KR20010101806A

KR20010101806A - 포르모테롤과 티오트로퓸 염의 조합

Info

Publication number: KR20010101806A
Application number: KR1020017009941A
Authority: KR
Inventors: 이안 프란시스 하싼; 제레미 가이 클라크; 베르나드 쿠에나우드
Original assignee: 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터; 노파르티스 아게
Priority date: 1999-02-08
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2001-11-14
Also published as: SK285884B6; CY1105707T1; EP1158970B1; DK1158970T3; NZ513304A; IL143986A; PL350583A1; US20030125350A1; NO329911B1; GB9902689D0; TR200102226T2; US20060083692A1; DE60030844D1; JP2002536408A; AU770632B2; CA2360248A1; HUP0200083A3; ZA200105648B; PT1158970E; EP1158970A1

Abstract

(A) 포르모테롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 포르모테롤의 용매화물 또는 그의 염 및 (B) 제약상 허용가능한 산의 티오트로퓸 염을 별도로 또는 함께 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 동시 투여, 연속 투여 또는 별도 투여용 의약.

Description

포르모테롤과 티오트로퓸 염의 조합 {Combinations of Formoterol and a Tiotropium Salt}

본 발명은 포르모테롤과 티오트로퓸 염의 조합 및 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 대한 그의 용도에 관한 것이다.

포르모테롤 (N-[2-히드록시-5-(1-히드록시-2-((2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)-에틸)페닐]포름아미드)은 특히 그의 푸마레이트염의 형태로 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용되는 기관지 확장제이다. 만성 폐쇄성 기관지염의 치료에 있어서, 티오트로퓸 브로마이드 ((1α,2β,5α,7β)-7-((히드록시디-2-티에닐아세틸)옥시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로(3.3.1.0^2,4)-노난 브로마이드)의 용도가 제US5610163호에 개시되어 있다. 놀랍게도, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서, 기대치 못했던 상당한 치료 효과, 특히 상승효과적 치료 효과가 포르모테롤 또는 그의 염 또는 용매화물, 및 티오트로퓸 염을 사용한 조합 치료법에 의해 달성될 수 있다는 것을 알았다. 예를 들어, 포르모테롤 또는 티오트로퓸 염 단독인 치료법을 사용할 때 요구되는 투여량에 비하여, 주어진 치료 효과에 요구되는 투여량을 상당히 감소시키고, 이로써 원하지 않은 부작용을가능한 최소화시키는 데 이러한 조합 치료법을 사용할 수 있다.

다른 측면에 있어서, 이러한 조합 치료법은 빠른 작용 개시과 오랜 기간에 걸친 작용 모두를 나타내어, 환자가 그들의 질환이 빠르게 개선됨을 느끼며, 오랜 기간에 걸친 작용의 관점에 있어서 살부타몰 또는 테르부탈린과 같은 속효성 구급 의약을 덜 필요하게 한다. 놀랍게도, 이러한 효과는 두 약물이 동시에, 즉 두 약물을 모두 포함하는 조성물로, 또는 연속적으로 투여될 때에 나타나므로, 본 발명의 의약은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 매일 1회만 투여할 필요가 있는 의약으로 치료하는 것을 용이하게 한다. 필요한 경우, 본 발명의 의약은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 단일 의약으로 치료하는 것을 용이하게 하므로 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 구급 치료에 사용될 수 있다.

한 측면에 있어서, 본 발명은 (A) 포르모테롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 포르모테롤의 용매화물 또는 그의 염 및 (B) 제약상 허용가능한 산의 티오트로퓸 염을 별도로 또는 함께 포함하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 동시 투여, 연속 투여 또는 별도 투여용 의약을 제공한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 상기에 정의된 바와 같은 (B)를 염증성 또는 페쇄성 기도 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 상기에 정의된 바와 같은 (B)의 혼합물을 임의로 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서 동시 투여, 연속 투여 또는 별도 투여에 의한 조합 치료법에 사용되는 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 (B)를 제공한다.

본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 (A) 및 (B)의 동시 투여, 연속 투여 또는 별도 투여에 의한 조합 치료용 의약의 제조에 있어서 상기에 정의된 바와 같은 (A) 또는 상기에 정의된 바와 같은 (B)의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 동시 투여, 연속 투여 또는 별도 투여에 의한 조합 치료용 의약의 제조에 있어서 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 (B)의 용도를 추가로 더 제공한다.

포르모테롤의 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 염 및 푸마르산, 말레산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르발릴산, 올레산, 벤조산, p-메톡시벤조산, 살리실산, o- 및 p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 3-히드록시-2-나프탈렌 카르복실산과 같은 유기산을 포함한다.

성분 (A)는 임의의 이성질체 형태 또는 이성질체들의 혼합물 형태, 예를 들어, 순수한 에난티오머, 에난티오머들의 혼합물, 라세미체, 또는 그의 혼합물일 수있다. 용매화물의 형태, 예를 들어, 그의 수화물은 예를 들어 제US3994974호 또는 제US5684199호에 기재된 바와 같을 수 있으며, 특정 결정질 형태, 예를 들어제WO95/05805호에 기재된 바와 같이 존재할 수 있다. 바람직하게는, 성분 (A)는 포르모테롤 푸마레이트, 특히 이수화물의 형태이다.

티오트로퓸 염 (B)는 바람직하게는 티오트로퓸 메탄술포네이트 또는 특히, 티오트로퓸 브로마이드 ((1α,2β,4β,5α,7β)-7-((히드록시디-2-티에닐아세틸)옥시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로(3.3.1.0^2,4)-노난 브로마이드)이고, 그의 제조법은 제US5610163호에 기재되어 있다.

상기 기재된 바와 같은 의약 또는 제약 조성물의 투여, 즉 (A)와 (B)를 혼합물로 또는 별도로 투여하는 것은 바람직하게는 즉, (A) 및 (B) 또는 그의 혼합물을 흡입가능한 형태로 흡입시키는 것이다. 의약, 즉 (A) 및(또는) (B)의 흡입가능한 형태는 별도로 또는 혼합물 중에, 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 활성 성분, 즉, (A) 및 (B)를 포함하는 에어로졸과 같은 분무가능한 조성물 또는 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중에 활성 성분의 분산액을 포함하는 연무가능한 조성물일 수 있다. 예를 들어, 의약의 흡입가능한 형태는 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (A)와 (B)의 혼합물을 포함하는 에어로졸 또는 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (A)를 포함하는 에어로졸과 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (B)를 포함하는 에어로졸과의 조합일 수 있다. 다른 예로써, 흡입가능한 형태는 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 (A)와 (B)의 분산액 또는 상기 매질 중에 (A)의 분산액과 상기 매질 중에 (B)의 분산액과의 조합물을 포함하는 연무가능한 조성물일 수 있다.

의약의 흡입가능한 형태로서 사용하기에 적합한 에어로졸 조성물은 당업계에공지된 임의의 추진제들로부터 선택될 수 있는 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 상기 추진제는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화 수소 또는 2 종 이상의 상기 탄화수소들의 혼합물 및 할로겐 치환 탄화수소, 예를 들어, 불소 치환 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA227) 또는 2종 이상의 상기 할로겐 치환 탄화수소들의 혼합물을 포함한다. 활성 성분이 추진제 중 현탁액으로 존재하는 경우, 즉, 추진제 중에 분산된 미립상 형태로 존재하는 경우, 에어로졸 조성물은 또한 당업계에 공지된 윤활제 및 계면 활성제들로부터 선택될 수 있는 윤활제 및 계면 활성제를 포함할 수 있다. 다른 적합한 에어로졸 조성물은 계면활성제가 없거나 실질적으로 계면활성제가 없는 에어로졸 조성물이다. 에어로졸 조성물은 추진제의 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 이하, 예를 들어, 0.002 내지 5 중량%, 0.01 내지 3 중량%, 0.015 내지 2 중량%, 0.1 내지 2 중량%, 0.5 내지 2 중량% 또는 0.5 내지 1 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 윤활제 및 계면 활성제는 각각 에어로졸 조성물의 5 중량% 및 0.5 중량% 이하의 양일 수 있다. 또한, 에어로졸 조성물은 특히 가압 칭량 투여량 흡입 장치로부터 투여하기 위하여 에탄올과 같은 공용매를 조성물의 30 중량% 이하의 양으로 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 흡입가능한 형태는 건조 분말, 즉 (A) 및(또는) (B)가 미분된 (A) 및(또는) (B)를 임의로 미분된 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 건조 분말로 존재하며, 상기 담체는 바람직하게는 존재하며, 건조 분말 흡입 조성물 중의 담체로 공지된 물질, 예를 들어 단당류, 이당류, 다당류를 포함하는 당류 및 아라비노스, 글루코오스, 프럭토스, 리보스, 만노스, 슈크로스, 트레할로스, 락토오스, 말토스, 전분, 덱스트란 또는 만니톨과 같은 당 알콜로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 담체는 락토오스이다. 건조 분말은 건조 분말 흡입 장치에 사용되는 젤라틴 또는 플라스틱의 캡슐 또는 블리스터 중에 바람직하게는 1 ㎍ 내지 140 ㎍의 활성 성분의 투여량 단위로 포함될 수 있다. 별법으로, 건조 분말은 다중 투여량 건조 분말 흡입 장치 중 저장기에 포함될 수 있다.

의약의 미분된 미립상 형태에 있어서 및 에어로졸 조성물에 있어서 활성 성분이 미립상 형태로 존재하는 경우, 활성 성분은 약 10 ㎛ 이하, 예를 들어, 0.1 내지 5 ㎛, 바람직하게는 1 내지 5 ㎛의 평균 입경을 가질 수 있다. 존재하는 경우, 미분된 담체는 일반적으로 300 ㎛ 이하, 바람직하게는 212 ㎛의 최대 입경을 가지며, 통상적으로 40 내지 100 ㎛, 바람직하게는 50 내지 75 ㎛의 평균 입경을 가진다. 건조 분말 조성물에 존재하는 활성 성분의 입도 및 담체의 입도는 통상적인 방법, 예를 들어 에어 제트 밀, 볼 및 또는 진동 밀로 분쇄, 미량 침전, 분무 건조, 동결건조 또는 초임계 매질로부터 재결정하여 원하는 수준으로 감소시킬 수 있다.

흡입가능한 의약은 당업계에 공지된 장치와 같이 흡입가능한 형태에 적합한 흡입 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 또한 본 발명은 1종 이상의 흡입 장치와 관련하여 상기 기술된 바와 같은 흡입 형태로 상기 기술된 바와 같은 의약 또는 제약 조성물을 포함하는 제약 제품을 제공한다. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 흡입가능한 형태로 상기 기술된 바와 같은 의약 또는 제약 조성물을 포함하고 있는 흡입 장치 또는 2종 이상의 흡입 장치의 팩을 제공한다.

활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 조성물 10 내지 100 ㎕, 예를 들어 25 내지 50 ㎕와 같이 칭량 투여량을 전달하기에 적합한 밸브가 제공된 에어로졸 바이알, 즉 칭량 투여량 흡입기로 공지된 장치일 수 있다. 적합한 상기 바이알 및 압력하에 에어로졸 조성물을 그 안에 포함하는 방법은 흡입 치료법 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은 예를 들어, 제EP-A-0642992호에 개시된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 연무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우, 흡입 장치는 공지된 연무기, 예를 들어 1 내지 50 mL, 통상적으로 1 내지 10 mL의 분산액을 포함할 수 있는 예를 들어 에어젯 연무기 또는 초음파 연무기와 같은 통상적인 공기 연무기, 또는 손잡이 연무기, 예를 들어 AERx (예를 들어, 아라딤 (Aradigm, US))과 같이 전기적으로 조절되는 장치 또는 통상적인 연무기보다 훨씬 적은 부피, 예를 들어 10 내지 100 ㎕로 연무되는 레스피맷 (RESPIMAT)(Boehringer Ingelheim, 뵈링거 잉겔하임) 연무기와 같은 기계 장치일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립상 형태인 경우, 흡입 장치는 예를 들어 (A) 및(또는) (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말을 포함한 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하기에 적합한 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 작용 당 하나의 (A) 및(또는) (B)의 투여 단위를 포함하는 건조 분말5 내지 25 mg을 전달시키기에 적합한 다중 투여량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 적합한 상기 건조 분말 흡입 장치는 공지되어 있다. 예를 들어, 캡슐화된 형태로 건조 분말을 전달하는 데 적합한 장치는 제US3991761호에 기재되어 있으며, 적합한 MDPI 장치는 제WO97/20589호에 기재되어 있다.

본 발명의 의약은 바람직하게는 상기에 정의된 바와 같은 (A)와 상기에 정의된 바와 같은 (B)의 혼합물을 바람직하게는 상기에 기재된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

포르모테롤, 또는 그의 염 또는 용매화물 대 티오트로퓸 염의 중량비는 일반적으로, 72:1 내지 1:160, 예를 들어, 72:1 내지 1:120, 72:1 내지 1:80, 60:1 내지 1:80, 60:1 내지 1:70, 50:1 내지 1:60, 60:1 내지 1:50, 50:1 내지 1:50, 60:1 내지 1:40, 50:1 내지 1:40, 50:1 내지 1:30, 50:1 내지 1:20, 50:1 내지 1:30, 50:1 내지 1:20, 50:1 내지 1:10, 40:1 내지 1:20, 40:1 내지 1:10, 30:1 내지 1:20, 30:1 내지 1:10, 20:1 내지 1:20, 20:1 내지 1:10, 20:1 내지 1:5, 16:1 내지 1:4, 10:1 내지 1:5, 6:1 내지 1:4, 4:1 내지 1:3일 수 있다. 보다 통상적으로는, 이 비는 3:1 내지 1:3, 예를 들어, 2.5:1 내지 1:2, 2:1 내지 1:2, 1.5:1 내지 1:1.5 또는 1.5:1 내지 1:1.2이다. 두 약물은 별도로 동일한 비율로 투여될 수 있다. 이러한 비의 특정 예로는, 3:1, 2.9:1, 2.8:1, 2.7:1, 2.6:1, 2.5:1, 2.4:1, 2.3:1, 2.2:1, 2.1:1, 2:1, 1.9:1, 1.8:1, 1.7:1, 1.6:1, 1.5:1, 1.4:1, 1.3:1, 1.2:1, 1.1:1, 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9 및 1:2를 포함한다. 상기 중량비는 특히 (A)가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물이고, (B)가 티오트로퓸 브로마이드인 경우에 적용되는 것이다. 이에, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 및 티오트로퓸 브로마이드의 분자량이 각각 840.9 및 472.4이므로, (A)와 (B)의 임의의 형태에 적용되는 상응하는 몰비는 용이하게 계산될 수 있다. 예를 들어, 60:1과 1:80의 상기 중량비는 각각 33.7:1과 1:142.3의 몰비에 상응한다.

포르모테롤 또는 그의 염 또는 용매화물, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 적합한 흡입용 일일 투여량은 1 내지 72 ㎍, 예를 들어 1 내지 60 ㎍, 일반적으로 3 내지 50 ㎍, 바람직하게는 6 내지 48 ㎍, 예를 들어 6 내지 24 ㎍일 수 있다. 티오트로퓸 염, 특히 티오트로퓸 브로마이드의 적합한 흡입용 일일 투여량은 1 내지 160 ㎍, 예를 들어 1 내지 120 ㎍, 1 내지 80 ㎍, 1 내지 70 ㎍, 1 내지 60 ㎍, 1 내지 50 ㎍, 1 내지 40 ㎍, 1 내지 25 ㎍, 바람직하게는 3 내지 36 ㎍, 예를 들어 9 내지 36 ㎍일 수 있다. 사용되는 정확한 투여량은 물론 치료하고자 하는 질환, 환자, 흡입 장치의 효율에 의존할 것이다. (A) 및 (B)의 단위 투여량 및 투여 횟수는 그에 따라서 선택될 수 있다. 포르모테롤 성분 (A), 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 적합한 단위 투여량은 1 내지 72 ㎍, 예를 들어 1 내지 60 ㎍, 일반적으로 3 내지 48 ㎍, 바람직하게는 6 내지 36 ㎍, 특히 12 내지 24 ㎍일 수 있다. 티오트로퓸 염 (B), 특히 티오트로퓸 브로마이드의 적합한 단위 투여량은 1 ㎍ 내지 80 ㎍, 예를 들어 1 ㎍ 내지 50 ㎍, 바람직하게는 3 ㎍ 내지 36 ㎍, 특히 9 내지 36 ㎍일 수 있다. 상기 단위 투여량들은 상기에 언급된 적합한 일일 투여량에 따라서 적합하게는 일일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 요구되는사용법에 대하여, 6 ㎍ 내지 12 ㎍의 (A) 및 3 ㎍ 내지 36 ㎍의 (B)의 단위 투여량이 바람직하다.

본 발명의 한 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약은 예를 들어, 단일 캡슐 흡입기로부터 흡입되는 (A)와 (B)의 단위 투여량을 포함하는 캡슐 중의 건조 분말이 있는 제약 조성물인 경우, 캡슐은 적합하게는 (A)가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물이고, (B)가 티오트로퓸 브로마이드일 때, 3 ㎍ 내지 36 ㎍의 (A), 바람직하게는 6 ㎍ 내지 24 ㎍의 (A), 특히 12 ㎍ 내지 24 ㎍의 (A) 및 3 ㎍ 내지 80 ㎍의 (B), 바람직하게는 5 ㎍ 내지 50 ㎍의 (B), 특히 9 내지 36 ㎍의 (B)를 캡슐 당 건조 분말의 총 중량이 5 ㎎과 50 ㎎ 사이, 예를 들어 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎ 또는 50 ㎎, 바람직하게는 20 내지 25 ㎎, 특히 25 ㎎이 되게 하는 양의 상기 기술된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약은 작용 당 하나의 (A) 및 (B)의 단위 투여량을 포함하는 3 ㎎ 내지 25 ㎎의 분말을 전달시키기에 적합한 다중 투여 건조 분말 흡입기의 저장기로부터 투여하기 위한 건조 분말인 제약 조성물이며, 예를 들어 (A)는 포르모테롤 푸마레이트 이수화물이고, (B)는 티오트로퓸 브로마이드이면, 분말은 3 내지 36 중량부, 바람직하게는 6 내지 24 중량부, 특히 12 내지 24 중량부의 (A), 3 내지 80 중량부, 바람직하게는 5 내지 50 중량부, 특히 9 내지 36 중량부의 (B) 및 2884 내지 24994 중량부, 바람직하게는 4884 내지 14994 중량부, 특히 4884 내지 9994 중량부의 상기 기술한 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함한다.

상기에 따라서, 또한 본 발명은 유효량의 (A) 및 (B)의 투여에 적합한 별도의 단일 투여 형태로 상기에 정의된 (A) 및 (B)를 포함하는 제약 키트를 제공한다. 상기 키트는 적합하게는 (A) 및 (B)의 투여를 위한 1종 이상의 흡입 장치를 더 포함한다. 예를 들어, 키트는 캡슐로부터 건조 분말을 전달시키기에 적합한 1종 이상의 건조 분말 흡입 장치를 (A)의 단위 투여량을 포함하는 건조 분말을 포함하는 캡슐 및 (B)의 단위 투여량을 포함하는 건조 분말을 포함하는 캡슐과 함께 포함할 수 있다. 다른 예로, 키트는 (A)를 포함하는 건조 분말을 그의 저장기 내에 포함하는 다중 투여량 건조 분말 흡입 장치 및 (B)를 포함하는 건조 분말을 그의 저장기를 포함하는 다중 투여량 건조 분말 흡입 장치를 포함할 수 있다. 추가의 예로, 키트는 추진제 중에 (A)를 포함하는 에어로졸을 함유한 칭량 투여량의 흡입기 및 추진제 중에 (B)를 포함하는 에어로졸을 함유한 다중 투여량의 흡입기를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료는 증상 또는 예방 치료법일 수 있다. 본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두를 포함하는 임의의 유형 또는 발생의 천식이다. 또한, 천식의 치료는 의학상 주요 관심사인 확립된 환자 범주이며, 개시 또는 초기 천식으로 종종 확인되는 예를 들어, 천명 증상을 나타내고, "천명 유아"로 진단되었거나 진단가능한 4세 또는 5세 미만인 환자를 채택한 치료로서 이해된다. (편리상, 이 특정 천식 상태를 "천명 유아 증후군"으로 부른다).

천식의 치료법에 있어서, 예방학적 효능은 증상 발작, 예를 들어, 급성 천식 또는 기관지 수축제 발작의 감소된 횟수 또는 심각도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 반응 항진에 의해 증명될 것이다. 천식의 치료법에 있어서 예방학적 효능은 다른 증상 치료법, 즉 증상 발작이 발생하는 경우, 증상 발작을 제한하거나 중지시키거나 또는 그러기 위한 치료법, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제에 대한 필요성의 감소에 의해 추가로 증명될 수 있다. 천식의 예방학적 잇점은 "아침 가라앉음 (morning dipping)"에 걸리기 쉬운 환자에게 특히 명백하다. "아침 가라앉음"은 인지성 천식 증후군이며, 상당한 퍼센트의 천식 환자에게 일상적이며, 임의의 미리 투여된 증후성 천식 치료법과는 보통 실질적으로 떨어진 시기에, 예를 들어 오전 약 4 시 내지 6 시 사이에 천식 발작을 특징으로 한다.

본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태는 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 따라 발생하는 만성 기관지염 및 기종, 기관지확장증 및 기도 반응 항진의 악화를 포함하는 급성 폐손상 (ALI), 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐쇄성 기도 질환 또는 만성 폐쇄성 폐병 (COPD, COAD 또는 COLD)이다. 본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 페쇄성 기도 질환은 알루미늄침착증, 탄분증, 석면증, 석분폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 타바코증 및 면섬유흡입성페렴을 포함하는, 임의의 유형 또는 발생의 진폐증 (염증성이고, 통상적으로 직업성이고, 종종 기도 폐쇄를 수반하고, 만성 또는 급성이며, 먼지의 반복된 흡입에 의한 폐 질환)을 포함한다.

본 발명을 하기 실시예로 예시하며, 부는 달리 나타내지 않는 한 중량부이다.

실시예 1-칭량 투여량 흡입기용 에어로졸 조성물

성분	중량%
포르모테롤 푸마레이트 이수화물	0.01
티오트로퓸 브로마이드	0.01
에탄올 (무수)	2.50
HFA 227	60.92
HFA 134a	36.56

실시예 2-건조 분말

성분	중량%
포르모테롤 푸마레이트 이수화물	0.05
티오트로퓸 브로마이드	0.05
락토오스 일수화물	99.90

실시예 3

제WO97/20589호에 기재된 다중 투여량 흡입기의 저장기로부터 전달시키기에 적합한 건조 분말을 에어젯 밀에서 1 내지 5 ㎛의 평균 입경으로 분쇄된 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 12 부, 1 내지 5 ㎛의 평균 입경으로 동일하게 분쇄된 티오트로퓸 브로마이드 18 부 및 212 ㎛ 미만의 입경을 가지는 락토오스 일수화물 4970 부를 혼합하여 제조하였다.

실시예 4 내지 92

실시예 3을 반복하였으나, 그 실시예에서 사용된 양 대신에 하기 표에서 나타낸 성분의 양을 사용하였다.

실시예 93

제US3991761호에 기재된 바와 같이 캡슐 흡입기에 사용하기에 적합한 젤라틴 캡슐을, 에어 젯 밀에서 1 내지 5 ㎛의 평균 입경으로 분쇄된 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 12 ㎍, 1 내지 5 ㎛의 평균 입경으로 동일하게 분쇄된 티오트로퓸 브로마이드 18 ㎍ 및 212 ㎛ 미만의 입경을 가지는 락토오스 일수화물 24970 ㎍을 혼합하여 얻은 건조 분말을 포함하는 캡슐로 제조하였다.

실시예 94 내지 152

실시예 93을 반복하였으나, 그 실시예에서 사용된 양 대신에 하기 표에서 나타낸 성분의 양을 사용하였다.

실시예 153 내지 216

실시예 217 내지 256

Claims

(A) 포르모테롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 포르모테롤의 용매화물 또는 그의 염 및 (B) 제약상 허용가능한 산의 티오트로퓸 염을 별도로 또는 함께 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 동시 투여, 연속 투여 또는 별도 투여용 의약.
제1항에 있어서, 유효량의 (A) 및 (B)의 혼합물을 임의로 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물인 의약.
제1항 또는 제2항에 있어서, (A)가 포르모테롤 푸마레이트인 의약.
제3항에 있어서, 포르모테롤 푸마레이트가 그의 이수화물 형태인 의약.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (B)가 티오트로퓸 브로마이드인 의약.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입가능한 형태인 의약.
제6항에 있어서, (A) 및(또는) (B)가 분무가능한 조성물로 존재하는 의약.
제7항에 있어서, 흡입가능한 형태가 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (A) 및 (B)의 혼합물을 포함하는 에어로졸, 또는 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (A)를 함유하는 에어로졸과 추진제 중의 용액 또는 분산액 중의 (B)를 포함하는 에어로졸의 조합인 의약.
제7항에 있어서, 흡입가능한 형태가 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중에 (A) 및 (B)의 분산액을 포함하는 연무가능한 조성물 또는 상기 매질 중에 (A)의 분산액과 상기 매질 중에 (B)의 분산액의 조합물인 의약.
제6항에 있어서, (A) 및(또는) (B)가 미분된 (A) 및(또는) (B)를 임의로 미분된 형태로 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 건조 분말인 의약.
제10항에 있어서, 담체가 존재하고, 당류인 의약.
제11항에 있어서, 담체가 락토오스인 의약.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 및(또는) (B)가 10 ㎛ 이하의 평균 입경을 가지는 의약.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 대 (B)의 중량비가 72:1 내지 1:160인 의약.
제14항에 있어서, 상기 비가 60:1 내지 1:80인 의약.
제15항에 있어서, 상기 비가 3:1 내지 1:3인 의약.
제2항에 있어서, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물로서 (A)를 3 내지 36 ㎍, 티오트로퓸 브로마이드로서 (B)를 3 내지 80 ㎍ 및 제약상 허용가능한 담체를 캡슐 당 건조 분말의 총 중량이 5 ㎎ 내지 50 ㎎ 사이가 되게 하는 양으로 포함하는 캡슐 중의 건조 분말인 의약.
제2항에 있어서, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물로서 (A)를 3 내지 36 중량부, 티오트로퓸 브로마이드로서 (B)를 3 내지 80 중량부 및 제약상 허용가능한 담체 2884 내지 24994 중량부를 포함하는 건조 분말인 의약.
염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 (A) 및 (B)의 동시 투여, 연속 투여 또는 별도 투여에 의한 조합 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 (A) 또는 제1항 또는 제5항에서 정의된 (B)의 용도.
염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 동시 투여, 연속 투여 또는 별도 투여에 의한 조합 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 (A) 및 제1항 또는 제5항에서 정의된 (B)의 용도.
유효량의 (A) 및 (B)의 투여에 적합한 별도의 단일 투여 형태로 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 (A) 및 제1항 또는 제5항에서 정의된 (B)를 (A) 및 (B)의 투여를 위한 1종 이상의 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 키트.
유효량의 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 (A) 및 제1항 또는 제5항에서 정의된 (B)를 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료 방법.