KR20140039161A - 이소옥사졸리딘 유도체 - Google Patents

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KR20140039161A
KR20140039161A KR1020137020981A KR20137020981A KR20140039161A KR 20140039161 A KR20140039161 A KR 20140039161A KR 1020137020981 A KR1020137020981 A KR 1020137020981A KR 20137020981 A KR20137020981 A KR 20137020981A KR 20140039161 A KR20140039161 A KR 20140039161A
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KR1020137020981A
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엘레오노라 기디니
안나 마리아 카펠리
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 글루코코르티코스테로이드 계열의 신규 항염증 및 항알러지성 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 이의 배합물 및 치료 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 이소옥사졸리딘의 유도체인 글루코코르티코스테로이드에 관한 것이다.

Description

이소옥사졸리딘 유도체 {ISOXAZOLIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 글루코코르티코스테로이드 계열의 신규 항염증 화합물 및 항알러지 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 이의 배합물 및 치료적 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 이소옥사졸리딘 유도체인 글루코코르티코스테로이드에 관한 것이다.
코르티코스테로이드는 염증 세포의 개수, 활동 및 이동을 줄일 수 있는 강력한 항염증제이다.
이들은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 비염, 류마티스 관절염, 염증성 장질병 및 자가면역 질환을 비롯한 폭넓은 만성 및 급성 염증성 질환을 치료하기 위하여 흔히 사용된다.
코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 통하여 효과를 매개한다. 코르티코스테로이드가 GR에 결합하면 이의 핵 내로의 이동이 유도되고, 이로 인해 DNA-결합-의존성 (가령, 트랜스 액티베이션 (transactivation)) 및 DNA-결합-비의존성 (가령, 트랜스익스프레션 (trans expression)) 메카니즘을 통한 다수개의 하류 경로 (downstream pathway)에 영향을 미친다.
천식 및 COPD와 같은 폐에서의 만성 염증성 질환을 치료하기 위한 코르티코스테로이드는 현재 흡입을 통해 투여되고 있다. 흡입된 코르티코스테로이드 (ICS)를 사용하는 것의 이점은 작용 부위에 직접 약물을 전달할 수 있다는 점, 전신 부작용을 최소화할 수 있다는 점, 이에 따라 결과적으로 더욱 신속한 임상적인 반응 및 더 높은 치료율을 가져올 수 있다는 점이다.
비록 ICS 치료가 특히 천식에 있어서 중요한 장점을 가져올 수 있기는 하지만, 만성 투여와 관련될 수 있는 원하지 않는 부작용의 발생 및 중증도를 유도하는 ICS 전신 노출은 최소화하는 것이 중요하다. 더욱이, ICS가 임상적인 실시에 있어 제한적인 기간으로 사용 가능한 점은 질병의 관리에 있어 최적이 되지 못하도록 한다. 흡입 기술이 폐에 도달하기 위한 핵심 인자이긴 하지만, 코르티코스테로이드 분자 스캐폴드 상의 치환체의 조절은 경구적인 생물학적 활용성을 감소시키고, 폐(프로드럭 및 소프트 드럭)에서의 약리학적 활성을 한정하고, 전신 제거율을 증가시키기 위해서는, 약동학적 및 약물학적 특성(pharmacokinetic and pharmacodynamic properties)을 최적화하기 위해 중요하다. 더욱이, 하루에 한번 ICS를 투여하게 되면 투여 빈도를 낮출 수 있고, 이에 따라, 실질적으로 환자의 편안함을 개선시킬 수 있으며, 결과적으로는 질병의 관리 및 조절을 개선시키므로, 폐에서 장기간 지속되는 ICS의 활성은 매우 바람직하다. 종합하면, 개선된 약동학적 및 약물학적 특성을 가지는 ICS를 개발하기 위한 요구는 의료계에서 계속되고 있다.
예컨대, WO 2006/005611, GB 1578446 및 "Synthesis and topical antiinflammatory activity of some steroidal [16α, 17α-d] isoxazolidines" (J. Med. Chem., 25, 1492-1495, 1982)에 글루코코르티코이드 이소옥사졸리딘 유도체가 개시되어 있다.
동시 계류 중인 출원 WO 2011/029547에도 일부 글루코코르티코이드 이소옥사졸리딘 유도체가 개시되어 있다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 개선된 개발 가능성 (developability), 약동학적 및 약물학적 특성, 가령, 낮은 전신 노출율, 높은 선택성, 효능 또는 작용 기간을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 계열의 항염증 화합물 및 항알러지성 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 이의 치료 용도 및 호흡기 질병의 치료를 위한 기타 약학적 활성 성분 (베타2-아고니스트, 항무스카린제, 코르티코스테로이드, 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (P38 MAP 키나아제) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 중성구 엘라스타아제 (HNE) 억제제, 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제(leukotriene modulator), 비스테로이드 항염증제 (NSAID) 및 점액 조절제 중에서 선택되는 것)과의 배합물에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 다음 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식 중,
- R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고,
- n은 0, 1 또는 2이며;
- n'은 0, 1 또는 2이고;
- Z는 단일 결합이거나, -S-, -O-, -C(O)- 및 -NR3-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
- R 3 는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴 (이들은 임의로는 -CN으로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
- R 4 는
-H, 할로겐, -OH, -SH, -CN 및 -NR6R7;
-아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알킬카르복실, HO(C1-C6)알킬카르복실, (C1-C6)알킬아미드 및 (C1-C6)알콕시 (이들은 임의로는 옥소기로 치환된다);
-할로겐 원자, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CF3 및 -SH로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬;
-(C2-C6)알키닐;
-(C5-C17)알케닐카르보닐; 및
-모노-, 비- 또는 트리사이클릭 포화 또는 부분 포화된 또는 불포화된 링 (가령, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, (C5-C10)헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴), [이 때 이들은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 옥소기로 임의 치환된다]
로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
- R 6 및 R 7 은 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- X 및 Y는 독립적으로 H 또는 할로겐 원자이며;
- R 2 는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W, -(CH2)s-K-(CH2)t-B-W, 및 -(CH2)S-(CHR5)-W로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
- s는 0 또는 1이며;
- t는 0 또는 1이고;
- K는 -CH=CH-기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기 (이러한 아릴렌 및 헤테로아릴렌기는 할로겐, (C1-C6)알킬, -OH, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 임의 치환될 수 있다)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
- A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
- B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
- W는 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 임의로는 치환될 수 있고;
- R 5 는 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -OH 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 임의로는 치환될 수 있는데,
다만, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, s는 1, K는 임의로는 치환된 헤테로아릴렌, t는 0, A 또는 B는 단일 결합일 때, W는 임의로는 치환된 헤테로아릴인 것을 전제로 한다.
한 가지 실시예에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 (IA)]
Figure pct00002
상기 식 중,
- R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고,
- n은 0, 1 또는 2이며;
- n'은 0, 1 또는 2이고;
- Z는 단일 결합이거나, 또는 -S-, -O-, -C(O)- 및 -NR3-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
- R 3 은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴 (이들은 임의로는 -CN으로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
- R 4 는
-H, 할로겐, -OH, -SH, -CN 및 -NR6R7;
-아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알킬카르복실, HO(C1-C6)알킬카르복실, (C1-C6)알킬아미드 및 (C1-C6)알콕시 (이들은 임의로는 옥소기로 치환된다);
-할로겐 원자, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CF3 및 -SH로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬;
-(C2-C6)알키닐;
-(C5-C17)알케닐카르보닐; 및
-모노-, 비- 또는 트리사이클릭 포화 또는 부분 포화된 또는 불포화된 링 (가령, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, (C5-C10)헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴), [이 때 이들은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 옥소기로 임의 치환된다]
로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
- R 6 및 R 7 은 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- X 및 Y는 독립적으로 H 또는 할로겐 원자이며;
- R 2 는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W, -(CH2)s-K-(CH2)t-B-W, 및 -(CH2)S-(CHR5)-W로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
- s는 0 또는 1이며;
- t는 0 또는 1이고;
- K는 -CH=CH-기, 아릴렌기 및 헤테로 아릴렌기 (이러한 아릴렌 및 헤테로아릴렌기는 할로겐, (C1-C6)알킬, -OH, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 임의 치환될 수 있다)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
- A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
- B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
- W는 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 임의로는 치환될 수 있고;
- R 5 는 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -OH 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 임의로는 치환될 수 있는데,
다만, 화학식 (IA)의 화합물은 다음 화합물인 것은 제외한다:
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,1S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(5-페닐-퓨란-2-일메틸)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(5-페닐-이소옥사졸-3-일메틸)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온.
본 명세서에 있어서, 별달리 언급하지 않는 한, "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
"(C1-C6)알킬"이라는 용어는 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬을 뜻한다. 이러한 작용기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 있다.
"(C1-C6)알킬카르복실"이라는 표현은 알킬-COO기를 말한다.
"(C1-C6)알킬카르보닐"이라는 표현은 -(C1-C6)알킬 CO-기를 말한다.
"(C1-C6)알킬아미드"라는 표현은 -C(O)-NH-(C1-C6)알킬기를 말한다.
"(C5-C17)알케닐"이라는 표현은 시스 (cis) 또는 트랜스 (trans) 배열의, 하나 이상의 이중 결합을 가지는 원자수 5 내지 17개 범위의 직쇄형 또는 분지쇄형, 컨쥬게이트형 또는 비컨쥬게이트형의 탄소쇄를 말한다.
상기 작용기의 예로는 트랜스 옥타덱-9-에닐, 시스 9-옥타덱-9-에닐, 시스, 시스-9,12-옥타데카디에닐 및 헥사덱-9-에닐이 있다.
"(C5-C17)알케닐카르보닐"이라는 표현은 (C5-C17)알케닐 -CO-기를 말한다.
"(C2-C6)알키닐"이라 함은 1개 이상의 삼중 결합이 있는 원자수 2 내지 6개 범위의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소쇄를 일컫는다.
"(C1-C6)알콕시"라 함은 알킬부는 전술한 바와 같은 알킬-옥시 (예컨대, 알콕시)기를 말한다. 이러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥스옥시 등이 있다.
"(C1-C6)알콕시카르보닐" 및 "하이드록시(C1-C6)알콕시"라는 표현은 각각 알콕시-CO- 및 (OH)알콕시- 기를 말한다.
"(C1-C6)할로알킬" 및 "(C1-C6)할로알콕시"라는 표현은 전술한 "(C1-C6)알킬" 및 "(C1-C6)알콕시"기에서, 1개 이상의 수소 원자가, 각각 동일할 수도 있고, 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 것을 말한다.
상기 "(C1-C6)할로알킬"기 및 "(C1-C6)할로알콕시"기의 예로는 할로겐화된, 폴리-할로겐화된 및 완전히 할로겐화된 알킬 및 알콕시기로서, 이의 수소 원자 모두가 할로겐 원자로 치환된 것, 가령, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡실기가 있다.
"(C3-C8)사이클로알킬"이라는 표현은 3 내지 8개의 탄소 원자가 있는 모노 또는 비사이클로알리파틱 탄화수소기를 말한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
"(C5-C10)헤테로사이클로알킬"이라는 표현은 적어도 하나의 링 탄소 원자가 헤테로원자 또는 헤테로방향족기 (가령, N, NH, S 또는 O)로 치환되어 있는 (C5-C10)사이클로알킬기를 말한다.
"아릴"이라는 용어는 1개 이상의 링이 방향족인, 6 내지 20개 링 원자, 좋기로는 6 내지 15개 링 원자를 가지는 모노사이클릭, 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭링을 말한다.
"아릴옥시" 및 "아릴티오"라는 표현은 각각, 아릴 기는 전술한 바와 같은 아릴-옥시 및 아릴-S-기를 말한다.
"아릴 (C1-C6)알킬"이라는 용어는 전술한 바와 같이 수소 원자 한 개가 "아릴"기로 치환된 전술한 바와 같은 "(C1-C6)알킬"기를 말한다. 예로는 벤질기가 있다.
"(C1-C6)알킬술포닐"이라는 표현은 알킬-SO2기를 말한다.
"헤테로아릴"이라는 표현은 5 내지 20개 링 원자, 좋기로는 5 내지 15개 링 원자를 가지는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 링 시스템을 말하는데, 여기서 1개 이상의 링은 방향족이고, 1개 이상의 탄소 링 원자는 헤테로 원자 또는 헤테로방향족기 (예컨대, N, NH, S 또는 O)인 링 시스템을 말한다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 모노사이클릭 시스템의 예로는 예컨대, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 퓨란 라디칼 등이 있다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 비사이클릭 시스템의 예로는 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디하이드로벤조 디옥신, 디하이드로벤조 디옥제핀, 디하이드로벤조 옥사진 라디칼 등이 있다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 트리사이클릭 시스템의 예로는 플루오렌 라디칼을 비롯하여, 전술한 헤테로아릴 비사이클릭 시스템의 벤조축합 유도체가 있다.
유추에 의해, "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"이라는 표현은 2가 아릴 (가령, 페닐렌) 또는 헤테로아릴 라디칼을 말하는데, 여기서 아릴 및 헤테로아릴기는 전술한 바와 같다.
당해 분야 통상의 기술자에게는 화학식 (I)의 화합물은 최소한 4a, 4b, 5, 6a, 6b, 9a,10a, 10b 위치에서 비대칭 중심을 가지며, 이에 따라 이의 다양한 광학 이성질체 및 혼합물로서 존재할 수 있다는 점이 자명하다.
따라서, 본 발명은 모든 이러한 이성질체 및 혼합물에 관한 것이기도 하다.
양호한 화합물은 화학식 (I)의 화합물로서, 스테레오제닉(stereogenic) 탄소 원자의 입체 화학이 아래의 화학식 (I')에 기재된 것과 같으며, R1 및 R2, X 및 Y는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 앞에서 정의된 바와 같은 화합물을 말한다.
[화학식 (I')]
Figure pct00003
또한, 양호한 화합물은 화학식(IA)의 화합물로서, 스테레오제닉 탄소 원자의 입체 화학이 아래 화학식 (IA')에 기재된 것과 같고, R1 및 R2, X 및 Y는 화학식 (IA)의 화합물에 대하여 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 (IA)의 화합물이다.
[화학식 (IA')]
Figure pct00004
완전한 구조 (absolute configuration)는 작용기들의 우선 순위에 따라 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 할당된다.
양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I') 또는 (IA')의 화합물에서, 비대칭 중심 4a의 완전 구조는 (S)이고, 4b에서 (R)이고, 5에서 (S)이며, 6a에서 (S)이며, 6b에서 (R)이고, 9a에서 (S)이며,10a에서 (S)이며, 10b는 (S)이며, 12에서 (S)이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 산첨가염 또는 염기 첨가염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물, 따라서, 화학식 (I') 또는 (IA')를 포함하는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가염으로는 예컨대, 불소산, 염소산, 브롬산 또는 요오드산 등의 수소화할로겐산; 질산, 황산, 인산과 같은 무기산과; 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 프로피온산 등의 지방족 모노카르복실산과, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산 등의 지방족 하이드록실산과, 말레산, 퓨마르산, 옥살산 또는 숙신산 등의 디카르복실산과, 벤조산 등의 방향족 카르복실산과, 방향족 하이드록실산 및 술폰산과 같은 유기산이 있다.
약학적으로 허용 가능한 염기 첨가 염이란, 모(母) 화합물을, 존재하는 경우, 자유 산기를 적당한 약학적으로 허용 가능한 염기를 사용하여, 해당하는 첨가 염으로 전환시킴으로써 적절히 변형한 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 유도체를 말한다.
적당한 염의 예로는 카르복실기 등의 산 잔기의 미네랄 또는 유기 염 첨가 염이 있을 수 있다.
본 발명 내에 포함되는 염을 제조하기 위하여 적절히 사용될 수 있는 무기 염의 양이온은 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
화학식 (I), (I'), (IA) 또는 (IA')의 화합물로부터, 잘 알려져 있는 염 형성 방법을 사용하면 상기 염을 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에 대하여 아래에 기술하는 모든 양호한 작용기 또는 실시예는 서로 조합될 수 있고 또한 화학식 (IA), (I'), (IA'), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) 등의 화합물이나 상기 화학식 등의 화합물을 약간 수정한 것에 적용될 수 있음은 이해할 수 있을 것이다.
양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 X 및 Y 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다. 더 양호한 실시예에 있어서, X 및 Y 모두 할로겐 원자이다. 더욱 더 양호한 실시예에 있어서, X 및 Y는 불소이다.
양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 1, Z는 단일 결합, n'는 0이며, R4는 -OH기이다)이거나, R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0, Z는 -S-, n'은 1, R4는 할로겐 원자이다)이거나, 또는 R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0, Z는 단일 결합, n'은 1, R4는 할로겐 원자이다)이다. 더욱 더 양호한 실시예에서, R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0, Z는 -S-, n'은 1, R4는 할로겐 원자이다)이거나, 또는 R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0, Z는 단일 결합, n'은 1, 및 R4는 할로겐 원자이다)이다. 더욱 더 양호한 실시예에서, R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0, Z는 -S-, n'은 1, 및 R4는 할로겐 원자이다)이거나, 또는 R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 1, Z는 단일 결합, n'는 0, R4는 -OH기이다)이다.
좋기로는, R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 1, Z는 단일 결합, n'은 0, R4는 -OH기이다)이다.
다른 실시예에 있어서, R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0, Z는 -S-, n'은 1, R4는 할로겐 원자이다)이다. 좋기로는 할로겐 원자는 불소이다.
다른 실시예에 있어서, R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0, Z는 단일 결합, n'은 1, R4는 할로겐 원자이다)이다. 좋기로는 할로겐 원자는 불소이다.
양호한 실시예에 있어서, R 2 는 -(CH2)S-(CHR5)-W기이다.
더 양호한 실시예에 있어서, R 2 는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W기 또는 -(CH2)s-K-(CH2)t-B-W기이다.
양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, s는 0이다.
다른 양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, s는 1이다.
양호한 실시예에 있어서, K는 -CH=CH-기이다. 더욱 양호한 실시예에 있어서, K는 임의로 치환된 아릴렌 및 헤테로아릴렌이다.
양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 0 또는 1이고; K는 임의로는 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는 0 또는 1이고; W는 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 0 또는 1이고; K는 임의로는 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는 1이고; W는 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 0 또는 1이고; K는 임의로는 치환된 아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는 0 또는 1이고; W는 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시예에 있어서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 0이고; K는 임의로는 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는 0 또는 1이고; W는 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시예에 있어서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 1이고; K는 임의로는 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는 0 또는 1이고; W는 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시예에 있어서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 1이고; K는 임의로는 치환된 아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는 0 또는 1이고; W는 임의로는 치환된 아릴이다.
다른 양호한 실시예에 있어서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 1이고; K는 임의로는 치환된 아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는0 또는 1이고; W는 임의로는 치환된 헤테로아릴이다.
양호한 실시예에 있어서, s는 0 또는 1이고; K는 임의로는 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; A는 -O-기이고; t는 0 또는 1이며; W는 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 양호한 실시예에 있어서, s는 0 또는 1이고; K는 임의로는 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; B는 -O-기이고; t는 0 또는 1이며; W는 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, 아릴은 페닐 링이고, 헤테로아릴은 5,6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 링이다.
다른 양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, 아릴은 페닐 링이다.
다른 양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, 헤테로아릴은5,6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 링이다.
양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, 아릴렌은 페닐 링이고, 헤테로아릴렌은 5,6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌 링이다.
다른 양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, 아릴렌은 페닐렌 링이다.
다른 양호한 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, 헤테로아릴렌은 5,6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌 링이다.
화학식 (I)의 화합물의 양호한 군은, X 및 Y는 불소이고, n은 0 또는 1이며, n'은 0 또는 1이고; Z는 단일 결합, -S-기 또는 -O기이며; R4는 H, 할로겐, OH, -SH, -CN 및 -NR6R7, 임의로는 치환된 (C1-C6)알킬술포닐, 임의로는 치환된 (C1-C6)알킬카르보닐, 임의로는 치환된 (C1-C6)알킬카르복실, 임의로는 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로는 치환된 모노사이클릭 (C5-C10)헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R2, R6, R7기는 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같은 것인 화학식 (IB)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 양호한 군은, X 및 Y는 불소이고, R1은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 1이고, Z는 단일 결합이고, n'은 0이며, R4는 -OH기이다)이며, R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 것인 화학식 (IC)의 화합물이다.
[화학식 (IC)]
Figure pct00005
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 양호한 군은, X 및 Y는 불소이고, R1은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0이고, Z는 -S-이며, n'은 1이고, R4는 할로겐 원자이다)이며, R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 것인 화학식 (ID)의 화합물이다.
[화학식 (ID)]
Figure pct00006
좋기로는, R4에서의 할로겐 원자는 불소이다.
다른 양호한 화학식 (I)의 화합물의 군은, X 및 Y는 불소이고, R1은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0이고, Z는 단일 결합이며, n'은 1이고, R4는 할로겐 원자이다)이며, R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 것인 화학식 (IE)의 화합물이다.
[화학식 (IE)]
Figure pct00007
좋기로는, R4에서의 할로겐 원자는 불소이다.
화학식 (I)의 화합물의 양호한 군은, X 및 Y는 불소이고, R 2 는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)s-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되며; s는 0 또는 1이고, K는 임의로는 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; t는 0 또는 1이며; W는 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R 1 은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 것인 화학식 (IF)의 화합물이다.
화학식 (IF)의 화합물에 대한 양호한 실시예에 있어서, R1은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4인데, 여기서, n은 1이고, Z는 단일 결합이며, n'은 0이며; R4는 -OH이다.
화학식 (IF)의 화합물에 대한 다른 양호한 실시예에 있어서, R1은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4인데, 여기서, n은 0이고, Z는 -S-이며, n'은 1이며; R4는 할로겐 원자이다.
화학식 (IF)의 화합물에 대한 다른 양호한 실시예에 있어서, R1은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4인데, 여기서, n은 0이고, Z는 단일 결합이며, n'은 1이며; R4는 할로겐 원자이다.
본 발명은, 전술한 특정 및 양호한 기 및 실시예의 모든 조합을 모두 포함하는 것으로 이해된다.
이하, 화학식 (I), (I'), (IA), (IA'), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 (화학적 방법에 기재된 중간체 화합물 제외)을 "본 발명의 화합물"로 언급하기로 한다.
양호한 본 발명의 화합물의 예는 다음 표에 기재된 화합물과, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
화합물 화학식
6 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질]-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
7 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질]-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르복실산
8 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((4-플루오로-벤질옥시)-벤질)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르
12 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-벤질옥시-벤질)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
13 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-벤질옥시-벤질)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르복실산
14 (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((S)-4-벤질옥시-벤질)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르
34 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-
6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-벤질]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
(계속)

37		 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-
6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-페
닐]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥
사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
36 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-벤질]-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르
35 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메틸)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
50 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-페닐]-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르
52 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(4-티오펜-2-일-페닐) 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
38 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-비페닐-4-일-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
39 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(4-메톡시페닐술파닐메틸)- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
40 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-(4-벤질-페닐)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
41 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
(계속)
42 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-8-[4-(4-플루오로-벤질술파닐)-페닐]-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
43 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-[4-(4-클로로-페녹시메틸)-페닐]-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
44 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-8-[4-(4-메톡시-4-페녹시메틸)-페닐]-4a,6a-디메틸- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
45 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-비페닐-3-일-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8- 아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
46 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-[4-(3-클로로-페녹시메틸)-페닐]-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8- 아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
47 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(3-p-톨릴옥시메틸-페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
48 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-[4-(3-클로로-벤질술파닐)-페닐] -4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8- 아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온
49 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-페닐]-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b- 카르복실산
51 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-벤질]-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르복실산
본 출원 명세서에 기재된 것과 유사한 방법에 따르면, 본 발명에서는 다음 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 얻어질 수 있다:
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(4-p-톨릴술파닐메틸-벤질)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(1-페닐-1H-피롤-2-일)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-벤질-1H-피롤-2-일)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,1 1,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시- 4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(5-페닐-옥사졸-2-일)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b, 11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티오펜-2-일-페닐)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메틸))-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(4-벤질옥시-페닐)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11, 12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 활성 성분 단독으로 투여할 수 있거나, 또는 호흡기 질환의 치료를 위하여 오늘날 사용되고 있는 성분들을 비롯한 다른 약학적으로 활성인 성분과 배합하여 투여할 수 있는데, 다른 성분으로는 예컨대, 베타2-아고니스트, 항무스카린제, 코르티코스테로이드, 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (P38 MAP 키나아제) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타아제 (HNE) 억제제, 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs) 및 점액 (mucus) 조절제가 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 카르모테롤(carmoterol), GSK-642444, 인다카테롤 (indacaterol), 밀베테롤 (milveterol), 아르포모테롤 (arformoterol), 포르모테롤 (formoterol), 살부타몰 (salbutamol), 레발부테롤 (levalbuterol), 테르부탈린 (terbutaline), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, 밤부테롤 (bambuterol), 이소프로테레놀 (isoproterenol), 프로카테롤 (procaterol), 클렌부테롤 (clenbuterol), 레프로테롤 (reproterol), 페노테롤 (fenoterol) 및 ASF-1020 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 β2-아고니스트의 배합물을 제공한다.
본 발명은 또한 아클리디늄 (aclidinium), 티오프로피움 (tiotropium), 이프라트로피움 (ipratropium), 트로스피움 (trospium), 글리코피로늄 (glycopyrronium) 및 옥시트로피움 염 (oxitropium salts)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항무스카린제와 본 발명의 화합물의 배합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트 (apremilast), ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린 (cipamfy11ine), 실로밀라스트 (cilomilast), 로플루밀라스트 (roflumilast), BAY19-8004 및 SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트 (oglemilast), OX-914, 테토밀라스트 (tetomilast), MEM-1414 및 RPL-554로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PDE4 억제제의 배합물도 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물과, 세마피모드 (semapimod), 탈마피모드 (talmapimod), 피르페니돈 (pirfenidone), PH-797804, GSK-725, 미노카인 (monokine) 및 로스마피모드(losmapimod) 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 P38 MAP 억제제의 배합물도 제공한다.
양호한 실시예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 IKK2 억제제의 배합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물과, AAT, ADC-7828, 에어리바 (Aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바 (respriva), AZD-9668, 제마이라 (zemaira), AAT IV, PGX-100, 엘라핀 (elafin), SPHD-400, 프로라스틴 C (prolastin C) 및 흡입된 프로라스틴 (prolastin inhaled)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 HNE 억제제의 배합물을 제공한다.
본 발명은 또한 몬테류카스트 (montelukast), 자피르루카스트 (zafirlukast) 및 프란루카스트 (pranlukast)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 류코트리엔 조절제와 본 발명의 화합물의 배합물을 제공한다.
본 발명은 이부프로펜 및 케토프로펜으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 NSAID와 본 발명의 화합물의 배합물을 제공한다.
본 발명은 또한 INS-37217, 디쿠아포솔 (diquafosol), 시베나뎃 (sibenadet), CS-003, 탈네탄트 (talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 게피티닙 (gefitinib)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 점액 조절제와 본 발명의 화합물의 배합물을 제공한다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 인비트로 (in vitro) 및/또는 인비보 (in vivo)에서 염증 세포의 개수, 활동 및 이동을 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증 세포의 개수, 활동 및 이동의 감소가 관여되는 임의의 질병의 예방 또는 치료에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 염증 세포의 개수, 활동 및 이동의 감소가 관여되는 임의의 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
구체적으로, 한 가지 이상의 활성 성분과 배합된 형태이거나 또는 단독 형태인 본 발명의 화합물은 천식 및 COPD 등의 기도 폐색이 특징인 호흡기 질병의 예방 및/또는 치료를 위하여 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 염증 세포의 개수, 활동 및 이동의 감소가 관여되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 염증 세포의 개수, 활동 및 이동의 감소가 관여되는 임의의 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는데, 여기에서 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 흡입, 주사, 경구 투여 또는 비강 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 약학 조제물을 제공한다.
흡입 가능한 조제물로는 흡입 파우더, 프로펠런트-함유 계량 에어로졸 또는 프로펠런트-무함유 흡입 제형물이 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 1회 투여량 또는 수회 투여량 건조 분말 흡입기, 정량흡입기 또는 네뷸라이저, 특히 소프트 미스트 네뷸라이저 등일 수 있는 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 한 가지 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제와 배합되거나, 또는 배합되지 않은 단독 형태인 본 발명의 화합물의 약학 조성물과, 1회 투여량 또는 수회 투여량 건조 분말 흡입기, 정량흡입기 또는 네뷸라이저일 수 있는 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법 및 기술 또는 이하에 서술되는 것에 따라 수행할 수 있는 다양한 합성 단계에 따라 제조될 수 있다.
한 가지 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법을 위한 과정을 제공한다.
한 가지 실시예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=1, n'=0, Z 및 R4는 전술한 바와 같음)의 제조 방법 (반응식 1의 루트 A)을 제공하는데, 이 방법에서는 화학식 (VI)의 화합물의 6b 위치의 2-하이드록시 아세틸기 모이어티의 하이드록실기가, 반응식 (XI)의 화합물의 이탈기 (LG)로 전환되고, 여기서 LG는 적절한 친핵체로 치환되어, 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
Figure pct00008
본 발명은 또한 화학식 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n 및 n'=0, Z 및 R4는 전술한 바와 같음)의 제조 방법 (반응식 1의 루트 B1)에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 (VI)의 화합물이 반응하여, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계와,
Figure pct00009
이어서, 화학식 (XII)의 화합물을 1 등가물 이상의 산활성화제로 처리하는 단계와, 이어서 친핵체로 처리하여 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
당해 분야의 통상의 기술자들에게는, 전술한 바와 같은 화학식 (XII)의 화합물에 해당하는 화학식 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=n'=0, Z= 단일 결합, R4=-OH임)은 본 명세서에 기재된 합성 방법에 따라 본 발명의 다른 화합물의 합성에 대한 유용한 중간체가 된다는 것은 자명할 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=n'=0, Z=S, R4=전술한 바와 같음)의 제조 방법 (반응식 1 의 루트 B2)에 관한 것인데, 이 방법은
-화학식 (VI)의 화합물을 산화 조건 하에 반응시켜 화학식 (XII)의 중간체를 생성시키는 단계와,
- 이어서, 화학식 (XIII)의 화합물로 전환시키는 단계와,
Figure pct00010
- 화학식 (XIII)의 화합물을 알킬화시켜, 전술한 바와 같은 화학식 (I')의 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법 (반응식 1의 루트 A1)에 관한 것인데,
Figure pct00011
화학식 (IV)의 화합물과 N-테트라하이드로피라닐 하이드록실아민 (HO-NH-THP)을 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 단계와,
Figure pct00012
Figure pct00013
전술한 바와 같은 R2 기의 도입으로 화학식 (V)의 화합물을 더 작용화(functionalization)시키는 단계와,
하이드록시기로부터 아세틸 보호기를 제거하여 전술한 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 화학식 (VI)의 화합물의 추가적인 제조 방법 (반응식 1의 루트 A2)에 관한 것인데, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물 및 파라 포름알데히드와 반응시켜, 전술한 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
본 발명은 또한 화학식 (VI)의 화합물의 또 다른 제조 방법 (반응식 1의 루트 A3)에 관한 것인데,
- 화학식 (VII)의 화합물을 N-테트라하이드로피라닐 하이드록실아민 (HO-NH-THP)과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 생성시키는 단계와,
Figure pct00016
- 화학식 (VIII)의 화합물을 보호하여, 화학식 (IX)의 화합물을 생성시키는 단계,
Figure pct00017
- 이어서, 화학식 (IX)의 화합물을 더 작용화시키는 단계와,
- 하이드록시기로부터 보호기를 최종적으로 제거하여 전술한 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n 및 n'=0, Z=O, R 4 =Ac)의 제조 방법에 관한 것인데, 이 방법 (반응식 1의 루트 C)은 화학식 (IV)의 중간체를 화학식 (X)의 하이드록실아민 및 파라포름알데히드와 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=0, n'=1, R 4 =F, Z는 단일 결합)의 제조 방법에 관한 것인데, 이 방법 (반응식 1의 루트 E)은
-건조 아세토니트릴 중에서 메실 클로라이드 및 DIPEA와 화합식 (VII)의 화합물을 반응시키는 단계와,
- 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)와 KI를 인 시츄 첨가 (in situ addition)하는 단계와,
- HO-NH-THP와 파라포름알데히드를 얻어진 중간체 (XV)와 사이클로어디션 (cycloaddition)반응시키는 단계와,
Figure pct00018
-이어서 질소 작용화함으로써 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 양호한 실시예에 있어서, 본 명세서에 기재된 모든 방법은 X 및 Y가 불소인 화합물 및 중간체로 수행된다.
전술한 것으로부터, 해당 기술 분야의 기술자라면 적당한 입체 화학적 배열을 가지는 출발 물질을 선택함으로써 화학식 (I)의 임의의 가능한 입체 이성질체도 생성될 수 있음을 명백하게 알 것이다.
화학식 (I')의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 일부 방법은 반응식 1에 기재되어 있는데, 이는 화학식 (I)의 화합물에도 적용될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00019
본 발명의 화합물의 제조 방법
특정 실시예에 따라, 본 발명의 화합물은 치환체 R1 및 R2의 특성에 따라 반응식 1에 기재된 것과 상이한 방법에 따라 제조할 수 있다.
루트 A1
N-테트라하이드로피라닐 하이드록실아민 (HO-NH-THP)과 화학식 (IV)의 화합물을 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 것은 EtOH 등의 양성자성 용매 중에서, 80 내지 100℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다. THP 보호기는 반응 조건 하에 직접 제거된다.
상기 화합물은 통상의 방법을 사용하여 알킬 할라이드, 아실 할라이드, 이소시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드로 더 작용화시켜 (J. Med. Chem., 379-388, 1995 ; J. C. S . Chem. Comm., 256-257, 1985), 화학식 (VI)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 상기 반응은 디클로로메탄 (DCM) 또는 테트라하이드로퓨란 (THF) 등의 용매 중에서 보통 수행되고, 실온 (RT) 내지 환류될 때까지의 온도 범위내에서 진행된다. 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 염기도 반응을 촉진시키기 위해서 요구될 수 있다. 아릴 할라이드와의 반응은 알려져 있는 바와 같은 이소옥사졸리딘의 구리 촉매 N-아릴화 하에 수행될 수 있다 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2834, 2005). 아세틸 에스테르는 에컨대, 적당한 용매 (가령, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드 또는 포타슘 카보네이트 등의 염기로 화합물을 처리하는 것인, 알콜의 탈아세틸화의 표준 조건을 사용하여 쉽게 수화시킬 수 있다. 이 반응은 보통 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키기 위하여 1 내지 5시간 동안 실온에서 진행된다.
화학식 (IV)의 화합물은 문헌에 보고된 바와 같은 표준 절차에 따라 편리하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 포타슘 아세테이트 등의 염기로 화학식 (III)의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 보통 디메틸 포름아미드 (DMF) 등의 적당한 극성 용매 중에서 수행하고, 전형적으로는 0.5 내지 4시간 동안 80 내지 110℃의 온도에서 진행된다.
화학식 (III)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물로부터 시작하여, 잘 알려져 있는 방법에 의하여 알려져 있는 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다 (J.Med. Chem. 1982, 25, 1492-1495).
루트 A2
또는 달리, 화학식 (VI)의 화합물은 니트론(nitrone)의 사이클로어디션에 의하여, 이소옥사졸리딘 형성을 위한 알려져 있는 방법을 사용하여, 파라포름알데히드 존재하에 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 반응시킴으로써 출발할 수 있다 (J. Med. Chem., 25, 1492-1495, 1982). 이 반응은 80 내지 100℃ 범위의 온도에서, 에탄올 등의 양성자성 용매 중에서 편리하게 수행한다. 화학식 (X)의 하이드록실 아민은 시판되는 것을 사용하거나 또는 예컨대, 보란 피리딘 복합체 등의 환원제로 옥심을 환원시키는 것 (J. Med. Chem., 40, 1955-1968, 1997), 또는 알킬 할라이드 등의 적당한 알킬화제와 O-테트라하이드로피라닐 하이드록실아민을 반응시키는 것 (Chem. Pharm. Bull., 46, 966-972, 1998) 등의, 당해 분야에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 수화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 좋기로는 캔디다 안타르크티카 (Candida antarctica (Sigma Aldrich))로부터의 고정형 리파아제 등의 효소에 화합물 (IV)을 투입함으로써 수행된다 (Tetrahedron, 50, 13165-13172, 1994).
루트 A3
화학식 (VIII)의 화합물은 HO-NH-THP와 화학식 (VII)의 화합물을 반응시킴으로써 출발하여 제조할 수 있다. 이 반응은 80 내지 100℃ 범위의 온도에서 EtOH 등의 양성자 용매 중 또는 디옥산 중에서 편리하게 수행할 수 있다. THP 보호기는 반응 조건에서 직접 제거된다. 수득된 화학식 (VIII)의 화합물은 DCM 또는 THF 등의 적당한 용매 중에서, 0℃ 내지 실온에서 디하이드로피란으로 처리함으로써 간편하고 선택적으로 보호되어 화학식 (IX)의 화합물을 얻는다. 이 반응은 0.5 내지 3시간 안에 완료된다. 화학식 (IX)의 화합물은 루트 A1에도 기재된 것 처럼, 알킬 할라이드, 아실 할라이드, 이소시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드로 더 작용화시킬 수 있다. THP 보호기는 THF 또는 디옥산 등의 적당한 용매 중에서, HCl로 보호된 중간체를 처리함으로써 쉽게 제거될 수 있다. 이 반응은 보통 실온에서 1 내지 15시간 동안 진행되어, 화학식 (VI)의 화합물을 생성한다.
루트 A
화학식 (VI)의 화합물의 6b 위치의 2-하이드록시 아세틸 모이어티(moiety)의 하이드록실기를 화학식 (XI)의 화합물의 이탈기 (LG)로 전환시키는 것은, 피리딘 등의 적당한 용매 중에서, 메탄 술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 화학식 (VI)의 화합물을 처리함으로써 수행할 수 있다 (March's, "Advanced Organic Chemistry", Wiley-Interscience). 이 반응은 보통 실온에서 1 내지 5시간 동안 수행된다.
화학식 (XI)의 화합물의 LG는 할라이드 음이온, 알콜, 티올, 티오산, 아민, 아미드 및 카바니온 등의 친핵체로 쉽게 치환되어, 화학식 (I) 및 화학식 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=1, n'=0, Z=단일 결합, R4=전술한 바와 같음)을 생성한다 (J. Org. Chem., 1042, 1999; J. Steroid. Biochem. 13, 311-322, 1980). 이 반응은 보통 DCM, THF 또는 DMF 등의 적당한 용매 중에서, 0 내지 80℃ 범위의 온도에서 1 내지 5시간 동안 수행되며, 소듐 또는 포타슘 카보네이트 또는 소듐 하이드라이드 등의 염기에 의하여 촉진시킬 수 있다. 생성된 생성물은 전술한 친핵 치환 반응에 의해 도입된 모이어티를 변형시켜 더 작용화시킬 수 있다.
루트 B
잘 알려져 있는 산화 조건 하에 화학식 (VI)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (XII)의 중간체를 생성시키는 반응이다. 이 반응은 보통 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드 등의 무기 염기 수용액 중에서, THF 등의 적당한 용매 중에, 12 내지 48시간 동안 실온에서 통기(open air) 중에 수행한다.
루트 B1
화학식 (XII)의 산을 카르보닐이미다졸 등의 산활성화제 1 등가물 이상으로 처리함으로써, 화학식 (XII)의 중간체를 화학식 (I) 및 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n= 및 n'=0, Z 및 R4=전술한 바와 같음)로 전환시키는 반응이다. 이 반응은 보통 1 내지 2시간 동안 0 내지 80℃의 온도에서, DMF 등의 적당한 극성 용매 중에 수행한다. 활성화된 산은 알콜, 티올, 티오애씨드 및 아민 등의 친핵체와 반응할 수 있다. 이 반응은 소듐 또는 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드 등의 염기에 의하여 촉진될 수 있으며, 1 내지 24시간 동안 0 내지 20℃에서 진행된다.
또는 달리, 화학식 (XII)의 중간체는 DCM 등의 적당한 용매에서 옥살릴 클로라이드를 사용하여, 잘 알려져 있는 조건 하에 해당 아실 클로라이드로 전환될 수 있다. 활성화된 중간체는 아실 클로라이드가 해당 케톤으로 전환되는데 적합하다고 알려져 있는, 문헌에 보고되어 있는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 큐프레이트 또는 다른 유기금속 화합물 등의 알콜, 티올, 티오애씨드, 아민 및 카바니온 등의 친핵체와 반응할 수 있다.
루트 B2
카르보닐디이미다졸과 산 (XII)의 반응에 이어, 티오아세트산 및/또는 무수 하이드로겐 설파이드의 소듐 염과의 반응으로부터 유래한, 화학식 (XII)의 중간체를 화학식 (XIII)의 화합물로 전환시키는 반응이다. 이 반응은 보통 0 내지 20℃ 범위의 온도에서 활성화된 산 용액으로 반응 용매 중의 미리 형성된 염 용액을 첨가함으로써 수행된다. 티오산 중간체 (XIII)는 브로모알칸 등의 알킬화제로 인 시츄 반응시킴으로써 쉽게 형성되고, 이는 화학식 (I) 및 (I')의 티오에스테르 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n= 및 n'=0, Z=S, R4=전술한 바와 같음)를 형성한다. 적당한 브로모알칸, 가령 브모로-클로로메탄의 선택은 화학식 (I) 및 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n= 및 n'=0, Z=S, R4=전술한 바와 같음)의 제조를 가능케 하고, 이는 더 변형될 수 있다. 예컨대, 이들 화합물 (여기서, R4는 클로로메틸임)을 포타슘 아이오다이드와 반응시킨 다음에, 이를 은 플루오라이드로 처리하면 화학식 (I) 및 (I')의 화합물 (R3=플루오로메틸)의 제조를 가능하게 한다. 이들 반응은 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있다 (J. Med. Chem., 37, 3717-3729, 1994).
루트 C
니트론의 사이클로어디션에 의한 이소옥사졸리딘 형성을 위한 알려져 있는 절차를 사용하는, 파라포름알데히드 존재 하에 화학식 (X)의 하이드록실아민과 반응식 (IV)의 중간체의 반응이다. 이 반응은 에탄올 등의 양성자성 용매 중에서 편리하게 수행한다. 이 반응은 고온에서, 예컨대 60 내지 85℃에서 편리하게 수행되어, 화학식 (I) 및 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-R4, n=1, Z=O, R4=Ac)을 형성한다.
화학식 (XIV)의 중간체는 화학식 (I) 및 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-R4, n= 1, 및 Z=O, R4=Ac, X=H)을 피리딘 등의 염기 존재하에서, DMF 등의 적당한 용매에서 메탄술포닐 클로라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 1 내지 5시간 동안 80 내지 100℃ 범위의 온도에서 진행된다.
해당 알켄으로부터 출발하는 클로로히드린의 제조의 잘 알려져 있는 조건 하에 화학식 (XIV)의 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 (I) 및 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-R4, 여기서 n= 1, 및 Z=O, R4=H 및 X=Cl)을 얻을 수 있다. 이 반응은 N-클로로숙신이미드 또는 디클로로-5,5-디메틸하이단토인 등의 염소화제를 사용하는 것을 수반하고, 과염소산 등의 산에 의하여 촉진된다. 이 반응은 보통 1 내지 4시간 동안 0 내지 20℃의 온도 범위에서, THF 등의 극성 용매 중에 수행된다. 화학식 (XIV)의 화합물의 아세틸 에스테르는, 알콜의 탈아세틸화에 적합한 표준 조건을 사용하여, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 등의 용매 중에서 소듐 또는 포타슘 카보네이트 등의 염기로 화합물을 처리함으로써, 쉽게 수화될 수 있다. 이 반응은 0 내지 20℃ 범위의 저온에서 0.5 내지 2시간 동안 보통 진행된다.
루트 D
화학식 (VI)의 중간체를 당해 업계의 기술 분야에 잘 알려져 있는 절차를 사용하여 아실 클로라이드와 반응시키는 것이다. 이 반응은 실온에서, 20 내지 50시간 동안 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 용매로서 DCM 중에서 편리하게 수행된다. 이 절차는 화학식 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=1, n'=0, Z=O, R3=전술한 바와 같음)의 제조를 가능하게 할 수 있다.
루트 E
건조 아세토니트릴 중의 메실 클로라이드 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)와 화합물 (VII)의 반응이다. 이어서, 플루오린 원자의 도입은 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 및 KI를 인 시츄 첨가하고, 8 내지 20시간 동안 가열함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 루트 C에 설명된 잘 알려져 있는 조건 하에 파라포름알데히드 존재하에, 화학식 (X)의 하이드록실아민과, 얻어진 중간체 (XV)의 사이클로어디션 반응은 화학식 (I')의 화합물 (여기서, R 1 =-(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=0, n'=1, Z=단일 결합, R4=F, R2=전술한 바와 같음)을 형성한다.
화학식 (X)의 하이드록실아민은 시판 중이거나, 또는 다른 합성 방법(일부는 잘 알려져 있다)에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 한 가지 측면에 있어서, 화학식 (X)의 하이드록실아민의 합성 방법이 반응식 2에 기재된 바와 같이 제공된다.
[반응식 2]
Figure pct00020
루트 F
트리에틸아민의 존재하에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (NH2OH HCl)와 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (XVII)의 옥심을 제조하기 위한 반응은, 실온 내지 50℃ 범위의 온도에서 용매로서 DCM 중에 편리하게 수행할 수 있다.
이들 화합물 (화학식 (XVII)의 옥심)은 실온에서 에탄올 등의 극성 양성자성 용매 중의 예컨대, 보란 피리딘 복합체 및 HCl 등의 환원제를 사용하여, 화학식 (Xa)의 하이드록실아민 (여기서, Rx 및 Ry는 본 발명의 범위 내에서 다르게 해석 가능)으로 환원될 수 있다 (Tetrahedron 1992, Vol. 47, N° 17, 3557-3570; J. Med. Chem. 1997, 40, 1955-1968). 화학식 (XVI)의 화합물은 시판되거나 또는 잘 알려져 있는 절차에 의하여 화학식 (XVIII)의 화합물의 산화에 의하여 얻을 수 있다 (예컨대, Swern oxidation: J.A.C.S., 2005, 127, 29, 10396).
루트 G
대안적으로는, 화학식 (Xa)의 화합물은 잘 알려져 있는 방법 (J.A. C.S. 2000, 122, 18, 4522; Tetrahedron 1999, 55, 41, 12069)을 사용하여, 화학식 (XX)의 중간체를 생성시키기 위하여, 화학식 (XIX)의 활성화된 화합물 (여기서, LG는 예컨대 할라이드 (Cl, Br, 또는 I), 메실레이트, 토실레이트 또는 다른 이탈기 등의 적당한 이탈기이다)과 O-테트라하이드로피라닐 하이드록실아민 (NH2OTHP)의 반응에 이어, THP 보호기를 탈 보호화시키는 것에 의하여 제조될 수 있다 . 치환 반응은 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서 K2CO3 또는 DIPEA 등의 다른 종류의 염기의 존재하에, 용매로서 DMF, 에탄올 또는 아세토니트릴 중에 편리하게 수행된다. 화학식 (XIX)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 알콜로부터 출발하고, 알려져 있는 절차에 의하여 하이드록실기를 적당한 이탈기로 전환시켜 제조하거나, 또는 구입하여 사용 가능하다. 예컨대, 메실레이트는 DCM 중의 메실 클로라이드 및 TEA와 알콜 (XVIII)로부터 편리하게 얻을 수 있다 (Organic Letters 2002, vol. 4, N° 15, 2485).
루트 H
화학식 (Xb)의 하이드록실아민 (여기서, R2는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴)은 해당 니트로-아릴 또는 니트로-헤테로아릴 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 예컨대, 니트로 화합물 (XXI)은 실온에서, 에탄올 등의 극성 양성자성 용매 중의 BiCl3 및 KBH4를 사용하여 편리하게 하이드록실아민으로 환원시킬 수 있다 (Synthetic Communications 1997, Vol. 27, N° 20, 3497-3504). 대안적으로는, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드록실아민 (Xb)은 용매로서 테트라하이드로퓨란 중의 탄소 상의 로디늄의 존재하에 히드라진 하이드레이트로 (J.Med. Chem.1987, 30, 2, 400; Eur.J. Org. Chem. 2006, 16,3707), 또는 에탄올 및 디클로로메탄 등의 적당한 용매 혼합물 중의 라니 니켈(Raney nickel)의 존재하에 히드라진으로 (Synthesis 1984, 11, 938-941), 니트로 화합물 (XXI)을 환원시킴으로써 편리하게 얻을 수 있다. 필요한 경우, 이러한 절차에 있어서, 온도를 0 내지 10℃로 조절할 필요가 있다. 최종적으로는, 화학식 (Xb)의 화합물을 생성하기 위한 다른 편리한 환원 방법은, 아세톤 또는 에탄올 등의 상이한 극성 용매 중에서 Zn 및 NH4Cl로 화학식 (XXI)의 환원을 수반한다 (Tetrahedron Letters 2005, Vol.46, N° 35, 5913-5918; Joc 1982, 47, 7, 1171).
루트 L
또는 달리, 전술한 바와 같은 화학식 (Xb)의 아릴 또는 헤테로아릴 하이드록실아민은 해당 기술 분야의 기술자에게 자명한 방법을 사용하여, 하이드록실아민으로 아릴 또는 헤테로아릴 전자가 결핍된 클로라이드 또는 플루오라이드를 친핵 방향족 치환함으로써 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식 (XXII)의 화합물 (여기서, Y는 불소 또는 염소 등의 적당한 이탈기)과, 에탄올 중에서 하이드록실아민 수용액의 반응 (J. Med. Chem. 2009, 52, 19, 5974)은 화학식 (Xb)의 하이드록실아민을 생성하게 한다. 이 반응은 6 내지 10시간 동안 환류시키며 수행한다. 이소프로판올 등의 극성 양성자성 용매 중에서 적당한 아릴 또는 헤테로아릴 전자 결핍 클로라이드 또는 플루오라이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키는 다른 방법 (WO 2006/74187)도 개시되어 있다. 이 반응은 15 내지 25시간 동안, 130℃의 온도에서 마이크로파 가열하에 편리하게 수행할 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 0.001 내지 1000 mg/1일, 좋기로는 0.1 내지 500 mg/1일의 투여량으로 투여될 수 있다.
흡입 경로로 투여되는 경우에, 본 발명의 화합물의 투여량은 유리하게는 0.01 내지 20 mg/1일, 좋기로는 0.1 내지 10 mg/1일 범위이다.
좋기로는, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 활성 성분과 혼합하여, 천식, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 등의 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여된다.
그러나, 본 발명의 화합물은 염증 세포의 개수, 활동 및 이동이 관여하는 임의의 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
그러한 질병의 예로는, 천식 및 기타 알러지성 질환, COPD, 급성 비염 등 염증이 수반되는 질병; 가역성 급성 이식 거부증 및 선택된 자가 면역 질환의 급성악화, 골수 이식에서의 이식편대숙주병(graft-versus-host disease); 류마티스성 및 기타 관절염 등의 자가 면역 질환; 전신 홍반 루푸스, 전신 피부근염, 건선 등의 피부 질환; 염증성 장 질병, 염증성 안과 질병, 자가 면역 혈액 질환 및 다발성 경화증의 급성악화; 신장, 간, 심장 및 다른 장기 이식; 베체트 급성 안구 증후군, 내인성 포도막염, 아토피 피부염, 염증성 장 질병 및 신증후군; 호지킨 및 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 자가면역 용혈성 빈혈 및 CLL과 관련된 혈소판 감소증; 백혈병 및 악성 림프종이 있다.
좋기로는 본 발명의 화합물은 약하거나 급성인 중증 증상 등의 천식 및 COPD 호흡기 질병의 예방 및/또는 치료를 위하여 투여될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예를 통하여 자세히 기재된다.
보고된 실험 과정에서, 다음 약자가 사용될 수 있다: TEA = 트리에틸아민; DCM = 디클로로메탄; RT = 실온; AcOEt = 에틸 아세테이트; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭사이드; HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; MeOH = 메틸 알콜.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance II 300 Spectrometer Probehead 5 mm BBI 1H-BB (인버스 프로브 헤드: inverse probe head)로 기록했다. 화학적 쉬프트는 내부 표준으로 TMS로부터의 다운필드 (ppm)으로 표시한다.
질량 스펙트럼은 다음과 같은 질량 조건으로 Waters micromass ZQ를 사용하여 기록하였다: ESI POS 3.2 KV, Cone Voltage 25V, 350 ℃.
액체 크로마토그래피는 column Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 2.1 x 50 mm 및 UV 디텍터: Waters Acquity 2996 PDA가 장착된 Waters UPLC Acquity로 수행하였다. 용리는 두 개의 용매 시스템: 용매 A (H2O - ACN 95:5 + 0.1% TFA) 및 용매 B (H2O - ACN 5:95 + 0.1% TFA)로, 용매 A 95%로부터 시작하여 용매 B 100%까지, 7분간 수행하였다.
광학 회전은 소듐-D 라인 (Perkin Elmer 편광계(polarimeter) Mod 341 장착)을 사용하여 측정하였다.
실시예 1
Figure pct00021
4-(4- 플루오로 - 벤질옥시 )- 벤즈알데히드 옥심 (중간체 1)의 제조
질소 분위기 하에서, 0℃에서, 무수 DCM (30 ml) 중의 4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤즈알데히드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.664 g, 9.56 mmol) 혼합물에, TEA ( 1.332 ml, 9.56 mmol)를 점적하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 석유 에테르/AcOEt 85 : 15 로부터 에테르/AcOEt 70 : 30까지의 구배 용리(gradient elution)로, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 직접 정제하였더니, 표제 화합물 1 (2.03 g, 8.28 mmol, 수율 95 %)이 생성되었다.
LC-MS (ESI POS): 246.0 (MH+)
출발 물질로서 적절한 알데하이드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 아래 표 4에 기재된 중간체를 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00022
실시예 2
Figure pct00023
N-[4-(4- 플루오로 - 벤질옥시 )-벤질]- 하이드록실아민 (중간체 2)의 제조
0℃에서, 질소 분위기 하에서, 2.86 M (10 %) HCl (17.64 ml, 50.4 mmol) 수용액을, 순수 에탄올 (25 ml) 중에서 교반되고 있는 화합물 1 (1.237 g, 5.04 mmol) 및 보란피리딘 복합체 (2.081 ml, 16.64 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 10분간, 그리고 실온에서 1시간 교반하고, 고체 소듐 비카보네이트 및 소듐 카보네이트를 사용하여 pH9까지 염기화한 후, DCM으로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합쳐져 있는 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 증발시켰더니, 회백색 고체인 화합물 2 (1.17 g, 4.73 mmol, 94 % 수율)가 생성되었고, 이를 더 정제하지 않고 그대로 사용하였다.
LC-MS (ESI POS): 215.0 (MH+)-NH2OH
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표시된 대로의 적절한 출발 물질과의 반응에 의하여 아래 표 5에 기재된 중간체를 얻었다.
[표 5]
Figure pct00024
실시예 3
Figure pct00025
아세트산 2-((6S,9R,10S,11S,13S)-6,9- 디플루오로 -11- 하이드록시 -10,13-디메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15- 데카하이드로 -3H- 사이클로펜타[a]페난트렌 -17-일)-2-옥소-에틸 에스테르 (중간체 4)의 제조
질소 분위기하에서, 무수 DMF (60 ml) 중의 부티르산 (9R, 10S, 11S, 13S, 17R)-17-(2-아세톡시-아세틸)-9-클로로-11-하이드록시-10,13-디메틸-3-옥소-6,7,8,9, 10,11,12, 13, 14, 15, 16, 17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르 (중간체 3) (2.48 g, 4.88 mmol) 용액에, 포타슘 아세테이트 (3.83 g, 39.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음 및 염수 (200 ml)로 붓고, 수성층을 AcOEt (3 x 150 ml)로 추출하였다. 합쳐져 있는 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰더니, 조질(crude) 표제 화합물 4 (2.55 g)가 생성되었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): ppm 7.29 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 5.98 - 6.15 (m, 1 H), 5.68 (dddd, 1 H), 5.56 (dd, 1 H), 5.10 (d, 1 H), 4.92 (d, 1 H), 3.98 - 4.23 (m, 1 H), 2.56 - 2.83 (m, 1 H), 2.26 - 2.44 (m, 3 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.71 - 1.87 (m, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H).
LC-MS (ESI POS): 421.97 (MH+)
(6S,9R,10S,11S,13S)-6,9- 디플루오로 -11- 하이드록시 -17-(2- 하이드록시 -아세틸)-10,13-디메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15- 데카하이드로 - 사이클로펜타[a]페난트 렌-3-온 (중간체 5)의 제조
에탄올 (100 ml) 중의 (중간체 4) (2.55 g, 6.06 mmol) 용액에, 캔디다 안타르크티카 리파아제 (Candida Antarctica Lipase) (2 U/mg) (510 mg, 6.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 37℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척한 다음, 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였더니 (구배 용리(gradient elution): DCM/AcOEt 90: 10 내지 DCM/AcOEt 50:50), 표제 화합물 5 (70.6% 수율)가 1.62 g이 생성되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): ppm 7.29 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.09 - 6.17 (m, 1 H), 5.67 (dddd, 1 H), 5.53 (dd, 1 H), 4.77 (t, 1 H), 4.44 (dd, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 2.56 - 2.79 (m, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 2.09 - 2.25 (m, 1 H), 1.76 (td, 1 H), 1.55 - 1.66 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H).
LC-MS (ESI POS): 379.99 (MH+)
실시예 4
Figure pct00026
4-(4-( 하이드록시아미노 ) 벤질티오 )페놀 (중간체 19)의 제조
EtOH (30 ml) 및 물 (10 ml) 중의 4-(4-니트로-벤질술파닐)-페놀 (647 mg, 2.476 mmol) 및 비스무스(iii)클로라이드 (156 mg, 0.495 mmol) 현탁액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 포타슘 보로하이드라이드 (134 mg, 2.476 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 현탁액의 색깔이 검은색으로 변하였고, 이를 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포타슘 보로하이드라이드 (40.1 mg, 0.743 mmol)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 계속 질소 버블링하며, pH가 7이 될 때까지 HCl 0.5 N으로 처리하였다.
이 혼합물을 물과 디에틸에테르 사이에서 분배하고, 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 연한 황색 고체인 중간체 19 (597 mg, 2.414 mmol, 97 % 수율)를 얻었다. 조질 잔사를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (ESI POS): 231.0 (MH+)-OH
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 아래 표 6에 기재된 중간체를 적절한 출발 물질로부터 얻었다.
[표 6]
Figure pct00027
실시예 5
Figure pct00028
N-(비페닐-4-일) 하이드록실아민 (중간체 24)의 제조
테트라하이드로퓨란 (15 ml) 중의 4-니트로비페닐 (400 mg, 2.008 mmol) 및 카본 상의 5% 로디늄(15 mg, 0.146 mmol) 혼합물에, 히드라진 하이드레이트 (0.200 ml, 2.61 mmol)를 첨가하고, 기체 증발을 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25분간 교반하였고, 이어서 이를 디에틸에테르 (90 ml) 및 염수 (20 ml) 간에 분배시키고, 상을 분리시켰다. 수성상을 디에틸에테르 (90 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰더니, 희망 화합물 (89 % 순도) 370 mg이 생성되었다. 이 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (ESI POS): 186.0 (MH+)
실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 출발 물질을 반응시킴으로써 표 7에 기재된 중간체를 얻었다.
[표 7]
Figure pct00029
실시예 6
Figure pct00030
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -8-[4-(4- 플루오로 - 벤질옥시 )-벤질]-5- 하이드록시 -6b-(2- 하이드록시 -아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈 레노[ 2,1-a]페난트렌 -2-온 (화합물 6)의 제조
에탄올 (30 ml) 중의 중간체 5 (600 mg, 1.586 mmol), 조질 N-(4-(4-플루오로벤질옥시) 벤질) 하이드록실아민 2 (784 mg, 3.17 mmol) 및 파라포름알데하이드(71.4 mg, 2.378 mmol) 혼합물을 105℃에서 24시간 교반하였다. 이어서, 파라포름알데히드 (47.6 mg, 1.586 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 6시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 용리: 석유 에테르/AcOEt 9 : 1 내지 석유 에테르/AcOEt 4 : 6)로 정제하였더니, 표제 화합물 6 (813 mg, 1.275 mmol, 80 % 수율)이 생성되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 7.42 - 7.56 (m, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 4 H), 6.93 (m, 2 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.49 -5.78 (m, 1 H), 5.43 (dd, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.66 (br. s., 1 H), 4.06 - 4.29 (m, 2 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 3.73 (d, 1 H), 3.31 - 3.54 (m, 2 H), 2.56 -2.70 (m, 1 H), 2.01 - 2.33 (m, 3 H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H), 1.51 - 1.71 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.42 (dd, 1 H), 0.80 (s, 3 H)
LC-MS (ESI POS): 638.24 MH+
[α]D 25 = + 146.7 (c 0.36; CHCl3)
표시된 대로, 적당한 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 중간체 5의 사이클로어디션 반응에 의하여, 실시예 6에 기재된 화합물 6에 대해 전술한 것과 유사한 절차를 사용하여 표 8에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 8]
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 7
Figure pct00033
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -8-[4-(4- 플루오 로- 벤질옥시 )-벤질]-5- 하이드록시 -4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카하이드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜 탈레노 [2,1-a]페난트렌-6b- 카르복실산 (화합물 7)의 제조
0℃에서 테트라하이드로퓨란 (30 ml) 및 물 (12 ml) 중의 6 (60 mg, 1.035 mmol) 용액에, 15분간 공기를 버블링(bubbling)한 다음에, 2 N 소듐 하이드록사이드 (2.070 ml, 4. 14 mmol)를 서서히 첨가하고, 공기를 5분간 더 0℃에서 더 버블링 하였다. 반응 혼합물을 실온에 방치하여 실온 온도에 도달하도록 하고, 이를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화시켰고, 테트라하이드로퓨란을 증발시켰다. 수성층을 AcOEt (100 ml x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조질 생성물을 석유 에테르로 분쇄 (triturated)하였더니, 표제 화합물 7 (99 %) 642 mg이 생성되었다.
LC-MS (ESI POS): 624. 1 (MH+)
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표시된 대로의 적절한 출발 물질로부터 출발하여 표 9에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 9]
Figure pct00034
실시예 8
Figure pct00035
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-8-((4- 플루오로 - 벤질옥시 )-벤질)-4b,12-디 플 루오로-5- 하이드록시 -4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카하이드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜탈 레노[ 2,1-a]페난트렌 -6b- 카르보티오산 S- 플루오로메틸 에스테르 (화합물 8)의 제조
무수 DMF (15 ml) 중의 화합물 7(620 mg, 0.994 mmol), HATU (378 mg, 0.994 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (109 ㎕, 0.994 mmol)의 혼합물을 70℃에서 30분간 질소 분위기 하에서 교반하였고, LC-MS 결과, 희망하는 활성화된 에스테르가 형성된 것으로 나타났다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 무수 소듐 하이드로겐 설파이드 (58.3 mg, 1.040 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, DMF 중의 2M 브로모플루오로메탄 (746㎕, 1.491 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 수집된 침전물을 용리액 아세톤/석유 에테르 3:7을 사용하여 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 MeOH로 분쇄하고, 여과하고, 진공 건조시켰더니, 표제 화합물 8 (41.9 % 수율) 280 mg이 생성되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 7.39 - 7.58 (m, 2 H), 7.13 - 7.32 (m, 5 H), 6.83 - 6.99 (m, 2 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.87 (dd, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 5.51 - 5.75 (m, 1 H), 5.49 (dd, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.04 - 4.30 (m, 1 H), 3.89 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.3 1 - 3.51 (m, 2 H), 2.56 - 2.70 (m, 1 H), 2.02 - 2.33 (m, 3 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 1.52 - 1.75 (m, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.40 - 1.48 (m, 1 H), 0.88 (s, 3 H)
LC-MS (ESI POS): 672.19 (MH+)
[α]D 25 = + 122.9 (c 0.33 ; CHC13)
실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표시된 대로의 적절한 출발 물질로부터 출발하여, 표 10에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 10]
Figure pct00036
실시예 9
Figure pct00037
4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5- 하이드록시 -6b-(2-하 이드록 시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-[4-(4- 하이드록시 - 페닐술파닐메틸 )- 페닐 ]- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8- 아자 -펜탈 레노[2,1-a]페난트렌 -2-온 (화합물 37)의 제조
밀폐된 용기에서, 조질 하이드록실아민 19 (597 mg, 2.414 mmol), 화합물 5 (457 mg, 1.207 mmol) 및 파라포름알데하이드 (109 mg, 3.62 mmol)를 순수 에탄올(absolute Ethanol) (20 ml)에 현탁시켰고, 이를 1시간 30분간 마이크로파 조사하에 105℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 9 ml로 희석시키고, 혼합물을 분취 HPLC (preparative HPLC)(중성상)으로 바로 직접 정제하였더니 연한 황색 무정질 고체인, 표제 화합물 (142 mg, 18.44 % 수율)이 생성되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 9.49 (br. s., 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.05 -7.20 (m, 4 H), 6.79 - 6.94 (m, 2 H), 6.60 - 6.76 (m, 2 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.52 - 5.77 (m, 1 H), 5.51 (br. s., 1 H), 4.91 (br. s., 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 4.15 - 4.22 (m, 1 H), 4.08 (t, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.50 - 3.64 (m, 1 H), 2.54 - 2.71 (m, 2 H), 1.97 - 2.34 (m, 3 H), 1.51 - 1.83 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H).
LC-MS (ESI POS): 637.99 MH+
[α]D 25 = + 50.9 (c 0.31, MeOH)
실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표시된 대로의 적절한 출발 물질 및 중간체 5로부터 출발하여, 표 11에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 11]
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 10
Figure pct00044
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5- 하이드록시 -8-[4-(4-하 이 드록시- 페닐술파닐메틸 )- 페닐 ]-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈 레노[ 2,l-a]페난트렌 -6b- 카르복실산 (화합물 49)의 제조
화합물 37을 THF /물 3/1 혼합물 (28 mL)에 용해시켰다. 소듐 하이드록사이드 (1.678 ml, 3.36 mmol) 2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 열린 용기에서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 pH가 5 내지 6이 될 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 물과 AcOEt 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 밝은 황색 고체인 희망하는 화합물 49를 590 mg 얻었다. 얻어진 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS (ESI POS): 624.75 (MH+)
실시예 11
Figure pct00045
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5- 하이드록시 -4a,6a-디메틸-8-[4-(4- 하이드록시 - 페닐술파닐메틸 )- 페닐 ]-2-옥소- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈 레노[ 2,1-a]페난트렌 -6b- 카르보티오산 S- 플루오로메틸 에스테르 (화합물 50)의 제조
무수 DMF (5 ml) 중의 산 49 (523 mg, 0.839 mmol), HATU (351 mg, 0.923 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (93 mg, 0.923 mmol) 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드로겐 설파이드 (188 mg, 3.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 브로모 플루오로메탄 (95 mg, 0.839 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOEt와 염수 사이에 분배시키고, 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 분취 HPLC (중성상)으로 정제하여, 연한 황색 고체인 화합물 50을 얻었다 (71 mg, 12.60 % 수율).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 9.48 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 4 H), 6.85 - 6.99 (m, 2 H), 6.60 - 6.74 (m, 2 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.91 (dd, 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 5.43 - 5.72 (m, 1 H), 4.16 - 4.28 (m, 1 H), 4.17 (t, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.47 - 3.65 (m, 1 H), 2.56 -2.71 (m, 2 H), 2.05 - 2.26 (m, 2 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.54 - 1.91 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)
LC-MS (ESI POS): 672.21 (MH+)
[α]D 25 = + 51.8 (c 0.75, MeOH)
본 발명의 화합물의 약리학적 활성
인 비트로 연구
실시예 12
글루코코르티코이드 수용체 ( GR ) 이동 ( translocation ) 분석 프로토콜
본 발명의 화합물의 GR 핵 이동의 정량적 측정은 [ASSAY Drug Devel.Technol., 4(3), 263-272, 2006]에 따라 수행할 수 있는데, DiscoveRx (Fremont, CA)에 의하여 개발된 Enzyme Fragment Complementation (EFC) 포맷의 신규 셀 기반 GR-핵이동 분석법을 통하여 수행할 수 있다.
글루코코르티코이드의 부재시에, 글루코코르티코이드 수용체 (GR)는 열 충격 단백질(heat shock protein)을 포함한 다양한 단백질과 복합체를 이루어 사이토졸에 위치한다.
글루코코르티코이드가 세포막을 통해 세포질에 들어오고, 글루코코르티코이드 수용체 (GR)에 결합하면, 열 충격 단백질이 방출되고 핵으로 이동되어 유전자 전사를 조절한다.
DiscoveRx 분석기는 조작된(engineered) CHO-K1 바이오센서 셀에서 GR 이동의 표지자로서 베타-갈락토시다아제 (b-gal)의 EFC를 사용한다. 특정 서열 추가 및 변형을 이용하여 디자인한 바와 같이, b-gal의 효소 수용체 (EA) 절편(fragment)은 핵에 위치한다. b-gal의 작은 펩티드 효소 도너 (ED)절편은 GR의 C말단에 직접 결합되었고, 수용체 시그널의 부재하에 세포질에 위치하였다. GR 리간드에 결합하자, 복합체는 핵으로 이동하였고, 원상태 효소 활성은 상보(complementation)에 의하여 회복되었으며, b-gal의 활성도 검출되었다.
b-gal의 NLS-효소 수용체 단편 (EA) 및 b-gal의 GR-효소 도너 (ED) 단편을 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포는 F12 배지 (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서, 37℃에서 5% CO2 및 95% 공기를 함유하는 습기있는 대기 하에서 유지된다. 이 배지는 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 50 U/ml 페니실린 50 μg/ml 스트렙토마이신, 및 250 ㎍/ml 하이그로마이신 및 500 ㎍/ml G418 (Invitrogen)을 함유한다.
GR 이동은 세포막 투과 시약 및 베타-gal 기질을 함유하는 키트 (PathHunter Detection Kit; DiscoveRx, Fremont, CA)를 사용하여 측정한다. 모든 화합물은 10-11 내지 10-6 M 범위로 다양한 농도를 사용하여 스크리닝한다. 이 분석은 48-웰 (105 세포/웰)에서 수행한다. 스크리닝된 화합물의 인큐베이션을 2시간 동안 37℃에서 수행한다. 검출은 DiscoveRx에 의하여 공급되는 키트로부터 검출 완충액을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하여 이루어진다. 발광 (Luminescence)은 플레이트 리더 (CENTRO LB 960 microplate reader; Berthold Technologies)를 사용하여 검출한다.
통계 분석 및 EC50의 결정은 소프트웨어 (Prism-version 3.0 Graphpad Software (San Diego, CA))를 사용하여 수행한다.
본 발명의 일부 대표 화합물은 전술한 분석기를 사용하여 검사하였을 때 EC50 < 10 nM를 나타내었다.
실시예 13
RAW 264.7 마크로파지에서 LPS -유도성 산화 질소 생성의 억제
마크로파지 쥣과 세포주 RAW 264.7에 기초한 인 비트로 모델을 본 발명의 코르티코스테로이드의 항염증 효과를 시험하기 위하여 사용하였다.
염증 과정이 일어나는 동안, 다량의 산화질소 (NO)가 NO 신타아제 (iNOS)의 유도성 이소폼에 의하여 생성된다. 박테리아 리포다당류 (LPS)는 마크로파지에서 염증 반응을 자극하기 위한 실험 환경에서 흔히 사용된다.
세포를 페놀 레드 없는 배양 배지 (열-불활성화 10% 송아지 혈청, 2mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 0.1 mg/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지)에서 키운다. 세포 자극은 100 ng/ml 범위의 최종 농도까지 LPS를 첨가하여 24시간 동안 세포를 인큐베이팅함으로써 시작한다. 본 발명의 화합물을 사용한 처리는, 이러한 화합물을 DMSO (0.1 % 최종 농도) 중에서 LPS 노출 전 15분까지 원하는 최종 농도까지 첨가함으로써 수행한다. 산화 질소 생성의 지수로서, 그리스 비색 반응 (Griess colorimetric reaction)을 사용함으로써, 컨디셔닝된 배지에서 니트라이트의 농도를 측정하였다 (J. Neuroimmunol., 150, 29-36, 2004).
IC50의 통계 분석 및 측정은 소프트웨어 (Prism-version 3.0 Graphpad Software (San Diego, CA))를 사용하여 수행한다.
본 발명의 일부 대표 화합물은 전술한 분석기로 검사하였을 때 IC50 < 10 nM를 나타내었다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I)]
    Figure pct00046

    상기 식 중,
    - R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고,
    - n은 0, 1 또는 2이며;
    - n'은 0, 1 또는 2이고;
    - Z는 단일 결합이거나, -S-, -O-, -C(O)- 및 -NR3-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    - R 3 는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴 (이들은 임의로 -CN으로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    - R 4 는
    -H, 할로겐, -OH, -SH, -CN 및 -NR6R7;
    -아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알킬카르복실, HO(C1-C6)알킬카르복실, (C1-C6)알킬아미드 및 (C1-C6)알콕시 (이들은 임의로 옥소기로 치환된다);
    -할로겐 원자, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CF3 및 -SH로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬;
    -(C2-C6)알키닐;
    -(C5-C17)알케닐카르보닐; 및
    - 하나 이상의 할로겐 원자 또는 옥소기로 임의 치환되는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 포화 또는 부분 포화된 또는 불포화된 링 (가령, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, (C5-C10)헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴)
    로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    - R 6 및 R 7 은 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - X 및 Y는 독립적으로 H 또는 할로겐 원자이며;
    - R 2 는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W, -(CH2)s-K-(CH2)t-B-W, 및 -(CH2)S-(CHR5)-W로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    - s는 0 또는 1이며;
    - t는 0 또는 1이고;
    - K는 -CH=CH-기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기 (이러한 아릴렌 및 헤테로아릴렌기는 할로겐, (C1-C6)알킬, -OH, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 임의 치환될 수 있다)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    - A는 단일 결합(a bond), -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    - B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    - W는 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
    - R 5 는 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -OH 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며,
    다만, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, s는 1, K는 임의로 치환된 헤테로아릴렌, t는 0, A 또는 B는 단일 결합이면 W는 임의로 치환된 헤테로아릴인 것을 조건으로 한다.
  2. 제1항에 있어서, 스테레오제닉 탄소(stereogenic carbon)는 화학식 (I')에 기재된 바와 같은 입체 화학(stereochemistry)을 가지는 것인 화합물.
    [화학식 (I')]
    Figure pct00047
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X 및 Y는 불소 원자인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 1, Z는 단일 결합, n'는 0이며, R4는 -OH기이다)이거나, R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0, Z는 -S-, n'은 1, R4는 할로겐 원자이다)이거나, 또는 R 1 은 -(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n은 0, Z는 단일 결합, n'은 1, R4는 할로겐 원자이다)인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 0 또는 1이고; K는 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는 0 또는 1이고; W는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 1이고; K는 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는 0 또는 1이고; W는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 -(CH2)s-K-A-(CH2)t-W 또는 -(CH2)S-K-(CH2)t-B-W로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 s는 0이고; K는 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; A는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; B는 단일 결합, -O-기 및 -S-기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; t는 0 또는 1이고; W는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 화합물:
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-8-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질]-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-8-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질]-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르복실산;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-((4-플루오로-벤질옥시)-벤질)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-(4-벤질옥시-벤질)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-(4-벤질옥시-벤질)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b, 11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르복실산;
    (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-((S)-4-벤질옥시-벤질)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b, 11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-벤질]- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)- 페닐]- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-벤질]-2-옥소- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2, 1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메틸)- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-4a,6a-디메틸-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-페닐]-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2, 1-a]페난트렌-6b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(4-티오펜-2-일-페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-비페닐-4-일-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(4-메톡시페닐술파닐메틸)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-벤질-페닐)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-8-[4-(4-플루오로-벤질술파닐)-페닐]-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-[4-(4-클로로-페녹시메틸)-페닐]-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-8-[4-(4-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-비페닐-3-일-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-[4-(3-클로로-페녹시메틸)-페닐]-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(3-p-톨릴옥시메틸-페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-8-[4-(3-클로로-벤질술파닐)-페닐]-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-6b-(2-하이드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-페닐]-4a,6a-디메틸-2-옥소- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2, 1-a]페난트렌-6b-카르복실산;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bs,12S)-4b,12-디플루오로-5-하이드록시-8-[4-(4-하이드록시-페닐술파닐메틸)-벤질]-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카하이드로-7-옥사-8-아자-펜탈레노[2, 1-a]페난트렌-6b-카르복실산.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물과, 베타2-아고니스트, 항무스카린제, 코르티코스테로이드, 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (P38 MAP 키나아제) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2)억제제, 인간 중성구 엘라스타아제 (HNE) 억제제, 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드 항염증제 (NSAID) 및 점액 조절제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분과 배합된 화합물.
  11. 의약으로서의 용도를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물.
  12. 기도 폐색이 특징인 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물.
  13. 제12항에 기재된 기도 폐색이 특징인 호흡기 질환, 즉 천식 또는 COPD의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물.
  14. 기도 폐색이 특징인 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 기도 폐색이 특징인 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
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