Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MEDICAMENTO, USO DE COMBINAÇÕES DE FORMOTEROL E UM SAL DE TIOTRÓ-PIO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO, ASSIM COMO KIT FARMACÊUTICO".
Esta invenção refere-se a combinações de formoterol e a um sal tiotrópio e a seu uso para o tratamento de doenças das vias aéreas obstruti-vas ou inflamatórias.
Formoterol, N-[2-hidróxi-(1 -hidróxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1 -metil-etil)-amino)-etil)fenil]formamida, particularmente na forma de seu sal de fumarato, é um broncodilatador usado no tratamento de doenças das vias aéreas obstruti-vas ou inflamatórias. O uso de brometo de tiotrópio, brometo de (1alfa,2beta,5alfa,7beta)-7-((hidroxidi-2-tienilacetil)óxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azô-nia-triciclo[3.3.1 .O^j-nonano, no tratamento de bronquite obstrutiva crônica é descrito na patente U.S. N9 5610163. Surpreendentemente agora verificou-se que um benefício terapêutico inesperado significativo, particularmente um benefício terapêutico sinérgico, no tratamento de doenças das vias aéreas obstru-tivas ou inflamatórias pode ser obtido por terapia de combinação usando-se formoterol, ou um seu sal ou solvato, e um sal de tiotrópio. Por exemplo, é possível usar esta terapia de combinação para reduzir as dosagens necessárias de um dado efeito terapêutico consideravelmente comparado com aquelas necessárias usando-se o tratamento com formoterol ou um sal de triotrópio sozinho, desse modo minimizando os efeitos colaterais possivelmente indesejáveis.
Em um outro aspecto, esta terapia de combinação exibe tanto um início rápido de ação quanto uma duração longa de ação, de modo que os pacientes sintam uma melhora rápida de sua condição e, em virtude da longa duração de ação, uma necessidade reduzida para medicamentos de auxílio de ação rápida, tal como salbutamol ou terbutalina. Surpreendentemente este efeito é exibido ainda quando as duas drogas são administradas ao mesmo tempo, isto é, em uma composição contendo ambas as drogas ou seqüencialmente, de modo que os medicamentos da invenção facilitem o tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias com um medicamento que necessita ser administrado apenas uma vez ao dia. Onde necessário, os medicamentos da invenção podem ser usados tão logo surge a necessidade no tratamento de auxílio de doenças das vias aéreas obstruti-vas ou inflamatórias, de modo que eles facilitem o tratamento de tais doenças com um medicamento único.
Em um aspecto, a presente invenção provê um medicamento contendo, separadamente ou junto, (A) formoterol ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável ou um solvato de formoterol ou o dito sal e (B) um sal de tiotrópio de um ácido farmaceuticamente aceitável, para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória que compreende administração a um indivíduo que necessita de tal tratamento quantidades eficazes de (A) como aqui mais acima definidas e (B) como aqui mais acima definidas.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê composição farmacêutica compreendendo uma mistura de quantidades eficazes de (A) como aqui mais acima definidas, opcionalmente juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também provê (A) e (B) como aqui mais acima definidos para o uso em terapia de combinação por administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória. A invenção ulteriormente provê o uso de (A) como aqui mais acima definido ou (B) como aqui mais acima definido na preparação de um medicamento para a terapia de combinação por administração simultânea, seqüencial ou separada de (A) e (B) no tratamento de uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória. A presente invenção ainda ulteriormente provê o uso de (A) e (B) como aqui mais acimq definidos para a preparação de um medicamento para a terapia de combinação por administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença das vias aéreas obstrutiva ou inflamatória.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol incluem, por exemplo, sais de ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido fumárico, maléico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutárico, glucônico, tricarbalílico, oléico, benzóico, p-metoxibenzóico, salicílico, o- e p-hidroxibenzóico, p-clorobenzóico, metanossulfônico, p-toluenossulfônico e 3-hidróxi-2-naftaleno carboxílico. O componente (A) pode estar em qualquer forma isomérica ou mistura de formas isoméricas, por exemplo, um enantiômero puro, uma mistura de enantiômeros, um racemato ou uma sua mistura. Pode estar na forma de um solvato, por exemplo, um seu hidrato, por exemplo, como descrita na patente U.S. N° 3994974 ou na patente U.S. N° 5684199, e pode estar presente em uma forma cristalina, por exemplo, como descrita na WO 95/05805. De preferência, o componente (A) é fumarato de formoterol, especialmente na forma do diidrato. O sal de tiotrópio (B) é de preferência metanossulfonato de tio-trópio ou, especialmente, brometo de tiotrópio, brometo de (1alfa,2beta,4beta,5alfa,7beta)-7-((hidroxidi-2-tienilacetil)óxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo(3.3.1.02,4)-nonano, cuja preparação é descrita na patente U.S. N° 5610163. A administração do medicamento ou da composição farmacêutica como aqui mais acima descrita, isto é, com (A) e (B) em mistura ou separada, é de preferência por inalação, isto é, (A) e B) ou a sua mistura estão na forma inalável. A forma inalável do medicamento, isto é, de (A) e/ou (B) podem ser, por exemplo, uma composição atomizável tal como um aerossol compreendendo o ingrediente ativo, isto é (A) e (B) separadamente ou em mistura, em solução ou em dispersão em um propelente ou uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão do ingrediente ativo em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico. Por exemplo, a forma inalável do medicamento pode ser um aerossol compreendendo uma mistura de (A) e (B) em solução ou em dispersão em um propelente, ou uma combinação de um aerossol contendo (A) em solução ou dispersão em um propelente com um aerossol contendo (B) em solução ou dispersão em um propelente. Em um outro exemplo, a forma inalável é uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão de (A) e (B) em meio aquoso, orgânico ou aquo-so/orgânico, ou uma combinação de uma dispersão de (A) em tal meio com uma dispersão de (B) em tal meio.
Uma composição em aerossol adequada para o uso como a forma inalável do medicamento pode compreender o ingrediente ativo em solução ou dispersão em um propelente, que pode ser escolhido de qualquer um dos propelentes conhecidos na técnica. Tais propelentes adequados incluem hidrocarbonetos tais como n-propano, n-butano ou isobutano ou misturas de dois ou mais tais hidrocarbonetos, e hidrocarbonetos halogênio-substituídos, por exemplo, ciclobutanos, ciclopropanos, butanos, propanos, etanos ou metanos flúor-substituídos, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227) ou misturas de dois ou mais tais hidrocarbonetos halogênio-substituídos. Onde o ingrediente ativo está presente em suspensão no propelente, isto é, onde ele está presente na forma em partículas dispersa no propelente, a composição em aerossol pode também conter um lubrificante e um tensoativo, que podem ser escolhidos daqueles lubrificantes e tensoativos conhecidos na técnica. Outras composições em aerossol adequadas incluem composições em aerossol substancialmente livre de tensoativo ou livre de tensoativo. A composição em aerossol pode conter até cerca de 5% em peso, por exemplo, 0,002 a 5%, 0,01 a 3%, 0,015 a 2%, 0,1 a 2%, 0,5 a 2% ou 0,5 a 1% em peso do ingrediente ativo, com base no peso do propelente. Onde presente, o lubrificante e o tensoativo podem estar em uma quantidade até 5% e 0,5%, respeciemente em peso da composição em aerossol. A composição em aerossol pode também conter um co-solvente tal como etanol em uma quantidade até 30% em peso da composição, particularmente para a administração a partir de um dispositivo de inalação de dose introduzida dosadamente pressurizada.
Em uma outra concretização da invenção, a forma inalável é um pó seco, isto é, (A)e/ou (B) estão presentes em um pó seco compreendendo (A) θ/ou (B) finamente divididos opcionalmente juntos com um veículo far-maceuticamente aceitável finamente dividido, que de preferência está presente e pode ser escolhido de materiais conhecidos como veículos em composições de inalação de pó seco, por exemplo, sacarídeos, incluindo mo-nossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos e álcoois de açúcar tais como arabinose, glicose, frutose, ribose, manose, sacarose, teralose, lactose, maltose, amidos, dextrano ou manitol. Um veículo especialmente preferido é lactose. O pó seco pode estar em cápsulas de gelatina ou de plástico, ou em bolhas, para o uso em um dispositivo de inalação de pó seco, de preferência em unidades de dosagem de 1 pg a 140 pg do ingrediente ativo. Alternativamente, o pó seco pode estar contido como um reservatório em um dispositivo de inalação de pó seco de múltiplas doses.
Na forma em partículas finamente divididas do medicamento, e na composição em aerossol onde o ingrediente ativo está presente na forma em partículas, o ingrediente ativo pode ter um diâmetro médio de partícula de até cerca de 10 pm, por exemplo, de 0,1 a 5 pg, de preferência de 1 a 5 pm. O veículo finamente dividido, onde presente, em geral tem um diâmetro máximo de partícula até 300 pm, de preferência até 212 pm e convenientemente tem um diâmetro médio de partícula de 40 a 100 pm, de preferência de 50 a 75 pm. O tamanho de partícula do ingrediente ativo, e aquele do veículo onde presente nas composições de pó seco, podem ser reduzidos ao nível desejado por métodos convencionais, por exemplo, por moa-gem em moinho de jato de ar ou moinho vibrador, micropreciptação, secagem por spray, liofilização ou recristalização a partir de meios supercríticos. O medicamento inalável pode ser administrado usando-se um dispositivo de inalação adequado para a forma inalável, tais dispositivos sendo bem conhecidos na técnica. Correspondentemente, a invenção também provê um produto farmacêutico compreendendo um medicamento ou uma composição farmacêutica como aqui mais acima descrito em associação com um ou mais dispositivos de inalação. Em um outro aspecto, a invenção provê um dispositivo de inalação, ou uma embalagem de dois ou mais dispositivos de inalação, contendo um medicamento ou uma composi- ção farmacêutica como aqui mais acima descrito na forma inalável como aqui mais acima descrito.
Onde a forma inalável do ingrediente ativo é uma composição em aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um frasco em aerossol provido com uma válvula adaptada para fornecer uma dose introduzida dosa-damente, tais como de 10 a 100 μΙ, por exemplo, de 25 a 50 μΙ da composição, isto é, um dispositivo conhecido como um inalador de dose introduzida dosadamente. Tais frascos em aerossol adequados e procedimento para conter dentro deles composições em aerossol sob pressão são bem conhecidos por aqueles versados na técnica de terapia de inalação. Por exemplo, uma composição em aerossol pode ser administrada a partir de uma lata revestida, por exemplo, como descrita na EP-A 0642992. Onde a forma inalável do ingrediente ativo é uma dispersão aquosa, orgânica ou aquo-sa/orgânica nebulizável, o dispositivo de inalação pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo, um nebulizador pneumático convencional tal como um neubilizar de jato de ar, ou um nebulizador ultrassônico, que pode conter, por exemplo, de 1 a 50 ml, comumente de 1 a 10 ml da dispersão; ou um nebulizador mantido manualmente, por exemplo, um dispositivo eletronicamente controlado tal como AERx (ex Aradigm, US) ou um dispositivo mecânico tal como um nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volumes neubilizados muito menores, por exemplo, de 10 a 100 μΙ do que nebulizadores convencionais. Onde a forma inalável do ingrediente ativo é a forma em partículas finamente dividida, o dispositivo de inalação pode ser, por exemplo, um dispostivo de inalação em pó seco adaptado para for-ner pó seco a partir de um cápsula ou uma bolha contendo pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B), ou um disposito de inalação de pó seco de múltiplas doses (MDPI) adaptado para fornecer, por exemplo, 5-25 mg de pó seco compreedendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) por acionamento. Tais dispositivos de inalação de pó seco adequados são bem conhecidos. Por exemplo, um dispositivo adequado para o fornecimento de pó seco em forma encapsulada é aquele descrito na patente U.S. N° 3991761, enquanto um dispositivo de MDPI é aquele descrito na WO 97/20589. 0 medicamento da invenção é de preferência uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de (A) como aqui mais acima definida e (B) como aqui mais acima definida, de preferência juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável como aqui mais acima descrito. A razão em peso de formoterol ou seus sal ou solvato para sal de tiotrópio pode ser, em geral, de 72:1 a 1:160, por exemplo, de 72:1 a 1:120, de 72:1 a 1:80, de 60:1 a 1:80, de 60:1 a 1:70, de 50:1 a 1:60, de 60:1 a 1:50, de 50:1 a 1:50, de 60:1 a 1:40, de 50:1 a 1:40, de 50:1 a 1:30, de 50:1 a 1:20, de 50:1 a 1:30, de 50:1 a 1:20, de 50:1 a 1:10, de 40:1 a 1:20, de 40:1 a 1:10, de 30:1 a 1:20, de 30:1 a 1:10, de 20:1 a 1:20, de 20:1 a 1: IC, de 20:1 a 1:5, de 16:1 a 1:4, de 10:1 a 1:5, de 6:1 a 1:4, ou de 4:1 a 1:3. Mais usualmente, esta razão é de 3:1 a 1:3, por exemplo, de 2,5:1 a 1:2, de 2:1 a 1:2, de 1,5:1 a 1:1,5, ou de 1,5:1 a 1:1:2, As duas drogas podem ser administradas separadamente na mesma razão. Exemplos específicos desta razão incluem 3:1, 2,9:1, 2,8:1, 2,7:1, 2,6:1, 2,5:1, 2,4:1, 2,3:1, 2,2:1, 2,1:1, 2:1,1, 9:1,1,8:1,1,7:1,1,6:1,1,5:1,1,4:1, 1,3:1,1,2:1, 1,1:1, 1:1,1:1,1, 1:1,2, 1:1,3,1:1,4,1:1,5,1:1,6,1:1,7,1:1,8,1:1,9 e 1:2. As razões em peso se aplicam particularmente onde (A) é diidrato de fumarato de formoterol e (B) é brometo de tiotrópio. Assim, uma vez que os pesos moleculares de diidrato de fumarato de formoterol e brometo de tiotrópio são 840,9 e 472,4 respectivamente, as razões molares correspondentes, que se aplicam a quaisquer formas de (A) e (B), podem ser prontamente calculadas. Por exemplo, as razões em peso acima de 60:1 e 1:80 correspondem às razões molares de 33,7:1 e 1:142,3, respectivamente.
Uma dose diária adequada de formoterol, ou seu sal ou solvato, particularmente diidrato de fumarato de formoterol, para inalação pode ser de 1 a 72 pg, por exemplo de 1 a 60 pg, em geral de 3 a 50 pg, de preferência de 6 a 48 pg, por exemplo, de 6 a 24 pg. Uma dose diária adequada de sal de tiotrópio, particularmente como brometo de tiotrópio, por inalação pode ser de 1 a 160 pg, por exemplo de 1 a 120 pg, de 1 a 80 pg, de 1 a 70 pg, de 1 a 60 pg, de 1 a 50 μgl de 1 a 40 pg, de 1 a 25 pg, de preferência de 3 a 36 pg, por exemplo, de 9 a 36 pg. A dose precisa usada freqüentemente dependerá da condição a ser tratada, do paciente e da eficiência do dispositivo de inalação. As doses por unidade de (A) e (B) e sua frequência de administração podem ser escolhidas correspondentemente. Uma dose por unidade adequada de componente de formoterol (A), particularmente como dii-drato de fumarato de formoterol, pode ser de 1 a 72 pg, por exemplo de 1 a 60 pg, em geral de 3 a 48 pg, de preferência de 6 a 36 pg, especialmente de 12 a 24 pg. Uma dose por unidade adequada de sal de tiotrópio (B), particularmente como brometo de tiotrópio, pode ser de 1 pg a 80 pg, por exemplo, de 1 pg a 50 pg, de preferência de 3 pg a 36 pg, especialmente de 9 a 36 pg. Estas doses por unidade podem adequadamente ser administradas uma ou duas vezes diariamente de acordo com a dose diária adequada mencionada aqui mais acima. Para o uso tão logo surge a necessidade, doses por unidade de 6 pg a 12 pg de (A) e de 3 pg a 36 pg de (B) são preferidas.
Em uma concretização preferida da invenção, quando o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco em cápsulas contendo uma dose por unidade de (A) e (B), por exemplo, por inalação a partir de inalador de única cápsula, as cápsulas adequadamente contêm, onde (A) é diidrato de fumarato de formoterol, e (B) é brometo de tiotrópio, de 3 pg a 36 pg de (A), de preferência de 6 pg a 24 pg de (A), especialmente de 12 pg a 24 pg de (A), e de 3 pg a 80 pg de (B), de preferência de 5 pg a 50 pg de (B), especialmente de 9 a 36 pg de (B), juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável como aqui mais acima descrito em uma quantidade para levar o peso total de pós seco por cápsula para entre 5 mg e 50 mg, por exemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg, de preferência de 20 a 25 mg, especialmente 25 mg.
Em outra concretização preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco para administração a partir de um reservatório de um inalador de pó seco de múltiplas doses adaptado para fornecer 3 mg a 25 mg de pó contendo uma dose por unidade de (A) e (B) por acionamento, por exemplo, onde (A) é diidrato de fumarato de formoterol, e (B) é brometo de tiotrópio, um pó compreendendo, em peso, de 3 a 36 partes, de preferência de 6 a 24 partes, especialmente de 12 a 24 partes de (A); 3 a 80 partes, de preferência de 5 a 50 partes, especialmente de 9 a 36 partes de (B); e de 2884 a 24994 partes, de preferência de 4884 a 14994 partes, especialmente de 4884 a 9994 de um veículo farmaceuticamente aceitável como aqui mais acima descrito.
De acordo com o exposto acima, a invenção também provê um kit farmacêutico compreendendo (A) e (B) como aqui mais acima definido em formas de dosagem por unidade separadas, as ditas formas sendo adequadas para administração de (A) e (B) em quantidades eficazes. Tal kit adequadamente ulterior compreende um ou mais dispositivos de inalação para administração de (A) e (B). Por exemplo, o kit pode compreender um ou mais dispositivos de pó seco adaptados para fornecer pó seco a partir de uma cápsula, juntamente com cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (B). Em um outro exemplo, o kit pode compreender um dispositivo de inalação de pó seco de múltiplas doses contendo no seu reservatório um pó seco compreendendo (A) e um dispositivo de inalação de pó seco de múltiplas doses contendo no seu reservatório um pó seco compreendendo (B). Em um exemplo ulterior, o kit pode compreender um inalador de dose introduzida dosadamente contendo um aerossol compreendendo (A) e um propelente e um inalador de dose introduzida dosadamente contendo um aerossol compreendendo (B) em um propelante. O tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou infla-matórias de acordo com a invenção pode ser tratamento sintomático ou pro-filático. Doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer que seja o tipo ou a origem incluindo tanto asma intrínseca (não alérgica) quanto asma extrínse-ca (alérgica). Tratamento de asma deve também ser entendido como inclu- indo tratamento de indivíduos, por exemplo, de menos do que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiração dificultosa ou diagnosticada e dia-gnosticável como "crianças ofegantes", uma categoria de paciente estabelecida de preocupação médica principal e agora freqüentemente identificada como asmáticos de fase precoce e incipientes. (Para conveniência esta condição asmática particular é chamada de "síndrome de criança ofegante").
Eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada por frequência reduzida ou severidade de ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ou hiper-reatividade das vias aéreas melhorada. Pode ulteriormente ser evidenciado por necessidade reduzida para outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou destinada a restringir ou abortar ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corticosteróide) ou broncodila-tador. Benefício profilático em asma pode em particular ser evidente em indivíduos propensos a "morning dipping". "Morning dipping" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada pelo ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 a 6 da manhã, isto é, em um tempo normalmente substancialmente distante de qualquer terapia sintomática anteriormente administrada.
Outras condições e doenças das vias aéreas obstrutivas ou in-flamatórias às quais a presente invenção é aplicável incluem lesão de pulmão aguda (ALI), síndrome de esforço respiratório aguda (ARDS), doença pulmonar, das vias aéreas ou de pulmão obstrutiva crônica (COPD, COAD ou COLD), incluindo enfisema e bronquite crônica e exarcebação de hipera-tividade das vias aéreas conseqüente a outra terapia de droga, em particular outra terapia de droga inalada. Outras doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumo-coniose (uma doença comumente ocupacional, inflamatória dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, se crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer que seja o tipo ou a origem, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbetose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose. A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos, em que partes são em peso a não ser que de outra maneira afirmado.
Exemplo 1 - Composição em aerossol para inalador de dose introduzida do-sadamente Ingrediente______________________________________% em peso______________ diidrato de fumarato de formoterol 0,01 brometo de tiotrópio 0,01 etanol (absoluto) 2,50 HFA227 60,92 HFA134a 36,56 Exemplo 2 - Pó seco Ingrediente______________________________________% em peso______________ diidrato de fumarato de formoterol 0,05 brometo de tiotrópio 0,05 monoidrato de lactose 99,90 Exemplo 3 Um pó seco adequado para o fornecimento a partir do reservatório do inalador de múltiplas doses descrito na WO 97/20589 é preparado por misturação de 12 partes de diidrato de fumarato de formoterol que foram moídas para um diâmetro médio de partícula de 1-5 μιτι em um moinho de jato de ar, 18 partes de brometo de tiotrópio que foram similarmente moídas para um diâmetro médio de partícula de 1-5 μg e 4970 partes de moniidrato de lactose tendo um diâmetro de partícula abaixo de 212 μιτι.
Exemplos 4 - 92 O exemplo 3 é repetido, mas usando-se as quantidades dos ingredientes mostradas na tabela abaixo no lugar das quantidades usadas naauele exemplo: Exemplo 93 Cápsulas de gelatina adequadas para o uso em um inalador de cápsula tal como aquele descrito na patente U.S. N° 39991761 são preparadas, cada cápsula contendo um pó seco obtido por misturação de 12 pg de diidrato de fumarato de formoterol que foram moídos para um diâmetro médio de partícula de 1 a 5 pm em um moinho de jato de ar, 18 pg de brometo de tiotrópio que foram similarmente moídos para um diâmetro médio de partícula de 1 a 5 pm e 24970 pg de monoidrato de lactose tendo um diâmetro de partícula abaixo de 212 pm.