KR100682418B1 - 천식용 포르모테롤 및 모메타손 푸로에이트의 조합물 - Google Patents
천식용 포르모테롤 및 모메타손 푸로에이트의 조합물 Download PDFInfo
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Abstract
염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여용 (A) 포르모테롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 포르모테롤의 용매화물 또는 상기 염의 용매화물 및 (B) 모메타손 푸로에이트를 개별적으로 또는 함께 포함하는 의약.
염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 포르모테롤, 모메타손 푸로에이트, 동시 투여, 연속 투여, 개별 투여
Description
본 발명은 베타-2-작용제 및 스테로이드의 조합물 및 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 대한 그의 용도에 관한 것이다.
포르모테롤 (N-[2-히드록시-5-(1-히드록시-2-((2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)-에틸)페닐]포름아미드)은 특히 그의 푸마레이트염의 형태로 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용되는 기관지 확장제이다. 모메타손 푸로에이트 ((11β,16α)-9,21-디클로로-17-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11-히드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 별법으로 9α,21-디클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)로 명명됨)는 제US4472393호에 개시되어 있는 국소 항염증 코르티코스테로이드이다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서, 기대치 못했던 상당한 치료 효과, 특히 상승효과적 치료 효과가 유리된 형태인 포르모테롤 또는 그의 염 또는 용매화물의 형태인 포르모테롤 및 모메타손 푸로에이트를 사용하는 조합 치료법으로 달성될 수 있다는 것을 밝혀내었다. 예를 들어, 이와 같은 조합 치료법을 사용하여 모메타손 푸로에이트 또는 포르모테롤을 단독으 로 사용하는 치료법을 사용할 때 요구되는 투여량에 비하여, 주어진 치료 효과에 요구되는 모메타손 푸로에이트 또는 포르모테롤의 투여량을 상당히 감소시킴으로써, 원하지 않은 부작용을 가능한 최소화시킬 수 있다. 특히, 포르모테롤 및 모메타손 푸로에이트를 함유하는 조성물로서 이들의 조합물은 포르모테롤 또는 모메타손 푸로에이트 단독으로 유도하는 것보다 상당히 큰 항염증 활성을 유도하며, 주어진 항염증 효과에 요구되는 모메타손 푸로에이트의 양은 포르모테롤과 혼합하여 사용할 때 상당하게 감소하고, 이로써 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 관련된 스테로이드에 대한 반복되는 노출로부터 원하지 않는 부작용의 위험을 감소시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다.
또한, 본 발명의 조합 치료법, 특히 포르모테롤 및 모메타손 푸로에이트를 함유한 조성물을 사용하면, 작용이 빨리 개시되고 오랫 동안 지속되는 의약을 제공할 수 있다. 더욱이, 상기 조합 치료법을 사용하면, 폐 기능에 상당한 개선을 일으키는 의약을 제공할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 본 발명의 조합 치료법을 사용하면, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 조절을 개선시키거나, 또는 상기 질환의 악화를 감소시키는 의약을 제공할 수 있다. 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 조성물들을 사용하면, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 구급 치료에 사용될 수 있거나, 또는 살부타몰 또는 테르부탈린과 같은 속효성 구급 의약으로 치료할 필요성을 감소시키거나 없애는 의약을 제공할 수 있으며, 이에 본 발명의 조성물에 기초한 의약은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환을 단일 의약으로 치료하는 것을 용이하게 한다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 (A) 포르모테롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 포르모테롤의 용매화물 또는 상기 염의 용매화물 및 (B) 모메타손 푸로에이트를 개별적으로 또는 함께 포함하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여용 의약을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 상기에 정의된 바와 같은 (B)를 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 상기에 정의된 바와 같은 (B)의 혼합물을 임의로 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여에 의한 조합 치료법에 사용되는 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 (B)를 제공한다.
본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 (A) 및 (B)의 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여에 의한 조합 치료용 의약의 제조에 있어서 상기에 정의된 바와 같은 (A) 또는 상기에 정의된 바와 같은 (B)의 용도를 추가로 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 (B)를 포함하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용되는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여에 의한 조합 치료용 의약의 제조에 있어서 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 (B)의 용도를 추가로 더 제공한다.
포르모테롤의 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 푸마르산, 말레산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르발릴산, 올레산, 벤조산, p-메톡시벤조산, 살리실산, o- 및 p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 3-히드록시-2-나프탈렌 카르복실산과 같은 유기산의 염을 포함한다.
성분 (A)는 임의의 이성질체 형태 또는 이성질체들의 혼합물 형태, 예를 들어 순수한 에난티오머, 에난티오머들의 혼합물, 라세미체, 또는 그의 혼합물일 수있다. 용매화물의 형태, 예를 들어 그의 수화물은 예를 들어 제US3994974호 또는 제US5684199호에 기재된 바와 같을 수 있으며, 특정 결정질 형태, 예를 들어 제WO95/05805호에 기재된 바와 같이 존재할 수 있다. 바람직하게는, 성분 (A)는 포르모테롤 푸마레이트, 특히 이수화물의 형태이다.
상기 기재된 바와 같은, 즉 (A) 및 (B)가 혼합 상태이거나 개별 상태로 존재하는 의약 또는 제약 조성물의 투여는 바람직하게는 (A) 및 (B) 또는 그의 혼합물을 흡입가능한 형태로 흡입시키는 것이다. 의약, 즉 (A) 및(또는) (B)의 흡입가능한 형태는 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 활성 성분, 즉 (A) 및 (B)를 개별적으로 또는 혼합물로 포함하는 에어로졸과 같은 분무가능한 조성물 또는 수성 매질, 유기 매질 또는 수성/유기 매질 중에 활성 성분의 분산액을 포함하는 연무가능한 조성물일 수 있다. 예를 들어, 의약의 흡입가능한 형태는 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (A)와 (B)의 혼합물을 포함하는 에어로졸 또는 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (A)를 포함하는 에어로졸과 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (B)를 포함하는 에어로졸의 조합물을 포함하는 에어로졸의 조합물일 수 있다. 다른 예로써, 흡입가능한 형태는 수성 매질, 유기 매질 또는 수성/유기 매질 중의 (A)와 (B)의 분산액 또는 상기 매질 중의 (A)의 분산액과 상기 매질 중의 (B)의 분산액의 조합물을 포함하는 연무가능한 조성물이다.
의약의 흡입가능한 형태로서 사용하기에 적합한 에어로졸 조성물은 당업계에 공지된 임의의 추진제들로부터 선택될 수 있는 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 상기 추진제로는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 또는 2 종 이상의 상기 탄화수소들의 혼합물 및 할로겐 치환 탄화수소, 예를 들어 불소 치환 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA227) 또는 2종 이상의 상기 할로겐 치환 탄화수소들의 혼합물을 들 수 있다. 활성 성분이 추진제 중 현탁액으로 존재하는 경우, 즉, 추진제 중에 분산된 미립상 형태로 존재하는 경우, 에어로졸 조성물은 또한 당업계에 공지된 윤활제 및 계면활성제들로부터 선택될 수 있는 윤활제 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 다른 적합한 에어로졸 조성물은 계면활성제가 없거나 실질적으로 계면활성제가 없는 에어로졸 조성물이다. 에어로졸 조성물은 추진제의 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 이하, 예를 들어 0.002 내지 5 중량%, 0.01 내지 3 중량%, 0.015 내지 2 중량%, 0.1 내지 2 중량%, 0.5 내지 2 중량% 또는 0.5 내지 1 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 윤활제 및 계면활성제는 각각 에어로졸 조성물의 5 중량% 및 0.5 중량% 이하의 양일 수 있다. 또한, 에어로졸 조성물은 특히 가압 칭량 투여량 흡입 장치로부터 투여하기 위하여 에탄올과 같은 조용매를 조성물의 30 중량% 이하의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 흡입가능한 형태는 건조 분말, 즉 (A) 및(또는) (B)가 미분된 (A) 및(또는) (B)를 임의로 미분된 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 건조 분말로 존재하며, 상기 담체는 바람직하게는 존재하며, 건조 분말 흡입 조성물 중의 담체로 공지된 물질, 예를 들어 단당류, 이당류, 다당류를 포함하는 당류 및 아라비노스, 글루코오스, 프럭토스, 리보스, 만노스, 슈크로스, 트레할로스, 락토오스, 말토스, 전분, 덱스트란 또는 만니톨과 같은 당 알콜로부터 선택되는 제약상 허용가능한 담체로 공지된 1종 이상의 물질일 수 있다. 특히 바람직한 담체는 락토오스이다. 건조 분말은 건조 분말 흡입 장치에 사용되는 젤라틴 또는 플라스틱의 캡슐 또는 블리스터 중에, 바람직하게는 각 캡슐의 분말의 총 중량이 5 mg 내지 50 mg이 되게 하는 양으로 (A) 및(또는) (B)를 담체와 함께 투여량 단위로 포함할 수 있다. 별법으로, 건조 분말은 다중 투여량 건조 분말 흡입 장치 중 저장기에 포함될 수 있다.
의약의 미분된 미립상 형태 및 활성 성분이 미립상 형태로 존재하는 에어로졸 조성물에 있어서, 활성 성분은 각각 약 10 ㎛ 이하, 예를 들어 0.1 내지 5 ㎛, 바람직하게는 1 내지 5 ㎛의 평균 입경을 가질 수 있다. 존재하는 경우, 고상 담체는 일반적으로 300 ㎛ 이하, 바람직하게는 212 ㎛의 최대 입경을 가지며, 용이하게는 40 내지 100 ㎛, 예를 들어 50 내지 75 ㎛의 평균 입경을 가진다. 활성 성분의 입도 및 건조 분말 조성물에 존재하는 경우 고상 담체의 입도는 통상적인 방법, 예를 들어 에어 제트 밀, 볼 밀 및 또는 진동 밀로 분쇄, 미량 침전, 분무 건조, 동결 건조 또는 초임계 매질로부터 재결정하여 원하는 수준으로 감소시킬 수 있다.
흡입가능한 의약은 당업계에 공지된 상기 장치와 같이 흡입가능한 형태에 적합한 흡입 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 또한 본 발명은 하나 이상의 흡입 장치와 관련하여 상기된 바와 같은 흡입가능한 형태로 상기된 바와 같은 의약 또는 제약 조성물을 포함하는 제약 제품을 제공한다. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기된 바와 같은 흡입가능한 형태로 상기된 바와 같은 의약 또는 제약 조성물을 포함하는 하나의 흡입 장치 또는 2 개 이상의 흡입 장치의 팩을 제공한다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 조성물 10 내지 100 ㎕, 예를 들어 25 내지 50 ㎕와 같이 칭량 투여량을 전달하기에 적합한 밸브가 제공된 에어로졸 바이알, 즉 칭량 투여량 흡입기로 공지된 장치일 수 있다. 적합한 상기 에어로졸 바이알 및 압력하에 에어로졸 조성물을 그 안에 포함시키는 방법은 흡입 치료법 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은 예를 들어, 제EP-A-0642992호에 개시된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 연무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우, 흡입 장치는 공지된 연무기, 예를 들어 1 내지 50 mL, 통상적으로 1 내지 10 mL의 분산액을 포함할 수 있는 에어젯 연무기 또는 초음파 연무기와 같은 통상적인 공기 연무기, 또는 손잡이 연무기, 예를 들어 AERx (예를 들어, 아라딤 (Aradigm, US))과 같이 전기적으로 조절되는 장치 또는 통상적인 연무기보다 훨씬 적은 부피, 예를 들어 10 내지 100 ㎕로 연무되는 레스피맷 (RESPIMAT)(Boehringer Ingelheim, 뵈링거 잉겔하임) 연무기와 같은 기계 장치일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립상 형태인 경우, 흡입 장치는 예를 들어 (A) 및(또는) (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말을 포함하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하기에 적합한 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 1 회 작동 당 (A) 및(또는) (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말 3 내지 25 mg을 전달시키기에 적합한 다중 투여량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 적합한 상기 건조 분말 흡입 장치는 공지되어 있다. 예를 들어, 캡슐화된 형태로 건조 분말을 전달하는 데 적합한 장치는 제US3991761호에 기재되어 있으며, 적합한 MDPI 장치는 제WO97/20589호에 기재되어 있다.
본 발명의 의약은 바람직하게는 상기에 정의된 바와 같은 (A) 및 상기에 정의된 바와 같은 (B)의 혼합물을 바람직하게는 상기에 기재된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
포르모테롤, 또는 그의 염 또는 용매화물 대 모메타손 푸로에이트의 중량비는 일반적으로, 2:1 내지 1:2000, 예를 들어 1:1 내지 1:1000, 1:2 내지 1:100, 1:5 내지 1:50일 수 있다. 보다 통상적으로, 상기 비는 1:10 내지 1:25, 예를 들어 1:15 내지 1:25이다. 두 약물은 동일한 비율로 개별적으로 투여될 수 있다. 근사한 정수에 대하여 상기 비의 특정 예는 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24 및 1:25를 포함한다. 상기 중량비는 특히 (A)가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물인 경우에 적용된다. 이에, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 및 모메타손 푸로에이트의 분자량이 각각 840.9 및 521.4이므로, (A)와 (B)의 상응하는 몰비는 일반적으로 1.24:1 내지 1:3227, 예를 들어 0.62:1 내지 1:1613, 1:3.2 내지 1:161 또는 1:8.1 내지 1:80.7이고, 보다 통상적으로는 1:16.1 내지 1:40.3, 예를 들어 1:24.2 내지 1:40.3이며, 몰비의 특정 예로는 1:16.1, 1:17.8, 1:19.4, 1:21, 1:22.6, 1:24.2, 1:25.8, 1:27.4, 1:29, 1:30.7, 1:32.3, 1:33.9, 1:35.5, 1:37.1, 1:38.7 및 1:40.3일 수 있다.
흡입용으로 적합한 포르모테롤, 또는 이의 염 또는 용매화물, 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 일일 투여량은 1 내지 72 ㎍, 예를 들어 1 내지 60 ㎍, 일반적으로 3 내지 50 ㎍, 바람직하게는 6 내지 48 ㎍, 예를 들어 6 내지 24 ㎍일 수 있다. 흡입용으로 적합한 모메타손 푸로에이트의 일일 투여량은 50 내지 2000 ㎍, 예를 들어 100 내지 2000 ㎍, 100 내지 1600 ㎍, 100 내지 1000 ㎍, 100 내지 800 ㎍, 바람직하게는 200 내지 500 ㎍, 예를 들어 200 내지 400 ㎍일 수 있다. 사용되는 정확한 투여량은 물론 치료하고자 하는 질환, 환자, 흡입 장치의 효율에 의존할 것이다.
포르모테롤 성분 (A), 특히 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 적합한 단위 투여량은 1 내지 72 ㎍, 예를 들어 1 내지 60 ㎍, 일반적으로 3 내지 48 ㎍, 바람 직하게는 6 내지 36 ㎍, 특히 12 내지 24 ㎍일 수 있다. 모메타손 푸로에이트 (B)의 적합한 단위 투여량은 25 ㎍ 내지 2000 ㎍, 예를 들어 50 ㎍ 내지 1000 ㎍, 바람직하게는 500 ㎍ 내지 800 ㎍, 보다 바람직하게는 100 내지 500 ㎍, 특히 100 내지 400 ㎍, 예를 들어 200 내지 400 ㎍일 수 있다. 상기 단위 투여량들은 상기에 언급된 적합한 일일 투여량에 따라서 적합하게는 일일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 요구가 있는 즉시 사용하기 위해서는, 6 ㎍ 내지 12 ㎍의 (A) 및 50 ㎍ 내지 100 ㎍의 모메타손 푸로에이트 (B)를 포함하는 투여량 단위가 바람직하다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약은 (A)와 (B)의 단위 투여량을 포함하는 캡슐 중의 건조 분말인 제약 조성물로서, 예를 들어 단일 캡슐 흡입기로부터 흡입되는 경우, 캡슐은 적합하게는 (A)가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물일 때, 3 ㎍ 내지 36 ㎍의 (A), 바람직하게는 6 ㎍ 내지 24 ㎍의 (A), 특히 12 ㎍ 내지 24 ㎍의 (A) 및 25 ㎍ 내지 800 ㎍, 즉 25 ㎍ 내지 500 ㎍ 또는 25 ㎍ 내지 400 ㎍의 (B), 바람직하게는 50 내지 400 ㎍의 (B), 특히 100 내지 400 ㎍의 (B)를 캡슐 당 건조 분말의 총 중량이 5 ㎎ 내지 50 ㎎, 예를 들어 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎ 또는 50 ㎎, 바람직하게는 20 내지 25 ㎎, 특히 25 ㎎이 되게 하는 양으로 상기 기술된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약은 1 회 작동 당 (A) 및 (B)의 단위 투여량을 포함하는 3 ㎎ 내지 25 ㎎의 분말을 전달시키기에 적합한 다중 투여량 건조 분말 흡입기의 저장기로부터 투여하기 위한 건조 분말인 제약 조성물로서, 예를 들어 (A)가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물이면, 분말은 3 내지 36 중량부, 바람직하게는 6 내지 24 중량부, 특히 12 내지 24 중량부의 (A), 25 내지 800 중량부, 예를 들어 25 내지 500 중량부, 바람직하게는 50 내지 400 중량부, 특히 100 내지 400 중량부의 (B) 및 2164 내지 24972 중량부, 바람직하게는 4164 내지 14972 중량부, 특히 4164 내지 9972 중량부의 상기 기술한 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함한다.
상기에 따라서, 또한 본 발명은 유효량의 (A) 및 (B)의 투여에 적합한 개별적인 단위 투여량 형태로 상기에 정의된 (A) 및 (B)를 포함하는 제약 키트 (kit)를 제공한다. 상기 키트는 적합하게는 (A) 및 (B)의 투여를 위한 하나 이상의 흡입 장치를 더 포함한다. 예를 들어, 키트는 캡슐로부터 건조 분말을 전달시키기에 적합한 하나 이상의 건조 분말 흡입 장치를 단위 투여량의 (A)를 포함하는 건조 분말을 포함하는 캡슐 및 단위 투여량의 (B)를 포함하는 건조 분말을 포함하는 캡슐과 함께 포함할 수 있다. 다른 예로, 키트는 (A)를 포함하는 건조 분말을 그의 저장기 내에 포함하는 다중 투여량 건조 분말 흡입 장치 및 (B)를 포함하는 건조 분말을 그의 저장기 내에 포함하는 다중 투여량 건조 분말 흡입 장치를 포함할 수 있다. 추가의 예로, 키트는 추진제 중에 (A)를 포함하는 에어로졸을 함유한 칭량 투여량의 흡입기 및 추진제 중에 (B)를 포함하는 에어로졸을 함유한 칭량 투여량의 흡입기를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료는 증상 또는 예방 치료법일 수 있다. 본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성 ( 비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두를 포함하는 임의의 유형 또는 발생의 천식이다. 또한, 천식의 치료는 의학상 주요 관심사인 확립된 환자 범주이며, 개시 또는 초기 천식으로 종종 확인되는 예를 들어, 천명 증상을 나타내고, "천명 유아"로 진단되었거나 진단가능한 4세 또는 5세 미만인 환자를 채택한 치료로서 이해된다. (편의상, 이 특정 천식 상태를 "천명 유아 증후군"으로 부른다).
천식의 치료법에 있어서, 예방학적 효능은 증상 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지 수축제 발작의 감소된 횟수 또는 심각도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 반응 항진에 의해 증명될 것이다. 또한, 다른 증상 치료법, 즉 증상 발작이 발생하는 경우, 증상 발작을 제한하거나 중지시키거나 또는 그러기 위한 치료법, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제에 대한 필요성의 감소에 의해 추가로 증명될 수 있다. 천식의 예방학적 잇점은 "아침 가라앉음증 (morning dipping)"에 걸리기 쉬운 환자에게 특히 명백하다. "아침 가라앉음증"은 인지성 천식 증후군이며, 상당한 퍼센트의 천식 환자에게 일상적이며, 임의의 미리 투여된 증후성 천식 치료법과는 보통 실질적으로 떨어진 시기에, 예를 들어 오전 약 4 시 내지 6 시 사이에 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태는 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 따라 발생하는 만성 기관지염 및 기종, 기관지확장증 및 기도 반응 항진의 악화를 포함하는 급성 폐손상 (ALI), 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐쇄성 기도 질환 또는 만성 폐쇄성 폐병 (COPD, COAD 또는 COLD)이다. 본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 예를 들어 알루미늄침착증, 탄분증, 석면증, 석분폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 타바코증 및 면섬유흡입성페렴을 포함하는, 임의의 유형 또는 발생의 진폐증 (염증성이고, 통상적으로 직업성이고, 종종 기도 폐쇄를 수반하고, 만성 또는 급성이며, 먼지의 반복된 흡입에 의한 폐 질환)을 포함한다.
본 발명을 하기 실시예로 예시하며, 부는 달리 나타내지 않는 한 중량부이다.
실시예 1-칭량 투여량 흡입기용 에어로졸 조성물
| 성분 | 중량% |
| 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 | 0.012 |
| 모메타손 푸로에이트 | 0.250 |
| 에탄올 (무수) | 2.500 |
| HFA 227 | 60.768 |
| HFA 134a | 36.470 |
실시예 2-건조 분말
| 성분 | 중량% |
| 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 | 0.048 |
| 모메타손 푸로에이트 | 1.000 |
| 락토오스 일수화물 | 98.952 |
실시예 3
제WO97/20589호에 기재된 다중 투여량 흡입기의 저장기로부터 전달시키기에 적합한 건조 분말을 에어젯 밀에서 1 내지 5 ㎛의 평균 입경으로 분쇄된 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 12 부, 1 내지 5 ㎛의 평균 입경으로 동일하게 분쇄된 모 메타손 푸로에이트 250 부 및 212 ㎛ 미만의 입경을 가지는 락토오스 일수화물 4738 부를 혼합하여 제조하였다.
실시예 4 내지 92
실시예 3을 반복하였으나, 그 실시예에서 사용된 양 대신에 하기 표에서 나타낸 성분의 양을 사용하였다.
실시예 93
제US3991761호에 기재된 바와 같은 캡슐 흡입기에 사용하기 적합한 젤라틴 캡슐을, 에어 젯 밀에서 1 내지 5 ㎛의 평균 입경으로 분쇄된 포르모테롤 푸마레이 트 이수화물 12 ㎍, 1 내지 5 ㎛의 평균 입경으로 동일하게 분쇄된 모메타손 푸로에이트 250 ㎍ 및 212 ㎛ 미만의 입경을 가지는 락토오스 일수화물 24738 ㎍을 혼합하여 얻은 건조 분말을 포함하는 캡슐로 제조하였다.
실시예 94 내지 152
실시예 93을 반복하였으나, 그 실시예에서 사용된 양 대신에 하기 표에서 나타낸 성분의 양을 사용하였다.
실시예 153 내지 176
실시예 3을 반복하였으나, 그 실시예에서 사용된 양 대신에 하기 표에서 나 타낸 성분의 양을 사용하였다.
실시예 177 내지 281
실시예 93을 반복하였으나, 그 실시예에서 사용된 양 대신에 하기 표에서 나 타낸 성분의 양을 사용하였다.
Claims (26)
- (A) 포르모테롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 포르모테롤의 수화물 또는 상기 염의 수화물 및 (B) 모메타손 푸로에이트를 개별적으로 또는 함께 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서의 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여용 의약.
- 제1항에 있어서, 유효량의 (A) 및 (B)의 혼합물을 포함하는 제약 조성물인 의약.
- 제1항에 있어서, (A)가 포르모테롤 푸마레이트 이수화물인 의약.
- 삭제
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입가능한 형태이고,(i) 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (A)와 (B)의 혼합물을 포함하는 에어로졸, 또는 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (A)를 함유하는 에어로졸과 추진제 중의 용액 또는 분산액 중에 (B)를 함유하는 에어로졸의 조합물 (combination),(ii) 수성 매질, 유기 매질 또는 수성/유기 매질 중의 (A) 및 (B)의 분산액을 포함하는 연무가능한 조성물, 또는 상기 매질 중의 (A)의 분산액과 상기 매질 중의 (B)의 분산액의 조합물, 또는(iii) 미분된 (A) 및(또는) (B)를 포함하는 건조 분말인 의약.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제5항에 있어서, 흡입가능한 형태가 에어로졸 (i) 또는 건조 분말 (iii)이고, (A) 및(또는) (B)가 10 ㎛ 이하의 평균 입경을 가지는 의약.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 대 (B)의 중량비가 2:1 내지 1:2000인 의약.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 유효량의 제1항 또는 제3항에서 정의된 (A) 및 제1항에서 정의된 (B)를 (A) 및 (B)의 투여에 적합한 개별적인 단일 투여 형태로, (A) 및 (B)의 투여를 위한 하나 이상의 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 키트 (kit).
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제5항에 있어서, 흡입가능한 형태가 에어로졸 (i)이고, 추진체가 (A) 및(또는) (B)가 분산된 할로겐-치환 탄화수소인 의약.
- 제2항에 있어서, 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물인 의약.
- 제5항에 있어서, (iii) 중에 미분된 형태의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 건조 분말인 의약.
- 제23항에 있어서, 당류 (saccharide)인 담체가 존재하는 의약.
- 제22항에 있어서, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물로서의 (A) 3 내지 36 ㎍, (B) 25 내지 800 ㎍, 및 제약상 허용가능한 담체를 캡슐 당 건조 분말의 총 중량이 5 ㎎ 내지 50 ㎎가 되게 하는 양으로 포함하는 캡슐 중의 건조 분말인 의약.
- 제22항에 있어서, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물로서의 (A) 3 내지 36 중량부, (B) 25 내지 800 중량부, 및 제약상 허용가능한 담체를 2164 내지 24972 중량부 포함하는 건조 분말인 의약.
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