzystnym wariancie lek jest w postaci przeznaczonej do wdychania będącej kompozycją nebulizowalną obejmującą dyspersję (A) i (B) w środowisku wodnym, organicznym lub wodnoorganicznym, lub kombinacją dyspersji (A) we wspomnianym środowisku z dyspersją (B) w tym środowisku.
W następnym korzystnym wariancie składniki leku (A) i/lub (B) są obecne w postaci przeznaczonej do wdychania będącej suchym proszkiem zawierającym dokładnie rozdrobnione (A) i/lub (B), ewentualnie razem z co najmniej jednym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem pyłowym.
Korzystnie jest gdy średnia średnica cząstek (A) i/lub (B) wynosi do 10 μm.
Ponadto korzystnie jest, gdy stosunek molowy (A) do (B) wynosi od 5:1 do 1:10, korzystniej stosunek molowy (A) do (B) wynosi od 3:1 do 1:7, a najkorzystniej stosunek molowy (A) do (B) wynosi od 2:1 do 1:2.
Korzystnie lek jest suchym proszkiem w kapsułce, przy czym kapsułka zawiera jednostkową dawkę (A), jednostkową dawkę (B) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w takiej ilości, aby całkowity ciężar suchego proszku na kapsułkę wynosił pomiędzy 5 mg i 50 mg.
Korzystnie gdy lek jest suchym proszkiem, zawierającym wagowo od 20 do 2000 części (A) w postaci maleinianu, od 25 do 800 części (B) oraz od 2000 do 25000 części farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
W innym korzystnym wariancie lek jest aerozolem zawierającym (A) i (B) w stosunkach molowych określonych powyżej w propelencie, ewentualnie razem ze środkiem powierzchniowo czynnym i/lub środkiem zwiększającym objętość produktu i/lub współrozpuszczalnikiem odpowiednim do podawania przy użyciu inhalatora do podawania odmierzonych dawek, przystosowanego do dostarczania jednorazowo ilości aerozolu zawierającej jednostkową dawkę (A) i jednostkową dawkę (B), lub znany ułamek jednostkowej dawki (A) i znany ułamek jednostkowej dawki (B).
W jeszcze innym korzystnym wariancie lek zawiera związek (A) o wzorze I w postaci maleinianu, oraz pirośluzan mometazonu jako (B), do podawania jednocześnie, kolejno lub oddzielnie, do leczenia zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, przy czym stosunek molowy (A) do (B) wynosi od 5:1 do 1:10.
Korzystnie jest, gdy zestaw farmaceutyczny obejmujący (A) oraz (B) jest w postaciach oddzielnych dawek jednostkowych, przy czym postacie te są odpowiednie do podawania (A) i (B) w ilościach skutecznych, razem z co najmniej jednym urządzeniem inhalacyjnym do podawania (A) i (B).
Lek według wynalazku może być stosowany w leczeniu zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych. Składniki leku mogą być obecne w kompozycji farmaceutycznej, zawierającej mieszaninę skutecznych ilości związku (A) oraz związku (B), ewentualnie razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Związek o wzorze I może być wytworzony w postaci czystej bądź w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu poprzez reakcję (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylokarbostyrylu z 5,6-dietyloindan-2-yloaminą w wyniku czego powstaje 8-benzyloksy-5-[(R)-2-(5,6-dietyloindan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-1H-chinolin-2-on, poddawany następnie reakcji odbezpieczającej polegającej na zastąpieniu grupy benzylowej przez wodór, przy czym otrzymany związek o wzorze I uzyskuje się w postaci czystej bądź w postaci soli lub solwatu. Reakcje mogą być przeprowadzane przy zastosowaniu standardowych procedur, opisanych poniżej w Przykładach lub procedur analogicznych. (R)-8benzyloksy-oksiranylokarbostyryl może być wytworzony jak opisano w WO 95/25104. 5,6-dietyloindan-2-yloamina może być wytworzona znanymi metodami lub metodami do nich analogicznymi, na przykład jak opisano poniżej w Przykładach.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związku o wzorze I mogą być kwaśne sole addycyjne, włącznie z solami kwasów nieorganicznych, na przykład kwasów fluorowcowodorowych, takich jak kwas fluorowodorowy, kwas solny, kwas bromowodorowy lub jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy; oraz kwasów organicznych, takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas benzoesowy, kwas o-hydroksybenzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas p-chlorobenzoesowy, kwas difenylooctowy, kwas trifenylooctowy, kwas 1-hydro4
PL 204 002 B1 ksynaftaleno-2-karboksylowy, kwas 3-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy, alifatyczne hydroksykwasy, takie, jak kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy, kwasy dikarboksylowe, takie jak kwas fumarowy, kwas maleinowy lub kwas bursztynowy, oraz kwasy sulfonowe, takie, jak kwas metanosulfonowy lub benzenosulfonowy. Sole te można otrzymać ze związków o wzorze I przy zastosowaniu znanych procedur otrzymywania soli. Farmaceutycznie dopuszczalnymi solwatami są generalnie hydraty. Szczególnie korzystną postacią związku o wzorze I jest maleinian.
Kortykosteroid (B) może być przykładowo przedstawiony wzorem:
lub jego 1,2-dihydropochodną, w którym
R1 oznacza C1-C4-alkil, ewentualnie podstawiony fluorowcem (korzystnie chlorem lub fluorem), grupą hydroksy, C1-C4-alkoksy, acyloksy lub acylotio, lub R1 oznacza grupę C1-C4-alkoksy lub C1-C4alkilotio, ewentualnie podstawioną fluorowcem, lub R1 oznacza grupę tiolową podstawioną przez 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny.
R2 oznacza grupę acyloksy i R3 oznacza wodór lub C1-C4-alkil, albo R2 i R3 oba oznaczają grupę o wzorze
w którym R4 oznacza C1-C4-alkil lub C3-C6-cykloalkil oraz R5 oznacza wodór lub C1-C4-alkil, oraz X1 i X2, każdy niezależnie, oznaczają wodór, chlor lub fluor.
Określenie „C1-C4-alkil” stosowane tutaj może oznaczać metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl.
Określenie „C1-C4-alkoksy” stosowane tutaj może oznaczać grupę metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy lub tert-butoksy.
Określenie „C1-C4-alkilotio” stosowane tutaj może oznaczać grupę metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, sec-butylotio lub tert-butylotio.
Gdy R1 oznacza C1-C4-alkil podstawiony grupą acyloksy, wówczas grupą acyloksy może być, na przykład, grupa C1-C20-alkilokarbonyloksy, np. grupa acetyloksy, n-propiononyloksy, izopropionyloksy, lub heksadekanoiloksy, lub grupa C3-C6-cykloalkilokarbonyloksy, np. grupa cykloheksylokarbonyloksy. Gdy R1 oznacza C1-C4-alkil podstawiony grupą acylotio, wówczas grupą acylotio może być, na przykład, grupa C1-C4-alkilokarbonylotio, np. grupa acetylotio lub n-propionylotio. Gdy R1 oznacza grupę tiolową podstawioną przez 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, grupą heterocykliczną może być grupa heterocykliczna zawierająca tlen, na przykład grupa furanonylowa.
Gdy R2 oznacza grupę acyloksy, może to być, na przykład grupa C1-C4-alkilokarbonyloksy, np. acetyloksy, n-propionyloksy lub n-butyroiloksy, grupa C3-C6-cykloalkilokarbonyloksy np. cyklopropylokarbonyloksy lub 5- lub 6-członowa grupa heterocykliczna zawierająca ugrupowanie karbonyloksylowe np. grupa furoiloksy.
Gdy R3 oznacza C1-C4-alkil, może ona występować w konformacji alfa lub beta, przy czym częściej w konformacji alfa.
PL 204 002 B1
Gdy R2 i R3 razem oznaczają grupę o wzorze III, R4 jako C3-C6-cykloalkil może oznaczać, na przykład, cykloheksyl.
Do kortykosteroidów o wzorze I i ich 1,2-dihydropochodnych należą dipropionian beklametazonu, budezonid, propionian flutikazonu, pirośluzan mometazonu, cyklezonid, acetonid triamcynolonu, flunizolid, palmitynian rofleponidu, propionian butyksokortu i enbutanian ikometazonu (Nr CAS 103466-73-5). W szczególnie korzystnych realizacjach wynalazku, kortykosteroidem (B) jest budezonid, propionian flutikazonu lub pirośluzan mometazonu.
Podawanie leku lub kompozycji farmaceutycznej, jak opisano powyżej tj. zawierającej (A) i (B) w postaci mieszaniny lub osobno, korzystnie jest realizowane poprzez inhalację tj. (A) i (B), lub ich mieszanina występują w postaci przeznaczonej do wdychania. Postać leku, tj. (A) i/lub (B), przeznaczona do wdychania może być, na przykład, kompozycją do rozpylania, taką jak aerozol, obejmującą składnik aktywny tj. (A) i (B) oddzielnie lub zmieszane, w roztworze lub dyspersji w propelencie, lub kompozycją nebulizowalną obejmującą roztwór lub dyspersję składnika aktywnego w środowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym. Przykładowo, postać leku przeznaczona do wdychania może być aerozolem zawierającym mieszaninę (A) i (B) w roztworze lub dyspersji w propelencie, lub kombinacją aerozolu zawierającego (A) w roztworze lub dyspersji w propelencie oraz aerozolu zawierającego (B) w roztworze lub dyspersji w propelencie. W innym przykładzie, postacią przeznaczoną do wdychania jest kompozycja nebulizowalna obejmująca (A) i (B) w środowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym, lub kombinacja dyspersji (A) w takim środowisku z dyspersją (B) w tym ś rodowisku.
Kompozycja aerozolowa odpowiednia do zastosowania jako postać leku przeznaczona do wdychania może obejmować składnik aktywny w roztworze lub w dyspersji w propelencie, który może być wybrany spośród któregokolwiek z propelentów znanych ze stanu techniki. Do takich odpowiednich propelentów należą węglowodory takie, jak n-propan, n-butan lub izobutan, lub mieszaniny dwóch lub więcej takich węglowodorów, oraz fluorowcopodstawione węglowodory, na przykład chloro- i/lub fluoropodstawione pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu, takie jak dichlorodifluorometan (CFC 12), trichlorofluorometan (CFC 11), 1,2-dichloro-1,1,2,2-tertafluoroetan (CFC 114) lub, w szczególności, 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) oraz 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropan (HFA 227) lub mieszaniny dwóch lub więcej takich fluorowcopodstawionych węglowodorów. Jeżeli składnik aktywny jest obecny w postaci zawiesiny w propelencie tj. jeżeli jest on obecny w postaci pyłu zdyspergowanego w propelencie, kompozycja aerozolowa może również zawierać środek smarujący i środek powierzchniowo czynny, które mogą być wybrane spośród środków smarujących i środków powierzchniowo czynnych znanych ze stanu techniki. Inne odpowiednie kompozycje aerozolowe obejmują kompozycje nie zawierające wcale lub nie zawierające znaczących ilości środków powierzchniowo czynnych. Kompozycja aerozolowa może zawierać do około 5% wagowych, na przykład 0,0001 do 5%, 0,001 do 5%, 0,001 do 3%, 0,001 do 2%, 0,001 do 1%, 0,001 do 0,1% lub 0,001 do 0,01% wagowych składnika aktywnego, w odniesieniu do ciężaru propelenta. Jeżeli w kompozycji aerozolowej obecny jest ś rodek smarują cy i ś rodek powierzchniowo czynny, to mogą występować w ilości, odpowiednio, do 5% i do 0,5% wagowych. Kompozycja aerozolowa może także zawierać współrozpuszczalnik taki, jak etanol, w ilości do 30% wagowych kompozycji, w szczególności do podawania przy użyciu ciśnieniowego urządzenia do inhalacji, przeznaczonego do podawania odmierzonych dawek. Kompozycja aerozolowa może ponadto zawierać środek zwiększający objętość produktu, na przykład cukier, taki, jak laktoza, sacharoza, dekstroza, mannitol lub sorbitol, w ilości, na przykład, do 20%, zwykle 0,001 do 1% wagowego kompozycji.
W innej realizacji wynalazku forma przeznaczona do wdychania ma postać suchego proszku tj. (A) i (B) są obecne w suchym proszku obejmującym dokładnie rozdrobniony (A) i/lub (B), ewentualnie razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem pyłowym, którym może być jeden lub więcej materiałów znanych jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, korzystnie wybrane z materiałów znanych jako nośniki stosowane w suchych kompozycjach proszkowych przeznaczonych do wdychania, na przykład cukry, włączając cukry proste, dwucukry, wielocukry i alkohole cukrowe takie jak arabinoza, glukoza, fruktoza, ryboza, mannoza, sacharoza, trehaloza, laktoza, maltoza, skrobia dekstran, mannitol lub sorbitol. Szczególnie korzystnym nośnikiem jest laktoza. Suchy proszek może być zawarty w formie dawek jednostkowych w kapsułkach wykonanych, na przykład, z ż elatyny lub tworzywa sztucznego, lub w opakowaniach blistrowych (np. z glinu lub tworzywa sztucznego), do stosowania w urządzeniach do inhalacji suchym proszkiem, które mogą być urządzeniami do podawania dawki pojedynczej lub wielu dawek, korzystnie w jednostkach dawkowania (A) i/lub (B)
PL 204 002 B1 razem z nośnikiem w takich ilościach, by całkowity ciężar proszku na kapsułkę wynosił od 5 mg do 50 mg. W innym przypadku, suchy proszek może być zawarty w zbiorniku w urządzeniu do inhalacji do podawania wielu dawek suchego proszku, przystosowanym do dostarczania, na przykład, 3-25 mg suchego proszku za jednym razem.
W leku w postaci dokładnie rozdrobnionego pyłu oraz w kompozycji aerozolowej, w której składnik aktywny jest obecny w postaci pyłu, składnik aktywny może posiadać średnią średnicę cząstek wynoszącą do około 10 μm, na przykład 0,1 do 5 μm, korzystnie 1 do 5 μm. Nośnik pyłowy, jeżeli jest obecny, zazwyczaj ma maksymalną średnicę cząstek do 300 μm, korzystnie do 212 μm, oraz dogodnie ma średnią średnicę cząstek wynoszącą 40 do 100 pm, np. 50 do 75 μm. Wielkość cząstek składnika aktywnego oraz nośnika pyłowego, jeżeli jest obecny w kompozycjach suchego proszku, może być obniżona do pożądanego poziomu za pomocą typowych sposobów, na przykład poprzez mielenie w młynku zasilanym strumieniem sprężonego powietrza, młynie kulowym, młynkiem wibracyjnym, przesiewanie, mikrostrącanie, suszenie rozpyłowe, liofilizację lub kontrolowaną krystalizację z typowych rozpuszczalników lub z mediów w stanie nadkrytycznym.
Lek w postaci przeznaczonej do wdychania może być podawany przy użyciu urządzenia do inhalacji odpowiedniego dla postaci do wdychania, przy czym takie urządzenia są znane ze stanu techniki. W nawiązaniu do tego, przedmiotem wynalazku jest wyrób farmaceutyczny obejmujący lek lub kompozycję farmaceutyczną jak opisano powyżej, w postaci przeznaczonej do wdychania, jak opisano powyżej razem z jednym lub więcej urządzeniem. W następnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest urządzenie do inhalacji, lub opakowanie zawierające dwa lub więcej urządzenia do inhalacji, zawierające lek lub kompozycję farmaceutyczną jak opisano powyżej, w postaci przeznaczonej do wdychania jak opisano powyżej.
Jeżeli postać składnika aktywnego przeznaczona do wdychania jest kompozycją aerozolową urządzenie do inhalacji może być ampułką aerozolową zaopatrzoną w zawór przystosowany do dostarczania odmierzonej dawki kompozycji, takiej jak 10 do 100 μ!, np. 25 do 50 pi, tj. urządzeniem znanym jako inhalator do podawania odmierzonych dawek. Odpowiednie ampułki aerozolowe i procedury napełniania ich kompozycjami aerozolowymi pod ciśnieniem są dobrze znane specjalistom w dziedzinie terapii inhalacyjnej. Przykładowo, kompozycja aerozolowa może być podawana z powlekanej puszki, na przykład jak opisano w EP-A-0642992. Jeżeli postać składnika aktywnego przeznaczona do wdychania jest nebulizowalną wodną organiczną lub wodno-organiczną dyspersją urządzenie do inhalacji może być znanym nebulizerem, na przykład typowym nebulizerem pneumatycznym, takim, jak nebulizer wykorzystujący sprężone powietrze lub nebulizer ultradźwiękowy, który może zawierać, na przykład, od 1 do 50 ml, zwykle 1 do 10 ml dyspersji; lub może być nebulizerem ręcznym, czasem określanym jako inhalator do podawania delikatnej mgiełki lub drobno rozpylonego strumienia cieczy, na przykład urządzenie sterowane elektronicznie takie, jak AEPx (Aradigm, US) lub Aerodose (Aerogen), lub urządzenie mechaniczne takie, jak nebulizer RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), który umożliwia uzyskanie znacznie mniejszych objętości nebulizowanych, np. 10 do 100 pi, niż w przypadku typowych nebulizerów. Jeżeli postacią składnika aktywnego przeznaczoną do wdychania jest dokładnie rozdrobniony pył, urządzeniem do inhalacji może być, na przykład, urządzenie do inhalacji suchym proszkiem przystosowane do dostarczania suchego proszku z kapsułki lub opakowania blistrowego zawierającego suchy proszek, obejmującego jednostkę dawkowania (A) i/lub (B) lub urządzenie do podawania wielu dawek suchego proszku poprzez inhalację (MDPI) przystosowane do dostarczania, na przykład, 3-25 mg suchego proszku, obejmującego jednorazowo jednostkę dawkowania (A) i/lub (B). Odpowiednie urządzenia do inhalacji suchym proszkiem są dobrze znane. Przykładowo, odpowiednim urządzeniem do dostarczania suchego proszku w postaci kapsułkowanej jest urządzenie opisane w US3991761, zaś odpowiednie urządzenie MDPI jest opisane w WO97/20589.
Lek według wynalazku korzystnie jest kompozycją farmaceutyczną obejmującą mieszaninę (A), jak zdefiniowano powyżej, oraz (B), jak zdefiniowano powyżej, korzystnie razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, jak opisano powyżej.
Stosunek molowy związku (A) do steroidu (B) może wynosić, ogólnie od 100:1 do 1:300, na przykład od 50:1 do 1:100 lub od 20:1 do 1:50, korzystnie od 10:1 do 1:20, bardziej korzystnie od 5:1 do 1:10, od 3:1 do 1:7 lub od 2:1 do 1:2. Związek (A) i steroid (B) mogą być podawane oddzielnie w tym samym stosunku.
Odpowiednia dawka dzienna związku (A), szczególnie jako maleinianu, do wdychania, może wynosić od 20 pg do 2000 pg, na przykład od 20 do 1500 pg, od 20 do 1000 pg, korzystnie od 50 do 800 pg, np. od 100 do 600 pg lub od 100 do 500 pg. Odpowiednia dawka dzienna steroidu (B) do
PL 204 002 B1 wdychania może wynosić od 20 μg do 5000 μg, na przykład od 20 do 4000 μg, od 50 do 3000 μg, od 50 do 2000 μg, od 50 do 1000 μg, od 50 do 500 μg, od 50 do 400 μg, od 50 do 300 μg, od 50 do 200 μg lub od 50 do 100 μg. Jeżeli (B) jest budezonid, odpowiednia dawka dzienna może wynosić od 25 do 4800 μg, na przykład od 25 do 4000 μg, od 25 do 3200 μg, od 25 do 2400 μg, od 25 do 1600 μg, od 50 do 4800 μg, od 50 do 4000 μg, od 50 do 3200 μg, od 50 do 2400 μg, od 50 do 1600 μg, od 100 do 4000 μg, od 100 do 3200 μg, od 100 do 2400 μg, od 100 do 1600 μg, od 100 do 800 μg, od 100 do 400 μg, od 200 do 4000 μg, od 200 do 1600 μg, od 200 do 800 μg lub od 200 do 400 μg, korzystnie od 100 do 1600 μg. Jeżeli (B) jest pirośluzan mometazonu, odpowiednia dawka dzienna może wynosić od 50 μg do 2000 μg, na przykład od 100 do 200 μg, od 100 do 1600 μg, od 100 do 1000 μg lub od 100 do 800 μg, korzystnie od 200 do 500 μg, na przykład od 200 do 400 μg. Jeżeli (B) jest propionian flutikazonu, odpowiednia dawka dzienna do wdychania może wynosić od 25 do 2000 μg, na przykład od 25 do 1500 μg, od 25 do 1000 μg, od 25 do 500 μg, od 25 do 250 μg, od 50 do 1500 μg, od 50 do 1000 μg, od 50 do 500 μg, od 50 do 250 μg, od 100 do 1500 μg, od 100 do 1000 μg, od 100 do 500 μg, od 100 do 250 μg, od 200 do 1500 μg, od 200 do 1000 μg lub od 200 do 500 μg, korzystnie od 100 do 1000 μg.
Odpowiednia jednostkowa dawka związku (A), szczególnie jako maleinian, może wynosić od 20 do 2000 μg, na przykład od 20 do 1500 μg, od 20 do 1000 μg, korzystnie od 50 do 800 μg, od 50 do 600 μg lub od 50 do 500 μg. Odpowiednia jednostkowa dawka budezonidu może wynosić od 25 do 2400 μg, na przykład od 50 do 2400 μg, od 50 do 2000 μg, od 50 do 1600 μg, od 50 do 800 μg, od 50 do 400 μg, od 50 do 200 μg, od 100 do 1600 μg, od 100 do 800 μg, od 100 do 400 μg, od 100 do 200 μg, od 200 do 1600 μg, od 200 do 800 μg lub od 200 do 400 μg, korzystnie od 100 do 400 μg. Odpowiednia jednostkowa dawka pirośluzanu mometazonu do wdychania może wynosić od 25 do 2000 μg, na przykład od 50 do 1500 μg, od 50 do 1000 μg, od 50 do 800 μg, od 50 do 400 μg, od 50 do 200 μg, od 50 do 100 μg, od 100 do 800 μg, od 100 do 400 μg lub od 100 do 200 μg, korzystnie od 100 do 400 μg. Odpowiednia jednostkowa dawka propionianu flutikazonu do inhalacji może wynosić od 25 do 1000 μg, na przykład od 25 do 500 μg, od 25 do 250 μg, od 25 do 200 μg, od 50 do 1000 μg, od 50 do 500 μg, od 50 do 250 μg, od 50 do 200 μg, od 100 do 1000 μg, od 100 do 500 μg, od 100 do 250 μg, od 100 do 200 μg, od 150 do 500 μg lub od 150 do 250 μg, korzystnie od 100 do 500 μg. Dawki te mogą być podawane jeden lub dwa razy dziennie, w nawiązaniu do dawek dziennych wspomnianych powyżej. Dokładna stosowana jednostkowa i dzienna dawka zależy oczywiście od leczonego stanu, pacjenta i wydajności urządzenia do inhalacji.
W jednej, korzystnej realizacji wynalazku, lek według wynalazku jest kompozycją farmaceutyczną, która jest suchym proszkiem w kapsułce zawierającej jednostkową dawkę (A) i (B), na przykład do wdychania przy użyciu inhalatora z pojedynczą kapsułką, przy czym kapsułka odpowiednio zawiera jednostkową dawkę (A), np. jak opisano powyżej, oraz jednostkową dawkę (B), np. jak opisano powyżej, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, jak opisano powyżej, w ilości takiej, by całkowity ciężar suchego proszku na kapsułkę wynosił pomiędzy 5 mg i 50 mg, na przykład 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg lub 50 mg.
W innej, korzystnej realizacji wynalazku, lek według wynalazku jest kompozycją farmaceutyczną która jest suchym proszkiem do podawania ze zbiornika inhalatora do podawania wielu dawek suchego proszku, przystosowanego do dostarczania jednorazowo, na przykład, 3 mg do 25 mg proszku, zawierającego jednostkową dawkę (A) i (B), gdzie na przykład, (A) jest w postaci maleinianu, proszek zawiera, wagowo, 20 do 2000 części, na przykład 60 do 1000 części, 100 do 500 części lub 100 do 300 części (A); 25 do 800 części, np. 25 do 500 części, 50 do 400 części lub 100 do 400 części (B); oraz 2000 do 25000 części, np. 4000 do 15000 części lub 4000 do 10000 części farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, jak opisano powyżej.
W kolejnej, korzystnej realizacji wynalazku, lek według wynalazku jest kompozycją farmaceutyczną, która jest aerozolem, obejmującym (A) i (B), np. w stosunku jak opisano powyżej, w propelencie, jak opisano powyżej, ewentualnie razem ze środkiem powierzchniowo czynnym i/lub środkiem zwiększającym objętość produktu i/lub współrozpuszczalnikiem, takim, jak etanol, jak opisano powyżej, do podawania przy użyciu inhalatora do podawania odmierzonych dawek, przystosowanego do dostarczania jednorazowo ilości aerozolu zawierającej jednostkową dawkę (A) i jednostkową dawkę (B), lub znany ułamek jednostkowej dawki (A) i znany ułamek jednostkowej dawki (B).
W nawiązaniu do powyższego, przedmiotem wynalazku jest też zestaw farmaceutyczny, obejmujący (A) i (B), jak zdefiniowano powyżej w postaciach oddzielnych jednostek dawkowania, przy czym postacie te są odpowiednie do podawania (A) i (B) w skutecznych ilościach. Taki zestaw odpo8
PL 204 002 B1 wiednio zawiera ponadto jeden lub więcej urządzeń do inhalacji do podawania (A) i (B). Przykładowo, zestaw może obejmować jedno lub więcej urządzeń inhalacyjnych do podawania suchego proszku, przystosowanego do dostarczania suchego proszku z kapsułki, razem z kapsułkami zawierającymi suchy proszek, obejmujący jednostkę dawkowania (A) i kapsułkami zawierającymi suchy proszek, obejmujący jednostkę dawkowania (B). W innym przykładzie, zestaw może obejmować urządzenie inhalacyjne do podawania wielu dawek suchego proszku, zawierające w swoim zbiorniku suchy proszek obejmujący (A) oraz urządzenie inhalacyjne do podawania wielu dawek suchego proszku, zawierające w swoim zbiorniku suchy proszek obejmujący (B). W dalszym przykładzie zestaw może obejmować inhalator do podawania odmierzonych dawek, zawierający aerozol obejmujący (A) w propelencie oraz inhalator do podawania odmierzonych dawek, zawierający aerozol obejmujący (B) w propelencie.
Leki według wynalazku są korzystne w leczeniu zapalnej lub obturacyjnej choroby dróg oddechowych, wykazując wysoce skuteczne działanie rozszerzające oskrzela i przeciwzapalne. Przykładowo, możliwe jest stosowanie terapii łączonej według wynalazku w celu zmniejszenia wymaganych dawek kortykosteroidu podawanego samodzielnie, i przez to minimalizowanie możliwych, niepożądanych efektów ubocznych. W szczególności kombinacje te, szczególnie gdy (A) i (B) są obecne w tej samej kompozycji, ułatwiają osiągnięcie znacznego efektu przeciwzapalnego, tak, że ilość kortykosteroidu potrzebnego do uzyskania wspomnianego efektu przeciwzapalnego może być zmniejszona jeżeli stosuje się go w mieszaninie ze związkiem o wzorze I, i przez to zmniejsza się ryzyko wystąpienia niepożądanych efektów ubocznych wynikających z powtarzanego wystawienia na działanie steroidu stosowanego w leczeniu zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych. Ponadto przy zastosowaniu kombinacji według wynalazku, szczególnie stosowanie kompozycji zawierających (A) i (B), można przygotować leki, które szybko zaczynają działać i leki które działają długo. Dodatkowo, stosując taką terapię łączoną można przygotować leki, które skutkują znaczącą poprawą funkcjonowania płuc. W innym aspekcie, stosując terapię łączoną według wynalazku, można przygotować leki, które pozwalają na skuteczną kontrolę zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, lub na złagodzenie przebiegu tych chorób. W kolejnym aspekcie, stosując kompozycje według wynalazku, zawierające (A) i (B), można przygotować leki, które zmniejszają lub eliminują potrzebę leczenia przy użyciu leków ratunkowych o krótkim działaniu, takich, jak salbutamol lub terbutalina; tak więc kompozycje według wynalazku, zawierające (A) i (B) ułatwiają leczenie zapalnej lub obturacyjnej choroby dróg oddechowych przy użyciu pojedynczego leku.
Leczenie zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych według wynalazku może być leczeniem objawowym lub profilaktycznym. Do zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, przy których można stosować obecny wynalazek, zalicza się astma jakiegokolwiek typu lub przyczyny, włącznie z obiema - astmą wewnątrzpochodną (niealergiczną) i astmą zewnątrzpochodną (alergiczną), astmą lekką umiarkowaną ciężką astmą oskrzelową astmą prowokowaną przez wysiłek, astmą stanowiącą chorobę zawodową i astmą spowodowaną następującą infekcją bakteryjną. Przez leczenie astmy rozumie się także objęcie leczeniem podmiotów, np. w wieku mniej niż 4 lub 5 lat, wykazujących objawy sapania i zdiagnozowanych lub mogących być zdiagnozowane jako „sapiące niemowlęta”, określonej kategorii pacjentów o większym znaczeniu medycznym i obecnie często identyfikowanej jako astmatycy w początkowej lub wczesnej fazie choroby. (Dla wygody ten szczególny stan astmatyczny określany jest jako „zespół sapiącego niemowlęcia”).
Profilaktyczna skuteczność w leczeniu astmy zostanie udowodniona przez obniżoną częstotliwość lub nasilenie symptomatycznego ataku, np. ostrego ataku astmatycznego lub działanie zwężające oskrzela, poprawę funkcjonowania płuc lub poprawę w przypadku nadwrażliwości dróg oddechowych. Może być ona także udowodniona przez zmniejszone zapotrzebowanie na inne leczenie objawowe, tj. leczenie mające na celu ograniczenie lub likwidację ataku symptomatycznego, gdy ma miejsce, na przykład przeciwzapalne (np. kortykosteroid) lub rozszerzające oskrzela.
Profilaktyczna korzyść w przypadku astmy może być szczególnie widoczna u podmiotów o skłonnościach do „porannego dławienia” („morning dipping). „Poranne dławienie” jest rozpoznawanym objawem astmatycznym, powszechnym u znaczącego udziału procentowego astmatyków i charakteryzowanych przez atak astmy, np. pomiędzy godziną około 4 do 6 rano, tj. w czasie zwykle znacząco różnym od któregokolwiek znanego wcześniej leczenia objawowego astmy.
Do innych zapalnych lub obturacyjnych chorób i stanów dróg oddechowych, wobec których obecny wynalazek znajduje zastosowanie zalicza się ostry uraz płuc (acute lung injury - ALI), zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych (ARDS), przewlekłe obturacyjne choroby dróg oddechowych lub
PL 204 002 B1 płuc (COPD, COAD lub COLD), włącznie z przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą płuc, rozstrzeniami oskrzelowymi i zaostrzeniem nadwrażliwości następującej po leczeniu innym lekiem, w szczególności po leczeniu innym lekiem podawanym przez inhalację. Dalszymi zapalnymi lub obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych wobec których obecny wynalazek znajduje zastosowanie, obejmują pylicę płuc (zapalną często zawodową chorobę płuc, której często towarzyszy zaczopowanie dróg oddechowych, przewlekłe lub ostre, oraz powodowaną przez powtarzające się wdychanie pyłów) jakiegokolwiek typu lub przyczyny, obejmując, na przykład aluminozę, pylicę węglową pylicę azbestową pylicę płuc kamieniarzy, pylicę płuc wywołaną wdychaniem pyłu z piór strusich, pylicę żelazową pylicę krzemową pylicę tytoniową i pylicę bawełnianą płuc.
Wynalazek ilustrują następujące Przykłady, w których części podane są wagowo, o ile nie określono inaczej. W Przykładach związek A jest związkiem o wzorze I w postaci maleinianu, Bud oznacza budezonid, FP oznacza propionian flutikazonu, MF oznacza pirośluzan mometazonu, zaś OA oznacza kwas oleinowy (środek powierzchniowo czynny).
P r z y k ł a d y o t r z y m y w a n i a
Otrzymywanie 1: 3-chloro-1-(3,4-dietylofenylo)-1-propanon
1,2-Dietylobenzen (10,9 g, 74,6 mmola) i chlorek propionylu (9,7 g, 74,6 mmola) wkrapla się w ciągu 30 minut do AICI3 (22,3 g, 167,8 mmola) w nitrometanie (75 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez dwie godziny, po czym dodaje się 70 g lodu i 14 ml stężonego kwasu siarkowego. Faza wodna ekstrahowana jest eterem, po czym połączone fazy organiczne ekstrahowane są 2N HCl i nasyconym NaCl. Faza organiczna jest następnie poddawana działaniu węgla aktywowanego, siarczanu magnezu i filtrowana, po czym rozpuszczalnik jest usuwany pod próżnią.
1H NMR (CDCI3) ppm: 7,8 (1H, s, Ar); 7,7 (1H, d, Ar); 7,2 (1H, d, Ar); 3,9 (2H, t, CH2); 3,4 (2H, t, CH2); 2,8 (4H, q, CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).
Otrzymywanie 2: 5,6-dietyloindan-1-on
3-chloro-1-(3,4-dietylofenylo)-1-propanon (15,5g) rozpuszcza się w 66 ml stężonego kwasu siarkowego i podgrzewa się do 90°C i utrzymuje w niej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, dodaje się lód (70 g), po czym wodny roztwór dwukrotnie jest ekstrahowany toluenem. Fazę organiczną przemywa się wodorowęglanem sodu, nasyconym wodnym roztworem NaCl, po czym poddaje się działaniu węgla aktywowanego i siarczanu magnezu. Po filtracji rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej typu „flash” (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 10:1), a następnie krystalizuje z heksanu.
1H NMR (CDCI3) ppm: 7,6 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,1 (2H, m, CH2); 2,7 (6H, m, CH2+CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).
Otrzymywanie 3: 2-oksym 5,6-dietyloindano-1,2-dionu
5,6-dietyloindan-1-on (5 g, 26 mmola) w metanolu (75 ml) doprowadza się do temperatury 40°C, po kropli dodaje się azotanu n-butylu (3,0 g, 28,6 mmola), po czym dodaje się stężonego HCl (1,25 ml). Po 1 godzinie mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i wytrącony produkt odsącza się, przemywa zimnym (o temperaturze bliskiej 0°C) metanolem i suszy.
1H NMR (D6-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH); 7,4 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,6 (2H, s, CH2); 2,6 (4H, m, CH2CH3); 1,1 (6H, m, CH3).
Otrzymywanie 4: chlorowodorek 5,6-dietyloindan-2-yloaminy
2-Oksym 5,6-dietyloindano-1,2-dionu (4,5 g) dodaje się do mieszaniny kwasu octowego (150 ml) i stężonego kwasu siarkowego (4,5 ml). Dodaje się Pd/C 5% (1,5 g), mieszanina reakcyjna jest odgazowana przy użyciu azotu i nasycana wodorem przez 5 godzin. Katalizator jest wówczas usuwany przez odsączenie, pH doprowadza się do pH = 10 przy użyciu 4M NaOH, po czym roztwór jest ekstrahowany chloroformem. Fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Pozostałość ponownie rozpuszcza się w minimalnej ilości eteru, po czym dodaje się eteru nasyconego HCl. Biały osad odsącza się i suszy uzyskując chlorowodorek 5,6-dietyloindan-2-yloaminy.
1H NMR (D6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, szeroki s, NH3); 7,3 (2H, s, Ar); 4,2 (1H, szeroki s, CH); 3,5 (2H, dd, CH2); 3,3 (2H, dd, CH2); 2,8 (4H, q, CH2CH3); 1,4 (6H, t, CH3).
Otrzymywanie 5: 8-benzyloksy-5-[(R)-2-(5,6-dietyloindan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-1H-chinolin-2-onu
Roztwór (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylokarbostrylu (5,00 g) oraz 5,6-dietyloindan-2-yloaminy (3,87 g) w n-butanolu podgrzewa się do 110°C i utrzymuje w tej temperaturze przez cztery godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się toluenu (100 ml), po czym fazę organiczną
PL 204 002 B1 przemywa się wodą (3 x 25 ml), wprowadza na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym i wymywa toluenem a następnie mieszaniną toluen - etanol - octan etylu - stężony amoniak (45:10:45:2) i uzyskuje tytułowy związek.
Otrzymywanie 6: związek A-maleinian 5-[(R)-2-(5,6-dietvloindan-2-yloamino)-1-hvdroksyetvlo]8-hydroksy-1 H-chinolin-2-onu
5-[(R)-2-(5,6-dietyloindan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on (360 mg) rozpuszcza się w metanolu (10 ml) po czym związek jest poddawany procesowi usuwania grup zabezpieczających poprzez dodanie katalitycznej ilości 10% palladu na węglu drzewnym i umieszczeniu roztworu w atmosferze wodoru. Po czterech godzinach za pomocą metody chromatografii cienkowarstwowej (TLC) stwierdza się zakończenie reakcji. Katalizator zostaje odsączony, zaś rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Produkt przenosi się do izopropanolu i dodaje się roztworu kwasu maleinowego w izopropanolu. Tytułowy związek otrzymuje się po rekrystalizacji z etanolu. TLC (krzemionką dichlorometan/metanol 10:1 Rf = 0,05). ES+MS m/e 393 (MH+).
P r z y k ł a d y 1-60
Przygotowuje się kapsułki żelatynowe odpowiednie do zastosowania w inhalatorze kapsułkowym, takim, jak opisano w US3991761, przy czym każda kapsułka zawiera suchy proszek otrzymany w wyniku zmieszania związku A i budezonidu, który był zmielony do uzyskania średniej średnicy cząstek od 1 do 5 um, oraz jednowodzianu laktozy o średnicy cząsteczek poniżej 212 μm, w ilościach jak przedstawiono w tabeli poniżej:
| Przykład | Związek A (części) | Budezonid (części) | Laktoza (części) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 20 | 100 | 19880 |
| 2 | 40 | 100 | 19860 |
| 3 | 80 | 100 | 19820 |
| 4 | 100 | 100 | 19800 |
| 5 | 120 | 100 | 19780 |
| 6 | 140 | 100 | 19760 |
| 7 | 160 | 100 | 19740 |
| 8 | 180 | 100 | 19720 |
| 9 | 200 | 100 | 19700 |
| 10 | 220 | 100 | 19680 |
| 11 | 240 | 100 | 19660 |
| 12 | 300 | 100 | 19600 |
| 13 | 500 | 100 | 19400 |
| 14 | 1000 | 100 | 18900 |
| 15 | 2000 | 100 | 17900 |
| 16 | 20 | 100 | 24880 |
| 17 | 40 | 100 | 24860 |
| 18 | 80 | 100 | 24820 |
| 19 | 100 | 100 | 24800 |
| 20 | 120 | 100 | 24780 |
| 21 | 140 | 100 | 24760 |
| 22 | 160 | 100 | 24740 |
| 23 | 180 | 100 | 24720 |
| 24 | 200 | 100 | 24700 |
PL 204 002 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 25 | 220 | 100 | 24680 |
| 26 | 240 | 100 | 24660 |
| 27 | 300 | 100 | 24600 |
| 28 | 500 | 100 | 24400 |
| 29 | 1000 | 100 | 23900 |
| 30 | 2000 | 100 | 22900 |
| 31 | 20 | 200 | 14780 |
| 32 | 40 | 200 | 14760 |
| 33 | 80 | 200 | 14720 |
| 34 | 100 | 200 | 14700 |
| 35 | 120 | 200 | 14680 |
| 36 | 140 | 200 | 14660 |
| 37 | 160 | 200 | 14640 |
| 38 | 180 | 200 | 14620 |
| 39 | 200 | 200 | 14600 |
| 40 | 220 | 200 | 14580 |
| 41 | 240 | 200 | 14560 |
| 42 | 300 | 200 | 14500 |
| 43 | 500 | 200 | 14300 |
| 44 | 1000 | 200 | 13800 |
| 45 | 2000 | 200 | 12800 |
| 46 | 20 | 200 | 24780 |
| 47 | 40 | 200 | 24760 |
| 48 | 80 | 200 | 24720 |
| 49 | 100 | 200 | 24700 |
| 50 | 120 | 200 | 24680 |
| 51 | 140 | 200 | 24660 |
| 52 | 160 | 200 | 24640 |
| 53 | 180 | 200 | 24620 |
| 54 | 200 | 200 | 24600 |
| 55 | 220 | 200 | 24580 |
| 56 | 240 | 200 | 24560 |
| 57 | 300 | 200 | 24500 |
| 58 | 500 | 200 | 24300 |
| 59 | 1000 | 200 | 23800 |
| 60 | 2000 | 200 | 22800 |
PL 204 002 B1
P r z y k ł a d y 61-90
Przykłady 1-60 powtórzono zastępując budezonid pirośluzanem mometazonu i stosując ilości jak przedstawiono w następującej tabeli:
| Przykład | Związek A (części) | MF (części) | Laktoza (części) |
| 61 | 20 | 100 | 24880 |
| 62 | 40 | 100 | 24860 |
| 63 | 80 | 100 | 24820 |
| 64 | 100 | 100 | 24800 |
| 65 | 120 | 100 | 24780 |
| 66 | 140 | 100 | 24760 |
| 67 | 160 | 100 | 24740 |
| 68 | 180 | 100 | 24720 |
| 69 | 200 | 100 | 24700 |
| 70 | 220 | 100 | 24680 |
| 71 | 240 | 100 | 24660 |
| 72 | 300 | 100 | 24600 |
| 73 | 500 | 100 | 24400 |
| 74 | 1000 | 100 | 23900 |
| 75 | 2000 | 100 | 22900 |
| 76 | 20 | 200 | 14780 |
| 77 | 40 | 200 | 14760 |
| 78 | 80 | 200 | 14720 |
| 79 | 100 | 200 | 14700 |
| 80 | 120 | 200 | 14680 |
| 81 | 140 | 200 | 14660 |
| 82 | 160 | 200 | 14640 |
| 83 | 180 | 200 | 14620 |
| 84 | 200 | 200 | 14600 |
| 85 | 220 | 200 | 14580 |
| 86 | 240 | 200 | 14560 |
| 87 | 300 | 200 | 14500 |
| 88 | 500 | 200 | 14300 |
| 89 | 1000 | 200 | 13800 |
| 90 | 2000 | 200 | 12800 |
P r z y k ł a d y 91-135
Suchy proszek odpowiedni do dostarczania ze zbiornika inhalatora do podawania wielu dawek, opisanego w WO 97/20589 jest wytwarzany poprzez mieszanie Związku A i propionianu flutikazonu, które zostały zmielone do uzyskania średniej średnicy cząstek wynoszącej 1-5 μm oraz jednowodzianu laktozy posiadającego średnicę cząstek poniżej 212 μm, w ilościach przedstawionych w tabeli poniżej.
PL 204 002 B1
| Przykład | Związek A (części) | FP (części) | Laktoza (części) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 91 | 20 | 100 | 4880 |
| 92 | 40 | 100 | 4860 |
| 93 | 80 | 100 | 4820 |
| 94 | 100 | 100 | 4800 |
| 95 | 120 | 100 | 4780 |
| 96 | 140 | 100 | 4760 |
| 97 | 160 | 100 | 4740 |
| 98 | 180 | 100 | 4720 |
| 99 | 200 | 100 | 4700 |
| 100 | 220 | 100 | 4680 |
| 101 | 240 | 100 | 4660 |
| 102 | 300 | 100 | 4600 |
| 103 | 500 | 100 | 4400 |
| 104 | 1000 | 100 | 3900 |
| 105 | 2000 | 100 | 2900 |
| 106 | 20 | 200 | 9780 |
| 107 | 40 | 200 | 9760 |
| 108 | 80 | 200 | 9720 |
| 109 | 100 | 200 | 9700 |
| 110 | 120 | 200 | 9680 |
| 111 | 140 | 200 | 9660 |
| 112 | 160 | 200 | 9640 |
| 113 | 180 | 200 | 9620 |
| 114 | 200 | 200 | 9600 |
| 115 | 220 | 200 | 9580 |
| 116 | 240 | 200 | 9560 |
| 117 | 300 | 200 | 9500 |
| 118 | 500 | 200 | 9300 |
| 119 | 1000 | 200 | 8800 |
| 120 | 2000 | 200 | 7800 |
| 121 | 20 | 250 | 14730 |
| 122 | 40 | 250 | 14710 |
| 123 | 80 | 250 | 14670 |
| 124 | 100 | 250 | 14650 |
| 125 | 120 | 250 | 14630 |
| 126 | 140 | 250 | 14610 |
| 127 | 160 | 250 | 14590 |
| 128 | 180 | 250 | 14570 |
PL 204 002 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 129 | 200 | 250 | 14550 |
| 130 | 220 | 250 | 14530 |
| 131 | 240 | 250 | 14510 |
| 132 | 300 | 250 | 14450 |
| 133 | 500 | 250 | 14250 |
| 134 | 1000 | 250 | 13750 |
| 135 | 2000 | 250 | 12750 |
P r z y k ł a d y 136-163
Preparaty aerozolowe przygotowuje się przez rozprowadzanie mikronizowanych składników czynnych oraz, jeżeli potrzeba, laktozy jako środka zwiększającego objętość produktu w fiolce, poprzez zamknięcie fiolki zaworem do odmierzania dawek, wstrzyknięcie wstępnie zmieszanego etanolu z propelentem oraz ewentualnie ś rodkiem powierzchniowo czynnym do fiolki przez zawór i poddawanie fiolki działaniu ultradźwięków w celu rozproszenia cząstek stałych. Stosowane składniki i ilości przedstawiono w następujących tabelach:
| Przykład | Związek A (części) | MF (części) | HFA134a (części) | HFA227 (części) | Etanol (części) | OA (części) | Laktoza (części) |
| 136 | 2 | 10 | 36500 | 60750 | 2500 | - | 70 |
| 137 | 4 | 10 | 3410 | 6340 | 230 | 0,3 | - |
| 138 | 8 | 10 | 97000 | - | 2500 | - | 90 |
| 139 | 10 | 10 | 30500 | 67000 | 2500 | 0,5 | 100 |
| 140 | 12 | 10 | 3150 | 6550 | 250 | 1 | - |
| 141 | 14 | 10 | 3700 | 6050 | 250 | 0,8 | - |
| 142 | 16 | 10 | 3800 | 5900 | 230 | 0,4 | - |
| 143 | 18 | 10 | 4700 | 5050 | 250 | 1 | - |
| 144 | 20 | 20 | 3600 | 6150 | 225 | 1 | - |
| 145 | 22 | 20 | 3500 | 6200 | 230 | 1 | - |
| 146 | 24 | 20 | 98000 | - | 2500 | 1 | - |
| 147 | 30 | 20 | 3900 | 5900 | 250 | 1 | - |
| 148 | 2 | 20 | 30000 | 67000 | 2250 | 0,2 | 90 |
| 149 | 10 | 20 | 3500 | 6200 | 250 | 0,5 | - |
| 150 | 14 | 20 | 3200 | 6500 | 230 | 1 | - |
| 151 | 18 | 20 | 3100 | 6200 | 225 | 0,8 | - |
| 152 | 20 | 20 | 3150 | 6100 | 225 | 1 | - |
| 153 | 24 | 20 | 30000 | 60000 | 2000 | 0,8 | - |
PL 204 002 B1
| Przykład | Związek A (części) | FP (części) | HFA134a (części) | HFA227 (części) | Etanol (części) | OA (części) | Laktoza (części) |
| 154 | 4 | 10 | 34000 | 63000 | 2250 | 0,3 | 50 |
| 155 | 8 | 10 | 92000 | - | 2500 | 0,5 | 70 |
| 156 | 12 | 10 | 3000 | 5500 | 200 | - | - |
| 157 | 16 | 10 | 2500 | 5000 | 200 | 0,3 | - |
| 158 | 20 | 10 | 2000 | 3000 | 150 | 0,2 | - |
| 159 | 30 | 10 | 2000 | 2000 | 150 | 0,2 | - |
| 160 | 8 | 20 | 20000 | 25000 | 1500 | 0,2 | - |
| 161 | 12 | 20 | 2500 | 2500 | 200 | 0,2 | - |
| 162 | 20 | 20 | 2000 | 2000 | 150 | 0,2 | - |
| 163 | 30 | 20 | 20000 | 20000 | 1500 | 0,2 | - |
P r z y k ł a d y 164-199
Procedura z przykładów 91-135 jest powtórzona, przy czym propionian flutikazonu zastąpiony jest pirośluzanem mometazonu, zaś użyte ilości - jak przedstawiono w następującej tabeli.
| Przykład | Związek A (części) | MF (części) | Laktoza (części) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 164 | 100 | 100 | 4800 |
| 165 | 200 | 100 | 4700 |
| 166 | 300 | 100 | 4600 |
| 167 | 400 | 100 | 4500 |
| 168 | 500 | 100 | 4400 |
| 169 | 600 | 100 | 4300 |
| 170 | 700 | 100 | 4200 |
| 171 | 800 | 100 | 4100 |
| 172 | 2000 | 100 | 2900 |
| 173 | 100 | 200 | 4700 |
| 174 | 200 | 200 | 4600 |
| 175 | 300 | 200 | 4500 |
| 176 | 400 | 200 | 4400 |
| 177 | 500 | 200 | 4300 |
| 178 | 600 | 200 | 4200 |
| 179 | 700 | 200 | 4100 |
| 180 | 800 | 200 | 4000 |
| 181 | 1200 | 200 | 3600 |
| 182 | 100 | 400 | 4500 |
| 183 | 200 | 400 | 4400 |
| 184 | 300 | 400 | 4300 |
| 185 | 400 | 400 | 4200 |
| 186 | 500 | 400 | 4100 |
PL 204 002 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 187 | 600 | 400 | 4000 |
| 188 | 700 | 400 | 3900 |
| 189 | 800 | 400 | 3800 |
| 190 | 100 | 100 | 9800 |
| 191 | 200 | 100 | 9700 |
| 192 | 300 | 100 | 9600 |
| 193 | 400 | 100 | 9500 |
| 194 | 500 | 100 | 9400 |
| 195 | 100 | 200 | 9700 |
| 196 | 200 | 200 | 9600 |
| 197 | 300 | 200 | 9500 |
| 198 | 400 | 200 | 9400 |
| 199 | 500 | 200 | 9300 |
P r z y k ł a d y 200-236
Procedury z przykładów 136-163 zostały powtórzone, lecz przy użyciu ilości przedstawionych w poniższej tabeli, przy czym w części przykładów nie stosowano etanolu:
| Przykład | Związek A (części) | MF (części) | HFA134a (części) | HFA227 (części) | Etanol (części) | OA (części) | Laktoza (części) |
| 200 | 20 | 20 | 5000 | - | 200 | 0,5 | - |
| 201 | 40 | 2 | 2500 | 2500 | - | - | - |
| 202 | 75 | 25 | 1500 | 3500 | 500 | - | 1 |
| 203 | 20 | 20 | 3600 | 6150 | 225 | - | 0,5 |
| 204 | 2 | 20 | 30000 | 67000 | - | - | - |
| 205 | 14 | 20 | 3200 | 6500 | 1500 | - | 4 |
| 206 | 20 | 20 | 3150 | 6100 | 1500 | 4 | - |
| 207 | 10 | 20 | 4700 | 5050 | 500 | - | 0,2 |
| 208 | 60 | 20 | 10000 | 10000 | - | - | - |
| 209 | 60 | 20 | 10000 | 10000 | 200 | - | - |
| 210 | 60 | 20 | 10000 | 10000 | - | 0,5 | - |
| 211 | 30 | 20 | 8000 | 12000 | - | 1 | 1 |
| 212 | 40 | 20 | 5000 | 15000 | 500 | 0,5 | 0,5 |
| 213 | 50 | 20 | 9000 | 11000 | 400 | 0,8 | 0,2 |
| 214 | 20 | 20 | 4600 | 5000 | 400 | 0,4 | 0,2 |
| 215 | 30 | 10 | 20000 | 25000 | - | - | |
| 216 | 40 | 10 | 20000 | 30000 | - | - | - |
| 217 | 60 | 10 | 35000 | 65000 | - | - | - |
PL 204 002 B1
| Przykład | Związek A (części) | FP (części) | HFA134a (części) | HFA227 (części) | Etanol (części) | OA (części) | Laktoza (części) |
| 218 | 20 | 10 | 5000 | 5000 | - | - | 1 |
| 219 | 10 | 10 | 3650 | 6350 | - | - | 1 |
| 220 | 30 | 10 | 3200 | 6800 | 100 | 0,5 | 0,5 |
| 221 | 30 | 20 | 7400 | 7600 | 100 | - | - |
| 222 | 40 | 20 | 8300 | 6700 | 200 | 0,5 | - |
| 223 | 60 | 20 | 3100 | 6900 | 300 | 1 | - |
| 224 | 10 | 10 | 8000 | 12000 | - | - | - |
| 225 | 50 | 20 | 1600 | 3400 | 500 | 2 | 0,5 |
| Przykład | Związek A (części) | Bud (części) | HFA134a (części) | HFA227 (części) | Etanol (części) | OA (części) | Laktoza (części) |
| 226 | 10 | 20 | 5500 | 4500 | - | - | - |
| 227 | 2 | 20 | 3500 | 6500 | - | - | 1 |
| 228 | 1 | 20 | 2500 | 7500 | - | - | 1 |
| 229 | 20 | 20 | 3800 | 6100 | 100 | 0,5 | - |
| 230 | 15 | 20 | 3300 | 6600 | 100 | 0,5 | 0,5- |
| 231 | 30 | 20 | 3600 | 5900 | 500 | 4 | - |
| 232 | 40 | 20 | 4600 | 4900 | 500 | 3 | - |
| 233 | 30 | 10 | 3100 | 6800 | 100 | 0,2 | 0,5 |
| 234 | 40 | 10 | 1400 | 3100 | 500 | 0,2 | - |
| 235 | 60 | 10 | 8000 | 12000 | - | - | 1 |
| 236 | 80 | 10 | 30000 | 70000 | - | - | - |
P r z y k ł a d y 237-245
Procedura z przykładów 136-163 została powtórzona, lecz przy użyciu trójoleinianu sorbitanowego (ST) jako środka powierzchniowo czynnego zamiast kwasu oleinowego, przy czym ilości składników przedstawiono w następującej tabeli:
| Przykład | Związek A (części) | MF (części) | HFA134a (części) | HFA227 (części) | Etanol (części) | ST (części) | Laktoza (części) |
| 237 | 60 | 40 | 10000 | 10000 | 300 | 4 | - |
| 238 | 60 | 20 | 8000 | 12000 | 200 | 8 | - |
| 239 | 50 | 20 | 12000 | 8000 | 400 | 10 | - |
| 240 | 40 | 20 | 5000 | 5000 | 600 | 2,5 | 1 |
| 241 | 30 | 20 | 3500 | 6500 | - | 4 | 2 |
| 242 | 20 | 20 | 6000 | 4000 | - | 3 | 3 |
| 243 | 10 | 20 | 4500 | 5500 | 100 | 2 | 1 |
| 244 | 20 | 10 | 4100 | 5900 | 50 | 1 | 2 |
| 245 | 15 | 5 | 1550 | 3450 | 200 | 0,5 | 1 |
Claims (19)
1. Lek zawierający (B) kortykosteroid, znamienny tym, że zawiera oddzielnie lub razem związek (A) o wzorze ο
OH w postaci wolnej bądź w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do podawania jednocześnie, kolejno lub oddzielnie, do leczenia zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, przy stosunku molowym (A) do (B) wynoszącym od 100:1 do 1:300.
2. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest kompozycją farmaceutyczną zawierającą mieszaninę skutecznych ilości (A) i (B), ewentualnie razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
3. Lek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że (A) jest związkiem o wzorze I w postaci maleinianu.
4. Lek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kortykosteroid (B) jest związkiem o wzorze lub jego 1,2-dihydro pochodną, gdzie
R1 oznacza C1-C4-alkil, ewentualnie podstawiony fluorowcem, grupą hydroksy, C1-C4-alkoksy, acyloksy lub acylotio, lub R1 oznacza grupę C1-C4-alkoksy lub C1-C4-alkilotio, ewentualnie podstawio1 ną fluorowcem, lub R1 oznacza grupę tiolową podstawioną przez 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, R2 oznacza grupę acyloksy R3 oznacza wodór lub C1-C4-alkil, albo R2 i R3 razem oznaczają grupę o wzorze w którym R4 oznacza C1-C4-alkil lub C3-C6-cykloalkil oraz R5 oznacza wodór lub C1-C4-alkil, oraz
X1 i X2, każdy niezależnie, oznaczają wodór, chlor lub fluor.
5. Lek według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kortykosteroidem (B) jest dipropionian beklametazonu, budezonid, propionian flutikazonu, pirośluzan mometazonu, cyklezonid, acetonid triamcynolonu, flunizolid, palmitynian rofleponidu, propionian butyksokortu lub enbutanian ikometazonu.
PL 204 002 B1
6. Lek wedł ug zastrz. 5, znamienny tym, ż e kortykosteroidem (B) jest budezonid, propionian flutikazonu lub pirośluzan mometazonu.
7. Lek według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2 albo 6, znamiennym tym, że jest w postaci przeznaczonej do wdychania będącej aerozolem, zawierającym mieszaninę (A) i (B) w roztworze lub dyspersji w propelencie, lub kombinacją aerozolu zawierającego (A) w roztworze lub dyspersji w propelencie i aerozolu zawierającego (B) w roztworze lub dyspersji w propelencie.
8. Lek wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2 albo 6, znamiennym tym, ż e jest w postaci przeznaczonej do wdychania będącej kompozycją nebulizowalną obejmującą dyspersję (A) i (B) w środowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym, lub kombinacją dyspersji (A) we wspomnianym środowisku z dyspersją (B) w tym środowisku.
9. Lek wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2 albo 6, znamiennym tym, ż e (A) i/lub (B) są obecne w postaci przeznaczonej do wdychania będącej suchym proszkiem zawierającym dokładnie rozdrobnione (A) i/lub (B), ewentualnie razem z co najmniej jednym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem pyłowym.
10. Lek według zastrz. 7, znamienny tym, że średnia średnica cząstek (A) i/lub (B) wynosi do 10 μm.
11. Lek według zastrz. 9, znamienny tym, że średnia średnica cząstek (A) i/lub (B) wynosi do 10 μm
12. Lek według zastrz. 1 albo 2 albo 6 albo 10 albo 11, znamienny tym, że stosunek molowy (A) do (B) wynosi od 5:1 do 1:10.
13. Lek według zastrz. 1 albo 2 albo 6 albo 10 albo 11, znamienny tym, że stosunek molowy (A) do (B) wynosi od 3:1 do 1:7.
14. Lek według zastrz. 1 albo 2 albo 6 albo 10 albo 11, znamienny tym, że stosunek molowy (A) do (B) wynosi od 2:1 do 1:2.
15. Lek według zastrz. 2, znamienny tym, że jest suchym proszkiem w kapsułce, przy czym kapsułka zawiera jednostkową dawkę (A), jednostkową dawkę (B) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w takiej ilości, aby całkowity ciężar suchego proszku na kapsułkę wynosił pomiędzy 5 mg i 50 mg.
16. Lek według zastrz. 2, znamienny tym, że jest suchym proszkiem, zawierającym wagowo od 20 do 2000 części (A) w postaci maleinianu, od 25 do 800 części (B) oraz od 2000 do 25000 części farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
17. Lek według zastrz. 2, znamienny tym, że jest aerozolem zawierającym (A) i (B) w stosunku określonym w zastrz. 1 albo 12 albo 13 albo 14 w propelencie, ewentualnie razem ze środkiem powierzchniowo czynnym i/lub środkiem zwiększającym objętość produktu i/lub współrozpuszczalnikiem odpowiednim do podawania przy użyciu inhalatora do podawania odmierzonych dawek, przystosowanego do dostarczania jednorazowo ilości aerozolu zawierającej jednostkową dawkę (A) i jednostkową dawkę (B), lub znany ułamek jednostkowej dawki (A) i znany ułamek jednostkowej dawki (B).
18. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek (A) o wzorze I w postaci maleinianu, oraz pirośluzan mometazonu jako (B), do podawania jednocześnie, kolejno lub oddzielnie, do leczenia zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, przy czym stosunek molowy (A) do (B) wynosi od 5:1 do 1:10.
19. Zestaw farmaceutyczny obejmujący (A) jak określono w zastrz. 1 albo 3 oraz (B) jak określono w zastrz. 1 albo 4 albo 5 albo 6, w postaciach oddzielnych dawek jednostkowych, przy czym postacie te są odpowiednie do podawania (A) i (B) w ilościach skutecznych, razem z co najmniej jednym urządzeniem inhalacyjnym do podawania (A) i (B).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0029562.6A GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2000-12-04 | Organic compounds |
| PCT/EP2001/014122 WO2002045703A2 (en) | 2000-12-04 | 2001-12-03 | Mixtures or organic compounds for the treatmentof airway diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362443A1 PL362443A1 (pl) | 2004-11-02 |
| PL204002B1 true PL204002B1 (pl) | 2009-12-31 |
Family
ID=9904414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362443A PL204002B1 (pl) | 2000-12-04 | 2001-12-03 | Lek zawierający kortykosteroid oraz zestaw |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6800643B2 (pl) |
| EP (2) | EP1341542B1 (pl) |
| JP (2) | JP2004514739A (pl) |
| KR (1) | KR100523541B1 (pl) |
| CN (1) | CN1212119C (pl) |
| AT (1) | ATE361077T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002217082B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0115910B8 (pl) |
| CA (1) | CA2427282C (pl) |
| CY (1) | CY1106727T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ304294B6 (pl) |
| DE (1) | DE60128258T2 (pl) |
| DK (1) | DK1341542T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP034620A (pl) |
| ES (1) | ES2284732T3 (pl) |
| GB (1) | GB0029562D0 (pl) |
| HK (1) | HK1059564A1 (pl) |
| HU (1) | HU229552B1 (pl) |
| IL (2) | IL155709A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03004976A (pl) |
| NO (1) | NO325692B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ525731A (pl) |
| PL (1) | PL204002B1 (pl) |
| PT (1) | PT1341542E (pl) |
| RU (1) | RU2292890C2 (pl) |
| SK (1) | SK287331B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002045703A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200303399B (pl) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| GB0029562D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
| US20040146509A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-07-29 | Zhihe Li | Methods for improvement of lung function using TGF-beta inhibitors |
| PA8578101A1 (es) | 2002-08-13 | 2004-05-07 | Warner Lambert Co | Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz |
| US7250426B2 (en) * | 2002-11-29 | 2007-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation |
| TWI324151B (en) * | 2003-04-02 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-substituted oxy-(1h)-quinolin-2-ones |
| GB0307856D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0409198A (pt) * | 2003-04-04 | 2006-05-02 | Novartis Ag | derivados quinolin-2-ona para o tratamento de doenças de vias aéreas |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5078014B2 (ja) | 2004-08-20 | 2012-11-21 | マンカインド コーポレイション | ジケトピペラジン合成の触媒反応 |
| HUE025151T2 (en) | 2004-08-23 | 2016-01-28 | Mannkind Corp | Diceto-piperazine salts for drug delivery |
| KR100666220B1 (ko) * | 2005-01-31 | 2007-01-09 | 영남대학교 산학협력단 | 구내염 치료용 분사제 조성물 |
| WO2006105401A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Schering Corporation | Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist |
| GB0511065D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0511066D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200744612A (en) * | 2005-08-26 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | New combination |
| EP1928423B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-12-09 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| GB0523655D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1971349A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-24 | Tika Läkemedel AB | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition |
| EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| US20070225233A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Tsu-Fuh Yeh | Reducing the risk of chronic lung disease in infants |
| PT2044025E (pt) * | 2006-06-30 | 2012-12-17 | Novartis Ag | Derivados de quinolinona e suas composições farmacêuticas |
| EP1878722A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novartis AG | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
| EP2534958A1 (en) | 2007-12-14 | 2012-12-19 | AeroDesigns, Inc | Delivering aerosolizable food products |
| KR101558026B1 (ko) | 2008-06-13 | 2015-10-06 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CA2728523C (en) | 2008-06-20 | 2020-03-10 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| CA2763939A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting b2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems |
| EP2440184B1 (en) | 2009-06-12 | 2023-04-05 | MannKind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| KR100940388B1 (ko) * | 2009-07-01 | 2010-02-02 | 유병덕 | 스크류탈수기 및 이를 포함하는 유기성폐기물 건조장치 |
| CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| EP2593108A2 (en) * | 2010-07-16 | 2013-05-22 | Cilpa Limited | Pharmaceutical compositions comprising r(+) budesonide and one or more bronchodilators |
| US10179139B2 (en) * | 2010-10-12 | 2019-01-15 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| KR101940832B1 (ko) | 2011-04-01 | 2019-01-21 | 맨카인드 코포레이션 | 의약 카트리지용 블리스터 패키지 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CN102247380A (zh) * | 2011-08-19 | 2011-11-23 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种以布地奈德与茚达特罗为活性成分的复方制剂 |
| EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| WO2013132514A2 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Rao Davuluri Ramamohan | A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one |
| WO2014008639A1 (zh) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | 上海威智医药科技有限公司 | 制备茚达特罗的方法 |
| CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| WO2014044288A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Crystal Pharma Sa | Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| ITUB20153978A1 (it) * | 2015-09-28 | 2017-03-28 | Laboratorio Chimico Int S P A | Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi. |
| CN107868045A (zh) * | 2016-09-28 | 2018-04-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种茚达特罗中间体的制备方法 |
| CN106831445B (zh) * | 2016-11-22 | 2019-01-22 | 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 | 一种茚基胺化合物的制备方法 |
| CN110229078A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-09-13 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备 |
| CN114751857A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-15 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种茚达特罗杂质的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| WO1993018007A1 (en) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Novel carbostyril derivative |
| GB9405019D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9501286D0 (en) | 1995-01-24 | 1995-03-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical compositions and preparations thereof |
| EP0761216B1 (en) * | 1995-08-16 | 2003-11-12 | Huntington Medical Research Institutes | Rhodamine 123 compositions for treating prostate cancer |
| GB9603237D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| TW375604B (en) | 1996-02-19 | 1999-12-01 | Kissei Pharmaceutical | 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives |
| GB9610122D0 (en) | 1996-05-15 | 1996-07-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Organic compositions |
| DE997458T1 (de) | 1997-07-03 | 2001-03-01 | Asahi Chemical Ind | Tricyclische verbindungen mit gesättigten ringen und diese enthaltende medizinische zubereitungen |
| GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9913083D0 (en) * | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6448239B1 (en) | 1999-06-03 | 2002-09-10 | Trustees Of Princeton University | Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof |
| US6664235B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-12-16 | Riken | Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients |
| CA2417973A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration |
| GB0029562D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2000
- 2000-12-04 GB GBGB0029562.6A patent/GB0029562D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-12-03 CN CNB01820032XA patent/CN1212119C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 DK DK01999366T patent/DK1341542T3/da active
- 2001-12-03 AU AU2002217082A patent/AU2002217082B2/en active Active
- 2001-12-03 RU RU2003119549/15A patent/RU2292890C2/ru active
- 2001-12-03 SK SK650-2003A patent/SK287331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 NZ NZ525731A patent/NZ525731A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 ES ES01999366T patent/ES2284732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 KR KR10-2003-7005584A patent/KR100523541B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-03 US US10/433,546 patent/US6800643B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 PL PL362443A patent/PL204002B1/pl unknown
- 2001-12-03 EP EP01999366A patent/EP1341542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 IL IL15570901A patent/IL155709A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-03 CZ CZ2003-1537A patent/CZ304294B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 EP EP07100048A patent/EP1772142A3/en not_active Withdrawn
- 2001-12-03 MX MXPA03004976A patent/MXPA03004976A/es active IP Right Grant
- 2001-12-03 AT AT01999366T patent/ATE361077T1/de active
- 2001-12-03 PT PT01999366T patent/PT1341542E/pt unknown
- 2001-12-03 WO PCT/EP2001/014122 patent/WO2002045703A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-03 CA CA2427282A patent/CA2427282C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 HU HU0302571A patent/HU229552B1/hu unknown
- 2001-12-03 JP JP2002547487A patent/JP2004514739A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-03 AU AU1708202A patent/AU1708202A/xx active Pending
- 2001-12-03 DE DE60128258T patent/DE60128258T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 BR BR0115910-0 patent/BRPI0115910B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-01 IL IL155709A patent/IL155709A/en unknown
- 2003-05-02 ZA ZA200303399A patent/ZA200303399B/en unknown
- 2003-05-22 EC EC2003004620A patent/ECSP034620A/es unknown
- 2003-06-03 NO NO20032510A patent/NO325692B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-11 HK HK04100918A patent/HK1059564A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-08-04 US US10/911,201 patent/US7008951B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-12 US US11/248,462 patent/US7622484B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-10 JP JP2007180977A patent/JP2007302684A/ja active Pending
- 2007-07-13 CY CY20071100933T patent/CY1106727T1/el unknown
-
2009
- 2009-10-09 US US12/576,444 patent/US20100068288A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-09 US US13/346,108 patent/US20120108555A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204002B1 (pl) | Lek zawierający kortykosteroid oraz zestaw | |
| AU758999B2 (en) | Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma | |
| AU2002217082A1 (en) | Mixtures or organic compounds for the treatment of airway diseases | |
| AU2007291241A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases | |
| US20040105822A1 (en) | Combinations of formoterol and mometasone furoate for asthma | |
| AU2006314722A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases |