CN103380142A - 异噁唑烷衍生物 - Google Patents
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- BPZFOLPTFZYARO-UHFFFAOYSA-N Oc(cc1)ccc1SCc(cc1)ccc1NO Chemical compound Oc(cc1)ccc1SCc(cc1)ccc1NO BPZFOLPTFZYARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
本发明涉及新的糖皮质类固醇系列的抗炎和抗过敏化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物，其组合和治疗用途。更具体地，本发明涉及是异
Description
技术领域
本发明涉及新的糖皮质类固醇（glucocorticosteroid）系列抗炎和抗过敏化合物，所述化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，其组合和治疗用途。更具体地，本发明涉及是异
唑烷衍生物的糖皮质类固醇类。
背景技术
皮质类固醇是有效的抗炎剂，其能够减少炎症细胞的数量、活性和运动。
它们一般用来治疗宽范围的慢性和急性炎性病症，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、炎性肠病和自身免疫疾病。
皮质类固醇通过糖皮质激素（glucocorticoid）受体(GR)介导其效果。皮质类固醇结合至GR诱导其核易位（translocation），其又经由DNA-结合依赖性(例如反式激活)和DNA-结合非依赖性(例如反式表达)机理来影响许多下游通路。
用于治疗肺部的慢性炎性病症比如哮喘和COPD的皮质类固醇目前通过吸入给予。运用吸入式皮质类固醇(ICS)的优势之一是能够在作用位点直接递送药物，限制全身性负面效果，从而引起更快速的临床应答和较高的治疗比率。
尽管ICS治疗能够提供重要益处，尤其在哮喘方面，但是重要的是最小化ICS全身性暴露，所述ICS全身性暴露导致可以与慢性给药有关的不希望副作用的出现和恶化。此外，目前在临床实践上可获得的ICS的受限作用持续时间导致亚最优的疾病管理。既然吸入器技术是靶向肺部的关键点，调节皮质类固醇分子骨架上的取代基对于优化药代动力学和药效学特性是重要的，其降低口部生物利用度，将药理学活性仅限制在肺中(前药和软药(soft drugs))并且增加全身性清除。另外，肺中的长期持续ICS活性是高度希望的，因为每日给药一次ICS会允许降低给药频率，从而基本上改善患者顺从性，作为结果改善疾病管理和控制。总之，医学上迫切需要研发具有改善的药代动力学和药效学特征的ICS。
糖皮质激素类异
唑烷衍生物描述于例如：WO 2006/005611、GB1578446和“Synthesis and topical anti-inflammatory activity of somesteroidal[16α,17α-d]isoxazolidines”(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)中。
一些糖皮质激素异
唑烷衍生物还描述于共同未决的专利申请WO2011/029547中。
令人惊奇地，已经发现，本发明的化合物显示出改善的可开发性（developability）、药代动力学或药效动力学特征，诸如低全身性暴露、大选择性、效能或作用持续时间。
发明内容
本发明因而涉及糖皮质类固醇系列抗炎和抗过敏化合物，所述化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，治疗用途和与用于治疗呼吸障碍的其它药物活性成分的组合，所述其它药物活性成分包括β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、皮质类固醇、促分裂原活化蛋白激酶(P38 MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β(IKK2)抑制剂、人嗜中性粒细胞弹性酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎剂(NSAID)和粘液调节剂。
具体实施方式
具体地，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
-R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4
-n是0、1或2；
-n’是0、1或2；
-Z是单键，或者选自：-S-、-O-、-C(O)-和-NR3-；
-R3选自：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和杂芳基，其任选地被-CN取代；
-R4选自：
-H、卤素、-OH、-SH、-CN和-NR6R7；
-芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羧基、HO(C1-C6)烷基羧基、(C1-C6)烷基酰胺和(C1-C6)烷氧基，其任选地被氧代基团取代；
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代：卤素原子、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-CF3和-SH；
-(C2-C6)炔基；
-(C5-C17)烯基羰基；和
-单环、双环或三环饱和的或部分不饱和的或不饱和的环，诸如(C3-C8)环烷基、芳基、(C5-C10)杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个卤素原子或氧代基团取代；
-R6和R7独立地选自：H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
-X和Y独立地是H或卤素原子；
-R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W、-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W和-(CH2)s-(CHR5)-W；
-s是0或1；
-t是0或1；
-K选自：基团-CH=CH-、亚芳基和亚杂芳基，其中所述亚芳基和亚杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基；
-A选自：键、基团-O-和基团-S-；
-B选自：键、基团-O-和基团-S-；
-W是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基；
-R5是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-OH和(C1-C6)卤代烷基；
前提条件是，就式(I)的化合物而言，当s是1、K是任选地被取代的亚杂芳基、t是0且A或B是键时，那么W是任选地被取代的杂芳基。
在一个实施方案中，提供了式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
-R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4
-n是0、1或2；
-n’是0、1或2；
-Z是单键，或者选自：-S-、-O-、-C(O)-和-NR3-；
-R3选自：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和杂芳基，其任选地被-CN取代；
-R4选自：
-H、卤素、-OH、-SH、-CN和-NR6R7；
-芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羧基、HO(C1-C6)烷基羧基、(C1-C6)烷基酰胺和(C1-C6)烷氧基，其任选地被氧代基团取代；
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代：卤素原子、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-CF3和-SH；
-(C2-C6)炔基；
-(C5-C17)烯基羰基；和
-单环、双环或三环饱和的或部分不饱和的或不饱和的环，诸如(C3-C8)环烷基、芳基、(C5-C10)杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个卤素原子或氧代基团取代；
-R6和R7独立地选自：H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
-X和Y独立地是H或卤素原子；
-R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W、-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W和-(CH2)s-(CHR5)-W；
-s是0或1；
-t是0或1；
-K选自：基团-CH=CH-、亚芳基和亚杂芳基，其中所述亚芳基和亚杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基；
-A选自：键、基团-O-和基团-S-；
-B选自：键、基团-O-和基团-S-；
-W是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基；
-R5是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-OH和(C1-C6)卤代烷基；
前提条件是，式(IA)的化合物不是：
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并（pentaleno）[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,1S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(5-苯基-异
唑-3-基甲基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮。
在本说明书中，除非另外提供，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“(C1-C6)烷基”表示直链或支链烷基，其中碳原子的数目是1-6。所述基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
表述“(C1-C6)烷基羧基”表示烷基-COO基团。
表述“(C1-C6)烷基羰基”表示-(C1-C6)烷基CO-基团。
表述“(C1-C6)烷基酰胺”表示-C(O)-NH-(C1-C6)烷基。
术语“(C5-C17)烯基”表示直链或支链的、共轭的或非共轭的、具有一个或多个双键的碳链，其处于顺式或反式构型，其中原子数目是在5-17的范围内。
所述基团的例子是反式十八碳-9-烯基、顺式9-十八碳-9-烯基、顺式,顺式-9,12-十八碳二烯基和十六碳-9-烯基。
表述“(C5-C17)烯基羰基”表示(C5-C17)烯基-CO-基团。
术语“(C2-C6)炔基”表示直链或支链的具有一个或多个三键的碳链，其中原子数目是在2-6的范围内。
术语“(C1-C6)烷氧基”表示烷基-氧基(例如烷氧基)基团，其中烷基部分如上所定义。所述基团的例子因而可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
表述“(C1-C6)烷氧基羰基”和“羟基(C1-C6)烷氧基”分别表示烷氧基-CO-和(OH)烷氧基-基团。
表述“(C1-C6)卤代烷基”和“(C1-C6)卤代烷氧基”表示上述的“(C1-C6)烷基”和“(C1-C6)烷氧基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以彼此相同或不同。
所述(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基的例子因而可以包括卤代的、多卤代的和全卤代（其中所有氢原子被卤素原子替代）的烷基和烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。
表述“(C3-C8)环烷基”表示具有3-8个碳原子的单环或双环脂族烃基。例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
表述“(C5-C10)杂环烷基”表示这样的(C5-C10)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子或杂芳族基团(例如N、NH、S或O)替代。
表述“芳基”表示单环或双环或三环残基（radical），其具有6-20个、优选6-15个环原子，且其中至少一个环是芳族环。
表述“芳氧基”和“芳硫基”分别表示芳基-氧基和芳基-S-基团，其中芳基部分如上所定义。
术语“芳基(C1-C6)烷基”表示如上定义的“(C1-C6)烷基”基团，其中氢原子之一被如上定义的“芳基”基团替代。例子包括苄基。
表述“(C1-C6)烷基磺酰基”表示烷基-SO2-基团。
表述“杂芳基”表示单环、双环或三环残基，其具有5-20个、优选5-15个环原子，其中至少一个环是芳族环，且其中至少一个碳环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N、NH、S或O)。
合适的芳基或杂芳基单环体系的例子包括，例如，噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异
唑、
唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基等。
合适的芳基或杂芳基二环体系的例子包括萘、亚联苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、二氢苯并二氧杂环己烯（dioxin）、二氢苯并二氧杂环庚二烯（dioxepine）、苯并
嗪残基等。
合适的芳基或杂芳基三环体系的例子包括芴残基以及前述杂芳基二环体系的苯并稠合的衍生物。
类似地，表述“亚芳基”和“亚杂芳基”表示二价芳基(例如亚苯基)或二价杂芳基残基，其中芳基和杂芳基如上面所定义。
本领域技术人员显而易见，通式(I)的化合物至少在位置4a、4b、5、6a、6b、9a、10a、10b处含有不对称中心，并因此可以作为许多光学立体异构体及其混合物存在。
因此，本发明也涉及所有这些形式及其混合物。
优选的化合物是这样的通式(I)的化合物：其中立体性（stereogenic）碳原子的立体化学如下文式(I’)所示，且其中R1和R2、X和Y的含义如上面关于式(I)的化合物所定义：
并且，优选的化合物是通式(IA)的化合物，其中立体性碳原子的立体化学如下文式(IA’)所示，且其中R1和R2、X和Y的含义如上面关于式(IA)的化合物所定义：
以基于基团优先性的Cahn-Ingold-Prelog命名法为基础，指定绝对构型。
在一个优选实施方案中，在式(I’)或(IA’)的化合物中，在不对称中心处的绝对构型是：在4a处为(S)，在4b处为(R)，在5处为(S)，在6a处为(S)，在6b处为(R)，在9a处为(S)，在10a处为(S)，在10b处为(S)和在12处为(S)。
通式(I)或(IA)的化合物可以形成酸或碱加成盐，特别是药学上可接受的盐。
式(I)或(IA)的化合物（因而也包括式(I’)或(IA’)的那些）的药学上可接受的酸加成盐包括下述酸的盐：无机酸，例如氢卤酸诸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸；硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂族单羧酸诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸和丙酸；脂族羟基酸诸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸诸如马来酸、富马酸、草酸或琥珀酸；芳族羧酸诸如苯甲酸；芳族羟基酸和磺酸。
药学上可接受的碱加成盐表示式(I)或(IA)的化合物的衍生物，其中通过用合适的药学上可接受的碱将任何游离酸基团（如果存在的话）转化成对应的加成盐，对母体化合物进行适当修饰。
所述盐的例子可以包括酸残基诸如羧酸基团的无机或有机碱加成盐。
可以适当地用于制备本发明范围内的盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属诸如钾、钠、钙或镁的离子。
这些盐可以通过已知的成盐操作从式(I)、(I’)、(IA)或(IA’)的化合物制备。
应当理解，下文关于式(I)的化合物描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，并且还适用于式(IA)、(I)’、(IA’)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)的化合物，在细节上做必要的修正。
在一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，X和Y中的至少一个是卤素原子。在一个更优选的实施方案中，X和Y二者是卤素原子。在一个更优选的实施方案中，X和Y二者是氟。
在一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是1，Z是单键，n’是0，且R4是基团-OH，或者R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是-S-、n’是1，且R4是卤素原子，或者R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是键，n’是1，且R4是卤素原子。在一个更优选的实施方案中，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是-S-、n’是1，且R4是卤素原子，或者R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是键，n’是1，且R4是卤素原子。在另一个优选的实施方案中，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是-S-、n’是1，且R4是卤素原子，或者R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是1，Z是单键，n’是0，且R4是基团-OH。
优选地，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是1，Z是单键，n’是0，且R4是基团-OH。
在另一个优选的实施方案中，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是-S-、n’是1，且R4是卤素原子。优选地，所述卤素原子是氟。
在另一个优选的实施方案中，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是键，n’是1，且R4是卤素原子。优选地，所述卤素原子是氟。
在一个优选的实施方案中，R2是基团-(CH2)s-(CHR5)-W。
在更优选的实施方案中，R2是基团-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或基团-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W。
在一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，s是0。
在另一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，s是1。
在一个优选的实施方案中，K是基团-CH=CH-。在一个更优选的实施方案中，K是任选地被取代的亚芳基和亚杂芳基。
在一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是0或1；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
在另一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是0或1；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是0或1；K是任选地被取代的亚芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
在另一个优选的实施方案中，R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是0；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
在另一个优选的实施方案，R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是1；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
在另一个优选的实施方案中，R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是1；K是任选地被取代的亚芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基。
在另一个优选的实施方案中，R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是1；K是任选地被取代的亚芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的杂芳基。
在一个优选的实施方案中，s是0或1；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；A是基团-O-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
在另一个优选的实施方案中，s是0或1；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；B是基团-O-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
在一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，芳基是苯环，且杂芳基是5、6-元单环杂芳基环。
在另一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，芳基是苯环。
在另一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，杂芳基是5、6-元单环杂芳基环。
在一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，亚芳基是苯环和亚杂芳基是5、6-元单环亚杂芳基环。
在另一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，亚芳基是亚苯环。
在另一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，亚杂芳基是5、6-元单环亚杂芳基环。
通式(I)的化合物的优选集合是式(IB)的化合物，其中X和Y是氟，n是0或1，n’是0或1；Z是单键、基团-S-或基团-O-；R4选自：H、卤素、OH、-SH、-CN和-NR6R7、任选地被取代的(C1-C6)烷基磺酰基、任选地被取代的(C1-C6)烷基羰基、任选地被取代的(C1-C6)烷基羧基、任选地被取代的(C1-C6)烷基和任选地被取代的单环(C5-C10)杂环烷基；且基团R2、R6、R7是如上面关于式(I)的化合物所定义。
通式(I)的化合物的另一个优选集合是式(IC)的化合物，其中X和Y是氟，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是1，Z是单键；n’是0；R4是基团-OH
且基团R2是如上面关于式(I)的化合物所定义。
通式(I)的化合物的另一个优选集合是式(ID)的化合物，其中X和Y是氟，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是-S-；n’是1；且R4是卤素原子：
且基团R2是如上面关于式(I)的化合物所定义。优选地，在R4中的卤素原子是氟。
通式(I)的化合物的另一个优选集合是式(IE)的化合物，其中X和Y是氟，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是键；n’是1；且R4是卤素原子：
且基团R2是如上面关于式(I)的化合物所定义。优选地，在R4中的卤素原子是氟。
通式(I)的化合物的优选集合是式(IF)的化合物，其中X和Y是氟、R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是0或1；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基；且基团R1是如上面关于式(I)的化合物所定义。
在一个优选的实施方案中，就式(IF)的化合物而言，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是1，Z是单键；n’是0；R4是基团-OH。
在另一个优选的实施方案中，在式(IF)的化合物中，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是-S-；n’是1；且R4是卤素原子。
在另一个优选的实施方案中，在式(IF)的化合物中，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是键；n’是1；且R4是卤素原子。
应当理解，本发明涵盖了上文所述的具体的和优选的基团和实施方案的所有组合。
在下文中，式(I)、(I’)、(IA)、(IA’)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)的化合物和它们的药学上可接受的盐(除了在化学方法中描述的中间体化合物以外)被称作“本发明的化合物”。
本发明的优选化合物的例子是：
或其药学上可接受的盐。
根据与在本申请中描述的那些类似的操作和方法，可以得到本发明的下述化合物：
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-对甲苯基硫烷基甲基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-苯基-唑-2-基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-噻吩-2-基-苯基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-
唑-4-基甲基))-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(4-苄氧基-苯基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
或其药学上可接受的盐。
本发明也提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的化合物可以作为唯一活性剂施用，或与其它药物活性成分联合施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、皮质类固醇、促分裂原活化蛋白激酶(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β(IKK2)抑制剂、人嗜中性粒细胞弹性酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎剂(NSAID)和粘液调节剂。
本发明也提供了本发明的化合物与β2-激动剂的组合，所述β2-激动剂选自：卡莫特罗、GSK-642444、茚达特罗、米维特罗、阿福特罗、福莫特罗、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、AZD-3199、BI-1744-CL、LAS-100977、班布特罗、异丙肾上腺素、丙卡特罗、克仑特罗、瑞普特罗、非诺特罗和ASF-1020及其盐。
本发明也提供了本发明的化合物与抗毒蕈碱剂的组合，所述选自：阿地铵(aclidinium)、噻托溴铵、异丙托铵、曲司铵(trospium)、格隆铵(glycopyrronium)和氧托品盐。
本发明也提供了本发明的化合物与PDE4抑制剂的组合，所述PDE4抑制剂选自：AN-2728、AN-2898、CBS-3595、apremilast、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、西潘茶碱、西洛司特、罗氟司特、BAY19-8004和SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、奥米司特、OX-914、替托司特、MEM-1414和RPL-554。
本发明也提供了本发明的化合物与P38 MAP激酶抑制剂的组合，所述P38 MAP激酶抑制剂选自：塞马莫德、他美莫德、吡非尼酮、PH-797804、GSK-725、minokine和洛吡莫德及其盐。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物与IKK2抑制剂的组合。
本发明也提供了本发明的化合物与HNE抑制剂的组合，所述HNE抑制剂选自：AAT、ADC-7828、Aeriva、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、respriva、AZD-9668、zemaira、AAT IV、PGX-100、弹力素（elafin）、SPHD-400、prolastin C和prolastin吸入剂。
本发明也提供了本发明的化合物与白三烯调节剂的组合，所述白三烯调节剂选自：孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。
本发明也提供了本发明的化合物与NSAID的组合，所述NSAID选自：布洛芬和酮洛芬。
本发明也提供了本发明的化合物与粘液调节剂的组合，所述粘液调节剂选自：INS-37217、地夸磷索、西贝那德、CS-003、他奈坦、DNK-333、MSI-1956和吉非替尼。
本发明也提供了用作药物的本发明的化合物。
本发明也涉及本发明的化合物在体外和/或在体内减少炎症细胞数量、活性和运动的用途。
本发明也涉及本发明的化合物，其用于预防或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病。
在本发明其它方面，提供本发明的化合物用于预防和/或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的用途。
具体地，本发明的化合物可以单独地或与一种或多种活性成分联合地施用，用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病诸如哮喘和COPD。
在又一方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备预防和/或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的药物的用途。
此外，本发明提供了预防和/或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的方法，所述方法包括给需要需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明也提供了适于通过吸入、注射、经口或鼻内给药的本发明的化合物的药物制剂。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
本发明也涉及包含本发明的化合物的装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或雾化器，尤其是软雾(soft mist)型雾化器。
本发明也涉及试剂盒，其包括本发明的化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或与其混合的药物组合物，以及装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或雾化器。
可以根据多种合成步骤制备本发明的化合物，所述步骤根据常规方法和技术实现或者描述在下文中。
在一个方面，本发明提供了用于制备本发明的化合物及其中间体的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n=1，n’=0，Z和R4如上面所定义）的方法，所述方法包括(方案1中的路线A)：将通式(VI)的化合物的6b位处的2-羟基乙酰基部分的羟基转化成通式(XI)的化合物的离去基团(LG)
其中所述LG然后可以用适当的亲核试剂置换，得到如上面定义的式(I)的化合物。
本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n和n’=0，Z和R4如上面所定义）的方法，所述方法包括(方案1中的路线B1)：
-使式(VI)的化合物反应，以得到通式(XII)的化合物
-随后用1当量或多当量的酸活化剂、然后用亲核试剂处理式(XII)的化合物，
得到如上面定义的式(I)的化合物。
然后，本领域技术人员会明白，式(I’)的化合物（其中R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，且n=n’=0，Z=键，且R4是基团-OH）与上述的式(XII)的化合物相对应，并且因而也是根据本文所述的合成路线合成本发明的其它化合物的有用中间体。
本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n=n’=0，Z=S和R4如上面所定义）的方法，所述方法包括(方案1中的路线B2)：
-使式(VI)的化合物在氧化条件下反应，以得到通式(XII)的中间体
-随后将其转化成通式(XIII)的化合物
-随后将式(XIII)的化合物烷基化，
得到如上定义的式(I’)的化合物。
本发明也涉及用于制备通式(VI)的化合物的方法，
所述方法包括(方案1中的路线A1)：
-使通式(IV)的化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应，
以制备式(V)的化合物
-通过引入如上所述的基团R2，将式(V)的化合物进一步官能化，和
-随后从羟基官能团（function）除去乙酰基保护；
得到如上定义的式(VI)的化合物。
本发明也涉及用于制备通式(VI)的化合物的其它方法，所述方法包括(方案1中的路线A2)：
-使式(VII)的化合物
与式(X)的化合物和低聚甲醛反应
得到如上定义的式(VI)的化合物。
本发明也涉及用于制备通式(VI)的化合物的另一种方法，所述方法包括(方案1中的路线A3)：
-使式(VII)的化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应，以得到式(VIII)的化合物
-随后保护式(VIII)的化合物，以得到式(IX)的化合物
-随后进行式(IX)的化合物的任选的进一步官能化，和
-最后从羟基官能团除去保护基；
以得到如上定义的式(VI)的化合物。
本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n和n’=0，Z=O和R4=Ac）的方法，所述方法包括：使通式(IV)的中间体与式(X)的羟胺和低聚甲醛反应(方案1中的 路线C)。
本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n=0，n’=1，R4=F，和Z是键）的方法，所述方法包括(方案1中的路线E)：
-使化合物(VII)与甲磺酰氯和DIPEA在无水乙腈中反应；
-随后原位加入四正丁基氟化铵(TBAF)和KI，和
-随后使得到的中间体(XV)与HO-NH-THP和低聚甲醛进行环加成反应
-随后进行氮官能化，得到如上面定义的式(I)的化合物。
在本发明的优选实施方案中，本文所述的所有方法用这样的化合物和中间体进行：其中X和Y是氟。
从所有上述内容，本领域技术人员显而易见，通过选择具有适当的立体化学构型的起始原料，因而可以得到任一种可能的式(I)立体异构体。
在方案1中描述的可以用于制备式(I’)的化合物的一些方法也可以应用于式(I)的化合物。
用于制备本发明的化合物的操作
根据具体实施方案，取决于取代基R1和R2的性质，本发明化合物可以根据描述于方案1中的不同路线制备。
路线A1–将通式(IV)的化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应以制备式(V)的化合物，能够在质子溶剂诸如EtOH中在80至100℃温度方便地进行。THP保护基团在反应条件下直接裂解。
使用常规方法(J.Med.Chem.,379-388,1995;J.C.S.Chem.Comm.,256-257,1985)，可以用烷基卤、酰卤、异氰酸酯、氨基甲酰氯或磺酰氯将这些化合物进一步官能化，提供通式(VI)的化合物。这些反应通常在溶剂诸如二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)中进行并且在室温(RT)至回流的温度下进行。可能需要碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺来促进反应。与芳基卤的反应可以按已知的铜催化异
唑烷N-芳基化进行(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2834,2005)。乙酰基酯可以用醇脱乙酰化的标准条件容易地水解，例如在适宜溶剂(例如甲醇或乙醇)中将化合物用碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾处理。该反应通常在室温1至5小时时段内进行，获得通式(VI)的化合物。
通式(IV)的化合物可以根据报告于文献中的标准操作方便地制备。例如它们可以通过将通式(III)的化合物用碱诸如乙酸钾处理来制备。该反应通常在适宜极性溶剂诸如二甲基甲酰胺(DMF)中进行并且一般在80至110℃的温度进行0.5至4小时。
式(III)的化合物可以通过熟知的方法，起始于通式(II)的化合物容易地制备自已知化合物(J.Med.Chem.1982,25,1492-1495)。
路线A2-可替换地，通式(VI)的化合物可以这样制备：首先在低聚甲醛存在下将式(VII)的化合物与式(X)的化合物反应，使用异
唑烷形成的已知操作硝酮（nitrones）环加成(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)。该反应在供质子溶剂（protogenic solven）诸如乙醇于80至100℃的温度方便地进行。式(X)羟胺是可商购的或可以用本领域技术人员熟知的操作容易地制备，例如将肟用还原剂诸如硼烷吡啶复合物还原(J.Med.Chem.,40,1955-1968,1997)或将O-四氢吡喃基羟胺与适宜的烷基化剂诸如烷基卤反应(Chem.Pharm.Bull.,46,966-972,1998)。
式(VII)的化合物可以通过水解式(IV)的化合物制备。该反应优选通过将化合物(IV)用酶诸如来自南极假丝酵母(Candida antarctica)的固定化脂肪酶(Sigma Aldrich)处理来进行(Tetrahedron,50,13165-13172,1994)。
路线A3-通式(VIII)的化合物可以起始于将式(VII)的化合物与HO-NH-THP反应来制备。该反应可以在二
烷或在质子溶剂诸如EtOH中于80至100℃的温度方便地进行的。THP保护基团在反应条件下直接裂解。获得的(VIII)能够通过在适宜溶剂诸如DCM或THF中于0℃至室温的温度用二氢吡喃处理方便且选择性地保护，获得式(IX)的化合物。反应在0.5至3小时的时间内完成。式(IX)的化合物可以用烷基卤、酰卤、异氰酸酯、氨基甲酰氯或磺酰氯进一步官能化，如路线A1所述。THP保护基团能够通过在适宜溶剂诸如THF或二
烷中将受保护的中间体用HCl处理容易地除去。该反应通常在室温进行1至15小时，得到通式(VI)的化合物。
路线A–将通式(VI)的化合物的6b位处的2-羟基乙酰基部分的羟基转化为通式(XI)的化合物的离去基团(LG)能够这样进行：在适宜溶剂诸如吡啶中，将式(VI)的化合物用甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯处理(March的″Advanced Organic Chemistry″，Wiley-Interscience)。该反应通常在室温进行1至5小时。
通式(XI)的化合物的LG可以用亲核试剂诸如卤阴离子、醇、硫醇、硫代酸、胺、酰胺和碳负离子容易地替代(J.Org.Chem.,1042,1999;J.Steroid.Biochem.13,311-322,1980)，获得通式(I)和(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n=1，n’=0，Z是键和R4如上面所定义。该反应通常在适宜的溶剂诸如DCM、THF或二甲基甲酰胺(DMF)中于0至80℃温度在1-5小时内进行，并且可以用碱诸如碳酸钠或碳酸钾或氢化钠来促进。通过修饰所述亲核取代反应引入的部分，可以将得到的产物进一步官能化。
路线B-在熟知氧化条件下反应式(VI)的化合物，获得通式(XII)的中间体。该反应通常在适宜溶剂诸如THF中，在无机碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在敞开的空气中于室温进行12至48小时。
路线B1–将式(XII)的中间体转化为通式(I)和(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n和n’=0，Z和R4如上面所定义：用1当量或多当量的酸活化剂诸如羰基二咪唑处理酸(XII)。反应通常在适宜的极性溶剂诸如DMF中于0至80℃的温度进行1-2小时。经活化的酸可以与亲核试剂诸如醇、硫醇、硫代酸和胺反应。反应可以用碱诸如碳酸钠或碳酸钾、氢化钠来促进并且在0至20℃的温度进行1至24小时。
可替换地，式(XII)的中间体可以在熟知条件下，在适宜溶剂诸如DCM中用草酰氯转化为相应酰氯。活化的中间体可以与亲核试剂诸如醇、硫醇、硫代酸、胺和碳负离子诸如烷基、芳基和杂芳基铜酸盐（cuprate）或报告于文献中的其它金属有机化合物反应，从而用于将酰氯转化为相应酮。
路线B2–将式(XII)的中间体转化为通式(XIII)的化合物：将酸(XII)与羰基二咪唑反应，随后与硫代乙酸钠和/或无水硫化氢反应。反应通常这样进行：在0至20℃温度，将预先形成的盐在反应溶剂中的溶液加入活化酸的溶液中。将容易地形成的硫代酸中间体(XIII)原位与烷基化试剂诸如溴烷烃反应，得到通式(I)和(I’)硫代酸酯，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n和n’=0，Z=S和R4如上面所定义。选择适宜的溴烷烃诸如溴氯甲烷，使得可以制备式(I)和(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n和n’=0，Z=S和R4如上面所定义，其可以进一步被修饰。例如，将其中R4是氯甲基的这些化合物与碘化钾反应，随后用氟化银处理，使得可以制备式(I)和(I’)的化合物，其中R3=氟甲基。这些反应是本领域技术人员众所周知的(J.Med.Chem.,37,3717-3729,1994)。
路线C–用硝酮环加成形成异
唑烷的已知操作，在低聚甲醛存在下将通式(IV)的中间体与式(X)羟胺反应。该反应在供质子溶剂诸如乙醇中方便地进行。反应在高温例如60至85℃方便地进行，得到通式(I)和(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-R4，其中n=1，Z=O和R4=Ac。
通式(XIV)的中间体可以这样制备：在适宜溶剂诸如DMF中，在碱诸如吡啶存在下，用甲磺酰氯处理通式(I)和(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-R4，其中n=1，Z=O，R4=Ac和X=H）。反应在80至100℃的温度进行1至5小时。
通过在起始于相应烯烃制备氯醇（chlorohydrine）的熟知条件下反应式(XIV)的化合物，可能获得通式(I)和(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-R4，其中n=1，Z=O，R4=H和X=Cl。该反应涉及使用氯化剂，诸如N-氯代琥珀酰亚胺或二氯-5,5-二甲基乙内酰脲，并且由酸诸如高氯酸促进。反应通常在极性溶剂诸如THF中，于0至20℃进行1至4小时。式(XIV)的化合物的乙酰基酯可以用醇脱乙酰化的标准条件容易地水解：例如将化合物用碱诸如在溶剂诸如甲醇或乙醇中的碳酸钠或碳酸钾处理。该反应通常在低温0至20℃进行0.5至2小时。
路线D-用本领域技术人员众所周知的操作，将通式(VI)的中间体与酰氯反应。反应在作为溶剂的DCM中于碱诸如三乙胺存在下在室温下方便地进行20至50小时。该操作允许制备式(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n=1，n’=0，Z=O，R3如上面所定义。
路线E–使化合物(VII)与甲磺酰氯和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)在无水乙腈中反应。然后，氟原子的引入能够方便地进行：原位加入四正丁基氟化铵(TBAF)和KI，加热8至20小时。在低聚甲醛存在下，在描述于路线C的已知条件下，将获得的中间体(XV)与式(X)羟胺进行环加成反应，会导致形成通式(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，n=0，n’=1，Z是键，R4=F和R2如上面所定义。
式(X)的羟胺是商购可得的，或者可以根据不同的合成路线来制备，其中的一些路线是众所周知的。
在本发明的一个方面，提供了用于制备式(X)的羟胺的合成路线，如方案2所示。
路线F-在有三乙胺存在下将通式(XVI)的化合物与盐酸羟胺(NH2OH HCl)反应以制备式(XVII)的肟，可以方便地在DCM溶剂中在室温至50℃温度进行。
用还原剂例如硼烷吡啶复合物和HCl在极性质子溶剂诸如乙醇中在室温可以将这些化合物[通式(XVII)的肟]还原成通式(Xa)的羟胺，其中Rx和Ry可以在本发明范围内具有不同的含义(Tetrahedron 1992,第47卷,N°17,3557-3570;J.Med.Chem.1997,40,1955-1968)。通式(XVI)的化合物是商购可得的，或者可以通过众所周知的操作(例如Swern氧化:J.A.C.S.,2005,127,29,10396)氧化通式(XVIII)的化合物得到。
路线G-可替换地，可以如下制备通式(Xa)的化合物：使用众所周知的操作(J.A.C.S.2000,122,18,4522;Tetrahedron 1999,55,41,12069)，使活化的通式(XIX)的化合物（其中LG是合适的离去基团，例如卤离子(Cl、Br或I)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或其它离去基团）与O-四氢吡喃基羟胺(NH2OTHP)反应以产生式(XX)的中间体，随后进行THP保护基的去保护。该取代反应方便地在DMF、乙醇或乙腈溶剂中在有不同种类的碱诸如K2CO3或DIPEA存在下并在室温至80℃温度进行。通式(XIX)的化合物可以是商购可得的，或者可以起始于通式(XVIII)的醇来制备，并通过已知的操作将羟基转化成合适的离去基团。例如，在DCM中用甲磺酰氯和TEA可以方便地从醇(XVIII)得到甲磺酸酯(Organic Letters 2002,vol.4,N°15,2485)。
路线H–通式(Xb)的羟胺（其中R2是任选地被取代的芳基或杂芳基）可以从对应的硝基-芳基或硝基-杂芳基化合物开始制备。例如，在极性质子溶剂诸如乙醇中用BiCl3和KBH4在室温可以方便地将硝基化合物(XXI)还原成羟胺(Synthetic Communications 1997,第27卷,N°20,3497-3504)。可替换地，通过在适当的溶剂混合物诸如乙醇和二氯甲烷中在有拉尼镍存在下用肼还原硝基化合物(XXI)(Synthesis 1984,11,938-941)，或者通过在有碳载铑（rhodium on carbon）存在下在四氢呋喃溶剂中用水合肼还原硝基化合物(XXI)(J.Med.Chem.1987,30,2,400;Eur.J.Org.Chem.2006,16,3707)，可以方便地得到芳基或杂芳基羟胺(Xb)。在该操作中，必须控制温度在0和10℃之间。最后，得到通式(Xb)化合物的另一种方便的还原方法是，在不同的极性溶剂诸如丙酮或乙醇中用Zn和NH4Cl还原化合物(XXI)(Tetrahedron Letters 2005,第46卷,N°35,5913-5918;Joc 1982,47,7,1171)。
路线L–可替换地，使用本领域技术人员容易明白的方法，通过羟胺对芳基或杂芳基贫电子的（electron-poor）氯化物或氟化物的亲核芳族取代，可以制备出如上定义的通式(Xb)的芳基或杂芳基羟胺。例如，用在乙醇中的含水羟胺还原通式(XXII)的化合物，其中Y是合适的离去基团诸如氯或氟(J.Med.Chem.2009,52,19,5974)，可以得到通式(Xb)的羟胺。该反应在回流下进行6-10小时的时间。不同的方法(WO2006/74187)需要在极性质子溶剂诸如异丙醇中使合适的芳基或杂芳基贫电子的氯化物或氟化物与盐酸羟胺反应。该反应可以方便地在微波加热下在130℃温度进行15-25小时的时间。
有利地，本发明化合物可以例如以包括0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量施用。
在通过吸入途径施用的情况下，本发明的化合物的剂量有利地包括0.01至20mg/天，优选0.1至10mg/天。
优选地，本发明化合物可以单独或与其它活性成分相组合地施用用于预防和/或治疗任何阻塞性呼吸疾病诸如哮喘，慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
然而，可以施用本发明化合物用于预防和/或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病。
所述疾病的例子包括：牵涉炎症的疾病诸如哮喘和其它过敏性疾患，COPD，急性鼻炎；逆向急性移植排斥和所选自身免疫障碍的急性恶化，骨髓移植中的移植物抗宿主病；自身免疫障碍诸如风湿样关节炎和其它关节炎；皮肤病症诸如系统性红斑狼疮，全身性皮肤肌炎，银屑病；炎性肠病，炎性眼病，自身免疫血液学障碍，和多发性硬化的急性恶化；肾、肝、心脏和其它器官移植；
急性眼部综合征，内源性葡萄膜炎，特应性皮炎，炎性肠病，和肾病综合征；霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病(CLL)；与CLL有关的自身免疫性溶血性贫血和凝血细胞减少；白血病和恶性淋巴瘤。
优选地，可以施用本发明化合物用于预防和/或治疗呼吸疾病诸如从轻度至急性严重的哮喘和COPD病症。
本发明现在用下述实施例进一步描述。
在记载的实验操作中，可能使用下述缩写：TEA=三乙胺；DCM=二氯甲烷；RT=室温；AcOEt=乙酸乙酯；DMF=N，N-二甲基甲酰胺；DMSO=二甲基亚砜；HATU=O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（tetramethyluronium hexafluorophosphate）；MeOH=甲醇。
用Bruker Avance II300 Spectrometer Probehead 5mm BBI1H-BB(反转探头)记录1H NMR谱。以相对于作为内部标准品的TMS的ppm低磁场为单位报告化学位移。
用Waters micromass ZQ记录质谱图，质量条件为：ESI POS 3.2KV，锥体电压（Cone Voltage）25V，350℃。
用配有柱Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm和紫外检测器（Waters Acquity 2996 PDA）的Waters UPLC Acquity进行液相色谱法。用双溶剂系统进行洗脱：溶剂A(H2O-ACN 95:5+0.1%TFA)和溶剂B(H2O-ACN 5:95+0.1%TFA)，历时7分钟从最初的95%的溶剂A至100%的溶剂B。
用Perkin Elmer旋光计Mod 341，使用钠-D线测量旋光度。
实施例1
制备4-(4-氟-苄氧基)-苯甲醛肟(中间体1)
在0℃在氮气氛下，向4-(4-氟-苄氧基)-苯甲醛和盐酸羟胺(0.664g,9.56mmol)在无水DCM(30ml)中的混合物中，逐滴加入TEA(1.332ml,9.56mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过在硅胶上的快速色谱法，直接纯化混合物，用石油醚/AcOEt 85:15至醚/AcOEt 70:30梯度洗脱，得到标题化合物1(2.03g,8.28mmol,95%收率)。
LC-MS(ESI POS):246.0(MH+)
用与在实施例1中所述类似的操作，并从作为起始原料的适当醛开始，制备下文报告的表1中的中间体：
表1
实施例2
制备N-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基]-羟胺(中间体2)
在0℃，在氮气氛下，将2.86M(10%)HCl水溶液(17.64ml,50.4mmol)逐滴加入搅拌的1(1.237g,5.04mmol)和硼烷吡啶复合物(2.081ml,16.64mmol)在无水乙醇(25ml)中的溶液中。加入结束后，将混合物在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌1小时，用固体碳酸氢钠和碳酸钠碱化至pH 9，并用DCM(3×100ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发，以得到作为灰白色固体的期望的化合物2(1.17g,4.73mmol,94%收率)，将其不经进一步纯化地使用。
LC-MS(ESI POS):215.0(MH+)-NH2OH
用与在实施例2中所述类似的操作，通过使指出的适当起始原料反应，得到下文报告的表2中的中间体：
表2
实施例3
制备乙酸2-((6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-二氟-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-3H-环戊二烯并（cyclopenta）[a]菲-17-基)-2-氧代-乙酯(中间体4)
在氮气氛下，向丁酸(9R,10S,11S,13S,17R)-17-(2-乙酰氧基-乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(中间体3)(2.48g,4.88mmol)在无水DMF(60ml)中的溶液中，加入乙酸钾(3.83g,39.0mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌1.5小时。将冷却的反应混合物倒入冰和盐水(200ml)中，并用AcOEt(3×150ml)萃取水层。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2.55g粗制的标题化合物4，其不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm7.29(dd,1H),6.99(dd,1H),6.29(dd,1H),5.98-6.15(m,1H),5.68(dddd,1H),5.56(dd,1H),5.10(d,1H),4.92(d,1H),3.98-4.23(m,1H),2.56-2.83(m,1H),2.26-2.44(m,3H),2.14-2.26(m,1H),2.09(s,3H),1.71-1.87(m,1H),1.55-1.65(m,2H),1.53(s,3H),1.15(s,3H)。
LC-MS(ESI POS):421.97(MH+)
制备(6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-二氟-11-羟基-17-(2-羟基-乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-环戊二烯并[a]菲-3-酮(中间体5)
向(中间体4)(2.55g,6.06mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中，加入南极假丝酵母脂肪酶(2U/mg)(510mg,6.06mmol)，并将反应混合物在37℃搅拌过夜。将反应混合物过滤，用甲醇洗涤，并通过在硅胶上的快速色谱法纯化残余物用DCM/AcOEt 90:10至DCM/AcOEt 50:50梯度洗脱，得到1.62g标题化合物5(70.6%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm7.29(dd,1H),6.87(dd,1H),6.29(dd,1H),6.09-6.17(m,1H),5.67(dddd,1H),5.53(dd,1H),4.77(t,1H),4.44(dd,1H),4.26(dd,1H),4.04-4.15(m,1H),2.56-2.79(m,1H),2.39(dd,1H),2.25-2.35(m,2H),2.09-2.25(m,1H),1.76(td,1H),1.55-1.66(m,2H),1.53(s,3H),1.17(s,3H)。
LC-MS(ESI POS):379.99(MH+)
实施例4
制备4-(4-(羟氨基)苄基硫基)苯酚(中间体19)
在氮气氛下，将4-(4-硝基-苄基硫烷基)-苯酚(647mg,2.476mmol)和氯化铋(iii)(156mg,0.495mmol)在EtOH(30ml)和水(10ml)中的悬浮液冷却至0℃。然后，将硼氢化钾(134mg,2.476mmol)分成小份加入。悬浮液变成黑色，并将它在0℃搅拌2小时。加入另外的硼氢化钾(40.1mg,0.743mmol)，并将混合物在0℃搅拌1h。加入乙醚，并用0.5N的HCl处理混合物至pH=7，继续用氮鼓泡。
在水和乙醚之间分配该混合物，将有机相经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，得到作为淡黄色固体的中间体19(597mg,2.414mmol,97%收率)。将粗制物原样用于下一步中。
LC-MS(ESI POS):231.0(MH+)-OH
用与在实施例4中所述类似的操作，从适当起始原料开始，得到下文表3中的中间体：
表3
实施例5
制备N-(联苯-4-基)羟胺(中间体24)
向4-硝基联苯(400mg,2.008mmol)和5%碳载铑(15mg,0.146mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物中，加入水合肼(0.200ml,2.61mmol)，并观察到气体形成。将反应混合物在室温搅拌25min，然后将它在乙醚(90ml)和盐水(20ml)之间分配，并分离各相。用乙醚(90ml)萃取水相，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)和浓缩，得到370mg期望的化合物(89%纯度)和约。将混合物原样用于下一步。
LC-MS(ESI POS):186.0(MH+)
用与在实施例5中所述类似的操作，通过使适当起始原料反应，得到表4中的中间体：
表4
实施例6
制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基]-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物6)
将中间体5(600mg,1.586mmol)、粗制的N-(4-(4-氟苄氧基)苄基)羟胺2(784mg,3.17mmol)和低聚甲醛(71.4mg,2.378mmol)在乙醇(30ml)中的混合物在105℃搅拌24小时。然后加入另外的低聚甲醛(47.6mg,1.586mmol)，并将混合物在105℃搅拌另外6小时。蒸发溶剂，并通过在硅胶上的快速色谱法纯化残余物，用石油醚/AcOEt 9:1至石油醚/AcOEt4:6梯度洗脱，以得到标题化合物6(813mg,1.275mmol,80%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.42-7.56(m,2H),7.26(dd,1H),7.12-7.24(m,4H),6.93(m,2H),6.30(dd,1H),6.12(s,1H),5.49-5.78(m,1H),5.43(dd,1H),5.05(s,2H),4.66(br.s.,1H),4.06-4.29(m,2H),3.92(dd,1H),3.81(d,1H),3.73(d,1H),3.31-3.54(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.01-2.33(m,3H),1.87-1.97(m,1H),1.51-1.71(m,3H),1.49(s,3H),1.42(dd,1H),0.80(s,3H)
LC-MS(ESI POS):638.24MH+
[α]D 25=+146.7(c0.36;CHCl3)
用与前面在实施例6中关于化合物6所述类似的操作，通过中间体5与指示的合适羟胺或盐酸羟胺的环加成，制备在表5中列出的化合物：
表5
实施例7
制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基]-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸(化合物7)
在0℃，向6(660mg,1.035mmol)在四氢呋喃(30ml)和水(12ml)中的溶液中，用空气鼓泡15分钟；然后，缓慢地滴入2N氢氧化钠(2.070ml,4.14mmol)，并在0℃用空气鼓泡另外5分钟。将反应混合物温热至室温，并将它在室温搅拌24小时。用1N HCl将反应混合物酸化至pH 1，并蒸发四氢呋喃。用AcOEt(100ml×3)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。在石油醚中研磨粗制物，得到642mg标题化合物7(99%)。
LC-MS(ESI POS):624.1(MH+)
用与在实施例7中所述类似的操作，从指示的适当起始原料开始，得到表6中的化合物：
表6
实施例8
制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((4-氟-苄氧基)-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯(化合物8)
在氮气氛下在70℃，将化合物7(620mg,0.994mmol)、HATU(378mg,0.994mmol)和N-甲基吗啉(109μl,0.994mmol)在无水DMF(15ml)中的混合物搅拌30min，LC-MS显示期望的活化酯的形成。将溶液冷却至室温，并加入无水硫氢化钠(58.3mg,1.040mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后加入2M的溴氟甲烷(746μl,1.491mmol)在DMF中的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将水(50ml)加入反应混合物中，并过滤形成的沉淀物。使用丙酮/石油醚3:7作为洗脱液，通过在硅胶上的快速色谱法纯化收集的沉淀物。在蒸发溶剂以后，与MeOH一起研磨残余物，过滤并在真空下干燥，得到280mg标题化合物8(41.9%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.39-7.58(m,2H),7.13-7.32(m,5H),6.83-6.99(m,2H),6.30(dd,1H),6.12(s,1H),5.87(dd,1H),5.76(dd,1H),5.51-5.75(m,1H),5.49(dd,1H),5.04(s,2H),4.04-4.30(m,1H),3.89(d,1H),3.83(d,1H),3.31-3.51(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.02-2.33(m,3H),1.83-1.95(m,1H),1.52-1.75(m,3H),1.49(s,3H),1.40-1.48(m,1H),0.88(s,3H)
LC-MS(ESI POS):672.19(MH+)
[α]D 25=+122.9(c0.33;CHCl3)
用与在实施例8中所述类似的操作，从指示的适当起始原料开始，得到表7的化合物：
表7
实施例9
制备4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-[4-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苯基]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物37)
在密闭容器中，将粗制的羟胺19(597mg,2.414mmol)、5(457mg,1.207mmol)和低聚甲醛(109mg,3.62mmol)悬浮于无水乙醇(20ml)中，并在微波辐照下在105℃加热1小时30分钟。将反应混合物浓缩，用9mLMeOH稀释，并通过制备型HPLC(中性相)直接纯化混合物，得到作为淡黄色无定形固体的标题化合物(142mg,18.44%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.49(br.s.,1H),7.26(dd,1H),7.05-7.20(m,4H),6.79-6.94(m,2H),6.60-6.76(m,2H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),5.52-5.77(m,1H),5.51(br.s.,1H),4.91(br.s.,1H),4.47(d,1H),4.26(d,1H),4.15-4.22(m,1H),4.08(t,1H),3.98(s,2H),3.50-3.64(m,1H),2.54-2.71(m,2H),1.97-2.34(m,3H),1.51-1.83(m,4H),1.49(s,3H),0.90(s,3H)。
LC-MS(ESI POS):637.99MH+
[α]D 25=+50.9(c0.31,MeOH)
用与在实施例9中所述类似的操作，从中间体5和指示的适当起始原料开始，得到表8的化合物：
表8
实施例10
制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-[4-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苯基]-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸(化合物49)
将化合物37溶解在THF/水3/1混合物(28mL)中。加入2M的氢氧化钠溶液(1.678ml,3.36mmol)，并将混合物在开放容器中在室温搅拌24h。加入1N HCl，直到pH为5-6，并将反应混合物在水和AcOEt之间分配。分离有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，得到590mg作为浅黄色固体的期望的化合物49。得到的产物不经进一步纯化用于下一步中。
LC-MS(ESI POS):624.75(MH+)
实施例11
制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-[4-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苯基]-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯(化合物50)
将酸49(523mg,0.839mmol)、HATU(351mg,0.923mmol)和4-甲基吗啉(93mg,0.923mmol)在无水DMF(5ml)中的混合物在室温搅拌1.5小时。加入硫氢化钠(188mg,3.36mmol)，并将混合物在室温搅拌45分钟；然后加入溴氟甲烷(95mg,0.839mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。在AcOEt和盐水之间分配该混合物，有机相经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(中性相)纯化粗制物，得到作为淡黄色固体的化合物50(71mg,12.60%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.48(s,1H),7.24(dd,1H),7.10-7.20(m,4H),6.85-6.99(m,2H),6.60-6.74(m,2H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),5.91(dd,1H),5.83(dd,1H),5.55(dd,1H),5.43-5.72(m,1H),4.16-4.28(m,1H),4.17(t,1H),3.99(s,2H),3.47-3.65(m,1H),2.56-2.71(m,2H),2.05-2.26(m,2H),1.94-2.05(m,1H),1.54-1.91(m,4H),1.49(s,3H),0.97(s,3H)
LC-MS(ESI POS):672.21(MH+)
[α]D 25=+51.8(c0.75,MeOH)
本发明的化合物的药理学活性
体外研究
实施例12
糖皮质激素受体(GR)转位测试方案
根据ASSAY Drug Devel.Technol.,4(3),263-272,2006，通过DiscoveRx(Fremont，CA)开发的酶片段互补(EFC)方法中的新的基于细胞的GR-转位测试，可以进行本发明化合物的GR核转位的定量测量。
不存在糖皮质激素的情况下，糖皮质激素受体(GR)位于胞质溶胶中，与各种蛋白包括热休克蛋白复合。
在糖皮质激素通过细胞膜扩散进入细胞质并结合至糖皮质激素受体(GR)的情况下，其引起热休克蛋白的释放并且转位进入细胞核并在此调节基因转录。
DiscoveRx测试将b-半乳糖苷酶(b-gal)的EFC用作在工程改造的CHO-K1生物传感器细胞中GR-转位的指示。正如所设计的那样，通过使用专有组的序列添加和修饰，b-gal的酶受体(EA)片段位于细胞核中。b-gal的小肽酶供体(ED)片段直接融合至GR的C-末端，并且在不存在受体信号转导的细胞质中局域化。在结合至GR配体之后，复合物转位至细胞核，在此处完整的酶活性通过互补得以恢复并且检测到b-gal活性。
于37℃在加湿的含有5%CO2和95%空气的气氛下，将稳定表达b-gal的NLS-酶受体片段(EA)和b-gal的GR-酶供体(ED)片段的CHO-K1细胞保持在F12培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。上述培养基含有10%FBS，2mM L-谷氨酰胺，50U/ml青霉素50μg/ml链霉素，和250μg/ml潮霉素和500μg/ml G418(Invitrogen)。
用含有细胞膜透化剂和β-gal底物(DiscoveRx，Fremont，CA)的PathHunter检测试剂盒来测量GR-转位。全部化合物用10-11至10-6M的变化浓度来筛选。测试在48-孔(105个细胞/孔)中进行。于37℃，与筛选化合物进行温育2小时。通过自DiscoveRx提供的试剂盒加入检测缓冲剂并在室温下温育一小时来进行检测。通过用CENTRO LB 960微量培养板读板器(Berthold Technologies)来检测发光。
用Prism-版本3.0Graphpad Software(San Diego，CA)进行EC50s的统计学分析和测定。
当在上述测定中试验时，本发明的一些代表性化合物（例如，本发明的优选化合物）被证实表现出<10nM的EC50。
实施例13
抑制LPS-诱导的RAW 264.7巨噬细胞中的一氧化氮产生
可以将基于巨噬细胞鼠细胞系RAW264.7的体外模型用于测试本发明皮质类固醇的抗炎效果。
在炎性过程期间，通过可诱导的NO合成酶同种型(iNOS)产生大量一氧化氮(NO)。在实验环境中一般使用细菌脂多糖(LPS)来在巨噬细胞中刺激炎性反应。
在不含酚红的培养基(补充了热灭活10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素和0.1mg/ml链霉素的RPMI)中生长细胞。通过用LPS温育细胞24小时至100ng/ml的最终浓度来引起细胞刺激。使用本发明化合物的处理这样进行：在LPS暴露之前15分钟，加入装载于DMSO(0.1%最终浓度)的所述化合物至最终希望浓度。作为一氧化氮产生的指标，在条件培养基中用Griess比色反应测量亚硝酸浓度(J.Neuroimmunol.,150,29-36,2004)。
用Prism-版本3.0Graphpad Software(San Diego，CA)进行IC50s的统计学分析和测定。
当在上述测定中试验时，本发明的一些代表性化合物（例如，本发明的优选化合物）被证实表现出<10nM的EC50。
Claims (15)
1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
-R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4
-n是0、1或2；
-n’是0、1或2；
-Z是单键，或者选自：-S-、-O-、-C(O)-和-NR3-；
-R3选自：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和杂芳基，其任选地被-CN取代；
-R4选自：
-H、卤素、-OH、-SH、-CN和-NR6R7；
-芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羧基、HO(C1-C6)烷基羧基、(C1-C6)烷基酰胺和(C1-C6)烷氧基，其任选地被氧代基团取代；
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代：卤素原子、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-CF3和-SH；
-(C2-C6)炔基；
-(C5-C17)烯基羰基；和
-单环、双环或三环饱和的或部分不饱和的或不饱和的环，诸如(C3-C8)环烷基、芳基、(C5-C10)杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个卤素原子或氧代基团取代；
-R6和R7独立地选自：H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
-X和Y独立地是H或卤素原子；
-R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W、-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W和-(CH2)s-(CHR5)-W；
-s是0或1；
-t是0或1；
-K选自：基团-CH=CH-、亚芳基和亚杂芳基，其中所述亚芳基和亚杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基；
-A选自：键、基团-O-和基团-S-；
-B选自：键、基团-O-和基团-S-；
-W是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基；
-R5是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-OH和(C1-C6)卤代烷基；
前提条件是，就式(I)的化合物而言，当s是1、K是任选地被取代的亚杂芳基、t是0且A或B是键时，那么W是任选地被取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中立体性碳具有通式(I’)所示的立体化学
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X和Y是氟原子。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是1，Z是单键，n’是0，且R4是基团-OH，或者R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是-S-、n’是1，且R4是卤素原子，或者R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0，Z是键、n’是1，且R4是卤素原子。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是0或1；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是1；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
7.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R2选自：-(CH2)s-K-A-(CH2)t-W或-(CH2)s-K-(CH2)t-B-W；s是0；K是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；A选自：键、基团-O-和基团-S-；B选自：键、基团-O-和基团-S-；t是0或1；W是任选地被取代的芳基或杂芳基。
8.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，所述化合物是：
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基]-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基]-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((4-氟-苄氧基)-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-苄氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-苄氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((S)-4-苄氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-[4-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苄基]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-[4-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苯基]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-[4-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苄基]-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(5-甲基-2-噻吩-2-基-唑-4-基甲基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-[4-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苯基]-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-噻吩-2-基-苯基)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-联苯-4-基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-甲氧基苯基硫烷基甲基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-苄基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-[4-(4-氟-苄基硫烷基)-苯基]-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯基]-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-联苯-3-基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-对甲苯氧基甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-[4-(3-氯-苄基硫烷基)-苯基]-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-[4-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苯基]-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-[4-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苄基]-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自下述类别：β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、皮质类固醇、促分裂原活化蛋白激酶(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β(IKK2)抑制剂、人嗜中性粒细胞弹性酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎剂(NSAID)和粘液调节剂。
11.在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物，其用作药物。
12.在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物，其用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病。
13.在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物，其用于预防和/或治疗根据权利要求12的以气道阻塞为特征的呼吸道疾病，其中所述疾病是哮喘或COPD。
14.在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病。
15.一种用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病的方法，所述方法包括：给有此需要的患者施用治疗有效量的在权利要求1-8中的任一项中定义的化合物。
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