KR20070034056A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20070034056A
KR20070034056A KR1020077000833A KR20077000833A KR20070034056A KR 20070034056 A KR20070034056 A KR 20070034056A KR 1020077000833 A KR1020077000833 A KR 1020077000833A KR 20077000833 A KR20077000833 A KR 20077000833A KR 20070034056 A KR20070034056 A KR 20070034056A
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KR1020077000833A
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데이비드 앤드류 샌드햄
크리스토퍼 윌리엄 샤프
시몬 제임스 왓슨
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노파르티스 아게
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Abstract

유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 염증성 상태, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112007003305080-PCT00012
상기 식에서, R1 및 R2는 본 명세서에 나타낸 의미를 갖는다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법 또한 기재되어 있다.
염증성 상태, 염증성 또는 폐색성 기도 질환, 소염 활성

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제법 및 제약으로서의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007003305080-PCT00001
상기 식에서,
R1은 C1-C8-알킬 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R2는 수소, C2-C8-알킬카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
"C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 지환족 기, 예를 들어 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타내며, 바람직하게는 C3-C6-시클로알킬이다.
"C2-C8-알킬카르보닐"은 상기 정의된 C2-C8-알킬에 의해 치환된 카르보닐을 나타낸다. 바람직하게는, C2-C8-알킬카르보닐은 C2-C4-알킬카르보닐이다.
"C3-C8-시클로알킬카르보닐"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 지환족 기에 의해 치환된 카르보닐, 예를 들어 시클로프로필카르보닐, 메틸시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 메틸시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 메틸시클로헥실카르보닐, 디메틸시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 시클로옥틸카르보닐을 나타내며, 바람직하게는 C3-C6-시클로알킬카르보닐이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 그의 활용형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수군 또는 단계군을 포함하는 것을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수군 또는 단계군을 배제하지는 않는 것으로 이해될 것 이다.
화학식 I의 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다.
화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무기산 부가염, 예를 들면 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 황산 또는 인산의 부가염; 및 유기산 부가염, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산과 같은 지방족 모노카르복실산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산과 같은 지방족 히드록시산, 말레산 또는 숙신산과 같은 디카르복실산, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산과 같은 방향족 카르복실산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산과 같은 방향족 히드록시산, 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 술폰산의 부가염을 포함한다. 이들 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 절차에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 C1-C8-알킬 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2가 수소 및 C2-C8-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 C1-C4-알킬 및 C3-C6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2가 수소 및 C2-C4-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
보다 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 아래 실시예에 기재된 화합물을 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은
(i) (A) R2가 수소인 화학식 I의 화합물은 제조하는 경우에는, 상응하는 에스테르를 가수분해시키는 단계, 또는
(B) R2가 C2-C8-알킬카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는, R2가 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절하게 아실화시키는 단계; 및
(ii) 생성된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다.
공정 변법 (A)는 에스테르를 상응하는 알콜로 가수분해시키는데 사용되는 공지된 절차를 이용하여 수행될 수 있다. 편리하게는, 에스테르를 무기 탄산염, 바람직하게는 탄산칼륨 수용액과 반응시킨다. 이 반응은 편리하게는 양성자성 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 수행한다. 반응 온도는, 편리하게는 0 ℃ 내지 상온의 범위이다.
공정 변법 (B)는 알콜을 아실화시켜 상응하는 에스테르를 제공하는데 사용되 는 공지된 절차를 이용하여 수행될 수 있다. 편리하게는, 알콜을 염기성 용매 (예를 들어, 피리딘) 또는 염기를 함유하는 용매 중에서 무수물 (예를 들어, 이소부티르산 무수물)과 반응시킨다. 반응 온도는, 편리하게는 0 내지 35 ℃의 범위이다.
제3 측면에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태의 화학식 II의 신규한 중간체 화합물을 제공한다.
Figure 112007003305080-PCT00002
상기 식에서,
R1은 C2-C8-알킬 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들은 공정 변법 (A)에서 출발 에스테르로 사용될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 니트론의 고리화첨가 반응에 의해 이속사졸리딘을 형성하는데 사용되는 공지된 절차를 이용하여, 파라포름알데히드 및 염기, 바람직하게는 디-이소프로필 아민과 같은 2급 아민의 존재하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007003305080-PCT00003
Figure 112007003305080-PCT00004
상기 식에서, R1은 C2-C8-알킬 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 반응은, 편리하게는 양성자성 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 수행된다. 상기 반응은, 편리하게는 승온, 예를 들면 60 내지 85 ℃의 온도에서 수행된다.
화학식 III의 화합물은 공지된 것으로, 문헌 [Yoon et al, Steroids (1995) 60:445-451]에 상술된 방법에 따라 프레드니솔론으로부터 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 문헌 [Tetrahedron Letters (1987) 28:2993-2994]에 상술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환시킬 수 있으며, 염 형태를 유리 형태로 전환시킬 수도 있다. 유리 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물 형태로 수득할 수 있 다.
화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수하여 통상적인 방식으로 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 제약으로서 유용하다. 이에 따라, 본 발명은 또한 제약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 중요한 약리학적 성질을 갖는다. 예를 들면, 이들은 높은 소염 활성을 나타내는데, 이는 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 및 인간 마크로파지 세포주에서의 TNF-α 합성 및 방출 억제에 의해 입증될 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합은 하기 분석법으로 측정할 수 있다:
배큘로바이러스(baculovirus)-감염된 곤충 Sf-9 세포에서 발현된 재조합 인간 GR을, GR 분석 완충액 및 독점 형광 리간드 플루오르몬(상표명; FluormoneTM) GS1 (200 nM 메탄올 용액)과 같이, 판베라(Panvera, 미국 위스콘신주 메디슨 소재)로부터 입수하였다. 분석은 384웰 플레이트에서 물 (2 ㎕), 플루오르몬(상표명) GS1 (GR 분석 완충액 중 2.2 nM, 10 ㎕) 및 GR 용액 (GR 분석 완충액 중 8.8 nM, 10 ㎕) 중 시험 화합물의 일련의 희석된 디메틸술폭시드 용액을 연속적으로 첨가함으로써 수행하였다. 분석물을 암실에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후에, 485 nm 여기 및 530 nm 방출 필터가 장착된 분석용 멀티웰(multiwell) 기기를 이용하여 현광 편광을 측정하였다. 최대치의 절반에 해당하는 편광 이동이 나타나는 시험 화합물의 농도로부터 IC50을 구하였다. 오리진(상표명; OriginTM) 소프트웨어 를 이용하여 곡선을 보정하고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 Ki값을 산출하였다. 실시예 1, 2, 3 및 4의 화합물은 상기 분석에서 각각 0.5, 1.4, 0.4 및 0.2 nM의 Ki값을 갖는다.
TNF-α 합성 및 방출 억제는 하기 분석법으로 측정할 수 있다:
인간 마크로파지 세포주 U937은 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, 미국 메릴랜드주 로크빌 소재)으로부터 입수하였으며, 10％ FCS (깁코(Gibco) UK)를 보충한 RPMI 1640 (깁코 UK) 중에서 배양하였다. 세포 농도를 4x105개 세포/ml로 조정하고, 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA, 20 ng/ml)를 첨가하여 세포를 4 시간 동안 분화시켰다. PMA를 세척에 의해 제거하고, 부착된 세포를 5％ CO2로 가습된 인큐베이터에서 추가의 48 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 분화된 U937 세포를 세포 분리 완충액 (깁코 UK)을 사용하여 제거하고, 세포 농도를 1x106개 세포/ml로 조정하였다. 세포 현탁액 100 ㎕를 96웰 배양 플레이트에 넣고, 디메틸술폭시드 중 적절한 농도의 배지 또는 화합물 50 ㎕를 첨가하였다. 37 ℃에서 20 분 동안 인큐베이션한 후에, 10 ng/ml 리포폴리사카라이드 (LPS, 시그마(Sigma))로 세포를 자극하고, 5％ CO2로 가습된 인큐베이터에서 24 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션한 후에 상층액을 수확하였다. 상층액 중 TNFα의 농도를 사이토카인 (파민겐(Pharmingen) UK)의 상이한 에피토프를 인식하는 2 가지 모노클로날 항체를 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 결정하였다. 2차 항체의 결합은 스트렙타비딘 알칼리성 포스파타제 접합체 (시그마 UK) 및 4-니트로페닐 포스페이트 2나트륨 염과 함께 단계식으로 인큐베이션함으로써 분석하였다. 광학 농도는 405 nm에서 측정하고, 사이토카인 농도는 표준 재조합 TNFα의 일련의 희석액으로부터 얻은 결과에 기초하여 산출하였다. 곡선을 보정하고, 오리진 (상표명) 소프트웨어를 이용하여 IC50값을 산출하였다.
실시예 1, 2, 3 및 4의 화합물은 상기 분석에서 각각 1.16, 4.95, 0.89 및 3.57 nM의 IC50 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 소염 활성을 나타내기 때문에 염증성 상태, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료법은 대증요법 또는 예방요법일 수 있다.
본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐색성 기도 질환은, 내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 모두, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식 및 수반된 세균 감염-유발성 천식을 비롯한, 임의의 유형 또는 기원을 갖는 천식을 포함한다. 또한, 천식의 치료는 대상체, 예를 들어, 의학적으로 중요한 확립된 환자 카테고리이며 현재에는 발단 또는 초기 천식 환자로도 확인되는, 천명 증상을 나타내고 "천명 유아(wheezy infant)"로 진단을 받았거나 또는 진단받을 가능성이 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해될 것이다 (편의상, 상기의 특정 천식 환자 상태를 "천명 유아 증후군"으로 지칭함).
천식 치료에 있어서의 예방 효능은 증후성 발작, 예를 들면 급성 천식성 발작 또는 기관지수축성 발작의 발생 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과민성에 의해 입증될 것이다. 이는 다른 대증요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우에 발작을 제한하거나 중지시키도록 의도된 또는 이를 위한 요법, 예를 들면 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제 사용에 대한 요구가 감소된 것으로부터 추가로 입증될 수 있다. 천식에서의 예방상 이점은 특히 "모닝 디핑(morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "모닝 디핑"은 상당수의 천식 환자에게서 공통적으로 나타나며, 예를 들면 대략 오전 4시 내지 6시 사이, 즉 일반적으로는 이전에 임의의 증후성 천식 요법을 시행한 시점으로부터 실질적으로 간격이 있는 시간에 천식 발작이 발생하는 것을 특징으로 하는 인지된 천식 증상이다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐색성 기도 질환 및 상태는 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡 질환 증후군(ARDS), 만성 폐색성 폐질환, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD; 관련된 만성 기관지염 또는 호흡 곤란 포함), 폐기종 뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법에 수반되는 기도 과민성 악화를 포함한다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한, 임의의 유형 또는 기원을 갖는 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐색성 기도 질환은, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초증 및 면폐증을 비롯한 임의의 유형 또는 기원을 갖 는 진폐증 (종종 기도 폐색을 수반하고, 만성 또는 급성이며, 반복된 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 (통상적으로는, 직업성) 폐 질환)을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 소염 활성을 나타내기 때문에 호산구 관련 질환 (예를 들어, 호산구증다증), 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 끼치는 과호산구증다증 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome), 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증다증 포함), 기관지폐 아스페르질루스증, 결절성 다발성 동맥염 (척－스트라우스 증후군; Churg-Strauss syndrome), 호산구성 육아종 및 약물-반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 끼치는 호산구-관련 질환을 초래하거나 이를 수반하는 호산구 관련 기도 질환를 비롯한 호산구 관련 기도 질환 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구성 침윤 포함)의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 피부의 염증성 상태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 낭창, 천포창, 후천성 물집표피박리증, 및 피부의 다른 염증성 상태의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 다른 질환 또는 상태, 특히 염증성 소인을 갖는 질환 또는 상태의 치료, 예를 들면 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염과 같은 안구 질환 및 상태, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 끼치는 질환, 류마티스성 관절염과 같은 관절 질환 및 궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease)과 같은 염증성 장 질환의 치료에 사용될 수도 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 기도 질환을 치료하기 위한 다른 약물 물질과 함 께 사용하기 위한 병용요법제로서 유용하며, 특히 상기 언급된 것들과 같은 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 예를 들면 상기 약물의 치료 활성 증강제 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 고정된 제약 조성물 중에서 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물과 개별적으로 또는 동시에, 또는 다른 약물을 투여하기 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 제제와 소염제, 기관지 확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물 물질의 조합 제제를 포함하며, 상기 본 발명의 제제 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물에 포함될 수 있다.
상기 소염성 약물로는 LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(등록상표; Ariflo®), 글락소스미스클라인;GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴;Byk Gulden), V-11294A (나프;Napp), BAY19-8004 (바이엘;Bayer), SCH-351591 (쉐링-플로우;Schering-Plough), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마;Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (파르케-다비스;Parke-Davis), AWD-12-281 (아스타 메디카;Asta Medica), CDC-801 (셀진;Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스;Vernalis), T-440 (타나베;Tanabe), KW- 4490 (교와 핫꼬 고교;Kyowa Hakko Kogyo), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 기재된 것; A2A 효능제, 예컨대 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408에 기재된 것; A2B 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 베타(β)-2-아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114 (그 거명의 통해 본원에 참고로 포함됨)의 (유리, 염 또는 용매화물 형태의) 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 상기 문헌 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112007003305080-PCT00005
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, WO 04/16601의 (유리, 염 또는 용매화물 형태의) 화학식 I의 화합물, 및 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 및 WO 04/80964의 화합물이 있다.
상기 기관지 확장제 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (치에시;Chiesi) 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라, EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들이 있다.
상기 소염제 및 기관지 확장제 약물로는 이중 소염제 및 기관지 확장제 약물, 특히 US 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 개시된 것과 같은 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린성 길항제가 있다.
상기 병용요법용 항히스타민제 약물 물질로는 세티리진, 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민, 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 뿐만 아니라, JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들이 있다.
본 발명의 제제와 1종 이상의 PDE4 억제제, A2A 효능제, A2B 길항제, β-2-아드레날린 수용체 효능제 및/또는 LTD4 길항제의 조합 제제가, 예를 들면 COPD, 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제와 1종 이상의 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, PDE4 억제제, A2A 효능제, A2B 길항제, β-2-아드레날린 수용체 효능제 및/또는 LTB4 길항제의 조합 제제가, 예를 들면 천식, 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
상기 기재에 따라, 본 발명은 또한 염증성 상태, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유효량의 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 상태, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 염증성 상태, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환 치료용 의약 제조에 있어서 상기 기재된 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있는데, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여되거나, 비경구 (예를 들면, 정맥내) 투여되거나, 예를 들어 염증성 또는 폐색성 기도 질환 치료시에는 흡입 투여되거나, 예를 들어 알레르기성 비염 치료시에는 비강내 투여되거나, 예를 들어 아토피성 피부염 치료시에는 피부에 국소 투여되거나, 또는 예를 들어 염증성 장 질환 치료시에는 직장 투여될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및 임의로 이에 대한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이 조성물은 상기 기재된 기관지 확장제 또는 소염제 약물과 같은 병용요법제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제, 및 당업계에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템 (예를 들어, 패치) 형태를 채택할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 제제, 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 바람직하게는 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제를 함유하며, 1종 이상의 당업계에 공지된 보조 용매 (예컨대, 에탄올; 20 중량％ 이하) 및/또는 1종 이상의 계면활성제 (예컨대, 올레산 또는 소르비탄 트리올레이트) 및/또는 1종 이상의 벌크화제 (예컨대, 락토스)를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 바람직하게는 예를 들어 입자 직경이 10 ㎛ 이하인 화학식 I의 화합물을, 임의로는 바람직한 입자 크기 분포를 갖는 희석제 또는 담체 (예컨대 락토스) 및 습기에 의한 생성물 성능 저하의 방지를 돕는 화합물 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) (통상적으로는, 0.05 내지 1.5％)와 함께 함유한다. 조성물이 분무 제제를 포함하는 경우, 바람직하게는 예를 들어 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 보조 용매, 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클에 용해시키거나 또는 현탁시킨 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무가능한 조성물 형태, 또는 흡입가능한 입자 (예를 들어, 미분된) 형태의 화학식 I의 화합물, (B) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약, (C) 흡입 장치와 함께 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제품, 및 (D) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는 데 사용되는 화학식 I 화합물의 투여량은, 예를 들면 치료될 특정 상태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 일일 투여량은 대략 0.005 내지 10 mg이며, 경구 투여에 적합한 일일 투여량은 대략 0.05 내지 100 mg이다.
본 발명을 하기 실시예로 설명한다.
실시예 1 내지 5
화학식 I의 화합물을 하기 표에 나타내었다. 이들의 제조 방법은 아래에 기술하였다. 하기 표는 또한 질량 분광분석 (MH+) 데이터를 보여준다. 실시예 화합 물은 유리 형태이다.
Figure 112007003305080-PCT00006
Figure 112007003305080-PCT00007
실시예 1
메탄올 (2 ml) 중 아세트산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-프로필-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르 (실시예 6) (0.082 g, 0.173 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 수용액 (0.563 g, 2 ml H2O 중 4.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후에, 물로 희석시키고 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회 전 증발기를 이용하여 농축시킴으로써 목적하는 생성물인 (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-프로필-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온을 수득하였다.
실시예 2
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a,8-트리메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온을 하기 화합물로부터 실시예 1에서 사용된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
아세트산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-4a,6a,8-트리메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르는 문헌 [Green et al, J. Med. Chem. (1982) 25:1492-1495]에 공지되어 있다.
실시예 3
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-부틸-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온을 실시예 7의 화합물로부터 실시예 1에서 사용된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 4
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-시클로헥실-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)- 4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]-페난트렌-2-온을 실시예 8의 화합물로부터 실시예 1에서 사용된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 5
피리딘 (0.5 ml) 중 (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-시클로헥실-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노-[2,1-a]페난트렌-2-온 (0.054 g, 0.115 mmol) 및 이소부티르산 무수물 (0.019 g, 0.121 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 35 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후에, 이소부티르산 무수물 0.01 g을 더 첨가하고, 온도를 실온으로 낮추었다. 1 시간 후에, 반응물을 수성 HCl로 희석하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물인 이소부티르산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-시클로헥실-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]-페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 6 내지 8
화학식 II의 화합물을 하기 표에 나타내었다. 이들의 제조 방법은 아래에 기술하였다. 하기 표는 질량 분광분석 (MH+) 데이터를 포함한다. 실시예 화합물은 유리 형태이다.
Figure 112007003305080-PCT00008
Figure 112007003305080-PCT00009
실시예 6
에탄올 (25 ml) 중 아세트산 2-((10R,11S,13S)-11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소-에틸 에스테르 (0.576 g, 1.5 mmol), n-프로필히드록실아민 (0.166 g, 1.5 mmol), 디-이소프로필아민 (0.166 g, 1.65 mmol) 및 파라포름알데히드 (0.029 g, 0.97 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 농축시킴으로써 목적하는 생성물인 아세트산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-프로필-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레 노[2,1-a]페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 7
아세트산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-부틸-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르를 실시예 6에서 사용된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 8
아세트산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-시클로헥실-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르를 실시예 6에서 사용된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

Claims (11)

  1. 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007003305080-PCT00010
    상기 식에서,
    R1은 C1-C8-알킬 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R2는 수소, C2-C8-알킬카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C8-알킬 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R2가 수소 및 C2-C8-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 C1-C4-알킬 및 C3-C6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R2가 수소 및 C2-C4-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-프로필-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]-페난트렌-2-온;
    (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a,8-트리메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-부틸-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-시클로헥실-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사- 8-아자-펜탈레노[2,1-a]-페난트렌-2-온;
    이소부티르산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-시클로헥실-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]-페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르;
    아세트산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-프로필-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르;
    아세트산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-부틸-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르; 또는
    아세트산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-시클로헥실-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스테르인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 소염제, 기관지 확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물 물질인 다른 약물 물질과 함께 조합된 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 다른 약물 물질이 베타-2 아드레날린 수용체 효능제인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로 사용하기 위한 화합물.
  8. 염증성 상태 치료용 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 임의로 이에 대한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. (i) (A) R2가 수소인 화학식 I의 화합물은 제조하는 경우에는, 상응하는 에스테르를 가수분해시키는 단계, 또는
    (B) R2가 C2-C8-알킬카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는, R2가 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절하게 아실화시키는 단계; 및
    (ii) 생성된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I 화합물의 제조 방법.
  11. 유리 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112007003305080-PCT00011
    상기 식에서,
    R1은 C2-C8-알킬 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
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