KR20090049615A - 베타-아드레날린수용체 효능제로서의 인단-２-일아미노-히드록시에틸-퀴놀리논 말레에이트 유도체의 다형체 결정형 - Google Patents

베타-아드레날린수용체 효능제로서의 인단-２-일아미노-히드록시에틸-퀴놀리논 말레에이트 유도체의 다형체 결정형 Download PDF

Info

Publication number
KR20090049615A
KR20090049615A KR1020097006531A KR20097006531A KR20090049615A KR 20090049615 A KR20090049615 A KR 20090049615A KR 1020097006531 A KR1020097006531 A KR 1020097006531A KR 20097006531 A KR20097006531 A KR 20097006531A KR 20090049615 A KR20090049615 A KR 20090049615A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
crystalline
qalpha
hydroxyethyl
ylamino
maleate
Prior art date
Application number
KR1020097006531A
Other languages
English (en)
Inventor
올리비에 로세
스테파니 모니에
구이도 요르딘
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37714644&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090049615(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090049615A publication Critical patent/KR20090049615A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용한, 결정형 Q알파로 지정된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 신규한 다형체 결정형에 관한 것이다. 결정형 Q알파의 제조 방법 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112009018993519-PCT00008
결정형 Q알파, 베타-아드레날린수용체 효능제, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환

Description

베타-아드레날린수용체 효능제로서의 인단-２-일아미노-히드록시에틸-퀴놀리논 말레에이트 유도체의 다형체 결정형 {POLYMORPHIC CRYSTAL FORM OF A INDAN-2-YLAMINO-HYDROXYETHYL-QUINOLINONE MALEATE DERIVATIVE AS BETA-ADRENOCEPTOR AGONIST}
본 발명은 결정형 Q알파로 지정된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 신규한 다형체 결정형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트는 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는다.
Figure 112009018993519-PCT00001
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 (본원의 화학식 I의 화합물)는 효능 있는 베타-2 아드레날린 수용체 효능제이며, 효과적인 기관지 확장제이다. β2-아드레날린수용체에 대한 그의 빠른 작용 개시성 및 장기 자극 작용성 (예를 들어, 24시간 이상 동안)은, 그가 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 특히 적합하다는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은, 이 거명에 의해 그 내용이 본원에 포함되는 국제 특허 출원 WO 2000/75114 및 WO 2005/123684에 기재된 방법으로 제조된다.
이 화합물은 약제로서 사용하기 위해 연구되어져 왔다. 제안된 용도에 가장 적절한 형태의 화합물을 결정하기 위해, 화합물의 다양한 다형체 결정 형태의 존재가 조사되어져 왔다.
<발명의 요약>
본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물의 신규한 결정형이 단리되었고, 이를 결정형 Q알파로 지정하였다. 이 결정형은 매우 양호한 안정성을 가져, 제약 투여 형태의 제조에서 그의 사용을 용이하게 한다. 그는, 예를 들어 보관 중에 무정형 형태에 비해 분해 또는 전환되는 경향이 덜하다. 또한, 무정형 부분과 비교하여 용해도 거동에 변화가 있다 (즉, 더 낮은 용해 동역학).
따라서, 본 발명은, 한 측면에서, 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트를 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 시차 주사 열랑법에 의한 융점이 약 192 ℃ (동시 에 분해됨)인 것을 특징으로 하는, 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트를 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 X-선 회절 패턴에서 5.3˚, 10.1˚, 12.7˚, 16.4˚, 20.0˚ 및 25.8˚의 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 갖는, 결정형 Q알파의 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트를 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 유효량의 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 (결정형 Q알파로 지정됨)를, 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 흡입가능한 형태이다.
제5 측면에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약의 제조를 위한 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 (결정형 Q알파로 지정됨)의 용도에 관한 것이다.
제6 측면에서, 본 발명은 에탄올 ALI 중 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 용액으로부터 그를 결정화시키는 것을 포함하는, 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 제조 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "다형성"은 하나 초과의 뚜렷한 결정 종으로 결정화되는 화합물의 능력이다. 다형체 (또는 결정질 변체)는 동일한 화학 구조를 갖지만, 대개 매우 상이한 물리화학적 특성을 갖는다. 다형체에는 호변성 (enantiotropic) 다형체 및 단변성 (monotropic) 다형체가 포함된다.
본원에 사용된 "무정형"은 약물 물질의 제조 (결정화 단계, 건조, 분쇄) 또는 약물 제품의 제조 (과립화, 압축) 중에 나타날 수 있는 무질서한 고체 상태를 칭한다. 무정형 고체의 X-선 분말 회절 패턴에는 뚜렷한 피크가 나타나지 않는다.
"의사다형체 (pseudopolymorph)"는 다형체와 마찬가지로 상이한 물리적 특성을 갖지만, 다형체와 달리 상이한 화학적 조성을 갖는 화합물의 용매화물 또는 수화물이다. 바꾸어 말하면, 이는 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 물 (수화물의 경우) 또는 또다른 용매 (용매화물의 경우)가 혼입된 결정형이다.
결정형과 관련하여 본원에 사용된 "결정학적으로 순수한"은 많아야 약 1 ％ (w/w)의 또다른 형태를 함유하는 결정형을 의미한다. 따라서, 예를 들어 "결정학적으로 순수한 결정형 Q알파"는 약 1 ％ (w/w) 이하의 또다른 형태를 함유한다.
본원에 사용된 "에탄올 ALI"는 변성 알코올이며, 더욱 구체적으로는 에탄올 90 ％, 물 5 ％ 및 이소프로판올 5 ％를 포함한다.
문맥에서 달리 필요로하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항 전반에 걸쳐 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해되어질 것이다.
본 발명에서, 본 발명의 신규한 다형체 결정형은 첨부된 도면과 관련하여 기재될 것이다.
도 1은 결정형 Q알파에 대한 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트에 대한 X-선 회절 패턴이다.
도 3은 결정형 Q알파에 대한 라만 (Raman) 스펙트럼이다.
도 4는 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트에 대한 라만 스펙트럼이다.
도 5는 결정형 Q알파에 대한 IR 스펙트럼이다.
도 6은 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트에 대한 IR 스펙트럼이다.
본 발명은 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트를 제공한다.
부분적 무정형 형태의 화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/75114의 실시예 21에 주어진 방법에 따라 제조할 수 있다. 이는, (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴을 5,6-디에틸-인단-2-일아민과 반응시켜 8-벤질옥시-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-1H-퀴놀린-2-온을 수득하고, 이를 탈보호 반응시켜 벤질기를 수소로 대체한 후, 생성된 화합물을 말레에이트 염으로서 회수하는 것을 포함한다. (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐-카르보스티릴은 WO 1995/25104에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 5,6-디에틸-인단-2-일아민은 WO 2003/76387에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
그러나, 화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2005/123684에 기재된 방법 (전술한 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐-(1H)-퀴놀린-2-온 중간체를 비대칭 수소화 방법으로 제조함)에 따라 제조하는 것이 바람직하다.
상기 화합물 (초기에는 무정형 형태로만 수득함)의 첫 번째 합성 몇 년 후에 화학식 I의 화합물의 결정질 형태로의 회수가 일어났으며, 그의 첫 번째 결정화 이래, 본 발명에 이르어, 상기 화합물이 무정형 형태로부터 매우 손쉽게 결정화로 유도될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 결정질 물질은 현재, 초기에 사용된 재결정화 조건 (무정형 화합물의 에탄올성 용액에 물을 첨가하는 것을 포함함)을 넘어 확장된 다양한 실험적 조건을 이용하여 쉽게 얻을 수 있게 되었다.
결정형 Q알파는 에탄올 ALI (에탄올 90 ％, 물 5 ％, 이소프로판올 5 ％) 중 화학식 I의 화합물의 용액으로부터 그를 결정화시킴으로써, 예를 들어 25 ℃ ± 01 ℃에서 3일에 걸쳐 상기 용매 중의 화합물을 평형화시킴으로써, 또는 예를 들어, 하기 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 제조할 수 있다. 결정화는, 예를 들어 용매 중 화학식 I의 화합물의 과포화 용액을 냉각시킴으로써, 또는 화학식 I의 화합물의 용액에 화학식 I의 화합물이 잘 용해되지 않는 용매를 첨가함으로써 유도할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 출발 용액은 상온 또는 승온 (환류 온도 이하)일 수 있다.
결정화를 유도하기 위해, 용액에 결정질 물질의 "시드 (seed)"를 첨가하는 것이 바람직하다.
결정질 형태의 화학식 I의 화합물은 손쉽게 단리할 수 있고, 이는 예를 들어 결정화 매질로부터 여과되거나 원심분리될 수 있다.
결정형 Q알파의 제조를 위해, 일반적으로 모액으로부터 결정화물을 분리 (예를 들어, 압력 및/또는 진공의 보조 하에, 또는 보조 없이 여과함으로써, 또는 원심분리함으로써)한 후, 결정화물을 건조시키는 공지된 절차를 이용하여 후처리를 수행할 수 있다.
무정형 부분은 당업계에 공지된 적합한 방법에 의해 결정질 형태로 전환될 수 있다.
결정형 Q알파는 다양한 방식으로 특성화될 수 있다.
결정형 Q알파는, 예를 들어 10 K/분의 가열 속도에서 시차 주사 열랑법으로 측정시 약 192 ℃의 융점 (동시에 분해됨)을 갖는다.
결정형 Q알파는 X-선 회절 패턴에서 도 1에 도시한 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 갖는다. 이는 실시예 2에 더욱 상세히 기재되어 있다. XRPD 패턴은 5.3˚, 10.1˚, 12.2˚, 12.7˚, 12.9˚, 16.4˚, 20.0˚, 23.4˚, 24.5˚, 25.8˚, 26.8˚, 28.8˚ 및 29.7˚에서 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 나타낸다. 5.3˚, 10.1˚, 12.7˚, 16.4˚, 20.0˚ 및 25.8˚에서의 피크가 우세한 피크이다. 가장 강한 회절 피크는 5.3˚에서 나타난다. 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트에 대한 X-선 회절 패턴은 도 2에 도시되어 있고, 결정형 Q알파의 XRPD 패턴과 명확히 구별할 수 있다.
결정형 Q알파는 그의 FT-라만 스펙트럼으로 특성화될 수 있다. 결정형 Q알파의 FT-라만 스펙트럼은 도 3에 도시되어 있다. 이는 실시예 3에 더욱 상세히 기재되어 있다. 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트에 대한 FT-라만 스펙트럼은 도 4에 도시되어 있고, 결정형 Q알파의 FT-라만 스펙트럼과 명확히 구별할 수 있다.
결정형 Q알파는 그의 FT-IR 스펙트럼으로 특성화될 수 있다. 결정형 Q알파의 FT-IR 스펙트럼은 도 5에 도시되어 있다. 이는 실시예 4에 더욱 상세히 기재되어 있다. 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트에 대한 FT-IR 스펙트럼은 도 6에 도시되어 있고, 결정형 Q알파의 FT-IR 스펙트럼과 명확히 구별할 수 있다.
결정형 Q알파는 실시예 5에 기재된 바와 같은 그의 결정학적 데이터 및 실시예 6에 기재된 바와 같은 그의 결정 패킹 (crystal packing)으로 특성화될 수 있다.
주사 전자 현미경 (SEM)으로 관측한 결과, 결정형 Q알파의 샘플은 큰 침상 결정의 집단인 것으로 드러났다.
화학식 I의 화합물의 제2 결정형 (즉, q베타)을 80 ℃ ± 01 ℃에서 물 중 테트라히드로푸란 (THF) (1/1 V/V) 중의 화학식 I의 화합물의 용액으로부터 그를 결정화시킴으로써 수득하였으나, 이는 순수하지 않았다. 그는 결정형 Q알파를 함유한다. 또한, 결정형 q베타는 XRPD 패턴에서 3.8˚에 작은 피크의 존재로 나타난 바와 같이, 어느 경우에, 25 ℃ ± 01 ℃에서 동일한 용액으로부터 화학식 I의 화합물을 결정화시킴으로써 수득할 수 있었다. 그러나 이를 재현하는 것은 불가능했다. X-선 회절 패턴의 강한 상사 (similitude)가 무수성 라세미 화합물로 관측되었고, 이는 결정형 q베타가 라세미 화합물의 수화물 형태, 즉 의사다형체라는 것을 시사한다.
결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물은 항-염증성 활성을 나타내기 때문에, 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 (symptomatic)이거나 예방적일 수 있다.
본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명 (wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사의 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기-단계의 천식으로도 식별됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는, 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 추가로, 이는 다른 대증적 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 요법 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들어, 항-염증 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화 (morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당 비율의 천식 환자에서 공통적으로 인식되는 천식 증후군으로, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 보통 앞서 투여된 임의의 대증적 천식 요법 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병에는 급성 폐 손상 (ALI), 성인성/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐의 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란 포함), 폐기종 뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키드성 (arachidic), 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (염증성이고 일반적으로 직업성인 폐 질환이며, 종종 만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 수반되고, 먼지의 반복된 흡입에 의해 유발됨)이 포함된다.
또한, 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물은 항염증성 활성과 관련하여, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 과호산구증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구 침윤을 수반함) 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 (Loeffler) 증후군을 초래하거나 이를 수반하는 기도의 호산구 관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발 동맥염 (척-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 생긴 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물은 피부의 염증성 질병, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창 (pemphisus), 후천성 표피 수포증 및 피부의 다른 염증성 질병의 치료에 유용하다.
또한, 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물은 다른 질환 또는 질병, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 질병의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 질병 (예컨대, 결막염, 건조 각막결막염 및 봄철 결막염), 코에 영향을 미치는 질환 (알레르기성 비염 포함), 관절 질환 (예컨대, 류마티스 관절염) 및 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease))의 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물은 또한 낭포성 섬유증, 폐고혈압 및 폐섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물은 기도 질환의 치료를 위한 다른 약물 물질 (특히, 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민/항-알레르기성 또는 진해성 약물 물질)과 함께, 특히 상기 언급된 바와 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성의 강화제 (potentiator)로서, 또는 상기 약물의 요구 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키기 위한 수단으로서 사용하기 위한 병용-치료제로 유용하다. 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물은 고정된 제약 조성물로 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물과 동시에 또는 다른 약물 전후에 개별적으로 투여될 수 있다.
이러한 항-염증성 약물에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 뿐만 아니라, WO 02/00679, WO 02/88167, WO 02/12265, WO 02/12266 및 WO 02/100879에 기재된 화합물 (그의 염 또는 유도체, 예를 들어 나트륨염, 술포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 이수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트, 및 가능하다면 수화물을 포함함); 도파민 효능제, 예를 들어 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디히드로-에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔 (그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염을 포함함) 뿐만 아니라, 비-스테로이드성 스테로이드 효능제, 예를 들어 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예를 들어 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및 US 5,451,700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트 (montelukast), 프란루카스트 (pranlukast), 자필루카스트 (zafirlukast), 아콜레이트 (accolate), SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 효능제, 예를 들어 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드가 아스트라제네카 (AstraZeneca)의 비오잔 (Viozan, 등록상표)임); PDE4 억제제, 예를 들어 실로밀라스트 (cilomilast) (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)의 아리플로 (Ariflo, 등록상표)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-푸라우 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID (상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스 (Vernalis)), T-440 (다나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), GRC 3886 (오글레밀라스트 (Oglemilast), 글렌마크 (Glenmark)) 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345에 기재된 것들 (그의 생리학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄-술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염을 포함함); A2a 효능제, 예를 들어 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들; 및 A2b 길항제, 예를 들어 WO 02/42298 및 WO 03/042214에 기재된 것들이 포함된다.
이러한 기관지 확장성 약물에는 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드 (ipratropium bromide), 옥시트로퓸 브로마이드 (oxitropium bromide), 티오트로퓸 (tiotropium) 염, CHF 4226 (치에시 (Chiesi)), SVT-40776, 및 글리코피롤레이트 및 다른 글리코피로늄 염 뿐만 아니라 EP 424021, US 3,714,357, US 5,171,744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 이중 항-염증성 및 기관지 확장성 약물에는 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제 / 무스카린성 길항제, 예를 들어 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 및 WO 06/23475에 개시된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민/항-알레르기성 약물 물질에는 아세트아미노펜, 악티바스틴 (activastine), 아스테미졸, 아젤라스틴, 바미핀, 세티리진 히드로클로라이드, 섹스클로로페니르아민 (cexchloropheniramine), 클로로페녹스아민, 클레마스틴 푸마레이트, 데슬로라티딘 (desloratidine), 디멘히드리네이트 (dimenhydrinate), 디메틴덴 (dimetinden), 디펜히드르아민 (diphenhydramine), 독실아민 (doxylamine), 에바스틴 (ebastine), 에메다스틴 (emedastin), 에피나스틴 (epinastine), 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드, 케토티펜 (ketotifen), 레보세티리진 (levocetirizine), 레보카바스틴 (levocabastin), 로라티딘 (loratidine), 메클리진 (meclizine), 미졸라스틴 (mizolastine), 페니르아민 (pheniramine), 프로메타진 (promethazine) 및 테페나딘 (tefenadine) 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들이 포함된다 (존재한다면, 그의 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 포함함).
결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물과 스테로이드, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제와의 조합물이 천식의 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물과 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, PDE4 억제제, LTB4 길항제와의 조합물이 COPD의 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체 (특히, 인간 대상체)에게 유효량의 상기 기재된 바와 같은 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물은 적절한 임의의 경로, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로); 비경구로 (예컨대, 정맥내로); 흡입으로 (예컨대, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서); 비강내로 (예컨대, 알레르기성 비염의 치료에서); 피부에 국소적으로 (예컨대, 아토피성 피부염의 치료에서); 또는 직장으로 (예컨대, 염증성 장 질환의 치료에서) 투여될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 병용-치료제, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 기관지 확장성 또는 항-염증성 약물을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 생약 분야에 공지된 통상적 희석제 또는 부형제, 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 패치 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 제제, 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 구성할 때, 그는 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제 (예컨대, HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물)를 함유하고, 당업계에 공지되어 있는 1종 이상의 공-용매 (예컨대, 에탄올 (20 중량 ％ 이하)) 및/또는 1종 이상의 계면활성제 (예컨대, 올레산 또는 소르비탄 트리올레이트), 및/또는 1종 이상의 벌크화제 (예컨대, 락토오스)를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성할 때, 그는 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물을 임의로 원하는 입도 분포의 희석제 또는 담체 (예컨대, 락토오스) 및 수분에 의한 제품 성능 열화를 막는 것을 돕는 화합물 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 전형적으로 0.05 내지 2.0 ％의 스테아르산마그네슘)과 함께 함유한다. 조성물이 분무 (nebulised) 제제를 구성할 때, 그는 바람직하게는, 예를 들어 물을 함유하는 비히클, 공-용매 (예컨대, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜), 및 계면활성제일 수 있는 안정화제 중에 용해 또는 현탁된 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무가능한 조성물, 또는 흡입가능한 미립자 형태 (예컨대, 미분화 형태)의 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물; (B) 흡입가능한 형태의 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
캡슐화된 형태의 건조 분말의 전달을 위해 적합한 장치는 US 3,991,761 (에어롤라이저 (AEROLIZER, 상표명) 장치를 포함함) 또는 WO 05/113042에 기재되어 있고, 적합한 MDDPI 장치에는 WO 97/20589 (설티홀러 (CERTIHALER, 상표명) 장치를 포함함), WO 97/30743 (트위스트홀러 (TWISTHALER, 상표명) 장치를 포함함), WO 05/14089 (제미니 (GEMINI, 상표명) 장치를 포함함) 및 WO 05/37353 (자이로홀러 (GYROHALER, 상표명) 장치를 포함함)에 기재된 것들이 포함된다.
물론, 본 발명의 실시에 사용되는 결정형 Q알파의 화학식 I의 화합물의 투여량은, 예를 들어 치료될 특정 질병, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에서 적합한 일일 투여량은 0.005 내지 10 mg 정도이며, 경구 투여의 경우 적합한 일일 투여량은 0.05 내지 100 mg 정도이다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 설명된다.
실시예 1
결정형 Q알파의 제조
국제 특허 출원 WO 05/123684에 기재된 방법으로 제조한 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 50 mg을 에탄올 ALI (에탄올 90 ％, 물 5 ％, 이소프로판올 5 ％) 1 ml 중에 25 ℃ ± 0.1 ℃에서 3일에 걸쳐 평형화시켰다. 생성물을 여과하고, 공기 중에서 10분 동안 건조시켰다. 백색 결정 형태의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
실시예 2
X-선 분말 회절에 의한 결정형 Q알파의 특성 분석
CuK 알파 방사선원을 구비한 신태그 (SCINTAG, 상표명) X-선 회절 분석기를 이용하여, 실시예 1에 따라 제조된 결정형 Q알파의 X-선 회절 패턴을 측정하였다. 이와 같이 측정된 X-선 회절 패턴을 도 1에 도시하였으며, 반사 선 및 가장 중요한 선의 강도를 하기 표 1에 나타냈다.
<표 1>
결정형 Q알파에 대한 X-선 회절 선 및 강도
Figure 112009018993519-PCT00002
XRPD 패턴은 5.3˚에서 강한 회절 피크를 나타냈다.
알파 방사선원을 구비한 동일한 회절 분석기를 이용하여 얻은 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트에 대한 X-선 회절 패턴을 도 2에 도시하였다.
실시예 3
라만 분광법에 의한 결정형 Q알파의 특성 분석
실시예 1에 따라 제조된 결정형 Q알파의 FT-라만 스펙트럼을 브루커 옵틱스 (BRUKER OPTICS) RFS 100 (상표명) 분광기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 FT-라만 스펙트럼을 도 3에 도시하였으며, 반사 선 및 가장 중요한 선의 강도를 하기 표 2에 나타냈다.
<표 2>
결정형 Q알파에 대한 FT-라만 스펙트럼 선 및 강도
Figure 112009018993519-PCT00003
동일한 분광기를 이용하여 얻은 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트에 대한 FT-라만 스펙트럼을 도 4에 도시하였다.
실시예 4
IR 분광법에 의한 결정형 Q알파의 특성 분석
실시예 1에 따라 제조된 결정형 Q알파의 FT-IR 스펙트럼을 투과 KBr 기술 및 브루커 옵틱스 IFS-55 (상표명) 푸리에 변환 적외선 (Fourier Transform Infrared; FTIR) 분광기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 FT-IR 스펙트럼을 도 5에 도시하였다. 주요 IR 밴드는 3391, 3346, 2966, 2873, 1876, 1665, 1603, 1481, 1385, 1282, 1247, 1227, 1150, 1084, 1033, 872, 833, 657, 591 cm-1에서 기록되었다.
동일한 분광기를 이용하여 얻은 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트에 대한 IR-라만 스펙트럼을 도 6에 도시하였다.
실시예 5
결정학적 데이터에 의한 결정형 Q알파의 특성 분석
실시예 1에 따라 제조된 결정형 Q알파는 하기 표 3에 제시된 결정학적 데이터를 나타냈다.
<표 3>
결정형 Q알파에 대한 결정학적 데이터
Figure 112009018993519-PCT00004
실시예 6
결정-패킹 패턴에 의한 결정형 Q알파의 특성 분석
Q알파의 결정 패킹은, H-결합 및 정전기력에 의해 함께 결합되어 있는 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 양이온 및 말레에이트 음이온으로 구성되어 있었다. H-결합의 거리 및 각도는 하기 표 4에 나타낸 특성을 가졌다.
<표 4>
결정형 Q알파에 대한 결정-패킹 데이터
Figure 112009018993519-PCT00005
인단 잔기의 교대 컬럼 및 퀴놀론 단편의 선을 관측할 수 있었다. 이용가능한 수소 원자 12개 중, 11개가 H-결합에 관계하고 있었다. N5만이 관여하지 않았다.
실시예 7
주사 전자 현미경에 의한 결정형 Q알파의 특성 분석
주사 전자 현미경 (SEM)으로 관측한 결과, 실시예 1에 따라 제조된 결정형 Q알파의 샘플은 큰 침상 결정의 집단인 것으로 드러났다.
실시예 8
물리-화학적 안정성 비교
결정형 Q알파 및 무정형 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 샘플을 보관 전 및 후 1달 동안 스트레스 시험하여, 물리-화학적 안정성을 비교하였다.
제1 시험에서, 샘플을 60 ℃에서, 상대 습도 30 ％ 미만의 개방 용기 중에 보관하였다. 제2 시험에서, 샘플을 60 ℃에서, 상대 습도 약 75 ％의 개방 용기 중에 보관하였다. 결과를 하기 표 5 및 6에 각각 나타냈다.
상기 시험에서, YMC-팩스 (packs) ODS-AQ 3 ㎛ 컬럼을 구비한 HP1100 (애질런트 (Afillent)로부터의 제품)을 이용하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정한 (a) 순도 및 (b) 분석; (c) CuK 알파 방사선원을 구비한 신태그 (상표명) X-선 회절 분석기 (45 kV, 40 mA)를 이용하여 측정한 X-선 회절 패턴으로 측정한 물질의 정체; 및 (d) 질소 유속 50 ml/분으로 평형화된 TGA851e 메틀러 토레도 스타 시스템 (Mettler Toledo STAR System) 열중량 분석을 이용하여 측정한 수분 함량을 측정하였다.
<표 5>
스트레스 시험: 1달, 60 ℃ 개방 (R.H. < 30 ％ R.H.)
Figure 112009018993519-PCT00006
<표 6>
스트레스 시험: 1달, 60 ℃/75 ％ RH 개방
Figure 112009018993519-PCT00007
이들 시험은 무정형 물질이 Q알파보다 더 분해되기 쉽고, 60 ℃/75 ％ R.H.에 보관될 때, 무정형 물질이 결정형 Q알파로 전환된다는 것을 나타냈다. 1달 동안의 보관기간 이후, 결정형 Q알파에서의 유의한 변화는 관측되지 않았다.

Claims (10)

  1. 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트.
  2. 시차 주사 열랑법으로 측정한 융점이 약 192 ℃이고, 이 온도에서 동시에 분해되는 것을 특징으로 하는, 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트.
  3. X-선 회절 패턴에서 5.3˚, 10.1˚, 12.7˚, 16.4˚, 20.0˚ 및 25.8˚의 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 갖는, 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트.
  4. 제3항에 있어서, X-선 회절 패턴에서 또한 12.2˚, 12.9˚, 23.4˚, 24.5˚, 26.8˚, 28.8˚ 및 29.7˚의 특징적인 회절 선 (2θ 각도 ± 0.2˚)을 갖는, 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트.
  6. 활성 성분으로서 유효량의 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트를, 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 1, 2, 3종 또는 그 이상의 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성/항-알레르기성 또는 진해성 약물 물질을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 흡입가능한 형태인 제약 조성물.
  9. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 용도.
  10. 에탄올 90 ％, 물 5 ％ 및 이소프로판올 5 ％를 포함하는 변성 에탄올 중 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 용액으로부터 그를 결정화시키는 것을 포함하는, 결정형 Q알파로 지정된 결정질 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록 시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 제조 방법.
KR1020097006531A 2006-08-31 2007-08-30 베타-아드레날린수용체 효능제로서의 인단-２-일아미노-히드록시에틸-퀴놀리논 말레에이트 유도체의 다형체 결정형 KR20090049615A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06119895.8 2006-08-31
EP06119895A EP1914227A1 (en) 2006-08-31 2006-08-31 Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090049615A true KR20090049615A (ko) 2009-05-18

Family

ID=37714644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097006531A KR20090049615A (ko) 2006-08-31 2007-08-30 베타-아드레날린수용체 효능제로서의 인단-２-일아미노-히드록시에틸-퀴놀리논 말레에이트 유도체의 다형체 결정형

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20100010039A1 (ko)
EP (2) EP1914227A1 (ko)
JP (1) JP2010501631A (ko)
KR (1) KR20090049615A (ko)
CN (1) CN101511794A (ko)
AR (1) AR063698A1 (ko)
AU (1) AU2007291270A1 (ko)
BR (1) BRPI0716383A2 (ko)
CA (1) CA2659144A1 (ko)
CL (1) CL2007002525A1 (ko)
GT (1) GT200900037A (ko)
IL (1) IL196805A0 (ko)
MA (1) MA30763B1 (ko)
MX (1) MX2009002301A (ko)
NO (1) NO20091234L (ko)
PE (1) PE20080923A1 (ko)
RU (1) RU2009111389A (ko)
TN (1) TN2009000056A1 (ko)
TW (1) TW200817333A (ko)
WO (1) WO2008025816A1 (ko)
ZA (1) ZA200900264B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102574844A (zh) * 2009-09-25 2012-07-11 杏林制药株式会社 马来酸盐及其晶体
WO2014154841A1 (en) 2013-03-27 2014-10-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the manufacture of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one
CN103830195A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 一种茚达特罗片及其制备方法
CN103830193A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗片制剂及其制备方法
WO2017055506A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Laboratorios Lesvi, S.L. Mixed solvate of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl] -8-hydroxy-1h-quinolin-2-one l-tartrate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008025816A1 (en) 2008-03-06
BRPI0716383A2 (pt) 2013-09-24
TW200817333A (en) 2008-04-16
JP2010501631A (ja) 2010-01-21
AU2007291270A1 (en) 2008-03-06
IL196805A0 (en) 2009-11-18
CN101511794A (zh) 2009-08-19
AR063698A1 (es) 2009-02-11
MX2009002301A (es) 2009-03-20
GT200900037A (es) 2010-03-11
MA30763B1 (fr) 2009-10-01
ZA200900264B (en) 2010-05-26
EP1914227A1 (en) 2008-04-23
US20100010039A1 (en) 2010-01-14
TN2009000056A1 (en) 2010-08-19
NO20091234L (no) 2009-03-30
CA2659144A1 (en) 2008-03-06
PE20080923A1 (es) 2008-07-11
RU2009111389A (ru) 2010-10-10
EP2066639A1 (en) 2009-06-10
CL2007002525A1 (es) 2008-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004226824B2 (en) Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases
KR101402398B1 (ko) 퀴놀리논 유도체 및 이의 제약 조성물
KR20090049615A (ko) 베타-아드레날린수용체 효능제로서의 인단-２-일아미노-히드록시에틸-퀴놀리논 말레에이트 유도체의 다형체 결정형
KR100688371B1 (ko) 공지된 티오펜카르복실산 도데카히드로시클로펜타 (ａ)페난트레닐 에스테르의 다형체
KR20090051110A (ko) (ｒ)-３-(２-히드록시-２,２-디페닐-아세톡시)-１-(이속사졸-３-일카르바모일-메틸)-１-아조니아-비시클로-[２.２.２]옥탄 브로마이드의 다형체
RU2449991C2 (ru) Производные хинолинона и содержащие их фармацевтические композиции
EP1878722A1 (en) Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid