CZ20031537A3 - Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých a obstrukčních onemocnění dýchacích cest - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých a obstrukčních onemocnění dýchacích cest Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031537A3 CZ20031537A3 CZ20031537A CZ20031537A CZ20031537A3 CZ 20031537 A3 CZ20031537 A3 CZ 20031537A3 CZ 20031537 A CZ20031537 A CZ 20031537A CZ 20031537 A CZ20031537 A CZ 20031537A CZ 20031537 A3 CZ20031537 A3 CZ 20031537A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- align
- medicament according
- parts
- carbon atoms
- dispersion
- Prior art date
Links
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 title description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 33
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 17
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 15
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims description 2
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 5-[(1r)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@@H](O)CNC2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTINTMLHLKCOBW-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- IHJYYLJZVBVLEK-INIZCTEOSA-N 5-[(2r)-oxiran-2-yl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C=CC2=C([C@H]2OC2)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IHJYYLJZVBVLEK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDVVCNQRKYGFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(3,4-diethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)CCCl)C=C1CC YDVVCNQRKYGFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOVIYWYFBOQKIA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 ZOVIYWYFBOQKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIJFICBDKBCFAB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2-hydroxyimino-3h-inden-1-one Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1C(=O)C(=NO)C2 YIJFICBDKBCFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- OVTRPNSKIPQZEC-NJLPOHDGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-9-chloro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O OVTRPNSKIPQZEC-NJLPOHDGSA-N 0.000 description 1
- CDKNUFNIFGPFSF-AYVLZSQQSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(2-propanoylsulfanylacetyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CSC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CDKNUFNIFGPFSF-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005130 alkyl carbonyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 235000013844 butane Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950007984 icometasone enbutate Drugs 0.000 description 1
- IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N indacaterol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Oblast techniky
Vynález se týká organických sloučenin a jejich použití jako farmaceutických prostředků, zejména pro léčení zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest.
Podstata vynálezu
Podle jednoho význaku je předmětem vynálezu léčivo obsahující odděleně nebo společně (A) sloučeninu obecného vzorce I
ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a (B) kortikosteroid pro současné, postupné nebo oddělené podávání při léčbě zánětlivého nebo obstrukčního onemocnění dýchacích cest.
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu způsob léčení zánětlivého nebo obstručního onemocnění dýchacích cest, • · » · · » AAAA který spočívá v tom, že se pacientovi, u kterého je indikována tato léčba, podávají účinná množství shora definovaného (A) a shora definovaného (B).
Podle dalšího význaku je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek, obsahující směs účinných množství shora definovaného (A) a shora definovaného (B), popřípadě společně nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem vynálezu je dále použití shora definovaného (A) nebo/a shora definovaného (B) při přípravě léčiva pro kombinovanou léčbu současným, postupným nebo odděleným podáváním (A) a (B) při léčení zánětlivého nebo obstrukčního onemocnění dýchacích cest.
Sloučenina obecného vzorce I může být připravena ve volné formě nebo ve formě soli nebo solvátů reakcí (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu s 5,6-diethylindan-2-ylaminem, čímž se získá 8-benzyloxy-5-((R)-2-(5,6-di ethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl)-IH-chinolin-2-on, načež se tento podrobí deprotekční reakci za účelem nahrazení benzylové skupiny vodíkem a získá se sloučenina obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli nebo solvátů. Reakce mohou být provedeny použitím postupů dále popsaných v příkladech provedení nebo analogickými postupy. (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyril může být připraven, jak popsáno ve W095/25104.
5,6-diethy1 indan-2-ylamin může být připraven známými metodami nebo analogickými metodami, například, jak popsáno dále v příkladech provedení.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I mohou být adiční soli s kyselinami, a to s anorganickými kyselinami, například s halogenvodíkovými kyselinami, jako s kyselinou s kyselinou kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou jodovodíkovou, fluorovodíkovou, s bromovodíkovou nebo s kyselinou dusičnou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou a s organickými kyselinami, jako s kyselinou mravenčí,
0 0 · • 0
00 0
0 s kyselinou octovou, s kyselinou propionovou, s kyselinou máselnou, s kyselinou benzoovou, s kyselinou o-hydroxybenzoovou, s kyselinou p-hydroxybenzoovou, s kyselinou chlorbenzoovou, s kyselinou difenyloctovou, s kyselinou trifenyloctovou, s 1-hydroxynaftalen-2-karboxylovou kyselinou, s 3-hydroxynaftalen-2-karboxylovou kyselinou, s alifatickými hydroxylovými kyselinami, jako s kyselinou mléčnou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou vinnou nebo s kyselinou jablečnou, s dikarboxylovými kyselinami, jako s kyselinou fumarovou, s kyselinou maleinovou nebo s kyselinou jantarovou, a se sulfonovými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou nebo s kyselinou benzensulfonovou. Tyto soli mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I známými sol itvornými postupy. Farmaceuticky přijatelné solváty jsou obvykle hydráty. Zejména výhodná forma sloučeniny obecného vzorce I je maleát.
Kortikosteroid (B) může například odpovídat obecnému vzorci II
nebo jeho 1,2-dihydroderivátu, kde
R1 je alkylová skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a která je popřípadě substituována atomem halogenu, s výhodou atomem chloru nebo atomem fluoru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou nebo acylthioskupinou nebo
R1 znamená alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlí- 4 • ·· ·
ku, nebo alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo
R1 je 5- nebo 6-tičlenná heterocyklylthioskupina, buď R2 je acyloxyskupina a
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R2a R3 znamenají dohromady skupinu obecného vzorce III
,.>'O
Ό
R5
R4 (lil), kde
R4 je alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina, která obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, a
R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a
X1 a X2 znamenají každý nezávisle na sobě atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru.
Alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může být ve smyslu zde používaném methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina nebo terč.butylová skupina.
Alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může být ve smyslu zde používaném methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina nebo terč.butoxyskupina.
Alkylthioskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může být ve smyslu zde používaném methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-bu- 5 • · «· ·· ·♦ • « · · · · · • · · · · · · * • · 9 99 · • · · 9 · · · • · ···· ♦ · 9 9 tylthioskupina, isobutylthioskupina, sek.butylthioskupina nebo terč.butylthioskupina.
Když R1 je acyloxysubstituovaná alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může acyloxyskupina být například Cí-C2o-alkylkarbonyloxyskupina, například acetyloxyskupina, n-propionyloxyskupina, isopropionyloxyskupina nebo hexadekanoyloxyskupina, nebo cykloalkylkarbonyloxyskupina, která obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, např. cyklohexylkarbonyloxyskupina. Když R1 je acylthiosubstituovaná alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, acylthioskupina může být například alkylkarbonylthioskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, např. acetylthioskupina nebo n-propionylthioskupina. Když R1 je 5- nebo 6-tičlenná heterocyklylthioskupina, heterocyklylová skupina může být O-heterocyklylová skupina, například furanonylová skupina.
Když R2 je acyloxyskupina, může to být například Cí-C4-alkylkarbonyloxyskupina, např. acetyloxyskupina, n-propionyloxyskupina nebo n-butyroyloxyskupina, C3-Ce-cykloalkylkarbonyloxyskupina , např. cyklopropylkarbonyloxyskupina, nebo
5- nebo 6-tičlenná heterocyklylkarbonyloxyskupina, např. furoyloxyskupina.
Když R3 je alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, může být v konformaci alfa nebo beta, obvykleji v konformaci alfa.
Když R2 a R3 znamenají dohromady skupinu obecného vzorce III, R4 jako cykloalkylová skupina, která obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, může například znamenat cyklohexylovou skupinu .
Kortikosteroidy obecného vzorce I a jejich 1,2-dihydroderiváty zahrnují dipropionát beklamethasonu, budesonid, propionát flutikasonu, furoát mometasonu, ciklesonid, acetonid triamcinolonu, flunisolid, palmitát rofleponidu, propionát butixokortu a enbutát ikometasonu. V zejména výhodných provedeních vynálezu je kortikosteroid (B) budesonid, propionát flutikasonu nebo furoát mometasonu.
Podávání léčiva nebo farmaceutického prostředku zde popsaného, tj. s (A) a (B) ve směsi nebo odděleně je s výhodou inhalační, tj. (A) a (B) nebo jejich směs jsou v inhalovatelné formě. Inhalovatelná forma léčiva, tj. (A) nebo/a (B) může například být rozprašovatelný prostředek, jako je aerosol, obsahující aktivní ingredienci tj. (A) a (B) odděleně nebo ve směsi, v roztoku nebo v disperzi v propelentu, nebo nebulizovatelný prostředek, tvořený roztokem nebo disperzí aktivní ingredience ve vodném, organickém nebo vodné organickém médiu. Inhalovatelná forma léčiva může být například aerosol tvořený směsí (A) a (B) v roztoku nebo v disperzi v propelentu, nebo kombinace aerosolu obsahujícího (A) v roztoku nebo v disperzi v propelentu s aerosolem obsahujícím (B) v roztoku nebo v disperzi v propelentu. Podle jiného příkladu inhalovatelná forma je nebul izovatelný prostředek tvořený disperzí (A) a (B) ve vodném, organickém nebo vodně organickém médiu nebo kombinace disperze (A) v takovém médiu s disperzí (B) v takovém médiu.
Aerosolový prostředek vhodný pro použití jako inhalovatelná forma léčiva může obsahovat aktivní ingredienci v roztoku nebo v disperzi v propelentu, který může být zvolen z libovolného o sobě známého propelentu. Vhodné propelenty zahrnují uhlovodíky jako je n-propan, n-butan nebo isobutan nebo směsi dvou nebo více těchto uhlovodíků a halogensubstituované uhlovodíky, například chlor- nebo/a fluorsubstituované methany, ethany, propany, butany, cyklopropany nebo cyklobutany, jako je dichlordifluormethan (CFC 12), trichlofluormethan (CFC 11), 1,2-dichlor-l,1,2,2-tetrafluorethan (CFC 114) nebo zejména 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134a) a 1,1,1, 2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227) nebo směsi dvou nebo více takových halogensubstituovaných uhlovodíků. Když je aktivní ingredience přítomna v suspenzi v propelentu, tj. když je ta99 99 ·· ··
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999
9· 9999 to přítomna v partikulární formě dispergované v propelentu, může aerosolový prostředek obsahovat také lubrikant a povrchově aktivní činidlo, které mohou být zvoleny z o sobě známých lubrikantů a povrchově aktivních činidel. Jiné vhodné aerosolové prostředky jsou aerosolové prostředky bez povrchově aktivních činidel nebo v podstatě bez povrchově aktivních činidel. Aerosolový prostředek může obsahovat až asi 5 % hmotnostních, například 0,0001 až 5 % , 0,001 až 5 %, 0,001 až 3 %, 0,001 až 2 %, 0,001 až 1 %, 0,001 až 0,1 % nebo
0,001 až 0,01 % hmotnostního aktivní ingredience, vztaženo na hmotnost propelentu. Pokud jsou přítomny, může být lubrikant přítomen v množství až 5 % hmotnostních a povrchově aktivní činidlo může být přítomno v množství až 0,5 % hmotnostních aerosolového prostředku.
Aerosolový prostředek může také obsahovat pomočme rozpouštědlo, jako je ethanol v množství až 30 % hmotnostních prostředku, zejména pro aplikaci z tlakového inhalátoru na odměřenou dávku. Aerosolový prostředek může dále obsahovat prostředek pro zvýšení objemu, například cukr, jako je laktosa, sacharosa, dextrosa, mannitol nebo sorbitol, v množství například až do 20 % hmotnostních, obvykle 0,001 až 1 % hmotnostní, prostředku.
Podle jiného provedení vynálezu je inhalovatelná forma suchý prášek, tj. (A) nebo/a (B) jsou přítomny v suchém prášku, obsahujícím jemně rozmělněné (A) nebo/a (B), popřípadě společně s jedním partikulárním farmaceuticky přijatelným nosičem, což může být jeden nebo více materiálů známých jako farmaceuticky přijatelné nosiče, s výhodou zvolené z materiálů známých jako nosiče v suchých práškových inhalačních prostředcích, například ze sacharidů, které zahrnují monosacharidy, disacharidy, polysacharidy a alkoholy cukrů, jako je arabinosa, glukosa, fruktosa, ribosa, mannosa, sacharosa, trehalosa, maltosa, škroby, dextran, mannitol nebo sorbitol. Zvláště výhodným nosičem je laktosa. Suchý prášek může být obsažen v jednotkových dávkách v tobolkách, například z želáφφ φφ φφφφ • · · φ φ φ * φ · φ φ φφφφ • φ φ φ φ φ φ φφφφ tiny nebo z plastu, nebo v sáčkách (např. z hliníku nebo z plastu), pro použití v inhalačním zařízení na suchý prášek, což může být zařízení na jednu dávku nebo na více dávek, s výhodou v jednotkových dávkách (A) nebo/a (B) společně s nosičem v takových množstvích, aby celková hmotnost prášku na tobolku byla 5 mg až 50 mg. Nebo může být suchý prášek obsažen v zásobníku v inhalačním zařízení na více dávek suchého prášku uzpůsobeném pro dodávání například 3 až 25 mg suchého prášku na jednu aktivaci.
V jemně rozmělněné partikulární formě léčiva a v aerosolovém prostředku, ve kterém je aktivní ingredience přítomna v partikulární formě, může mít aktivní ingredience střední průměr až asi 10 ^m, například 0,1 až 5 jum, s výhodou 1 až 5 jum. Partikulární nosič, pokud je přítomen, má obvykle maximální průměr částic do 300 jum, s výhodou do 212 nm a účelně má nejmenší průměr částic 40 až 100 .um, např. 50 až 75yim. Velikost částic aktivní ingredience, jakož i partikulárního nosiče, pokud jsou přítomny v prostředcích ve formě suchého prášku, může být zmenšena na žádoucí úroveň obvyklými metodami, například pomocí proudu vzduchu, v kulovém mlýnu nebo ve vibračním mlýnu, proséváním, mikrosrážením, sušením rozprašováním, lyofilizací nebo řízenou krystalizaci z obvyklých rozpouštědel nebo ze superkritických médií.
Léčivo pro inhalaci může být aplikováno za použití inhalačního zařízení vhodného pro inhalační formu, což jsou zařízení dobře známá v oboru. Předmětem vynálezu je tedy též farmaceutický produkt, který sestává ze shora popsaného léčiva nebo farmaceutického prostředku ve shora popsané inhalační formě ve spojeni s jedním nebo více inhalačními zařízeními. Podle dalšího význaku je předmětem vynálezu inhalační zařízení nebo balení dvou nebo více inhalačních zařízení obsahujících shora popsané léčivo nebo farmaceutický prostředek ve shora popsané inhalační formě.
Když inhalační forma aktivní ingredience ja aerosolový • 4 444 4
44 ·* 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 444
4 · 44 44 444 4
4 4 4444 444
4444 44 44 44 44 prostředek, může inhalační zařízení být aerosolová lahvička opatřená ventilem upraveným tak, aby dodával odměřenou dávku, jako 10 až 100 ^1, např. 25 až 50 jíl prostředku, tj . zařízení známé jako inhalátor na dodávání odměřené dávky. Takové vhodné aerosolové lahvičky a postupy, které mají obsahovat pod tlakem aerosolové prostředky, jsou dobře známé odborníkům v oboru inhalační léčby. Aerosolový prostředek může být například aplikován z uzavřené nádoby, například jak je popsáno v EP-A-0642992. Když inhalovatelná forma aktivní ingredience je nebulizovatelná vodná, organická nebo vodné organická disperze, inhalační zařízení může být známý nebulizér, například obvyklý pneumatický nebulizér, jako nebulizér s vzduchovou tryskou, nebo ultrazvukový nebulizér, který může obsahovast například od 1 do 50 ml, obvykle 1 až 10 ml, disperze, nebo ruční nebulizér, někdy označovaný jako inhalátor na jemnou mlhu nebo na jemné rozprašování, například elektronicky řízené zařízení, jako je AERx (Aradigm, US) nebo Aerodose (Aerogen) nebo mechanické zařízení, jako je nebulizér RESPIMAT (Boeringer Ingelheim), který umožňuje získat mnohem menší nebulizované objemy, např. 10 až 100 jíl, než obvyklé nebulizéry. Když je inhalovatelná forma aktivní ingredience drobně rozmělněná partikulární forma, inhalační zařízení může například být inhalační zařízení upravené tak, aby dodávalo při aktivaci suchý prášek z tobolky nebo sáčku obsahujícího suchý prášek, tvořený dávkovači jednotkou (A) nebo/a (Β), nebo inhalační zařízení na více dávek suchého prášku (MDPI) upravené tak, aby dodávalo při aktivaci například 3 až 25 mg suchého prášku, tvořeného dávkovači jednotkou (A) nebo/a (B) . Taková vhodná zařízení pro inhalaci suchého prášku jsou dobře známá. Vhodné zařízení pro dodávání suchého prášku v enkapsulované formě je například popsáno v US3991761, zatímco vhodné zařízení MDPI je popsáno ve W097/20589.
Léčivo podle vynálezu je s výhodou farmaceutický prostředek tvořený směsí shora definovaného (A) a shora definovaného (B), s výhodou společně nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným shora popsaným nosičem.
•4 «444
Molární poměr sloučeniny (A) k steroidu (B) může obecně být od 100 : 1 do 1 ; 300, například od 50 : 1 do 1 : 100 nebo od 20 : 1 do 1 : 50, s výhodou od 10 : 1 do 1 : 20, výhodněji od 5 : 1 do 1 : 10, od 3 : 1 do 1 : 7 nebo od 2 : 1 do 1 : 2. Sloučenina (A) a steroid (B) mohou být aplikovány odděleně ve stejném poměru.
Vhodná denní dávka sloučeniny (A), zejména ve formě maleátu, pro inhalaci může být od 20 jug do 2000 jug, například od 20 do 1500 jug, od 20 do 1000 Jug, s výhodou od 50 do 800 jug, např. od 100 do 600 jug nebo od 100 do 500 uug. Vhodná denní dávka steroidu (B) pro inhalaci může být od 20 jug do 5000 jug, například od 20 do 4000 jug, od 50 do 3000 jug, od 50 do 2000 jug, od 50 do 1000 jug, od 50 do 500 uug, od 50 do 400 jug, od 50 do 300 jug, od 50 do 200 Jug nebo od 50 do 100 jug. Když (B) je budesonid, vhodná denní dávka může být od 25 do 4800 jug, například od 25 do 4000 jug, od 25 do 3200 jug, od 25 do 2400 jug, od 25 do 1600 jug, od 50 do 4800 jug, od 50 do 4000 jug, od 50 do 3200 jug, od 50 do 2400 jug, od 50 do 1600 jug, od 100 do 4000 jug, od 100 do 3200 jug, od 100 do 2400 jug, od 100 do 1600 yUg, od 100 do 800 jug, od 100 do 400 jug, od 200 do 4000 jug, od 200 do 1600 j^g, od 200 do 800 jug nebo od 200 do 400 jug, přičemž dávce od 100 do 1600 jug se dává přednost. Když (B) je mometasonfuroát, může být vhodná denní dávka od 50 jug do 2000 jug, s výhodou od 100 do 200 jug, od 100 do 1600 jug, od 100 do 1000 jug nebo od 100 do 800 jug, s výhodou od 200 do 500 jug, například od 200 do 400 jug. Když (B) je flutikasonpropionát, vhodná denní dávka pro inhalaci může být od 25 do 2000 jug, například od 25 do 1500 jug, od 25 do 1000 jug, od 25 do 500 jug, od 25 do 250 jug, od 50 do 1500 jug, od 50 do
1000 jug, od 50 do 500 jug, od 50 do 250 jig, od 100 do 1500 jug, od 100 do 1000 jug, od 100 do 500 jug, od 100 do 250 jug, od
200 do 1500 vug, od 100 do 500 jug, od 100 do 250 jug, od 200 do 1500 jug, od 200 do 1000 jug nebo od 200 do 500 jug, přičemž se dává přednost dávce od 100 do 1000 jug.
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 • 99 ·
Vhodná jednotková dávka sloučeniny (A), zejména ve formě maleátu, může být od 20 do 2000 jig, například od 20 do 1500 vug, od 20 do lOOOjtg, s výhodou od 50 do 800 jug, od 50 do 600 jig nebo od 50 do 500 vug. Vhodná jednotková dávka budesonidu může být od 25 do 2400 jig, například od 50 do 2000 jig, od 50 do 1600 jug, od 50 do 800 jig, od 50 do 400 jug, od 50 do 200 7ug, od 100 do 1600 vug, od 100 do 800 pg, od 100 do 400 (ug, od 100 do 200 jig, od 200 do 1600 jug, od 200 do 800 pg nebo od 200 do 400 pg, přičemž se dává přednost dávce od 100 do 400 jug. Vhodná jednotková dávka mometasonfuroátu pro inhalaci může být od 25 do 2000 jug, například od 50 jug do 1500,jug, od 50 do 1000 jjig, od 50 do 800 vug, od 50 do 400 jug, od 50 do 200 ^ug, od 50 do 100 jug, od 100 do 800 uug, od 100 do 40 0 jug nebo od 100 do 200 pg, přičemž se dává přednost dávce od 100 do 400 ^ug. Vhodná jednotková dávka flutikasonpropionátu pro inhalaci může být od 25 do 1000 jug, například od 25 do 500 yig, od 25 do 250 jug, od 25 do 200 jug, od 50 do 1000 jug, od '50 do 500 Uug, od 50 do 250 jug, od 50 do 200 jug, od 100 do
1000 jug, od 100 do 500 jug, od 100 do 250 jug, od 100 do 200 jug, od 150 do 500 jug nebo od 150 do 250 jig, přičemž se dává přednost dávce od 100 do 500 jug. Tyto jednotkové dávky mohou být aplikovány jednou nebo dvakrát denně v souladu se shora uvedenými denními dávkami. Přesná použitá jednotková a denní dávka bude samozřejmě záviset na stavu, který má být léčen, na pacientovi a na účinnosti inhalačního zařízení.
Podle jednoho výhodného provedení vynálezu je léčivo podle vynálezu farmaceutický prostředek ve formě suchého prášku v tobolce obsahující jednotkovou dávku (A) a (B), například pro inhalaci z inhalátoru na jedinoou tobolku, přičemž tobolka obsahuje účelně jednotkovou dávku (A), např. jak shora popsáno, a jednotkovou dávku (B), např. jak shora popsáno, společně se shora popsaným farmaceuticky přijatelným nosičem v takovém množství, aby bylo dosaženo celkové hmotnosti suchého prášku na tobolku mezi 5 mg a 50 mg, například 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg nebo 50 mg.
Φ· ·· * · · • · · · ·
φ • φ φ φφ φφφφ φ φ φ φφ φ
Podle jiného výhodného provedení vynálezu je léčivo podle vynálezu farmaceutický prostředek ve formě suchého prášku pro aplikaci ze zásobníku inhalátoru na více dávek suchého prášku upraveného tak, aby dodával na jednu aktivaci například 3 mg až 25 mg prášku obsahujícího jednotkovou dávku (A) a (B), například když (A) je ve formě maleátu, obsahuje prášek 20 až 2000 hmotnostních dílů, například 60 až 1000 hmotnostních dílů, 100 až 500 hmotnostních dílů nebo 100 až 300 hmotnostních dílů (A), 25 až 800 hmotnostních dílů, např. 25 až 500 hmotnostních dílů, 50 až 400 hmotnostních dílů nebo 100 až 400 hmotnostních dílů (B) a 2000 až 25000 hmotnostních dílů, např. 4000 až 15000 hmotnostních dílů nebo 4000 až 10000 hmotnostních dílů shora popsaného farmaceuticky přijatelného nosiče.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je léčivo podle vynálezu farmaceutický prostředek ve formě aerosolu obsahujícího (A) a (B) např. ve shora popsaném poměru, ve shora popsaném propelentu, popřípadě spolu s povrchově aktivním činidlem nebo/a s prostředkem zvyšujícím objem nebo/a s pomocným rozpouštědlem, jako je ethanol, jak shora popsáno, pro aplikaci z inhalátoru na odměřené dávky, upraveného tak, aby dodával při aktivaci množství aerosolu obsahujícího jednotkovou dávku (A) a jednotkovou dávku (B) nebo známou frakci jednotkové dávky (A) a známou frakci jednotkové dávky (B). Jestliže tedy například dodává inhalátor při aktivaci polovinu jednotkových dávek (A) a (B), mohou být jednotkové dávky aplikovány pomocí dvou aktivací inhalátoru.
V souladu se shora uvedeným je předmětem vynálezu také farmaceutická souprava obsahující shora definované (A) a (B) v oddělených jednotkových dávkovačích formách, přičemž uvedené formy jsou vhodné pro aplikaci (A) a (B) v účinných množstvích. Tato souprava obsahuje účelně dále jedno nebo více inhalačních zařízení pro aplikaci (A) a (B). Souprava může například obsahovat jedno nebo více inhalačních zařízení na ·· ·· ·· 99 99 ··« · · · 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9
9 9 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 ·· 99 suchý prášek upravených tak, aby dodávaly suchý prášek z tobolky, společně s tobolkami obsahujícími suchý prášek tvořený dávkovači jednotkou (A) a s tobolkami obsahujícími suchý prášek tvořený dávkovači jednotkou (B). Podle jiného příkladu může souprava sestávat z vícedávkového inhalačního zařízení na suchý prášek obsahujícího ve svém zásobníku suchý prášek tvořený (B). Podle dalšího příkladu může souprava sestávat z inhalátoru na odměřenou dávku obsahující aerosol tvořený (A) v propelentu a z inhalátoru na odměřenou dávku obsahující aerosol tvořený (B) v propelentu.
Léčiva podle vynálezu jsou vzhledem ke svým vysoce účinným bronchodilatačním a protizánětlivým vlastnostem výhodná pro léčbu zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest. Použitím kombinované terapie podle vynálezu je možno například ve srovnání s dávkováním potřebným při použití léčby s kortikosteroidem samotným snížit dávkování kortikosteroidu, potřebného pro docílení daného terapeutického účinku, čímž se minimalizují možné nežádoucí vedlejší účinky. Zejména tyto kombinace, zvláště když (A) a (B) jsou obsaženy v tomtéž prostředku, usnadňují dosažení vysokého protizánětlivého účinku, a to takového, že množství kortikosteroidu, potřebného k dosažení vysokého protizánětlivého účinku, může být sníženo, když se použije ve směsi se sloučeninou obecného vzorce I, čímž se omezí vedlejších účinků v důsledku opakovaného steroidů při léčbě zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest. Dále mohou být připraveny použitím kombinací podle vynálezu, zejména použitím prostředků obsahujících (A) a (B), léčiva, která se vyznačují rychlým nástupem účinku, a dlouhým trváním účinku. Kromě toho použitím takové kombinované léčby mohou být připravena léčiva, pomocí nichž se docílí významného zlepšení funkce plic. Podle jiného význaku mohou být připravena použitím kombinované terapie podle vynálezu léčiva, která zajišťují efektivní zvládnutí obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest nebo snížení exacerbací takových onemocnění. Podle dalšího význaku vynálezu riziko nežádoucích vystavení působení ·· ·· ·· • · · · 0 · · 00 • 0 0 0 0 000 0 0
0 000 00 000 0
000 00·· ·· ·· ···· ·· ·· · · mohou být připravena použitím prostředků podle vynálezu, obsahujících (A) a (B), léčiva, která snižují nebo potlačují potřebu léčby krátkodobě působícími záchrannými léčivy, jako je salbutamol nebo terbutalin, takže prostředky podle vynálezu obsahující (A) a (B) usnadňují léčbu obstrukčního nebo zánětlivého onemocnění jediným léčivem.
Léčba zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest může být symptomatická nebo profylaktická. Zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacísh cest, pro která je použitelný tento vynález, zahrnují astma jakéhokoliv typu nebo vzniku včetně intrinzitního (nealergického) i extrinzitního (alergického) astmatu, mírného astmatu, středně těžkého astmatu, závažného astmatu, bronchiálního astmatu, cvičením vyvolaného astmatu, astmatu jako choroby z povolání a astmatu po bakteriální infekci. Je třeba také rozumět, že léčba astmatu zahrnuje léčbu osob např. mladších než 4 nebo 5 let, které mají symptomy pískotů a jsou diagnostikovány nebo diagnostikovatelné jako děti s pískoty, což je známá kategorie pacientů, která působí lékařům velké starosti a která je nyní identifikována jako počáteční astmatici nebo astmastici rané fáze. (Pro zjednodušení je tento příslušný astmatický stav uváděn jako syndrom dítěte s pískoty).
Profylaktická účinnost léčby astmatu bude prokázána sníženou frekvencí nebo závažností symptomatického záchvatu, např. akutního astmatického nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlapšením funkce plic nebo zlepšením hyperaktivity dýchacích cest. Může být dále prokázána sníženou potřebou jiné, symptomatické léčby, tj. terapie s úmyslem omezit nebo odstranit symptomatický záchvat, když se dostaví, například protizánětlivé (např. kortikosteroidní) nebo bronchodilatační terapie. Profylaktická pomoc při astmatu může být zejména zřejmá u lidí náchylných k ranní fázi astmatu. Ranní fáze je známý astmatický syndrom, obvyklý u značného procenta astmatiků a charakteristický astmatickým záchvatem např. mezi hodinami kolem 4 až 6 ráno, tj. v době normálně podstatně «0 000« «·· 0«
0000 00» «0 0 00 0 00000 0 0 0 »0 000000000 0 000 0000 0*00
0000 00 00 00 ·· vzdálené od dříve aplikované symptomatické léčby astmatu.
K jiným zánětlivým nebo obstrukčním onemocněním dýchacích cest a k stavům, pro které je vynález použitelný, patří akutní postižení plic (ALI), syndrom respirační tísně dospělých (ARDS), chronické obstrukční plicní onemocnění, onemocnění dýchacích cest nebo onemocnění plic (COPD, COAD nebo COLD) včetně chronické bronchitidy a emfyzemu, bronchiektázií a exacerbace hyperaktivity dýchacích cest v důsledku léčby jinými léčivy, zejména léčby inhalací jiných léčiv. K dalším zánětlivým nebo obstručním onemocněním dýchacích cest, u nichž je vynález použitelný, patří pneumokonióza (zánětlivé onemocnění plic, obvykle v souvislosti s pracovní aktivitou, často doprovázené obstrukcí dýchacích cest, at chronickou nebo akutní, a občas doprovázené opakovanou inhalací prachů) libovolného typu nebo původu, včetně například aluminózy, antrakózy, asbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a bysinózy.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován následujícími příklady, ve kterých jednotlivé díly jsou hmotnostní díly, pokud není uvedeno něco jiného. V příkladech je sloučenina A sloučenina obecného vzorce I ve formě maleátu, Bud znamená budesonid, F značí flutikasonpropionát, MF je mometasonfuroát a OA značí kyselinu olejovou (povrchově aktivní činidlo).
Příklady přípravy
Příprava 1
3-chlor-l-(3,4-diethylfenyl)-l-propanon
K AICI3 (22,3 g, 167,8 mmol) v nitromethanu (75 ml) se v průběhu 30 minut přidá po kapkách 1,2-diethylbenzen (10,9 g, 74,6 mmol) a propionylchlorid (9,7 g, 74,6 mmol). Reakční «0 #0 00 0 0 >0 · * 4 ·
0 0 4 400 « · 0 · 00Φ00 0· 0
0 «00 «0 000 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0
0000 00 00 00 00 směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 70 g ledu a 14 ml koncentrované kyseliny sírové. Vodná fáze se extrahuje etherem a spojené organické fáze se extrahují pomocí 2N HCl a nasycené vodné NaCl. Na organickou fázi se dále působí aktivním uhlím, síranem hořečnatým a zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
1H-NMR (CDCls) ppm: 7,8 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, d, Ar), 3,9 (2H, t, CH2), 3,4 (2H, t, CHz), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3 )
Příprava 2
5.6- diethylindan-l-on
3-chlor-l-(3,4-diethylfenyl)-1-propanon (15,5 g) se rozpustí v 66 ml koncentrované kyseliny sírové a zahřívá se 4 hodiny na 90 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se led (70 g) a vodný roztok se extrahuje dvakrát toluenem. Organická vrstva se promyje hydrogenuhičitaném sodným, nasyceným vodným roztokem NaCl a zpracuje se aktivním uhlím a síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Produkt se vyčistí ultrarychlou chromatografií (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 10:1) a dále se nechá vykrystalovat v hexanu .
1H-NMR (CDC13) ppm: 7,6 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 3,1 (2H, m, CHz), 2,7 (6H, m, CH2 + CH2CH3 ) , 1,2 (6H, m, CH3)
Příprava 3
5.6- diethylindan-l,2-dion-2-oxim
5,6-diethylindan-l-on (5 g, 26 mmol) v methanolu (75 ml) se přivede na 40 °C, po kapkách se přidá n-butylnitrit (3,0 g, 28,6 mmol) a pak se přidá koncentrovaná HCl (1,25 ml). Po jedné hodině se reakční směs přivede na teplotu míst17 nosti a vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se ledovým methanolem a vysuší se.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (ÍH, s, OH), 7,4 (ÍH, s, Ar), 7,3 (ÍH, d, Ar), 3,6 (2H, s, CHz), 2,6 (4H, m, CHaCHs), 1,1 (6H, m, CHa)
Příprava 4
5,6-diethylindan-2-ylaminhydrochlorid
5,6-diethylindan-1,2-dion-2-oxim (4,5 g) se přidá ke směsi octové kyseliny (150 ml) a koncentrované kyseliny sírové (4,5 ml). Přidá se Pd/C 5% (1,5 g, reakční směs se odplyní dusíkem a hydrogenuje se 5 hodin. Odfiltruje se katalyzátoer, pH se upraví na hodnotu 10 pomocí 4M NaOH a roztok se extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v minimálním množství etheru a přidá se ether nasycený HCl. Bílá sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá sůl HCl 5,6-diethylindan-2-ylaminu.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd s, NH3), 7,3 (2H, s, Ar),
4,2 (ÍH, bd s, CH), 3,5 (2H, dd, CH2), 3,3 (2H, dd, CH2)
2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,4 (6H, t, CH3)
Příprava 5
8-benzyloxy-5-((R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl )-lH-chinolin-2-on
Roztok (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (5,00g) a 5,6-diethylindan-2-ylaminu (3,87 g) v n-butanolu se zahřívá 4 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá toluen (100 ml) a organická fáze se promyje vodou (3 x 25 ml), vnese se na silikagelovou chromatografickou kolonu a eluuje se toluenem, následovaným směsí toluenu, ethanolu, ethylacetátu a konc.amoniaku v poměru 45:10:45:2, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu.
Příklad 6
Sloučenina A: maleát 5-((R)-2-(5,6-diethy1indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl)-8-hydroxy-lH-chinolin-2-onu
8-benzyloxy-5-((R)-2-(5,6-di ethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl)-lH-chinolin-2-on (360 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a ze sloučeniny se sejme chránící skupina přídavkem katalytického množství 10% palladia na aktivním uhlí a umístěním roztoku pod atmosféru vodíku. Ukončení reakce se prokáže za 4 hodiny pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se vyjme do isopropanolu a přidá se roztok maleinové kyseliny v isopropanolu. Po překrystalování z ethanolu se získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu. Chromatografie na tenké vrstvě (oxid křemičitý, dichlormethan/methanol 10 : 1 Rf = 0,05). ES+MS m/e 393 (MH+).
Příklady 1 až 60
Připraví se želatinové tobolky, vhodné pro použití v inhalátoru na tobolky, jaký je popsán v US patentu č.3,991.761, přičemž každá tobolka obsahuje suchý prášek získaný smíšením sloučeniny A a budesonidu, který byl rozmělněn na střední průměr částic o 1 až 5 jum, a mohohydrátu laktosy o průměru částic pod 212 jim, přičemž jednotlivá množství jsou uvedena níže v tabulce:
| Příklad | Sloučenina A | Budesonid | Laktosa |
| (díly) | (díly) | (díly) | |
| 1 | 20 | 100 | 19880 |
| 2 | 40 | 100 | 19860 |
| 3 | 80 | 100 | 19820 |
| 4 | 100 | 100 | 19800 |
• · · ···· ··· ·· ·· · · · · ·· ·· ··
| 5 | 120 | 100 | 19780 |
| 6 | 140 | 100 | 19760 |
| 7 | 160 | 100 | 19740 |
| 8 | 180 | 100 | 19720 |
| 9 | 200 | 100 | 19700 |
| 10 | 220 | 100 | 19680 |
| 11 | 240 | 100 | 19660 |
| 12 | 300 | 100 | 19600 |
| 13 | 500 | 100 | 19400 |
| 14 | 1000 | 100 | 18900 |
| 15 | 2000 | 100 | 17900 |
| 16 | 20 | 100 | 24880 |
| 17 | 40 | 100 | 24860 |
| 18 | 80 | 100 | 24820 |
| 19 | 100 | 100 | 24800 |
| 20 | 120 | 100 | 24780 |
| 21 | 140 | 100 | 24760 |
| 22 | 160 | 100 | 24740 |
| 23 | 180 | 100 | 24720 |
| 24 | 200 | 100 | 24700 |
| 25 | 220 | 100 | 24680 |
| 26 | 240 | 100 | 24660 |
| 27 | 300 | 100 | 24600 |
| 28 | 500 | 100 | 24400 |
| 29 | 1000 | 100 | 23900 |
| 30 | 2000 | 100 | 22900 |
| 31 | 20 | 200 | 14780 |
| 32 | 40 | 200 | 14760 |
| 33 | 80 | 200 | 14720 |
| 34 | 100 | 200 | 14700 |
| 35 | 120 | 200 | 14680 |
| 36 | 140 | 200 | 14660 |
| 37 | 160 | 200 | 14640 |
| 38 | 180 | 200 | 14620 |
| 39 | 200 | 200 | 14600 |
| 40 | 220 | 200 | 14580 |
| 41 | 240 | 200 | 14560 |
··· ···· · · · ······ ·· ·· ·· ·
| 42 | 300 | 200 | 14500 |
| 43 | 500 | 200 | 14300 |
| 44 | 1000 | 200 | 13800 |
| 45 | 2000 | 200 | 12800 |
| 46 | 20 | 200 | 24780 |
| 47 | 40 | 200 | 24760 |
| 48 | 80 | 200 | 24720 |
| 49 | 100 | 200 | 24700 |
| 50 | 120 | 200 | 24680 |
| 51 | 140 | 200 | 24660 |
| 52 | 160 | 200 | 24640 |
| 53 | 180 | 200 | 24620 |
| 54 | 200 | 200 | 24600 |
| 55 | 220 | 200 | 24580 |
| 56 | 240 | 200 | 24560 |
| 57 | 300 | 200 | 24500 |
| 58 | 500 | 200 | 24300 |
| 59 | 1000 | 200 | 23800 |
| 60 | 2000 | 200 | 22800 |
Příklady 61 až 90
Příklady 1 až 60 se zopakují, ale budenosid se nahradí mometasonfuroátem (MF) a použijí se množství uvedená v následující tabulce:
Příklad Sloučenina A MF Laktosa
| (díly) | (díly) | (díly) | |
| 61 | 20 | 100 | 24880 |
| 62 | 40 | 100 | 24860 |
| 63 | 80 | 100 | 24820 |
| 64 | 100 | 100 | 24800 |
| 65 | 120 | 100 | 24780 |
| 66 | 140 | 100 | 24760 |
| 67 | 160 | 100 | 24740 |
| 68 | 180 | 100 | 24720 |
| 69 | 200 | 100 | 24700 |
• · • · · · φ · • « · φ · · · · ·· • ΦΦ · · · · φφφ ·· · · ·· φφ · · ·φ ·
| 70 | 220 | 100 | 24680 |
| 71 | 240 | 100 | 24660 |
| 72 | 300 | 100 | 24600 |
| 73 | 500 | 100 | 24400 |
| 74 | 1000 | 100 | 23900 |
| 75 | 2000 | 100 | 22900 |
| 76 | 20 | 200 | 14780 |
| 77 | 40 | 200 | 14760 |
| 78 | 80 | 200 | 14720 |
| 79 | 100 | 200 | 14700 |
| 80 | 120 | 200 | 14680 |
| 81 | 140 | 200 | 14660 |
| 82 | 160 | 200 | 14640 |
| 83 | 180 | 200 | 14620 |
| 84 | 200 | 200 | 14600 |
| 85 | 220 | 200 | 14580 |
| 86 | 240 | 200 | 14560 |
| 87 | 300 | 200 | 14500 |
| 88 | 500 | 200 | 14300 |
| 89 | 1000 | 200 | 13800 |
| 90 | 2000 | 200 | 12800 |
Příklady 91 až 135 ze zásobníku inhaláto, se připraví smísením který byl rozemlet na a monohydrátu laktosy množství jednotlivých
Suchý prášek vhodný pro aplikaci ru na více dávek, popsaný ve W097/20589 sloučeniny A a propionátu flutikasonu, částice o středním průměru 1 až 5 jtim, o průměru částic pod 212 /im, přičemž složek je uvedeno v následující tabulce
| Příklad | Sloučenina A (díly) | FP (díly) | Laktosa (díly) |
| 91 | 20 | 100 | 4880 |
| 92 | 40 | 100 | 4860 |
| 93 | 80 | 100 | 4820 |
• · φ • Φ φφ
| 94 | 100 | 100 | 4800 |
| 95 | 120 | 100 | 4780 |
| 96 | 140 | 100 | 4760 |
| 97 | 160 | 100 | 4740 |
| 98 | 180 | 100 | 4720 |
| 99 | 200 | 100 | 4700 |
| 100 | 220 | 100 | 4680 |
| 101 | 240 | 100 | 4660 |
| 102 | 300 | 100 | 4600 |
| 103 | 500 | 100 | 4400 |
| 104 | 1000 | 100 | 3900 |
| 105 | 2000 | 100 | 2900 |
| 106 | 20 | 200 | 9780 |
| 107 | 40 | 200 | 9760 |
| 108 | 80 | 200 | 9720 |
| 109 | 100 | 200 | 9700 |
| 110 | 120 | 200 | 9680 |
| 111 | 140 | 200 | 9660 |
| 112 | 160 | 200 | 9640 |
| 113 | 180 | 200 | 9620 |
| 114 | 200 | 200 | 9600 |
| 115 | 220 | 200 | 9580 |
| 116 | 240 | 200 | 9560 |
| 117 | 300 | 200 | 9500 |
| 118 | 500 | 200 | 9300 |
| 119 | 1000 | 200 | 8800 |
| 120 | 2000 | 200 | 7800 |
| 121 | 20 | 250 | 14730 |
| 122 | 40 | 250 | 14710 |
| 123 | 80 | 250 | 14670 |
| 124 | 100 | 250 | 14650 |
| 125 | 120 | 250 | 14630 |
| 126 | 140 | 250 | 14610 |
| 127 | 160 | 250 | 14590 |
| 128 | 180 | 250 | 14570 |
| 129 | 200 | 250 | 14550 |
| 130 | 220 | 250 | 14530 |
| 131 | 240 | 250 | 14510 |
| 132 | 300 | 250 | 14450 |
| 133 | 500 | 250 | 14250 |
| 134 | 1000 | 250 | 13750 |
| 135 | 2000 | 250 | 12750 |
Příklady 136 až 163
Aerosolové prostředky se připraví tak, že se do nádobky vnese mikronizované aktivní ingredience a popřípadě laktosa jako prostředek zvyšující objem, nádobka se uzavře dávkovacím ventilem, do nádobky se ventilem vstřikne předem smíchaný ethanol s propelentem a popřípadě povrchově aktivní činidlo a nádobka se podrobí působení ultrazvukové energie, aby se dispergovaly pevné částice. Jednotlivé komponenty a jejich množství jsou uvedeny v následujících tabulkách:
| Příkl. | Cpd. A (díly) | MF (díly) | HFA134a (díly) | HFA227 (díly) | Ethanol (díly) | OA (díly) | Laktosa (díly) |
| 136 | 2 | 10 | 36500 | 60750 | 2500 | - | 70 |
| 137 | 4 | 10 | 3410 | 6340 | 230 | 0,3 | - |
| 138 | 8 | 10 | 97000 | - | 2500 | - | 90 |
| 139 | 10 | 10 | 30500 | 67000 | 2500 | 0,5 | 100 |
| 140 | 12 | 10 | 3150 | 6550 | 250 | 1 | - |
| 141 | 14 | 10 | 3700 | 6050 | 250 | 0,8 | - |
| 142 | 16 | 10 | 3800 | 5900 | 230 | 0,4 | - |
| 143 | 18 | 10 | 4700 | 5050 | 250 | 1 | - |
| 144 | 20 | 20 | 3600 | 6150 | 225 | 1 | - |
| 145 | 22 | 20 | 3500 | 6200 | 230 | 1 | - |
| 146 | 24 | 20 | 98000 | - | 2500 | 1 | - |
| 147 | 30 | 20 | 3900 | 5900 | 250 | 1 | - |
| 148 | 2 | 20 | 30000 | 67000 | 2250 | 0,2 | 90 |
| 149 | 10 | 20 | 3500 | 6200 | 250 | 0,5 | - |
| 150 | 14 | 20 | 3200 | 6500 | 230 | 1 | - |
| 151 | 18 | 20 | 3100 | 6200 | 225 | 0,8 | - |
| 152 | 20 | 20 | 3150 | 6100 | 225 | 1 | - |
• · «· 0 · · · • · · · 0·· 00 0 · 0 00000 00 0
0 0 000· 0000
0000 00 00 00 00
| 153 | 24 | 20 30000 | 60000 | 2000 | 0,8 |
| 154 | 4 | 10 34000 | 63000 | 2250 | 0,3 50 |
| 155 | 8 | 10 92000 | - | 2500 | 0,5 70 |
| 156 | 12 | 10 3000 | 5500 | 200 | - |
| 157 | 16 | 10 2500 | 5000 | 200 | 0,3 |
| 158 | 20 | 10 2000 | 3000 | 150 | 0,2 |
| 159 | 30 | 10 2000 | 2000 | 150 | 0,2 |
| 160 | 8 | 20 20000 | 25000 | 1500 | 0,2 |
| 161 | 12 | 20 2500 | 2500 | 200 | 0,2 |
| 162 | 20 | 20 2000 | 2000 | 150 | 0,2 |
| 163 | 30 | 20 20000 | 20000 | 1500 | 0,2 |
| Příklady 164 | až 199 | ||||
| Zopakuj í | se postupy podle | příkladů | . 91 až 135 | , ale propio | |
| nát | flutikasonu se nahradí | furoátem | mometasonu, přičemž s | ||
| použijí množství uvedená v následující | tabulce. | ||||
| Příklad | Sloučenina A | MF | Laktosa | ||
| (díly) | (díly) | (díly) | |||
| 164 | 100 | 100 | 4800 | ||
| 165 | 200 | 100 | 4700 | ||
| 166 | 300 | 100 | 4600 | ||
| 167 | 400 | 100 | 4500 | ||
| 168 | 500 | 100 | 4400 | ||
| 169 | 600 | 100 | 4300 | ||
| 170 | 700 | 100 | 4200 | ||
| 171 | 800 | 100 | 4100 | ||
| 172 | 2000 | 100 | 2900 | ||
| 173 | 100 | 200 | 4700 | ||
| 174 | 200 | 200 | 4600 | ||
| 175 | 300 | 200 | 4500 | ||
| 176 | 400 | 200 | 4400 | ||
| 177 | 500 | 200 | 4300 | ||
| 178 | 600 | 200 | 4200 | ||
| 179 | 700 | 200 | 4100 | ||
| 180 | 800 | 200 | 4000 |
• * • 9 ····
| 181 | 1200 | 200 | 3600 |
| 182 | 100 | 400 | 4500 |
| 183 | 200 | 400 | 4400 |
| 184 | 300 | 400 | 4300 |
| 185 | 400 | 400 | 4200 |
| 186 | 500 | 400 | 4100 |
| 187 | 600 | 400 | 4000 |
| 188 | 700 | 400 | 3900 |
| 189 | 800 | 400 | 3800 |
| 190 | 100 | 100 | 9800 |
| 191 | 200 | 100 | 9700 |
| 192 | 300 | 100 | 9600 |
| 193 | 400 | 100 | 9500 |
| 194 | 500 | 100 | 9400 |
| 195 | 100 | 200 | 9700 |
| 196 | 200 | 200 | 9600 |
| 197 | 300 | 200 | 9500 |
| 198 | 400 | 200 | 9400 |
| 199 | 500 | 200 | 9300 |
| Příklady 200 až 236 | |||
| Postupy z příkladů 136 | až 163 se zopakují, | přičemž | |
| ale | použijí množství uvedená | v následující tabulce | a v někt |
rých příkladech je vynechán ethanol:
| Příkl. | Cpd . A (díly) | MF (díly) | HFA134a (díly) | HFA227 (díly) | Ethanol (díly) | OA (díly) | Laktosa (díly) |
| 200 | 20 | 20 | 5000 | - | 200 | 0,5 | - |
| 201 | 40 | 2 | 2500 | 2500 | - | - | - |
| 202 | 75 | 25 | 1500 | 3500 | 500 | - | 1 |
| 203 | 20 | 20 | 3600 | 6150 | 225 | - | 0,5 |
| 204 | 2 | 20 | 30000 | 67000 | - | - | - |
| 205 | 14 | 20 | 3200 | 6500 | 1500 | - | 4 |
| 206 | 20 | 20 | 3150 | 6100 | 1500 | 4 | - |
| 207 | 10 | 20 | 4700 | 5050 | 500 | - | 0,2 |
• ·· ·
| 208 | 60 | 20 | 10000 | 10000 | — | — | — | |
| 209 | 60 | 20 | 10000 | 10000 | 200 | - | - | |
| 210 | 60 | 20 | 1000 | 10000 | - | 0,5 | - | |
| 211 | 30 | 20 | 800 | 12000 | - | 1 | 1 | |
| 212 | 40 | 20 | 5000 | 15000 | 50 | 0,5 | 0,5 | |
| 213 | 50 | 20 | 9000 | 11000 | 400 | 0,8 | 0,2 | |
| 214 | 20 | 20 | 4600 | 5000 | 400 | 0,4 | 0,2 | |
| 215 | 30 | 10 | 20000 | 25000 | - | - | - | |
| 216 | 40 | 10 | 20000 | 30000 | - | - | - | |
| 217 | 60 | 10 | 35000 | 65000 | - | - | - | |
| Pří kl. | Cpd . | , A | FP | HFA134a | HFA227 | Ethanol | OA | Laktosa |
| (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | ||
| 218 | 20 | 10 | 5000 | 5000 | - | - | 1 | |
| 219 | 10 | 10 | 3650 | 6350 | - | - | 1 | |
| 220 | 30 | 10 | 3200 | 6800 | 100 | 0,5 | 0,5 | |
| 221 | 30 | 20 | 7400 | 7600 | 100 | - | ||
| 222 | 40 | 20 | 8300 | 6700 | 200 | 0,5 | - | |
| 223 | 60 | 20 | 3100 | 6900 | 300 | 1 | - | |
| 224 | 10 | 10 | 8000 | 12000 | - | - | - | |
| 225 | 50 | 20 | 1600 | 3400 | 500 | 2 | 0,5 | |
| Příkl. | Cpd, | . A | Bud | HFA134a | HFA227 | Ethanol | OA | Laktosa |
| (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | ||
| 226 | 10 | 10 | 5500 | 4500 | - | - | - | |
| 227 | 2 | 20 | 3500 | 6500 | - | - | 1 | |
| 228 | 1 | 20 | 2500 | 7500 | - | - | 1 | |
| 229 | 20 | 20 | 3800 | 6100 | 100 | 0,5 | - | |
| 230 | 15 | 20 | 3300 | 6600 | 100 | 0,5 | 0,5 | |
| 231 | 30 | 20 | 3600 | 5900 | 500 | 4 | - | |
| 232 | 40 | 20 | 4600 | 4900 | 500 | 3 | - | |
| 233 | 30 | 10 | 3100 | 6800 | 100 | 0,2 | 0,5 | |
| 234 | 40 | 10 | 1400 | 3100 | 500 | 0,2 | - | |
| 235 | 60 | 10 | 8000 | 12000 | - | - | 1 | |
| 236 | 80 | 10 | 30000 | 70000 | - | - | - |
• · 0 0 00 00
0000 000 00 0
0 0 0 0 000 0 0 · • 0 000000000 0 000 0000 000«
0000 00 00 00 00
Příklady 237 až 245
Zopakují se postupy z příkladů 136 až 163 s tím rozdílem, že se použije sorbitantrioleát (ST) jako povrchově ak-
| tivní | činidlo | místo | olejové | kyseliny, | přičemž | množství | jed |
| notlivých ingrediencí | je uvedeno v následující | tabulce: | |||||
| Příkl | . Cpd.A | MF | HFA134a | HFA227 | Ethanol | ST Laktosa | |
| (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) | (díly) (díly) | ||
| 237 | 60 | 40 | 10000 | 10000 | 300 | 4 | - |
| 238 | 60 | 20 | 8000 | 12000 | 200 | 8 | - |
| 239 | 50 | 20 | 12000 | 8000 | 400 | 10 | - |
| 240 | 40 | 20 | 5000 | 5000 | 600 | 2,5 | 1 |
| 241 | 30 | 20 | 3500 | 6500 | - | 4 | 2 |
| 242 | 20 | 20 | 6000 | 4000 | - | 3 | 3 |
| 243 | 10 | 20 | 4500 | 5500 | 100 | 2 | 1 |
| 244 | 20 | 10 | 4100 | 5900 | 50 | 1 | 2 |
| 245 | 15 | 5 | 1550 | 3450 | 200 | 0,5 | 1 |
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje odděleně nebo společně (A) sloučeninu obecného vzorce I (I) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a (B) kortikosteroid pro současné, postupné nebo oddělené podávání při léčbě zánětlivého nebo obstrukčního onemocnění dýchacích cest, přičemž molární poměr (A) ku (B) je od 100 : 1 do 1 : 300.
- 2. Léčivo podle nároku 1, vyznačující se tím , že to je farmaceutický prostředek obsahující směs (A) a (B), popřípadě společně nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 3. Léčivo podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím , že (A) je sloučenina obecného vzorce I ve formě maleátu.
- 4. Léčivo podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující setím, že obsahuje kortikosteroid (B) obecného vzorce II ·· 00 00 ·· 00 00000 0 0 0 0 0 0 00 0- 29 - ζ ϊ : ;··..: : ·,000 0000 000000 0000 00 00 00 00 nebo jeho 1,2-dihydroderivát, kdeR1 je alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinou nebo acylthioskupinou, neboR1 je alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, neboR1 je 5-ti nebo 6-tičlenná heterocyklylthioskupina a buď R2 je acyloxyskupina aR3 je atom vodíku nebo alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, neboR2 a R3 představují dohromady skupinu obecného vzorce III (III), kdeR4 je alkylová skupina, která obsahuje l až 4 atomy uhlíku, nebo cykloalkylové skupina, která obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku aRs je atom vodíku nebo alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a ·· 4« ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · ·X1 a X2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru.
- 5. Léčivo podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím , že kortikosteroid (B) je beklamethasondipropionát, budesonid, flutikasonpropionát, mometasonfuroát, ciklesonid, triamcinolonacetonid, flunisolid, rofleponidpalmitát, butixokortpropionát nebo ikometasonenbutát.
- 6. Léčivo podle nároku 5, vyznačující se tím , že kortikosteroid (B) je budesonid, flutikasonpropionát nebo mometasonfuroát.
- 7. Léčivo podle nároků 1 až 6, vyznačuj ící se tím , že je v inhalovatelné formě jako aerosol, sestávající ze směsi (A) a (B) v roztoku nebo v disperzi v propelentu, nebo jako kombinace aerosolu, obsahujícího (A) v roztoku nebo v disperzi v propelentu, s aerosolem obsahujícím (B) v roztoku nebo v disperzi v propelentu.
- 8. Léčivo podle nároků laž6, vyznačuj ící se tím , že je v inhalovatelné formě jako nebulizovatelný prostředek tvořený disperzí (A) a (B) ve vodném, organickém nebo vodné organickém médiu nebo kombinací disperze (A) v uvedeném médiu s disperzí (B) v uvedeném médiu.
- 9. Léčivo podle nároků 1 až 6, vyznačuj ící se tím , že (A) a (B) jsou přítomny v inhalovatelné formě jako suchý prášek tvořený jemně mletým (A) nebo/a (B), popřípadě společně nejméně s jedním partikulárním farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 10. Léčivo c i se tím t ic do 10 vum .podle nároků 7 nebo 9, vyznačuj i , že (A) nebo/a (B) mají střední průměr čás11Léčivo podle nároků 1 až 10, vyznačuj i -
- 31 - « · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · ·· · ··· ·· ·· • • • c í se tím , že molární poměr (A) ku (B) je od 5 : 1 do 1 : 10 . 12. Léčivo podle nároku 2, v y z n a č u j ící s e t í m , že je ve formě suchého prášku v tobolce, přičemž to- bolka obsahuje jednotkovou dávku (A), jednotkovou dávku (B) a farmaceuticky přijatelný nosič v takovém množství, aby se docílila celková hmotnost suchého prášu na tobolku mezi 5 mg a 50 mg. - 13. Léčivo podle nároku 2, vyznačující se tím , že je ve formě suchého prášku, sestávajícího z 20 až 2000 hmotnostních dílů (A) ve formě maleátu, z 25 až 800 hmotnostních dílů (B) a 2000 až 25000 hmotnostních dílů farmaceuticky přijatelného nosiče.
- 14. Léčivo podle nároku 2, vyznačující se tím , že je ve formě aerosolu, sestávajícího z (A) a (B) v poměru shora definovaném v nárocích 1 nebo 11, v propelentu, popřípadě společně s povrchově aktivním činidlem nebo/a s prostředkem zvětšujícím objem nebo/a s pomocným rozpouštědlem, vhodným pro aplikaci z inhalátoru na odměřené dávky, uzpůsobeného tak, aby při aktivaci podával množství aerosolu obsahujícího jednotkovou dávku (A) a jednotkovou dávku (B) nebo známou frakci jednotkové dávky (A) a známou frakci jednotkové dávky (B).
- 15. Farmaceutická souprava vyznačující se tím , že obsahuje (A), definované v nároku 1 nebo 3 a (B) definované v nárocích 1 a 4 až 6 v oddělených formách dávkovačích jednotek, přičemž tyto formy jsou vhodné pro aplikaci (A) a (B) v účinných množstvích, společně s jedním nebo více inhalačními zařízeními pro aplikaci (A) a (B).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0029562.6A GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2000-12-04 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031537A3 true CZ20031537A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ304294B6 CZ304294B6 (cs) | 2014-02-19 |
Family
ID=9904414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1537A CZ304294B6 (cs) | 2000-12-04 | 2001-12-03 | Léčivo a farmaceutická souprava |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6800643B2 (cs) |
| EP (2) | EP1772142A3 (cs) |
| JP (2) | JP2004514739A (cs) |
| KR (1) | KR100523541B1 (cs) |
| CN (1) | CN1212119C (cs) |
| AT (1) | ATE361077T1 (cs) |
| AU (2) | AU1708202A (cs) |
| BR (1) | BRPI0115910B8 (cs) |
| CA (1) | CA2427282C (cs) |
| CY (1) | CY1106727T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304294B6 (cs) |
| DE (1) | DE60128258T2 (cs) |
| DK (1) | DK1341542T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034620A (cs) |
| ES (1) | ES2284732T3 (cs) |
| GB (1) | GB0029562D0 (cs) |
| HK (1) | HK1059564A1 (cs) |
| HU (1) | HU229552B1 (cs) |
| IL (2) | IL155709A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004976A (cs) |
| NO (1) | NO325692B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525731A (cs) |
| PL (1) | PL204002B1 (cs) |
| PT (1) | PT1341542E (cs) |
| RU (1) | RU2292890C2 (cs) |
| SK (1) | SK287331B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002045703A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303399B (cs) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| GB0029562D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
| US20040146509A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-07-29 | Zhihe Li | Methods for improvement of lung function using TGF-beta inhibitors |
| PA8578101A1 (es) | 2002-08-13 | 2004-05-07 | Warner Lambert Co | Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz |
| US7250426B2 (en) * | 2002-11-29 | 2007-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation |
| PE20100399A1 (es) * | 2003-04-02 | 2010-06-01 | Novartis Ag | Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas |
| PT1613315E (pt) * | 2003-04-04 | 2009-04-22 | Novartis Ag | Derivados da quinolina-2-ona para o tratamento de doenças das vias aéreas respiratórias |
| GB0307856D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE486064T1 (de) | 2004-08-20 | 2010-11-15 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| PL1791542T3 (pl) | 2004-08-23 | 2015-11-30 | Mannkind Corp | Sole diketopiperazyny do dostarczania leków |
| KR100666220B1 (ko) * | 2005-01-31 | 2007-01-09 | 영남대학교 산학협력단 | 구내염 치료용 분사제 조성물 |
| EP2484382A1 (en) * | 2005-03-30 | 2012-08-08 | Schering Corporation | Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form |
| GB0511065D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0511066D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200744612A (en) * | 2005-08-26 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | New combination |
| AU2006290870B2 (en) | 2005-09-14 | 2013-02-28 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| GB0523655D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2007075800A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Tika Läkemedel Ab | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
| EP2497484A3 (en) | 2006-02-22 | 2012-11-07 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| US20070225233A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Tsu-Fuh Yeh | Reducing the risk of chronic lung disease in infants |
| EP1878722A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novartis AG | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
| BRPI0713951B8 (pt) * | 2006-06-30 | 2021-05-25 | Novartis Ag | derivados de quinazolina, e composição farmacêutica |
| ES2394589T3 (es) | 2007-12-14 | 2013-02-04 | Aerodesigns, Inc | Suministro de productos alimenticios transformables en aerosol |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| DK2570147T3 (da) | 2008-06-13 | 2018-01-29 | Mannkind Corp | Tørpulverinhalator og system til lægemiddelindgivelse |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| US9463161B2 (en) | 2009-05-29 | 2016-10-11 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and associated methods and systems |
| US8734845B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-05-27 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| KR100940388B1 (ko) * | 2009-07-01 | 2010-02-02 | 유병덕 | 스크류탈수기 및 이를 포함하는 유기성폐기물 건조장치 |
| CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| CA2805700A1 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising r(+) budesonide and formoterol |
| BR112013008974A2 (pt) * | 2010-10-12 | 2023-12-19 | Cipla Ltd | Composição farmacêutica, processo para fabricar uma composição farmacêutica e uso de uma composição farmacêutica |
| MY180552A (en) | 2011-04-01 | 2020-12-02 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CN102247380A (zh) * | 2011-08-19 | 2011-11-23 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种以布地奈德与茚达特罗为活性成分的复方制剂 |
| WO2013063160A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| WO2013132514A2 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Rao Davuluri Ramamohan | A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one |
| WO2014008639A1 (zh) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | 上海威智医药科技有限公司 | 制备茚达特罗的方法 |
| CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| WO2014044288A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Crystal Pharma Sa | Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| BR112015023168B1 (pt) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Mannkind Corporation | Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina |
| CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| ITUB20153978A1 (it) * | 2015-09-28 | 2017-03-28 | Laboratorio Chimico Int S P A | Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi. |
| CN107868045A (zh) * | 2016-09-28 | 2018-04-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种茚达特罗中间体的制备方法 |
| CN106831445B (zh) * | 2016-11-22 | 2019-01-22 | 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 | 一种茚基胺化合物的制备方法 |
| CN110229078A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-09-13 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备 |
| CN114751857A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-15 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种茚达特罗杂质的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| WO1993018007A1 (en) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Novel carbostyril derivative |
| GB9405019D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9501286D0 (en) | 1995-01-24 | 1995-03-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical compositions and preparations thereof |
| EP0761216B1 (en) * | 1995-08-16 | 2003-11-12 | Huntington Medical Research Institutes | Rhodamine 123 compositions for treating prostate cancer |
| GB9603237D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| TW375604B (en) | 1996-02-19 | 1999-12-01 | Kissei Pharmaceutical | 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives |
| GB9610122D0 (en) * | 1996-05-15 | 1996-07-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Organic compositions |
| AU735249B2 (en) * | 1997-07-03 | 2001-07-05 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9913083D0 (en) * | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6448239B1 (en) | 1999-06-03 | 2002-09-10 | Trustees Of Princeton University | Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof |
| US6664235B1 (en) * | 1999-08-20 | 2003-12-16 | Riken | Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients |
| CA2417973A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration |
| GB0029562D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2000
- 2000-12-04 GB GBGB0029562.6A patent/GB0029562D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-12-03 AT AT01999366T patent/ATE361077T1/de active
- 2001-12-03 ES ES01999366T patent/ES2284732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 HU HU0302571A patent/HU229552B1/hu unknown
- 2001-12-03 KR KR10-2003-7005584A patent/KR100523541B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-03 AU AU1708202A patent/AU1708202A/xx active Pending
- 2001-12-03 NZ NZ525731A patent/NZ525731A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 US US10/433,546 patent/US6800643B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 PL PL362443A patent/PL204002B1/pl unknown
- 2001-12-03 DE DE60128258T patent/DE60128258T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 CA CA2427282A patent/CA2427282C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 EP EP07100048A patent/EP1772142A3/en not_active Withdrawn
- 2001-12-03 DK DK01999366T patent/DK1341542T3/da active
- 2001-12-03 MX MXPA03004976A patent/MXPA03004976A/es active IP Right Grant
- 2001-12-03 PT PT01999366T patent/PT1341542E/pt unknown
- 2001-12-03 IL IL15570901A patent/IL155709A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-03 CN CNB01820032XA patent/CN1212119C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 SK SK650-2003A patent/SK287331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 WO PCT/EP2001/014122 patent/WO2002045703A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-03 AU AU2002217082A patent/AU2002217082B2/en active Active
- 2001-12-03 BR BRPI0115910 patent/BRPI0115910B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 CZ CZ2003-1537A patent/CZ304294B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 RU RU2003119549/15A patent/RU2292890C2/ru active
- 2001-12-03 JP JP2002547487A patent/JP2004514739A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-03 EP EP01999366A patent/EP1341542B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-01 IL IL155709A patent/IL155709A/en unknown
- 2003-05-02 ZA ZA200303399A patent/ZA200303399B/en unknown
- 2003-05-22 EC EC2003004620A patent/ECSP034620A/es unknown
- 2003-06-03 NO NO20032510A patent/NO325692B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-11 HK HK04100918A patent/HK1059564A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-08-04 US US10/911,201 patent/US7008951B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-12 US US11/248,462 patent/US7622484B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-10 JP JP2007180977A patent/JP2007302684A/ja active Pending
- 2007-07-13 CY CY20071100933T patent/CY1106727T1/el unknown
-
2009
- 2009-10-09 US US12/576,444 patent/US20100068288A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-09 US US13/346,108 patent/US20120108555A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031537A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých a obstrukčních onemocnění dýchacích cest | |
| AU2002217082A1 (en) | Mixtures or organic compounds for the treatment of airway diseases | |
| AU758999B2 (en) | Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma | |
| US7566705B2 (en) | Combination of formoterol and mometasone furoate for asthma | |
| AU2007291241A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases | |
| SK11272001A3 (sk) | Kombinovaný prípravok formoterolu a tiotrópiovej soli, jeho použitie a farmaceutická súprava, ktorá ho obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20211203 |