PL206965B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych oraz zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL206965B1 PL206965B1 PL350583A PL35058300A PL206965B1 PL 206965 B1 PL206965 B1 PL 206965B1 PL 350583 A PL350583 A PL 350583A PL 35058300 A PL35058300 A PL 35058300A PL 206965 B1 PL206965 B1 PL 206965B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- component
- pharmaceutically acceptable
- dry powder
- suspension
- formoterol
- Prior art date
Links
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 41
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 23
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 23
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 20
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 claims description 20
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 12
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 (hydroxy-di-2-thienylacetyl) oxy Chemical group 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMQPNSAOJTZFC-UHFFFAOYSA-N 198491-54-2 Chemical compound C1CCC2C3CC3C1N2 SUMQPNSAOJTZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014055 occupational lung disease Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, zawierająca (A) formoterol albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat formoterolu albo jego soli oraz (B) sól tiotropium z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem oraz zastosowanie połączenia formoterolu i soli tiotropium.
Formoterol, N-[2-hydroksy-5-(1-hydroksy-2-((2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo)amino)etylo)fenylo]formamid, zwłaszcza w postaci soli fumaranowej, jest lekiem rozszerzającym oskrzela, stosowanym w leczeniu zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych. Zastosowanie bromku tiotropium, bromku (1a,2e,5a,7e)-7-((hydroksyl-di-2-tienyloacetylo)oksy)-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo(3.3.1.02,4)nonanu w leczeniu przewlekłego, zaporowego zapalenia oskrzeli opisano w opisie US nr 5 610 163.
Opis W098/34595 ujawnia preparaty aerozolowe o udoskonalonych właściwościach zwilżania związków farmaceutycznie czynnych (wybranych z bardzo szerokiej grupy, miedzy innymi formoterol i tiotropium), które to właściwości uzyskano wskutek zastosowania mieszaniny tlenku węgla (IV) oraz określonych hydrofluoroalkanów. Przykłady ilustrują różne kombinacje związków czynnych, lecz nie wskazują wprost kombinacji formoterolu i tiotropium. Generalnie, opis W098/34595 nie zawiera żadnych rozważań dotyczących bezpośrednio terapii łączonych i nie sugeruje, ani nie wskazuje, by stosować wspomnianą powyżej kombinację. Problemem technicznym rozwiązywanym przez wynalazek ujawniony w tym dokumencie jest poprawienie właściwości zwilżania i rozpuszczania substancji czynnych przez kompozycje aerozolowe, a w konsekwencji poprawienie trwałości w trakcie przechowywania, dokładności dawkowania oraz rozkładu wielkości cząstek aerozolu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, charakteryzująca się tym, że zawiera (A) formoterol albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat formoterolu albo jego soli oraz (B) sól tiotropium z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym stosunek wagowy składników (A) i (B) wynosi od 72:1 do 1:160.
Korzystnie, składnik (A) stanowi dwuwodzian fumaranu formoterolu, a składnik (B) stanowi bromek tiotropium.
Korzystnie, kompozycja ma postać przeznaczoną do inhalacji wybraną z grupy obejmującej:
(i) aerozol zawierający mieszaninę składników (A) i (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, albo połączenie aerozolu zawierającego składnik (A) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym oraz aerozolu zawierającego składnik (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, (ii) kompozycję przeznaczoną do rozpylania zawierającą zawiesinę składników (A) i (B) w środowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym albo połączenie zawiesiny składnika (A) we wspomnianym środowisku i zawiesiny składnika (B) we wspomnianym środowisku, oraz (iii) suchy proszek zawierający dokładnie rozdrobnione składniki (A) i/lub (B), ewentualnie łącznie z dokładnie rozdrobnionym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Korzystnie, drobno rozdrobniony, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obecny w suchym proszku (iii) stanowi sacharyd, zwłaszcza laktoza.
W szczególnym korzystnym wariancie, kompozycja stanowi aerozol (i) w którym składniki (A) i (B) są obecne w postaci cząstek stałych zawieszonych w gazie.
W innym szczególnym korzystnym wariancie, kompozycja stanowi suchy proszek (iii), w którym średni rozmiar cząstki składnika (A) oraz/lub (B) wynosi co najwyżej 10 μm.
Korzystnie, kompozycja stanowi suchy proszek w kapsułce, zawierającej od 3 do 36 μg składnika (A) - dwuwodzianu fumaranu formoterolu, od 3 do 80 μg składnika (B) - bromku tiotropium oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w ilości uzupełniającej masę suchego proszku w kapsułce do masy od 5 do 50 mg.
W innym szczególnym korzystnym wariancie, kompozycja stanowi suchy proszek zawierający od 3 do 36 części wagowych składnika (A) - dwuwodzianu fumaranu formoterolu, od 3 do 80 części wagowych składnika (B) - bromku tiotropium, oraz od 2884 do 24994 części wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie składnika (A) oraz składnika (B), określonych powyżej, do wytwarzania leku do terapii skojarzonej zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, polegającej na podawaniu równoczesnym, kolejnym albo oddzielnym składników (A) i (B).
PL 206 965 B1
Obecnie niespodziewanie okazało się, że przez skojarzone leczenie z zastosowaniem formoterolu, albo jego soli lub solwatu, oraz soli tiotropium można uzyskać znaczne nieoczekiwane korzystne skutki terapeutyczne, w szczególności synergiczne korzystne skutki terapeutyczne w leczeniu zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych. Możliwe jest np. wykorzystanie tego skojarzonego leczenia do znacznego zmniejszenia dawkowania, wymaganego dla uzyskania danego skutku terapeutycznego, w porównaniu z dawkowaniem, wymaganym przy stosowaniu leczenia samym formoterolem lub samą solą tiotropium, minimalizując w ten sposób ewentualne niepożądane uboczne działania.
W dalszym aspekcie, ta terapia skojarzona wykazuje zarówno szybkie rozpoczęcie działania, jak i długotrwałość działania, dzięki czemu chorzy odczuwają szybką poprawę swego stanu oraz z uwagi na długotrwałe działanie, mniejszą potrzebę zażywania krótkotrwale działających lekarstw, takich jak salbutanol lub terbutalina. Niespodziewanie efekt ten jest wykazywany zarówno wówczas, gdy te dwa leki podaje się w tym samym czasie, tj. w kompozycji zawierającej obydwa te leki, jak i wówczas, gdy podaje się je kolejno, toteż kompozycje według wynalazku ułatwiają leczenie zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych kompozycją, którą wystarczy podawać tylko raz na dzień. W razie potrzeby kompozycje według wynalazku można stosować w przypadku konieczności leczenia zaporowych lub zapalnych chorób dróg oddechowych, toteż ułatwiają one leczenie takich chorób pojedynczą kompozycją.
Farmaceutycznie tolerowane sole formoterolu obejmują np. sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy oraz kwasów organicznych, takich jak kwas fumarowy, maleinowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, askorbinowy, bursztynowy, glutarowy, glukonowy, trikarballilowy (1,2,3-propanotrikarboksylowy), oleinowy, benzoesowy, p-metoksybenzoesowy, salicylowy, o- i p-hydroksybenzoesowy, p-chlorobenzoesowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i 3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowy.
Składnik (A) może występować w dowolnej postaci izomerycznej albo w postaci mieszanin izomerów, np. czystego enancjomeru, mieszaniny enancjomerów, racematu lub ich mieszanin. Może występować w postaci solwatu, np. wodzianu, jaki opisano np. w opisie US nr 3 994 974 lub 5 684 199 i moż e występować w okreś lonej postaci krystalicznej, np. opisanej w WO95/05805. Korzystnie skł adnikiem (A) jest fumaran formoterolu, zwłaszcza w postaci dwuwodzianu.
Solą tiotropium (B) korzystnie jest metanosulfonian tiotropium albo zwłaszcza bromek tiotropium, bromek (1a,2e,5a,7e)-7-((hydroksy-di-2-tienyloacetylo)oksy)-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo(3.3.1.02,4)nonanu, którego wytwarzanie opisano w opisie US nr 5 610 163.
Podawanie przedstawionej tu wcześniej kompozycji farmaceutycznej, tj. zawierającej składniki (A) oraz (B) w mieszaninie lub oddzielnie, korzystnie odbywa się przez inhalację, tj. składniki (A) oraz (B) albo ich mieszanina mają postać nadającą się do inhalacji. Postacią tej kompozycji nadającą się do inhalacji, tj. (A) i/lub (B), może być np. kompozycja nadająca się do atomizacji, taka jak aerozol zawierający te czynne składniki, tj. (A) oraz (B), oddzielnie albo w mieszaninie, w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, albo kompozycja, nadająca się do rozpylania, zawierająca zawiesinę tych czynnych składników w środowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym. Postacią tej kompozycji nadającą się do inhalacji może być np. aerozol, zawierający mieszaninę składników (A) oraz (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, albo kombinacja aerozolu, zawierającego (A) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, z aerozolem, zawierającym (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym. W innym przykładzie postacią nadającą się do inhalacji jest kompozycja nadająca się do rozpylania, zawierająca zawiesinę (A) oraz (B) w środowisku wodnym, organicznym lub wodnoorganicznym, albo kombinacja zawiesiny (A) w takim środowisku z zawiesiną (B) w takim środowisku.
Kompozycja aerozolowa, nadająca się do stosowania jako inhalacyjna postać kompozycji farmaceutycznej, może zawierać czynne składniki w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, który można wybierać spośród dowolnych gazów pędnych, znanych w dziedzinie techniki. Takie odpowiednie gazy pędne obejmują węglowodory, takie jak n-propan, n-butan lub izobutan albo mieszaniny dwóch lub więcej takich węglowodorów oraz węglowodory podstawione fluorowcami, np. podstawiony fluorem metan, etan, propan, butan, cyklopropan lub cyklobutan, a zwłaszcza 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA227) albo mieszaniny dwóch lub więcej takich węglowodorów podstawionych fluorowcami. Jeśli czynny składnik występuje w zawiesinie w gazie pędnym, tj., gdy występuje on w postaci stałych cząstek w zawiesinie w gazie pędnym, to ta aerozolowa kompozycja może zawierać również środek smarny i środek powierzchniowo czynny, które można wybierać spośród środków smarnych i środków powierzchniowo czynnych, znanych w dziedzinie. Inne
PL 206 965 B1 odpowiednie kompozycje aerozolowe obejmują kompozycje aerozolowe, nie zawierające środków powierzchniowo czynnych lub zasadniczo nie zawierające środków powierzchniowo czynnych.
Kompozycja aerozolowa może zawierać do około 5% wagowych, np. od 0,002 do 5%, od 0,01 do 3%, od 0,015 do 2%, od 0,1 do 2%, od 0,5 do 2% lub od 0,5 do 1% wagowych czynnego składnika względem masy gazu pędnego. Jeśli jest obecny środek smarny i środek powierzchniowo czynny, to mogą one występować w ilościach odpowiednio do 5% i 0,5% wagowych aerozolowej kompozycji.
Kompozycja aerozolowa może także zawierać rozpuszczalnik towarzyszący, taki jak etanol, w iloś ciach do 30% wagowych tej kompozycji, zwł aszcza do podawania ciś nieniowymi urzą dzeniami inhalacyjnymi odmierzającymi dawki.
W innej praktycznej realizacji wynalazku postacią nadającą się do inhalacji jest suchy proszek, tj. (A) i/lub (B) występują w suchym proszku, zawierającym dokładnie rozdrobnione (A) i/lub (B), ewentualnie wraz z dokładnie rozdrobnionym, farmaceutycznie tolerowanym nośnikiem, którego obecność jest korzystna i który można wybierać spośród materiałów, znanych jako nośniki w kompozycjach suchych proszków do inhalacji, np. sacharydów, obejmujących monosacharydy, disacharydy i polisacharydy, oraz alkoholi cukrowych, takich jak arabinoza, glukoza, fruktoza, ryboza, mannoza, sacharoza, trehaloza, laktoza, maltoza, skrobie, dekstran i mannitol. Szczególnie korzystnym nośnikiem jest laktoza. Ten suchy proszek może znajdować się w kapsułkach z żelatyny lub tworzywa sztucznego albo w opakowaniach konturowych do stosowania w urzą dzeniach do inhalacji suchych proszków, korzystnie w dawkach jednostkowych od 1 μg do 140 μg czynnego składnika. Alternatywnie, ten suchy proszek może znajdować się w zbiorniku w wielodawkowym urządzeniu do inhalacji suchego proszku.
W kompozycji farmaceutycznej w postaci mocno rozdrobnionych stałych cząstek oraz w kompozycji aerozolowej, gdzie czynny składnik występuje w postaci stałych cząstek, ten czynny składnik może wykazywać średnią średnicę cząstek do około 10 μm, np. od 0,1 do 5 μm, a korzystnie od 1 do 5 μm. Jeśli występuje mocno rozdrobniony nośnik, to najczęściej wykazuje on maksymalną średnicę stałych cząstek do 300 μm, korzystnie do 212 μm, a dogodnie wykazuje średnią średnicę cząstek od 40 do 100 μm, korzystnie od 50 do 75 μm. Rozmiary cząstek czynnego składnika oraz nośnika, jeśli występuje on w kompozycjach suchych proszków, można zmniejszać do żądanego poziomu konwencjonalnymi sposobami, np. przez mielenie w młynie powietrznym dyszowym, młynie kulowym lub młynie wibracyjnym, przez strącanie mikronowych cząstek, suszenie rozpyłowe, liofilizację lub krystalizację ze środowiska nadkrytycznego.
Kompozycję farmaceutyczną nadającą się do inhalacji można podawać z zastosowaniem urządzenia inhalacyjnego, odpowiedniego dla postaci nadających się do inhalacji, przy czym takie urządzenia są znane w dziedzinie techniki.
Jeśli nadającą się do inhalacji postacią czynnego składnika jest aerozolowa kompozycja, to urządzeniem inhalacyjnym może być fiolka aerozolowa, wyposażona w zawór przystosowany do dostarczania odmierzonych dawek, takich jak od 0,01 do 0,1 cm3, np. od 0,025 do 0,05 cm3 tej kompozycji, tj. urządzenie znane jako inhalator z odmierzanymi dawkami. Takie odpowiednie fiolki aerozolowe i sposoby umieszczania w nich aerozolowych kompozycji pod ciśnieniem są znane specjalistom z dziedziny terapii inhalacyjnej. Kompozycję aerozolową można np. podawać z powlekanej puszki, np. opisanej w opisie EP-A-0642992. Jeśli nadającą się do inhalacji postacią czynnego składnika jest nadająca się do rozpylania zawiesina wodna, organiczna lub wodno-organiczna, to urządzeniem inhalacyjnym może być znany rozpylacz, np. konwencjonalny rozpylacz pneumatyczny, taki jak rozpylacz z dyszą powietrzną, albo rozpylacz ultradźwiękowy, który może zawierać np. od 1 do 50 cm3, zwykle od 1 do 10 cm3 tej zawiesiny; albo ręczny rozpylacz, np. takie elektronicznie sterowane urządzenie, jak AERx (ex Aradigm, USA) albo urządzenie mechaniczne, takie jak rozpylacz RESPIMAT (Boehringer Ingeiheim), który umożliwia podawanie znacznie mniejszych rozpylanych objętości, np. od 0,01 do 0,1 cm3 niż rozpylacze konwencjonalne. Jeśli nadającą się do inhalacji postacią czynnego składnika jest postać mocno rozdrobnionych stałych cząstek, to urządzeniem inhalacyjnym może być np. urządzenie do opakowania konturowego, zawierających suchy proszek, zawierający jednostkowe dawki (A) i/lub (B), albo wielodawkowe urządzenie do inhalacji suchych proszków (MDPI), przystosowane do dostarczania np. 5-25 mg suchego proszku, zawierającego jednostkową dawkę (A) i/lub (B) na jedno uruchomienie.
Takie odpowiednie urządzenia do inhalacji suchych proszków są powszechnie znane. Odpowiednie urządzenie do dostarczania suchego proszku w postaci kapsułkowanej opisano np. w opisie US nr 3 991 761, natomiast odpowiednie urządzenie MDPI opisano w opisie nr WO97/20589.
PL 206 965 B1
Wagowy stosunek formoterolu lub jego soli albo ich solwatów do soli tiotropium może zazwyczaj wynosić od 72:1 do 1:160, np. od 72:1 do 1:120, od 72:1 do 1:80, od 60:1 do 1:80, od 60:1 do 1:70, od
50:1 do 1:60, od 60:1 do 1:50, od 50:1 do 1:50, od 60:1 do 1:40, od 50:1 do 1:40, od 50:1 do 1:30, od
50:1 do 1:20, od 50:1 do 1:30, od 50:1 do 1:20, od 50:1 do 1:10, od 40:1 do 1:20, od 40:1 do 1:10, od
30:1 do 1:20, od 30:1 do 1:10, od 20:1 do 1:20, od 20:1 do 1:10, od 20:1 do 1:5; od 16:1 do 1:4, od
10:1 do 1:5, od 6:1 do 1:4, albo od 4:1 do 1:3. Najczęściej stosunek ten wynosi od 3:1 do 1:3, np. od 2,5:1 do 1:2, od 2:1 do 1:2, od 1,5:1 do 1:1,5 albo od 1,5:1 do 1:1,2. Te dwa leki można podawać oddzielnie w tym samym stosunku. Szczególne przykłady tego stosunku obejmują 3:1, 2,9:1, 2,8:1, 2,7:1, 2,6:1, 2,5:1, 2,4:1, 2,3:1, 2,2:1, 2,1:1, 2:1, 1,9:1, 1,8:1, 1,7:1, 1,6:1, 1,5:1, 1,4:1, 1,3:1, 1,2:1, 1,1:1, 1:1, 1:1,1; 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, oraz 1:2.
Wyżej wymienione stosunki wagowe stosuje się w szczególności wówczas, gdy (A) oznacza dwuwodzian fumaranu formoterolu, a (B) oznacza bromek tiotropium. Masy cząsteczkowe dwuwodzianu fumaranu formoterolu i bromku tiotropium wynoszą odpowiednio 840,9 oraz 472,4, toteż łatwo można obliczyć odpowiednie stosunki molowe, które stosuje się dla dowolnych postaci (A) oraz (B). Na przykład wyżej wymienione stosunki wagowe 60:1 oraz 1:80 odpowiadają odpowiednim molowym stosunkom 33,7:1 oraz 1:142,3.
Odpowiednie dzienne dawki formoterolu lub jego soli albo ich solwatów, zwłaszcza jako dwuwodzianu fumaranu formoterolu, do inhalacji mogą wynosić od 1 do 72 μg, np. od 1 do 60 μg, zazwyczaj od 3 do 50 μg, korzystnie od 6 do 48 μg, np. od 6 do 24 μg.
Odpowiednie dzienne dawki soli tiotropium, zwłaszcza bromku tiotropium do inhalacji mogą wynosić od 1 do 160 μg, np. od 1 do 120 μg, od 1 do 80 μg, od 1 do 70 μg, od 1 do 60 μg, od 1 do 50 μg, od 1 do 40 μg, od 1 do 25 μg, korzystnie od 3 do 36 μg, np. od 9 do 36 μg. Dokładne stosowane dawki będą oczywiście zależały od leczonego stanu, chorego oraz skuteczności działania urządzenia inhalacyjnego. Zgodnie z tym można wybierać jednostkowe dawki (A) oraz (B) i częstość ich podawania.
Odpowiednie dawki jednostkowe formoterolu, składnika (A), zwłaszcza w postaci dwuwodzianu fumaranu formoterolu, mogą wynosić od 1 do 72 μg, np. od 1 do 60 μg, zazwyczaj od 3 do 48 μg, korzystnie od 6 do 36 μg, zwłaszcza od 12 do 24 μg.
Odpowiednie dawki jednostkowe soli tiotropium (B), zwłaszcza w postaci bromku tiotropium, mogą wynosić od 1 g do 80 μg, np. od 1 g do 50 μg, korzystnie od 3 g do 36 μg, zwłaszcza od 9 do 36 μg. Te dawki jednostkowe można odpowiednio podawać raz lub dwa razy dziennie zgodnie z wymienionymi tu wcześniej odpowiednimi dawkami dziennymi. Do stosowania w nagłej potrzebie korzystne są dawki jednostkowe od 6 μg do 12 μg (A) oraz od μ3 g do 36 μg (B).
W jednej z korzystnych praktycznych realizacji wynalazku, farmaceutyczna kompozycja według wynalazku stanowi suchy proszek w kapsułkach, zawierających jednostkową dawkę składników (A) oraz (B), np. do inhalacji z inhalatora na pojedyncze kapsułki, kapsułki te mogą odpowiednio zawierać, jeśli składnik (A) stanowi dwuwodzian fumaranu formoterolu, a (B) oznacza bromek tiotropium, od 3 μg do 36 μg składnika (A), korzystnie od 6 μg do 24 μg (A), zwłaszcza od 12 μg do 24 μg składnika (A) oraz od 3 μg do 80 μg składnika (B), korzystnie od 5 μg do 50 μg (B), zwłaszcza od 9 do 36 μg składnika (B), wraz z przedstawionym tu wcześniej farmaceutycznie tolerowanym nośnikiem w ilości doprowadzającej całkowitą masę suchego proszku na kapsułkę do masy od 5 mg do 50 mg, np. 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg lub 50 mg, korzystnie od 20 do 25 mg, a zwłaszcza 25 mg.
W innej korzystnej praktycznej realizacji według wynalazku, farmaceutyczna kompozycja stanowi suchy proszek do podawania ze zbiornika wielodawkowego inhalatora suchych proszków, przystosowanego do dostarczania od 3 mg do 25 mg proszku, zawierającego jednostkową dawkę składników (A) oraz (B) na jedno uruchomienie, np., jeśli składnik (A) oznacza dwuwodzian fumaranu formoterolu, a składnik (B) oznacza bromek tiotropium, proszku zawierającego wagowo od 3 do 36 części, korzystnie od 6 do 24 części, a zwłaszcza od 12 do 24 części składnika (A); od 3 do 80 części, korzystnie od 5 do 50 części, a zwłaszcza od 9 do 36 składnika części (B); oraz od 2884 do 24994, korzystnie od 4884 do 14994 części, a zwłaszcza od 4884 do 9994 części przedstawionego tu wcześniej farmaceutycznie tolerowanego nośnika.
Zgodnie z powyższym, wynalazek może być realizowany w postaci zestawu farmaceutycznego, zawierającego określone tu wcześniej składniki (A) oraz (B) w oddzielnych postaciach dawkowania jednostkowego, przy czym wymienione postacie nadają się do podawania składników (A) oraz (B) w skutecznie działających ilościach. Taki zestaw odpowiednio zawiera ponadto jedno lub większą liczbę urządzeń inhalacyjnych do podawania składników (A) oraz (B). Zestaw ten może np. zawierać
PL 206 965 B1 jedno lub większą liczbę urządzeń do inhalacji suchych proszków, przystosowanych do dostarczania suchego proszku z kapsułki wraz z kapsułkami, zawierającymi suchy proszek, zawierający jednostkową dawkę składnika (A) oraz kapsułkami, zawierającymi suchy proszek, zawierający jednostkową dawkę składnika (B). W innym przykładzie zestaw ten może zawierać wielodawkowe urządzenie do inhalacji suchych proszków, zawierające w swym zbiorniku suchy proszek zawierający składnik (A), oraz wielodawkowe urządzenie do inhalacji suchych proszków, zawierające w swym zbiorniku suchy proszek zawierający składnik (B). W dalszym przykładzie zestaw ten może zawierać inhalator do podawania odmierzanych dawek, zawierający aerozol, który zawiera składnik (A) w gazie pędnym, oraz inhalator do podawania odmierzanych dawek, zawierający aerozol, który zawiera składnik (B) w gazie pędnym.
Leczenie zapalnych i zaporowych chorób dróg oddechowych według wynalazku może być leczeniem objawowym lub zapobiegawczym. Zapalne lub zaporowe choroby dróg oddechowych, do których niniejszy wynalazek ma zastosowanie, obejmują astmę różnorodnego rodzaju lub genezy, w tym zarówno astmę wewnątrzpochodną (niealergiczną), jak i zewnątrzpochodną (alergiczną). Leczenie astmy należy również rozumieć jako obejmujące leczenie osób, np. w wieku mniej niż 4 lub 5 lat, wykazujących objawy sapania i rozpoznanych lub możliwych do rozpoznania jako „niemowlęta lub dzieci z sapką”, określonej kategorii chorych, którym poświęca się dużą uwagę medyczną, obecnie często identyfikowanej jako kategoria rozpoczynających lub wczesnofazowych astmatyków. (Dla wygody ten szczególny stan astmatyczny określa się jako „zespół dziecka z sapką”).
O skuteczności działania zapobiegawczego w leczeniu astmy będzie świadczyło zmniejszenie częstości lub ciężkości napadów objawowych, np. ostrych ataków astmatycznych lub zwężających oskrzela, polepszenie czynności płuc lub polepszenie hiperreaktywności dróg oddechowych. Może o niej świadczyć również zmniejszenie potrzeb innego leczenia objawowego, tj. leczenia w celu ograniczenia lub usuwania objawowego napadu, gdy on występuje, np. leczenia przeciwzapalnego (np. kortykosteroidami) lub rozszerzającego oskrzela. Zapobiegawcza korzyść w astmie może być w szczególności widoczna u osób mających skłonności do „porannego kryzysu”. „Poranny kryzys” rozpoznaje się jako zespół astmatyczny, powszechnie występujący u znacznej części astmatyków i charakteryzujący się napadami astmy, np. mniej więcej między godziną czwartą a szóstą rano, tj. w czasie zwykle znacznie odległym od uprzednio stosowanego leczenia astmy objawowej.
Inne zapalne lub zaporowe choroby dróg oddechowych oraz stany, do których ma zastosowanie niniejszy wynalazek, obejmują ostre urazy płuc (ALI), ostry zespół zaburzeń oddechowych (ARDS), przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, przewlekła chorobę oskrzelowo-płucną lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc lub dróg oddechowych (COPD, COAD i COLD), obejmując też przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc, rozstrzenie oskrzelowe i zaostrzenie hiperreaktywności dróg oddechowych płuc wskutek innej terapii lekowej, zwłaszcza innej terapii lekowej przez inhalację. Dalsze zapalne lub zaporowe choroby dróg oddechowych, do których ma zastosowanie niniejszy wynalazek, obejmują pylicę płuc (zapalną, zwykle zawodową chorobę płuc, której często towarzyszy zatykanie dróg oddechowych, zarówno przewlekłą jak i ostrą, a powodowaną powtarzającym się wdychaniem pyłów) różnorodnego rodzaju i genezy, obejmując np. tym pylicę glinową, pylicę płuc kamieniarzy, pylicę azbestową, pylicę wywołaną wdychaniem pyłu z piór strusi, pylicę żelazową, krzemową, tytoniową i bawełnianą.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których części oznaczają części wagowe, jeśli nie zaznaczono inaczej.
P r z y k ł a d 1. Aerozolowa kompozycja do inhalatora z odmierzanymi dawkami
Składnik % wagowy
Dwuwodzian fumaranu formoterolu 0,01
Bromek tiotropium 0,01
Etanol (absolutny) 2,50
HFA227 60,92
HFA134a 36,56
P r z y k ł a d 2. Suchy proszek
Składnik % wagowy
Dwuwodzian fumaranu formoterolu 0,05
Bromek tiotropium 0,05
Jednowodzian laktozy 99,90
PL 206 965 B1
P r z y k ł a d 3
Suchy proszek, nadający się do dostarczania ze zbiornika wielodawkowego inhalatora, przedstawionego w opisie WO97/20589, wytwarza się przez zmieszanie 12 części dwuwodzianu fumaranu formoterolu, który rozdrobniono do cząstek o średniej średnicy 1-5 μm w młynie powietrznym dyszowym, 18 części bromku tiotropium, który podobnie rozdrobniono do cząstek o średniej średnicy 1-5 μm i 4970 części jednowodzianu laktozy o średniej średnicy cząstek poniżej 212 μm.
P r z y k ł a d y 4-92
Powtarza się przykład 3, stosując ilości składników przedstawione niżej w tablicy zamiast ilości użytych w tym przykładzie.
| Przykład | Dwuwodzian fumaranu formoterolu (cz.) | Bromek tiotropium (cz.) | Jednowodzian laktozy (cz.) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 4 | 12 | 3 | 4985 |
| 5 | 12 | 9 | 4979 |
| 6 | 12 | 36 | 4952 |
| 7 | 12 | 80 | 4908 |
| 8 | 6 | 3 | 4991 |
| 9 | 6 | 9 | 4985 |
| 10 | 6 | 18 | 4976 |
| 11 | 6 | 36 | 4958 |
| 12 | 6 | 80 | 4914 |
| 13 | 18 | 3 | 4979 |
| 14 | 18 | 9 | 4973 |
| 15 | 18 | 18 | 4964 |
| 16 | 18 | 36 | 4946 |
| 17 | 18 | 80 | 4902 |
| 18 | 24 | 3 | 4973 |
| 19 | 24 | 9 | 4967 |
| 20 | 24 | 18 | 4958 |
| 21 | 24 | 36 | 4940 |
| 22 | 24 | 80 | 4898 |
| 23 | 30 | 3 | 4967 |
| 24 | 30 | 9 | 4961 |
| 25 | 30 | 18 | 4952 |
| 26 | 30 | 38 | 4934 |
| 27 | 30 | 80 | 4890 |
| 28 | 36 | 3 | 4961 |
| 29 | 36 | 9 | 4955 |
| 30 | 36 | 18 | 4946 |
| 31 | 36 | 36 | 4928 |
| 32 | 36 | 80 | 4884 |
| 33 | 6 | 3 | 9991 |
PL 206 965 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 34 | 6 | 9 | 9985 |
| 35 | 6 | 18 | 9976 |
| 36 | 6 | 36 | 9958 |
| 37 | 6 | 80 | 9914 |
| 38 | 12 | 3 | 9985 |
| 39 | 12 | 9 | 9979 |
| 40 | 12 | 18 | 9970 |
| 41 | 12 | 36 | 9952 |
| 42 | 12 | 80 | 9908 |
| 43 | 18 | 3 | 9979 |
| 44 | 18 | 9 | 9973 |
| 45 | 18 | 18 | 9964 |
| 46 | 18 | 36 | 9946 |
| 47 | 18 | 80 | 9902 |
| 48 | 24 | 3 | 9973 |
| 49 | 24 | 9 | 9967 |
| 50 | 24 | 18 | 9958 |
| 51 | 24 | 36 | 9940 |
| 52 | 24 | 80 | 9896 |
| 53 | 30 | 3 | 9967 |
| 54 | 30 | 9 | 9961 |
| 55 | 30 | 18 | 9952 |
| 56 | 30 | 36 | 9934 |
| 57 | 30 | 80 | 9890 |
| 58 | 36 | 3 | 9961 |
| 59 | 36 | 9 | 9955 |
| 60 | 36 | 18 | 9946 |
| 61 | 36 | 36 | 9928 |
| 62 | 36 | 80 | 9884 |
| 63 | 6 | 3 | 14991 |
| 64 | 6 | 9 | 14985 |
| 65 | 6 | 18 | 14976 |
| 66 | 6 | 36 | 14958 |
| 67 | 6 | 80 | 14914 |
| 68 | 12 | 3 | 14985 |
| 69 | 12 | 9 | 14979 |
| 70 | 12 | 18 | 14970 |
| 71 | 12 | 36 | 14952 |
PL 206 965 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 72 | 12 | 80 | 14908 |
| 73 | 18 | 3 | 14979 |
| 74 | 18 | 9 | 14973 |
| 75 | 18 | 18 | 14964 |
| 76 | 18 | 36 | 14946 |
| 77 | 18 | 80 | 14902 |
| 78 | 24 | 3 | 14973 |
| 79 | 24 | 9 | 14967 |
| 80 | 24 | 18 | 14958 |
| 81 | 24 | 36 | 14940 |
| 82 | 24 | 80 | 14896 |
| 83 | 30 | 3 | 14967 |
| 84 | 30 | 9 | 14961 |
| 85 | 30 | 18 | 14952 |
| 86 | 30 | 36 | 14934 |
| 87 | 30 | 80 | 14890 |
| 88 | 36 | 3 | 14961 |
| 89 | 36 | 9 | 14955 |
| 90 | 36 | 18 | 14946 |
| 91 | 36 | 36 | 14928 |
| 92 | 36 | 80 | 14884 |
P r z y k ł a d 93
Wytwarza się żelatynowe kapsułki, nadające się do stosowania w inhalatorze kapsułkowym, takim jak przedstawiony w opisie US nr 3 991 761, przy czym każda kapsułka zawiera suchy proszek, wytworzony przez zmieszanie 12 μg dwuwodzianu fumaranu formoterolu, który rozdrobniono do cząstek o średniej średnicy od 1 do 5 μm w młynie powietrznym dyszowym, 18 μg bromku tiotropium, który podobnie rozdrobniono do cząstek o średniej średnicy od 1 do 5 μ^ι i 24970 μg jednowodzianu laktozy o średnicy cząstek poniżej 212 μm.
P r z y k ł a d y 94-152
Powtarza się przykład 93, stosując ilości składników przedstawione w tablicy zamiast ilości użytych w tym przykładzie.
| Przykład | Dwuwodzian fumaranu formoterolu (cz.) | Bromek tiotropium (cz.) | Jednowodzian laktozy (cz.) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 94 | 12 | 3 | 24985 |
| 96 | 12 | 9 | 24979 |
| 96 | 12 | 36 | 24952 |
| 97 | 12 | 80 | 24908 |
| 98 | 6 | 3 | 24991 |
| 99 | 6 | 9 | 24985 |
| 100 | 6 | 18 | 24976 |
PL 206 965 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 101 | 6 | 36 | 24958 |
| 102 | 6 | 80 | 24914 |
| 103 | 18 | 3 | 24979 |
| 104 | 18 | 9 | 24973 |
| 105 | 18 | 18 | 24964 |
| 106 | 18 | 36 | 24946 |
| 107 | 18 | 80 | 24902 |
| 108 | 24 | 3 | 24973 |
| 109 | 24 | 9 | 24967 |
| 110 | 24 | 18 | 24958 |
| 111 | 24 | 36 | 24940 |
| 112 | 24 | 80 | 24896 |
| 113 | 30 | 3 | 24967 |
| 114 | 30 | 9 | 24961 |
| 115 | 30 | 18 | 24952 |
| 116 | 30 | 36 | 24934 |
| 117 | 30 | 80 | 24890 |
| 118 | 36 | 3 | 24961 |
| 119 | 36 | 9 | 24955 |
| 120 | 36 | 18 | 24946 |
| 121 | 36 | 36 | 24928 |
| 122 | 36 | 80 | 24884 |
| 123 | 6 | 3 | 19991 |
| 124 | 6 | 9 | 19985 |
| 125 | 6 | 18 | 19976 |
| 126 | 6 | 36 | 19958 |
| 127 | 6 | 80 | 19914 |
| 128 | 12 | 3 | 19985 |
| 129 | 12 | 9 | 19979 |
| 131 | 12 | 36 | 19952 |
| 132 | 12 | 80 | 19908 |
| 133 | 18 | 3 | 19979 |
| 134 | 18 | 9 | 19973 |
| 135 | 18 | 18 | 19964 |
| 136 | 18 | 36 | 19946 |
| 137 | 18 | 80 | 19902 |
| 138 | 24 | 3 | 19973 |
| 139 | 24 | 9 | 19967 |
PL 206 965 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 140 | 24 | 18 | 19958 |
| 141 | 24 | 36 | 19940 |
| 142 | 24 | 80 | 19896 |
| 143 | 30 | 3 | 19967 |
| 144 | 30 | 9 | 19961 |
| 145 | 30 | 18 | 19952 |
| 146 | 30 | 36 | 19934 |
| 147 | 30 | 80 | 19890 |
| 148 | 36 | 3 | 19961 |
| 149 | 36 | 9 | 19955 |
| 150 | 36 | 18 | 19946 |
| 151 | 36 | 36 | 19928 |
| 152 | 36 | 80 | 19884 |
P r z y k ł a d y 153-216
Powtarza się przykład 3, stosując ilości składników przedstawione niżej w tablicy zamiast ilości użytych w tym przykładzie.
| Przykład | Dwuwodzian fumaranu formoterolu (cz.) | Bromek tiotropium (cz.) | Jednowodzian laktozy (cz.) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 153 | 6 | 3 | 2991 |
| 154 | 6 | 9 | 2985 |
| 155 | 6 | 18 | 2976 |
| 156 | 6 | 25 | 2969 |
| 167 | 6 | 36 | 2958 |
| 158 | 6 | 80 | 2914 |
| 159 | 12 | 3 | 2985 |
| 160 | 12 | 9 | 2979 |
| 161 | 12 | 18 | 2970 |
| 162 | 12 | 25 | 2963 |
| 163 | 12 | 36 | 2952 |
| 164 | 12 | 45 | 2943 |
| 165 | 12 | 60 | 2928 |
| 166 | 12 | 72 | 2916 |
| 167 | 12 | 80 | 2908 |
| 168 | 24 | 3 | 2973 |
| 169 | 24 | 9 | 2967 |
| 170 | 24 | 18 | 2958 |
| 171 | 24 | 25 | 2951 |
| 172 | 24 | 36 | 2940 |
PL 206 965 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 173 | 24 | 45 | 2931 |
| 174 | 24 | 60 | 2916 |
| 175 | 24 | 72 | 2904 |
| 176 | 24 | 80 | 2896 |
| 177 | 6 | 25 | 4969 |
| 178 | 6 | 45 | 4949 |
| 179 | 6 | 60 | 4934 |
| 180 | 6 | 72 | 4922 |
| 181 | 12 | 25 | 4963 |
| 182 | 12 | 45 | 4943 |
| 183 | 12 | 60 | 4928 |
| 184 | 12 | 72 | 4916 |
| 185 | 24 | 25 | 4951 |
| 186 | 24 | 45 | 4931 |
| 187 | 24 | 60 | 4916 |
| 188 | 24 | 72 | 4904 |
| 189 | 6 | 25 | 9969 |
| 190 | 6 | 45 | 9949 |
| 191 | 6 | 60 | 9934 |
| 192 | 6 | 72 | 9922 |
| 193 | 12 | 25 | 9963 |
| 194 | 12 | 45 | 9943 |
| 195 | 12 | 60 | 9928 |
| 196 | 12 | 72 | 9916 |
| 197 | 24 | 25 | 9951 |
| 198 | 24 | 45 | 9931 |
| 199 | 24 | 60 | 9916 |
| 200 | 24 | 72 | 9904 |
| 201 | 6 | 25 | 14969 |
| 202 | 6 | 45 | 14949 |
| 203 | 6 | 60 | 14934 |
| 204 | 6 | 72 | 14922 |
| 205 | 12 | 25 | 14963 |
| 206 | 12 | 45 | 14943 |
| 207 | 12 | 60 | 14928 |
| 208 | 12 | 72 | 14916 |
| 209 | 24 | 25 | 14951 |
| 210 | 24 | 45 | 14931 |
PL 206 965 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 211 | 24 | 60 | 14916 |
| 212 | 24 | 72 | 14904 |
| 213 | 24 | 90 | 14886 |
| 214 | 24 | 108 | 14868 |
| 215 | 24 | 135 | 14841 |
| 216 | 24 | 160 | 14816 |
P r z y k ł a d y 217-256
Powtarza się przykład 93, stosując ilości składników przedstawione niżej w tablicy zamiast ilości użytych w tym przykładzie.
| Przykład | Dwuwodzian fumaranu formoterolu (cz.) | Bromek tiotropium (cz.) | Jednowodzian laktozy (cz.) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 217 | 6 | 3 | 14991 |
| 218 | 6 | 9 | 14985 |
| 219 | 6 | 18 | 14976 |
| 220 | 6 | 25 | 14969 |
| 221 | 6 | 36 | 149.58 |
| 222 | 6 | 45 | 14949 |
| 223 | 6 | 60 | 14934 |
| 224 | 6 | 72 | 14922 |
| 225 | 6 | 80 | 14914 |
| 226 | 12 | 3 | 14985 |
| 227 | 12 | 9 | 14979 |
| 228 | 12 | 18 | 14970 |
| 229 | 12 | 25 | 14963 |
| 230 | 12 | 36 | 14952 |
| 231 | 12 | 45 | 14943 |
| 232 | 12 | 60 | 14928 |
| 233 | 12 | 72 | 14916 |
| 234 | 12 | 80 | 14908 |
| 235 | 12 | 160 | 14828 |
| 236 | 24 | 3 | 14973 |
| 237 | 24 | 9 | 14967 |
| 238 | 24 | 18 | 14958 |
| 239 | 24 | 25 | 14951 |
| 240 | 24 | 36 | 14940 |
| 241 | 24 | 45 | 14931 |
| 242 | 24 | 80 | 14896 |
| 243 | 6 | 3 | 9991 |
| 244 | 6 | 9 | 9985 |
| 245 | 6 | 18 | 9976 |
| 246 | 6 | 25 | 9969 |
PL 206 965 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 247 | 6 | 36 | 9958 |
| 248 | 6 | 45 | 9949 |
| 249 | 6 | 80 | 9914 |
| 250 | 12 | 3 | 9985 |
| 251 | 12 | 9 | 9979 |
| 252 | 12 | 18 | 9970 |
| 253 | 12 | 25 | 9963 |
| 254 | 12 | 36 | 9952 |
| 255 | 12 | 45 | 9943 |
| 256 | 12 | 80 | 9908 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, znamienna tym, że zawiera (A) formoterol albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat formoterolu, albo jego soli oraz (B) sól tiotropium z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym stosunek wagowy składników (A) i (B) wynosi od 72:1 do 1:160.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik (A) stanowi dwuwodzian fumaranu formoterolu, a składnik (B) stanowi bromek tiotropium.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać przeznaczoną do inhalacji wybraną z grupy obejmującej:(i) aerozol zawierający mieszaninę składników (A) i (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, albo połączenie aerozolu zawierającego składnik (A) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym oraz aerozolu zawierającego składnik (B) w roztworze lub zawiesinie w gazie pędnym, (ii) kompozycję przeznaczoną do rozpylania zawierającą zawiesinę składników (A) i (B) w środowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym albo połączenie zawiesiny składnika (A) we wspomnianym środowisku i zawiesiny składnika (B) we wspomnianym środowisku oraz (iii) suchy proszek zawierający dokładne rozdrobnione składniki (A) i/lub (B), ewentualnie łącznie z dokładnie rozdrobnionym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że drobno rozdrobniony, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obecny w suchym proszku (iii) stanowi sacharyd, zwłaszcza laktoza.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stanowi aerozol (i) w którym składniki (A) i (B) są obecne w postaci czą stek stał ych zawieszonych w gazie pę dnym.
- 6. Kompozycja według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że stanowi suchy proszek (iii), w którym średni rozmiar cząstki składnika (A) oraz/lub (B) wynosi co najwyżej 10 μm.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi suchy proszek w kapsułce, zawierającej od 3 do 36 μg składnika (A) - dwuwodzianu fumaranu formoterolu, od 3 do 80 μg składnika (B) - bromku tiotropium oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w ilości uzupełniającej masę suchego proszku w kapsułce do masy od 5 do 50 mg.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi suchy proszek zawierający od 3 do 36 części wagowych składnika (A) - dwuwodzianu fumaranu formoterolu, od 3 do 80 części wagowych składnika (B) - bromku tiotropium oraz od 2884 do 24994 części wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
- 9. Zastosowanie składnika (A) oraz składnika (B), określonych w zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leku do terapii skojarzonej zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych, polegającej na podawaniu równoczesnym, kolejnym albo oddzielnym składników (A) i (B).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9902689.0A GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-02-08 | Organic compounds |
| PCT/EP2000/000958 WO2000047200A1 (en) | 1999-02-08 | 2000-02-07 | Combinations of formoterol and a tiotropium salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350583A1 PL350583A1 (en) | 2003-01-13 |
| PL206965B1 true PL206965B1 (pl) | 2010-10-29 |
Family
ID=10847254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350583A PL206965B1 (pl) | 1999-02-08 | 2000-02-07 | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych oraz zastosowanie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6537524B1 (pl) |
| EP (1) | EP1158970B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002536408A (pl) |
| KR (1) | KR20010101806A (pl) |
| CN (1) | CN1338928A (pl) |
| AT (1) | ATE339954T1 (pl) |
| AU (1) | AU770632B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0008039B1 (pl) |
| CA (1) | CA2360248C (pl) |
| CY (1) | CY1105707T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302198B6 (pl) |
| DE (1) | DE60030844T2 (pl) |
| DK (1) | DK1158970T3 (pl) |
| ES (1) | ES2270806T3 (pl) |
| GB (1) | GB9902689D0 (pl) |
| HU (1) | HUP0200083A3 (pl) |
| ID (1) | ID29181A (pl) |
| IL (2) | IL143986A0 (pl) |
| NO (1) | NO329911B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ513304A (pl) |
| PL (1) | PL206965B1 (pl) |
| PT (1) | PT1158970E (pl) |
| RU (1) | RU2238085C2 (pl) |
| SK (1) | SK285884B6 (pl) |
| TR (1) | TR200102226T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000047200A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200105648B (pl) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| GB9928311D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2001078735A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Innovata Biomed Limited | Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| CA2411047C (en) * | 2000-05-22 | 2009-08-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| HU226982B1 (en) * | 2000-10-12 | 2010-04-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel tiotropium-containing inhalation powder, process for its preperation and its use |
| UA75375C2 (en) | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| US20020137764A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| GB0029562D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10111843A1 (de) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| DE10128779A1 (de) * | 2001-06-13 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| US7931022B2 (en) * | 2001-10-19 | 2011-04-26 | Respirks, Inc. | Method and apparatus for dispensing inhalator medicament |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| UA80123C2 (en) * | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| EP2319584A1 (en) | 2002-08-29 | 2011-05-11 | Cipla Ltd. | Pharmaceutical products and compositions comprising salmeterol, ciclesonide and tiotropium |
| US20040102469A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for reducing the mortality rate |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| SE527200C2 (sv) * | 2003-06-19 | 2006-01-17 | Microdrug Ag | Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason |
| US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| KR20070033033A (ko) | 2004-07-16 | 2007-03-23 | 프로테오시스 악티엔게젤샤프트 | 염증성 질환 치료제로서 ｐａｒｐ 및 ｓｉｒ 조절 활성을갖는 무스카린 길항제 |
| US20060239935A1 (en) * | 2005-04-23 | 2006-10-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions for inhalation |
| EP1879571A1 (de) * | 2005-04-23 | 2008-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid |
| KR20080039974A (ko) * | 2005-08-06 | 2008-05-07 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 중증 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도 |
| BRPI0620886A2 (pt) * | 2006-01-04 | 2011-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | uso de sais de tiotrópio no tratamento de asma persistente moderada |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| CA2608561A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-04-29 | Carl Paluszkiewicz | Motorcycle wind deflector accessory support |
| EP2080523A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist |
| US20100055045A1 (en) * | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| WO2009134524A2 (en) * | 2008-02-26 | 2009-11-05 | Elevation Pharmaceuticals, Inc. | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| EP2100598A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2387405A2 (en) | 2009-01-13 | 2011-11-23 | ProteoSys AG | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| JP5823383B2 (ja) | 2009-05-29 | 2015-11-25 | パール セラピューティクス，インコーポレイテッド | 長時間作用性のムスカリン拮抗剤および長時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動剤を肺送達するための組成物ならびに関連の方法および系 |
| TR200907238A2 (tr) * | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum içeren kombinasyonun blisterde taşınması. |
| TR200907236A2 (tr) * | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması. |
| TR200907915A2 (tr) * | 2009-10-20 | 2011-05-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kuru toz formunda farmasötik bileşim. |
| TR200909790A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu. |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| CN103110584A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-22 | 青岛大学 | 一种噻托溴铵粉雾剂及其制备方法 |
| CA2905542C (en) | 2013-03-15 | 2022-05-03 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| CN105125542A (zh) * | 2015-08-23 | 2015-12-09 | 杭州紫金医药科技有限公司 | 含噻托溴铵和福莫特罗的药物组合物及其用途和制剂 |
| EP3525773A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Glenmark Specialty S.A. | Nebulizable compositions of tiotropium and formoterol |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US115681A (en) * | 1871-06-06 | Improvement in water-wheels | ||
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| SK282826B6 (sk) * | 1991-12-18 | 2002-12-03 | Aktiebolaget Astra | Farmaceutická kompozícia na podávanie inhaláciou s obsahom formoterolu a budesonidu a jej použitie |
| UA27143C2 (uk) * | 1992-12-09 | 2000-02-28 | Берінгер Інгельхейм Фармасьютікалс Інк | Рідка фармацевтичhа композиція в формі аерозолю |
| US5603918A (en) | 1995-06-09 | 1997-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol |
| PT1014943E (pt) * | 1997-02-05 | 2002-11-29 | Jago Res Ag | Formulacoes medicinais de aerossois |
| EP1102579B1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-03-19 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| DE19835335C1 (de) * | 1998-08-05 | 1999-11-25 | Draeger Sicherheitstech Gmbh | Infrarotoptischer Gassensor |
| DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
| US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
| DE19847970A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung |
| DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
| DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US6471435B1 (en) * | 1999-11-05 | 2002-10-29 | Multibeam Systems, Inc. | Flexural joint |
-
1999
- 1999-02-08 GB GBGB9902689.0A patent/GB9902689D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-07 CZ CZ20012856A patent/CZ302198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-07 SK SK1127-2001A patent/SK285884B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-07 EP EP00902663A patent/EP1158970B1/en not_active Revoked
- 2000-02-07 KR KR1020017009941A patent/KR20010101806A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-07 NZ NZ513304A patent/NZ513304A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-07 DK DK00902663T patent/DK1158970T3/da active
- 2000-02-07 PT PT00902663T patent/PT1158970E/pt unknown
- 2000-02-07 RU RU2001123923A patent/RU2238085C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-07 BR BRPI0008039A patent/BRPI0008039B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-07 IL IL14398600A patent/IL143986A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-07 ID IDW00200101600D patent/ID29181A/id unknown
- 2000-02-07 HU HU0200083A patent/HUP0200083A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-02-07 CA CA002360248A patent/CA2360248C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-07 CN CN00803395A patent/CN1338928A/zh active Pending
- 2000-02-07 JP JP2000598152A patent/JP2002536408A/ja active Pending
- 2000-02-07 AT AT00902663T patent/ATE339954T1/de active
- 2000-02-07 PL PL350583A patent/PL206965B1/pl unknown
- 2000-02-07 TR TR2001/02226T patent/TR200102226T2/xx unknown
- 2000-02-07 AU AU24419/00A patent/AU770632B2/en not_active Ceased
- 2000-02-07 WO PCT/EP2000/000958 patent/WO2000047200A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-07 DE DE60030844T patent/DE60030844T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-07 ES ES00902663T patent/ES2270806T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-25 IL IL143986A patent/IL143986A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-10 ZA ZA200105648A patent/ZA200105648B/en unknown
- 2001-07-12 NO NO20013460A patent/NO329911B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 US US09/924,246 patent/US6537524B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-12 US US10/365,310 patent/US20030125350A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-29 US US11/288,548 patent/US20060083692A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-16 CY CY20061101480T patent/CY1105707T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206965B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalnych lub zaporowych chorób dróg oddechowych oraz zastosowanie | |
| PL212355B1 (pl) | Kombinacja farmaceutyczna zawierajaca formoterol i pirosluzan mometazonu, jej zastosowanie oraz zestaw farmaceutyczny | |
| AU758999B2 (en) | Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma | |
| MXPA01008360A (en) | Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma | |
| MXPA01008001A (en) | Combinations of formoterol and a tiotropium salt | |
| MXPA01008879A (en) | Combinations of formoterol and mometasone furoate for asthma |