DE60030844T2

DE60030844T2 - Kombinationen von formoterol und tiotropium-salz

Info

Publication number: DE60030844T2
Application number: DE60030844T
Authority: DE
Inventors: Ian Francis Horsham HASSAN; Jeremy Guy Bath CLARKE; Novartis H. Res. Ctr. Bernard Lodge 2 Horsham CUENOUD
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-02-08
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2007-02-08
Anticipated expiration: 2020-02-08
Also published as: ZA200105648B; IL143986A; BRPI0008039B1; EP1158970A1; ATE339954T1; SK11272001A3; US20060083692A1; JP2002536408A; DK1158970T3; NO329911B1; US20030125350A1; CA2360248C; NZ513304A; PL350583A1; AU2441900A; SK285884B6; EP1158970B1; CA2360248A1; NO20013460D0; CN1338928A

Description

Die Erfindung betrifft Kombinationen aus Formoterolfumaratdihydrat und einem Tiotropiumbromid und deren Verwendung für die Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten.
Formoterol, nämlich N-[2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl)amino)ethyl)phenyl]formamid, insbesondere in der Form seines Fumaratsalzes, ist ein Bronchodilator, der für die Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten verwendet wird. Die Verwendung von Tiotropiumbromid, nämlich von (1α,2β,5α,7β)-7-((Hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy)-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo(3.3.1.0^2,4)nonanbromid, für die Behandlung chronischer obstruktiver Bronchitis wird in US 5 610 163 B beschrieben.
Die WO 00 23 037 A beschreibt ein Inhalationsgerät, das eine aus zwei Kammern bestehende Patrone hat, durch welche sich Formulierungen oder Bestandteile von Formulierungen so lange getrennt halten lassen, bis das Gerät verwendet wird. Hierdurch lässt sich die Aufbewahrungsdauer der Formulierungen oder Bestandteile erhöhen. Als Wirkstoffe werden darin unter anderem Formoterol und Tiotropium erwähnt.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass ein signifikanter unerwarteter therapeutischer Effekt, insbesondere ein synergistischer therapeutischer Effekt, bei der Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten durch eine Kombinationstherapie unter Verwendung von Formoterolfumaratdihydrat oder einem Tiotropiumbromid allein erreichen lässt. Durch Verwendung dieser Kombination ist es beispielsweise möglich, die für einen gegebenen therapeutischen Effekt erforderlichen Dosen beachtlich zu reduzieren im Vergleich zu den Dosen, die bei Anwendung einer Behandlung mit Formoterol oder einem Tiotropiumsalz allein erforderlich sind, wodurch sich mögliche unerwünschte Nebeneffekte minimieren lassen.
Bei einem weiteren Aspekt zeigt diese Kombinationstherapie sowohl einen raschen Wirkungseinsatz als auch eine lange Wirkungsdauer, so dass Patienten eine rasche Verbesserung ihres Zustands fühlen und in Anbetracht auf die lange Wirkungsdauer ein reduzierter Bedarf an kurz wirkenden Rettungsmedikamenten besteht, wie von Salbutamol oder Terbutalin. Überraschenderweise zeigt sich dieser Effekt sogar auch dann, wenn die beiden Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden, nämlich als Zusammensetzung, die beide Wirkstoffe enthält oder bei denen diese Wirkstoffe sequentiell gegeben werden, so dass die erfindungsgemäßen Arzneimittel die Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten mit einem Arzneimittel erleichtern, das lediglich einmal pro Tag verabreicht werden muss. Erforderlichenfalls können die erfindungsgemäßen Arzneimittel bei Bedarf in einer Notbehandlung von obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegkrankheiten verwendet werden, wodurch eine Behandlung solcher Krankheiten mit einem einzelnen Arzneimittel erleichtert wird.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Schaffung eines Arzneimittels, das (A) Formoterolfumaratdihydrat und (B) ein Tiotropiumbromid zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung zwecks Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf die Verwendung von (A) und (B) gemäß obiger Definition bei einer Kombinationstherapie durch simultane, sequentielle oder separate Verabreichung zwecks Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
Weiter bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von (A) gemäß obiger Definition oder (B) gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Arzneimittels für eine Kombinationstherapie durch simultane, sequentielle oder separate Verabreichung von (A) und (B) zur Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von (A) und (B) gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Arzneimittels für eine Kombinationstherapie durch simultane, sequentielle oder separate Verabreichung zwecks Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
Die Komponente (A) und die Komponente (A) als Formoterolfumarat in Form des Dihydrats kann in irgendeiner isomeren Form oder einem Gemisch aus isomeren Formen vorliegen, beispielsweise als reines Enantiomer, Enantiomergemisch, Racemat oder Gemisch hiervon. Sie kann die Form eines Solvats haben, beispielsweise eines Hydrats hiervon, wie dies beispielsweise in US 3 994 974 B oder US 5 684 199 B beschrieben ist, oder sie kann auch in einer besonderen kristallinen Form vorliegen, wie dies beispielsweise in WO 95 05 805 A beschrieben ist.
Das Tiotropiumsalz (B) ist Tiotropiumbromid, nämlich (1α,2β,4β,5α,7β)-7-((Hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy)-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo(3.3.1.0^2,4)nonanbromid, dessen Herstellung in US 5 610 163 B beschrieben wird.
Die Verabreichung des Arzneimittels oder der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß obiger Beschreibung, nämlich mit (A) und (B) als Gemisch oder getrennt, erfolgt vorzugsweise durch Inhalation, so dass (A) und (B) oder das Gemisch hiervon in inhalierbarer Form vorliegen. Die inhalierbare Form des Arzneimittels, nämlich der Komponenten (A) und/oder (B), kann beispielsweise eine atomisierbare Zusammensetzung sein, wie ein die aktive Komponente enthaltendes Aerosol, nämlich (A) und (B) getrennt oder im Gemisch, in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel oder als vernebelbare Zusammensetzung, die eine Dispersion der wirksamen Komponente in einem wässrigen, organischen oder wässrigen/organischen Medium enthält. So kann die inhalierbare Form des Arzneimittels beispielsweise ein Aerosol sein, das ein Gemisch der Komponenten (A) und (B) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel enthält. Ferner kann es sich dabei auch um eine Kombination aus einem Aerosol handeln, das die Komponente (A) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel mit einem Aerosol enthält, bei welcher sich (B) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel befindet. Bei einem weiteren Beispiel ist die inhalierbare Form eine vernebelbare Zusammensetzung, die eine Dispersion von (A) und (B) in einem wässrigen, organischen oder wässrigen/organischen Medium enthält, oder eine Kombination aus einer Dispersion von (A) in einem solchen Medium mit einer Dispersion von (B) in einem solchen Medium.
Eine Aerosolzusammensetzung, die sich zur Anwendung als inhalierbare Form des Arzneimittels eignet, kann die Wirkstoffe in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel enthalten, das aus irgendeinem bekannten Treibmittel ausgewählt ist. Zu hierfür geeigneten Treibmitteln gehören Kohlenwasserstoffe, wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan, oder Gemische aus zwei oder mehr derartiger Kohlenwasserstoffe, und durch Halogen substituierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise durch Fluor substituierte Methane, Ethane, Propane, Butane, Cyclopropane oder Cyclobutane, insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA227), oder Gemische aus zwei oder mehr solcher durch Halogen substituierter Kohlenwasserstoffe. Sind die Komponenten (A) und/oder (B) in Suspension im Treibmittel vorhanden, nämlich in einer im Treibmittel dispergierten teilchenförmigen Form, dann kann die Aerosolzusammen setzung auch ein Gleitmittel oder ein Tensid enthalten, das aus den im Stand der Technik bekannten Gleitmitteln und Tensiden ausgewählt sein kann. Zu anderen geeigneten Aerosolzusammensetzungen gehören solche, die frei oder praktisch frei sind an Tensiden. Die Aerosolzusammensetzung kann bis zu etwa 5 Gew.-%, beispielsweise 0,002 bis 5 Gew.-%, 0,01 bis 3 Gew.-%, 0,015 bis 2 Gew.-%, 0,1 bis 2 Gew.-%, 0,5 bis 2 Gew.-% oder 0,5 bis 1 Gew.-%, des Wirkstoffs enthalten, bezogen auf das Gewicht des Treibmittels. Falls vorhanden, kann dann das Gleitmittel und das Tensid in Mengen von bis zu 5% oder 0,5% vorhanden sein, bezogen auf das Gewicht der Aerosolzusammensetzung. Die Aerosolzusammensetzung kann auch ein Colösemittel, wie Ethanol, in einer Menge bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten, und zwar insbesondere für eine Verabreichung aus einem unter Druck stehenden und kalibrierten Dosierungsinhalator.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die inhalierbare Form ein trockenes Pulver, bei welchem die Komponenten (A) und (B) in einem trockenen Pulver aus feinteiligem (A) und (B) vorhanden sind, und zwar optional zusammen mit einem feinteiligen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der vorzugsweise ebenfalls vorhanden ist und bei dem es sich um ein oder mehr Materialien handelt, wie sie als Träger in trockenen Pulverinhalationszusammensetzungen bekannt sind. Solche Materialien sind beispielsweise Saccharide unter Einschluss von Monosacchariden, Disacchariden, Polysacchariden und Zuckeralkoholen, wie Arabinose, Glucose, Fructose, Ribose, Mannose, Saccharose, Trehalose, Lactose, Maltose, Stärken, Dextran oder Mannit. Ein besonders bevorzugter Träger ist Lactose. Das trockene Pulver kann in Gelatinekapseln oder Kunststoffkapseln oder in Blistern zwecks Anwendung in einer Trockenpulverinhalationsvorrichtung vorhanden sein, und zwar vorzugsweise in Dosierungseinheiten von 1 μg bis 140 μg des Wirkstoffs. Wahlweise kann das trockene Pulver auch in einem Reservoir in einer Inhalationsvorrichtung zur Mehrfachdosierung eines Trockenpulvers enthalten sein.
In der feinteiligen stückigen Form des Arzneimittels und in der Aerosolzusammensetzung, worin der Wirkstoff in feinteiliger Form vorhanden ist, kann der Wirkstoff einen mittleren Teilchendurchmesser von bis zu etwa 10 μm, beispielsweise von 0,1 bis 5 μm, vorzugsweise von 1 bis 5 μm, haben. Der feinteilige Träger hat, falls vorhanden, im allgemeinen einen maximalen Teilchendurchmesser von bis zu 300 μm, vorzugsweise bis zu 212 μm, und verfügt zweckmäßigerweise über einen mittleren Teilchendurchmesser von 40 bis 100 μm, vorzugsweise von 50 bis 75 μm. Die Teilchengröße des Wirkstoffs und des Trägers, falls vorhanden, in trockenen Pulverzusammensetzungen kann durch herkömmliche Verfahren auf das gewünschte Ausmaß erniedrigt werden, beispielsweise durch Mahlen in einer Luftstrahlmühle, Kugelmühle oder Vibrationsmühle, Mikroausfällung, Sprühtrocknung, Lyophilisation oder Umkristallisation aus superkritischen Medien.
Das inhalierbare Arzneimittel kann unter Verwendung einer für diese inhalierbare Form geeigneten Inhalationsvorrichtung verabreicht werden, und solche Vorrichtungen sind im Stand der Technik wohl bekannt. Zur Erfindung gehört daher auch ein pharmazeutisches Produkt, das ein Arzneimittel öder eine pharmazeutische Zusammensetzung der oben beschriebenen Art in inhalierbarer Form enthält, und zwar in Assoziation mit einer oder mehreren Inhalationsvorrichtungen. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine Inhalationsvorrichtung oder eine Packung von zwei oder mehr Inhalationsvorrichtungen, die eine pharmazeutische Zusammensetzung in inhalierter Form enthält, wie dies oben beschrieben worden ist.
Ist die inhalierbare Form des Wirkstoffs eine Aerosolzusammensetzung, dann kann die Inhalationsvorrichtung eine Aerosolpatrone sein, die mit einem Ventil zur Freigabe abgemessener Dosen versehen ist, wie Dosen von 10 bis 100 μl, beispielsweise von 25 bis 50 μl der Zusammensetzung, nämlich beispielsweise eine als kalibrierter Dosierungsinhalator bekannte Vorrichtung. Hierzu geeignete Aerosolpatronen und Verfahren zu deren Füllung mit Aerosolzusammensetzungen unter Druck sind dem mit der Inhalationstherapie vertrauten Fachmann wohl bekannt. Eine Aerosolzusammensetzung kann beispielsweise aus einer beschichteten Dose verabreicht werden, wie sie beispielsweise in EP 0 642 992 A beschrieben wird. Ist die inhalierbare Form des Wirkstoffs eine vernebelbare wässrige oder organische oder wässrige-organische Dispersion, dann kann die Inhalationsvorrichtung ein bekanntes Vernebelungsgerät sein, beispielsweise ein herkömmliches pneumatisches Vernebelungsgerät, wie ein Luftdüsenvernebler oder ein Ultraschallvernebler, der beispielsweise 1 bis 50 ml, gewöhnlich 1 bis 10 ml, der Dispersion enthält, oder es kann sich dabei auch um einen von Hand gehaltenen Vernebler handeln, beispielsweise um eine elektronisch gesteuerte Vorrichtung, wie das Gerät AERx (Aradigm, USA), oder um eine mechanische Vorrichtung, wie das Vernebelungsgerät RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) welches gegenüber herkömmlichen Vernebelungsgeräten eine Vernebelung viel kleinerer Volumina, beispielsweise von 10 bis 100 μl, ermöglicht. Liegt die inhalierbare Form des Wirkstoffs in feinteiliger stückiger Form vor, dann kann die Inhalationsvorrichtung beispielsweise ein Trockenpulverinhalationsgerät sein, das so ausgelegt ist, dass es ein trockenes Pulver aus einer Kapsel oder einem Blister, welche eine Dosierungseinheit von (A) oder (B) enthalten, abgeben kann, oder es kann sich dabei auch um eine Inhalationsvorrichtung zur Multidosierung von Trockenpulver (MDPI) handeln, die so konstruiert ist, dass bei jeder Betätigung beispielsweise 5 bis 25 mg des trockenen Pulvers, das eine Dosierungseinheit von (A) oder (B) enthält, abgegeben werden. Eine geeignete Vorrichtung zur Verabreichung eines trockenen Pulvers in eingekapselter Form wird beispielsweise in US 3 991 761 A beschrieben, während eine geeignete MDPI Vorrichtung aus WO 97 20 598 A1 hervorgeht.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Gemisch von (A) gemäß obiger Definition und von (B) gemäß obiger Definition enthält, und zwar vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger der oben beschriebenen Art.
Das Gewichtsverhältnis von Formoterolfumaratdihydrat zu Tiotropiumbromid kann im Allgemeinen von 72:1 bis 1:160 reichen, beispielsweise 72:1 bis 1:120, 72:1 bis 1:80, 60:1 bis 1:80, 60:1 bis 1:70, 50:1 bis 1:60, 60:1 bis 1:50, 50:1 bis 1:50, 60:1 bis 1:40, 50:1 bis 1:40, 50:1 bis 1:30, 50:1 bis 1:20, 50:1 bis 1:30, 50:1 bis 1:20, 50:1 bis 1:10, 40:1 bis 1:20, 40:1 bis 1:10, 30:1 bis 1:20, 30:1 bis 1:10, 20:1 bis 1:20, 20:1 bis 1:10, 20:1 bis 1:5, 16:1 bis 1:4, 10:1 bis 1:5, 6:1 bis 1:4 oder 4:1 bis 1:3. Üblicher beträgt dieses Gewichtsverhältnis 3:1 bis 1:3, beispielsweise 2,5:1 bis 1:2, 2:1 bis 1:2, 1,5:1 bis 1:1,5 oder 1,5:1 bis 1:1,2. Die beiden Wirkstoffe können separat im gleichen Verhältnis verabreicht werden. Spezielle Beispiele für dieses Verhältnis sind unter anderem 3:1, 2,9:1, 2,8:1, 2,7:1, 2,6:1, 2,5:1, 2,4:1, 2,3:1, 2,2:1, 2,1:1, 2:1, 1,9:1, 1,8:1, 1,7:1, 1,6:1, 1,5:1, 1,4:1, 1,3:1, 1,2:1, 1,1:1, 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9 und 1:2. Die Molekulargewichte von Formoterolfumaratdihydrat und Tiotropiumbromid betragen 840,9 und 472,4, so dass sich die entsprechenden molaren Verhältnisse, welche für jede Form (A) und (B) gelten, leicht berechnen lassen. So entsprechen beispielsweise die obigen Gewichtsverhältnisse von 60:1 und 1:80 den molaren Verhältnissen von 33,7:1 und 1:142,3.
Eine geeignete Tagesdosis von Formoterolfumaratdihydrat für eine Inhalation kann reichen von 1 bis 72 μg, beispielsweise von 1 bis 60 μg, im Allgemeinen von 3 bis 50 μg, vorzugsweise von 6 bis 48 μg, beispielsweise von 6 bis 24 μg. Eine geeignete Tagesdosis von Tiotropiumbromid für eine Inhalation kann reichen von 1 bis 160 μg, beispielsweise von 1 bis 120 μg, von 1 bis 80 μg, von 1 bis 70 μg, von 1 bis 60 μg, von 1 bis 50 μg, von 1 bis 40 μg, von 1 bis 25 μg, vorzugsweise von 3 bis 36 μg, beispielsweise von 9 bis 36 μg. Die genaue anzuwendende Dosis ist natürlich abhängig vom zu behandelnden Zustand, dem Patienten und der Wirksamkeit des Inhalationsgeräts. Die Einheitsdosen von (A) und (B) und die Frequenz von deren Verabreichung können entsprechend gewählt werden. Eine geeignete Einheitsdosis der Formoterolfumaratdihydratkomponete (A) kann reichen von 1 bis 72 μg, beispielsweise von 1 bis 60 μg, allgemein von 3 bis 48 μg, vorzugsweise von 6 bis 36 μg, insbesondere von 12 bis 24 μg. Eine geeignete Einheitsdosis an Tiotropiumbromid (B) kann reichen von 1 μg bis 80 μg, von 1 μg bis 50 μg, vorzugsweise von 3 μg bis 36 μg, insbesondere von 9 μg bis 36 μg. Die Einheitsdosen lassen sich zweckmäßigerweise ein- oder zweimal pro Tag entsprechend der geeigneten und oben erwähnten Tagesdosis verabreichen. Für eine Anwendung auf Verlangen und bei Bedarf sind Einheitsdosen bevorzugt, die 6 μg bis 12 μg der Komponente (A) und 3 μg bis 36 μg der Komponente (B) enthalten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein trockenes Pulver in Kapseln, welche eine Einheitsdosis an (A) und (B) enthalten, beispielsweise zur Inhalation aus einem Einzelkapselinhalator, dessen Kapseln zweckmäßig enthalten 3 μg bis 36 μg von (A), vorzugsweise 6 μg bis 24 μg von (A), insbesondere 12 bis 24 μg von (A), und 3 μg bis 80 μg von (B), vorzugsweise 5 μg bis 50 μg von (B), insbesondere 9 μg bis 36 μg von (B), und zwar zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger der oben beschriebenen Art in einer Menge, durch welche sich ein Gesamtgewicht an trockenem Pulver pro Kapsel ergibt von 5 mg bis 50 mg, beispielsweise 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg oder 50 mg, vorzugsweise 20 bis 25 mg, insbesondere von 25 mg.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein trockenes Pulver zur Verabreichung aus einem Reservoir eines Multidosistrockenpulverinhalators, der so ausgelegt ist, dass pro Betätigung 3 mg bis 25 mg Pulver, das eine Einheitsdosis von (A) und (B) enthält, freigegeben werden, beispielsweise ein Pulver pro Betätigung abgegeben wird, beispielsweise ein Pulver mit einem Gehalt in Gewichtsteilen von 3 bis 36 Teilen, vorzugsweise von 6 bis 24 Teilen, insbesondere von 12 bis 24 Teilen an (A), 3 bis 80 Teilen, vorzugsweise 5 bis 50 Teilen, insbesondere 9 bis 36 Teilen von (B) und 2884 bis 24994 Teilen, vorzugsweise 4884 bis 14994 Teilen, insbesondere 4884 bis 9994 Teilen, eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers der oben beschriebenen Art.
Zur Erfindung gehört ferner ein pharmazeutischer Kit, umfassend (A) und (B) in getrennten Einheitsdosierungsformen, der zur Verabreichung von (A) und (B) in wirksamen Mengen geeignet ist. Ein solcher Kit umfasst ferner zweckmäßig auch eine oder mehrere Inhalationsvorrichtungen zur Verabreichung von (A) und (B). Der Kit kann beispielsweise eine oder mehrere Trockenpulverinhalationsvorrichtungen umfassen, die für eine Freigabe eines trockenen Pulvers aus einer Kapsel ausgelegt sind, zusammen mit Kapseln, die ein trockenes Pulver umfassend eine Dosierungseinheit von (A) und Kapseln, die ein trockenes Pulver umfassend eine Dosierungseinheit von (B) enthalten. Bei einem weiteren Beispiel kann der Kit eine Multidosis trockenpulverinhalationsvorrichtung umfassen, die in ihrem Reservoir ein trockenes Pulver umfassend (A) und eine Multidosistrockenpulverinhalationsvorrichtung umfasst, welche in ihrem Reservoir ein trockenes Pulver umfassend (B) enthält. Bei einem weiteren Beispiel kann der Kit einen kalibrierten Dosisinhalator umfassen, der ein Aerosol umfassend (A) in einem Treibmittel und einen kalibrierten Dosisinhalator umfassen, der ein Aerosol enthält, das (B) in einem Treibmittel umfasst.
Die Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten gemäß der Erfindung kann eine symptomatische oder prophylaktische Behandlung sein. Zu inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten, bei denen sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, gehören Asthma jeglicher Art oder Genese unter Einschluss von sowohl intrinsischem (nicht allgerischem) Asthma als auch extrinsischem (allergischem) Asthma. Eine Behandlung von Asthma soll auch eine Behandlung von Patienten umfassen, die beispielsweise jünger als 4 oder 5 Jahre sind, Wheezing-Symptome zeigen und als Wheezy-Kinder (keuchende Kinder) diagnostiziert oder diagnostizierbar sind, nämlich eine etablierte Patientenkategorie von größerer medizinischer Bedeutung, die häufig auch als Anfangs- oder Frühphasenasthmatiker bezeichnet wird (dieser besondere asthmatische Zustand wird auch Wheezy-Kinder-Syndrom genannt).
Eine prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma äußert sich durch eine erniedrigte Häufigkeit oder Stärke symptomatischer Anfälle, beispielsweise akuter asthmatischer oder bronchokonstriktorischer Anfälle, eine Verbesserung der Lungenfunktion oder eine verbesserte Atemweghyperreaktivität. Ferner kann sich eine solche Wirksamkeit auch durch einen geringeren Bedarf an einer sonstigen symptomatischen Therapie äußern, nämlich an einer Therapie zur beabsichtigten Restriktion oder zur Unterdrückung eines symptomatischen Anfalls bei seinem Auftreten, beispielsweise als Entzündungshemmer (wie als Corticosteroid) oder als Bronchodilator. Ein prophylaktischer Vorteil bei Asthma kann sich besonders bei Patienten äußern, die zu einem Morgentiefpunkt neigen. Hierunter wird ein anerkanntes asthmatisches Syndrom verstanden, das einem wesentlichen Prozentsatz Asthmatikern gemeinsam und durch Asthmaanfälle gekennzeichnet ist, die beispielsweise zwischen etwa 4 und 6 Uhr früh auftreten, nämlich zu einer Zeit, welche gewöhnlich ziemlich weit weg ist von irgendeiner vorher angewandten symptomatischen Asthmatherapie.
Zu anderen inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankungen und Zuständen, bei welchen sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, gehören akute Lungenschädigung (ALI), akutes Atemstresssyndrom (ARDS), chronische obstruktive pulmonale Atemweg- oder Lungenerkrankung (COPD, COAD oder COLD) unter Einschluss von chronischer Bronchitis und Emphysem, Bronchiektase und Exazerbation der Atemweghyperreaktivität infolge einer anderen Wirkstofftherapie, insbesondere einer sonstigen inhalierten Wirkstofftherapie. Zu weiteren inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankungen, bei welchen die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören Pneumokoniose (eine entzündliche und gewöhnlich berufsbedingte Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Atemwegobstruktion begleitet ist, und zwar entweder chronisch oder akut, und die durch wiederholte Inhalation von Stäuben begünstigt wird) jeglicher Art und Genese unter Einschluss von beispielsweise Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Calcinose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und Byssinose.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, worin alle Teile als Gewichtsteile zu verstehen sind, sofern nichts anderes gesagt ist. Beispiel 1 – Aerosolzusammensetzung für einen kalibrierten Dosierungsinhalator

Bestandteile Gew.-%

Formoterolfumaratdihydrat 0,01

Tiotropiumbromid 0,01

Ethanol (absolut) 2,50

HFA 227 60,92

HFA 134a 36,56

Beispiel 2 – Trockenpulver

Bestandteile Gew.-%

Formoterolfumaratdihydrat 0,05

Tiotropiumbromid 0,05

Lactosemonohydrat 99,90
Beispiel 3
Ein zur Freigabe eines trockenen Pulvers aus dem Reservoir eines Multidosisinhalators gemäß der Beschreibung von WO 97 20 589 A wird hergestellt durch Vermischung von 12 Teilen Formoterolfumaratdihydrat, das vorher in einer Luftstrahlmühle auf einen mittleren Teilchendurchmesser von 1 bis 5 μm vermahlen worden ist, 18 Teilen Tiotropiumbromid, das in ähnlicher Weise auf einen mittleren Teilchendurchmesser von 1 bis 5 μm vermalen worden ist, und 4970 Teilen Lactosemonohydrat mit einem Teilchendurchmesser von unter 212 μm.
Beispiele 4 bis 92
Das Beispiel 3 wird wiederholt, aber unter Anwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen der einzelnen Bestandteile anstelle der beim Beispiel 3 verwendeten Mengen.
Beispiel 93
Es werden Gelatinekapseln für die Anwendung in einem Kapselinhalator hergestellt, wie er beispielsweise in US 3 991 761 A beschrieben ist, wobei jede Kapsel ein trockenes Pulver enthält, das hergestellt worden ist durch Vermischung von 12 μg Formoterolfumaratdihydrat, welches in einer Luftstrahlmühle auf einen mittleren Teilchendurchmesser von 1 bis 5 μm vermahlen worden ist, 18 μg Tiotropiumbromid, welches in ähnlicher Weise auf einen mittleren Teilchendurchmesser von 1 bis 5 μm vermahlen worden ist, und 24970 μg Lactosemonohydrat mit einem Teilchendurchmesser von unter 212 μm.
Beispiele 94 bis 152
Das Beispiel 93 wird wiederholt, aber unter Verwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen der einzelnen Bestandteile anstelle der beim Beispiel 93 verwendeten Mengen.
Beispiele 153 bis 216
Das Beispiel 3 wird wiederholt, aber unter Anwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen der einzelnen Bestandteile anstelle der beim Beispiel 3 verwendeten Mengen.
Beispiele 217 bis 256
Das Beispiel 93 wird wiederholt, aber unter Anwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen der einzelnen Bestandteile anstelle der beim Beispiel 93 verwendeten Mengen.

Claims

Arzneimittel, das (A) Formoterolfumaratdihydrat und (B) Tiotropiumbromid enthält, als Kombinationspräparat zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung zwecks Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
Arzneimittel nach Anspruch 1, das eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die ein Gemisch aus wirksamen Mengen von (A) und (B), optional zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, umfasst.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, das eine inhalierbare Form ist, die vorliegt als (i) ein Aerosol, das eine Mischung von (A) und (B) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel, oder das eine Kombination aus einem Aerosol, welches (A) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel enthält, und aus einem Aerosol, welches (B) in Lösung oder Dispersion in einem Treibmittel enthält, umfasst, oder (ii) eine vernebelbare Zusammensetzung, die eine Dispersion von (A) und (B) in einem wässrigen, einem organischen oder einem wässrigen/organischen Medium oder die eine Kombination aus einer Dispersion von (A) in diesem Medium und einer Dispersion von (B) in diesem Medium umfasst, oder (iii) ein trockenes Pulver, das feinteiliges (A) und/oder (B) optional zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in feinteiliger Form umfasst.
Arzneimittel nach Anspruch 3, worin (iii) in ein trockenes Pulver ist, in welchem der Träger vorhanden ist und ein Saccharid, vorzugsweise Lactose, ist.
Arzneimittel nach Anspruch 4, worin der Träger Lactose ist.
Arzneimittel nach Anspruch 4 oder 5, worin (i) ein Aerosol ist, in welchem (A) und (B) in partikularer Form vorhanden ist, oder worin (iii) ein trockenes Pulver ist, und worin (A) und/oder (B) einen mittleren Teilchendurchmesser von bis zu 10 μm hat.
Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Gewichtsverhältnis von (A) zu (B) von 72:1 bis 1:160 reicht.
Arzneimittel nach Anspruch 2, worin sich ein trockenes Pulver in einer Kapsel befindet, die 3 bis 36 μg von (A), 3 bis 80 μg von (B) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in einer Menge enthält, dass das Gesamtgewicht an trockenem Pulver pro Kapsel auf 5 mg bis 50 mg gebracht wird.
Arzneimittel nach Anspruch 2, das ein trockenes Pulver ist, welches 3 bis 36 Gewichtsteile von (A), 3 bis 80 Gewichtsteile von (B) und 2884 to 24994 Gewichtsteile eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers umfasst.
Verwendung von (A) Formoterolfumaratdihydrat und (B) Tiotropiumbromid bei der Herstellung eines Arzneimittels für eine Kombinationstherapie zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung von (A) und von (B) zwecks Behandlung einer inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheit.
Pharmazeutischer Kit, umfassend (A) Formoterolfumaratdihydrat und (B) Tiotropiumbromid in getrennten Einheitsdosierungsformen, die zur Verabreichung von (A) und (B) in wirksamen Mengen geeignet sind, zusammen mit einer oder mehreren Inhalationsvorrichtungen zur Verabreichung von (A) und (B).