CN103814043A - 在16,17位与吡咯烷环稠合的抗炎类固醇 - Google Patents
在16,17位与吡咯烷环稠合的抗炎类固醇 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103814043A CN103814043A CN201280038513.0A CN201280038513A CN103814043A CN 103814043 A CN103814043 A CN 103814043A CN 201280038513 A CN201280038513 A CN 201280038513A CN 103814043 A CN103814043 A CN 103814043A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- oxo
- alkyl
- milligrams
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(CCC1)=C(CC2=*)C1C1C2=C1 Chemical compound *C(CCC1)=C(CC2=*)C1C1C2=C1 0.000 description 4
- GSSXNJZCAJLEGR-BWEUROSHSA-N CCC(C[C@@H](C(C1)[C@]2(C)C=CC1=O)F)([C@H](C[C@H]1CN(CCCc3ccccc3)C3)[C@](C)(C[C@@H]4C)[C@@]13C(O)=O)[C@@]24F Chemical compound CCC(C[C@@H](C(C1)[C@]2(C)C=CC1=O)F)([C@H](C[C@H]1CN(CCCc3ccccc3)C3)[C@](C)(C[C@@H]4C)[C@@]13C(O)=O)[C@@]24F GSSXNJZCAJLEGR-BWEUROSHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0052—Nitrogen only at position 16(17)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及新的糖皮质激素系列抗炎和抗过敏化合物,制备所述化合物方法,包含它们的药物组合物,其组合和治疗用途。更特别,本发明涉及是吡咯烷衍生物的糖皮质激素类。
Description
技术领域
本发明涉及新的糖皮质激素(glucocorticosteroid)系列抗炎和抗过敏化合物,制备所述化合物方法,包含它们的药物组合物,其组合和治疗用途。更特别,本发明涉及吡咯烷衍生物的糖皮质激素类。
背景技术
皮质类固醇是有效的抗炎剂,其能够减少炎性细胞的数量、活性和运动。
皮质类固醇一般用来治疗宽范围的慢性和急性炎性病症,包括哮喘,慢性阻塞性肺疾病(COPD),变应性鼻炎,类风湿性关节炎,炎性肠病和自身免疫性疾病。
皮质类固醇通过糖皮质激素受体(GR)介导其效果。皮质类固醇结合至GR诱导其核易位,其又经由DNA-结合依赖性(例如反式激活)和DNA-结合非依赖性(例如反式表达)机理来影响许多下游通路。
用于治疗肺部的慢性炎性病症比如哮喘和COPD的皮质类固醇目前通过吸入给予。运用吸入式皮质类固醇(ICS)的优势之一是能够在作用位点直接递送药物,限制全身性负面效果,从而引起更快速的临床应答和较高的治疗比率。
尽管ICS治疗能够提供重要益处,尤其在哮喘方面,但是重要的是最小化ICS全身性暴露,所述ICS全身性暴露导致可以与慢性给药有关的不希望副作用的出现和恶化。此外,目前在临床实践上可获得的ICS的受限作用持续时间导致亚最佳的疾病管理。既然吸入器技术是靶向肺部的关键点,调节皮质类固醇分子骨架上的取代基对于优化药代动力学和药效学特性是重要的,其降低口服生物利用度,将药理学活性仅限制在肺中(前药和软药)并且增加全身性清除。另外,肺中的长期持续ICS活性是高度希望的,因为每日给药一次ICS会允许降低给药频率,从而基本上改善患者顺从性,作为结果改善疾病管理和控制。总之,医学上迫切需更研发具有改善的药代动力学和药效学特征的ICS。
糠酸氟替卡松是增强亲和力的糖皮质激素的实例,其已开发用作变应性鼻炎的局部疗法,该疗法具有独特的药效学和理化特性组合,这使得该化合物在肺中长效起作用并且通过肝代谢快速灭活以降低全身性副作用(Salter等人,2007)。
就发明人所知的程度,糖皮质激素类吡咯烷衍生物并未描述于文献中。除了正在审查中的PCT/EP2011/051537,其描述了一些吡咯烷衍生物。
令人惊奇地,已发现本发明的某些化合物显示出特别良好的效力。
发明内容
本发明涉及通式(I)化合物,并且涉及相应的通式(I’)化合物,其中某些立体异构中心(stereogenic center)构型是固定的。本发明也涉及通式(I)和(I’)化合物的药学上可接受的酸加成盐,涉及制备所述化合物的方法,涉及与一种或多种选自β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、P38MAP激酶抑制剂和IKK2抑制剂类别的活性成分的组合,涉及包含它们的药物组合物并且涉及其治疗用途。
发明详述
根据第一方面,本发明涉及通式(I)化合物
其中
R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n和n’独立地是0或1;
V是不存在或选自-O-,-S-和-OC(O)-;
R4选自:
-H,-OH,-CN或卤素;
-(C1-C6)烷基,其被选自氧代,-CN,-SH,或卤素的一个或多个基团任选地取代;
R2是(CH2)m-R6,其中m=0或1至4的整数;
R6选自:芳基和杂芳基,其被选自氧代,-OH,-CN,-COOH,(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)卤代烷基和卤素的一个或多个基团任选地取代,
和其药学上可接受的盐。
术语″卤素原子″包括氟,氯,溴和碘。
措辞″(C1-C6)烷基″是指线性或支化的烷基,其中组成碳原子的数量是1至6。烷基的实例是甲基,乙基,正丙基,异丙基,叔丁基,正戊基和正己基。
术语″(C1-C6)烷氧基″是指烷基-氧基(例如烷氧基)基团,即如上所定义的烷基部分。所述的基团实例包括甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,戊氧基,己氧基等。
措辞″(C1-C6)卤代烷基″是指(C1-C6)烷基,其中一个或多个氢原子被卤素原子(其可以是相同的或彼此不同)取代。
上述(C1-C6)卤代烷基的实例包括卤化,多卤代(polyhalogenated)和全卤代烷基基团,其中所有的氢原子被卤素原子取代,例如三氟甲基基团。
措辞″芳基″是指一、二或三环环系,其具有5至20个,优选5至15环原子,且其中至少一个环是芳族的。
合适的芳基单环环系的实例包括苯等。
合适的芳基双环环系的实例包括联苯等。
合适的芳基三环环系的实例包括芴基等等。
措辞″杂芳基″是指一、二或三环环系,其具有5至20,优选5至15个环原子,其中至少一个环是芳族且其中至少一个环原子是杂原子或杂原子基团,其选自N、NH、S和O。
任选地,在任意的包括芳基,杂芳基的所述环中,一个或多个氢原子可以被选自卤素原子,-OH,-CN,(C1-C6)烷基,(C1-C6)卤代烷基,(C1-C6)烷氧基和氧代的基团所取代。
式(I)的化合物在位置4a,4b,5,6a,6b,9a,10a,10b和12含有不对称中心:本发明涉及所有可能的立体异构体,以及它们的混合物。
优选地,立体异构中心的构型是固定的:下述位置中的的碳原子的构型为:在位置4a是S,4b是R,5是S,在位置6a为S,在位置6b是S,在位置9a是R,在位置10a为S,在位置10b是S和位置12是S,如由下式(I’)表示
通式(I)和(I’)的化合物可以与无机酸或有机酸形成酸加成盐或与碱形成的盐如胺或碱金属或碱土金属的盐。
合适的无机酸包括氢卤酸如氢氟酸,盐酸,氢溴酸或氢碘酸,硝酸,硫酸,磷酸;合适的有机酸包括脂族一元羧酸如甲酸,乙酸,三氟乙酸,丙酸;脂肪族羟基酸如乳酸,柠檬酸,酒石酸或苹果酸;二元羧酸如马来酸或琥珀酸;芳香族羧酸如苯甲酸;芳香族羟基酸和磺酸。
通式(I’)化合物的优选组是那些:其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,n和n’独立地是0或1;V不存在或选自-O-,-S-,-OC(O)-;R4选自-H,-OH,-CN,卤素,和(C1-C6)烷基,其中的该烷基的一个或多个氢原子可被选自氧代,-CN,-SH或卤素的一个或多个基团任选地取代。
通式(I’)的化合物的另一个优选的组是,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n是0或1,n’是0,V是-O-和R4是-H。
通式(I’)的化合物的另一个优选的组是,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n是0,V是-S-或-O-,n’是1和R4是氟或-CN。
通式(I’)的化合物的另一种优选的组是,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n是1,V不存在,n’为0和R4是氟。
通式(I’)的化合物的另一个优选的组是,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n是1,V是-OC(O)-,n’是1和R4是-H。
甚至更优选的通式(I’)的化合物的组是,其中R2是(CH2)m-R6,其中m=0或1至4,R6选自芳基和杂芳基,其被选自氧代,-OH,-CN,-C(O)OH,(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)卤代烷基和卤素的一个或多个基团任选地取代。
还更优选的是通式(I’)的化合物,其中R2是(CH2)m-R6,其中m=0,R6选自苯基,苯并咪唑基和喹啉基,其被一个或多个氯原子任选地取代。
甚至更优选的通式(I’)的化合物的组是,其中R2是(CH2)m-R6,其中m=1,R6选自苯基,喹啉基和苯并噻吩基,其被一个或多个氯原子或甲基任选地取代。
甚至更优选的通式(I’)化合物的组是,其中R2是(CH2)m-R6,其中m=3和R6为苯基。
在任何可能的时候,应当理解的是,所有的优选的化合物的组可以相互之间组合使用。
本发明还提供了药物组合物,包括式(I)或式(I’)的化合物以及一个或多个载体和/或赋形剂。
本发明也提供通式(I)或(I’)化合物与一种或多种活性成分的组合,所述活性成分选自β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、P38MAP激酶抑制剂、IKK2抑制剂类别。
本发明也提供通式(I)或(I’)化合物与β2-激动剂的组合,所述β2-激动剂选自卡莫特罗,GSK-642444,茚达特罗,米维特罗,阿福特罗,福莫特罗,沙丁胺醇,左旋沙丁胺醇,特布他林,AZD-3199,BI-1744-CL,LAS-100977,班布特罗,异丙肾上腺素,丙卡特罗,克仑特罗,瑞普特罗,非诺特罗和ASF-1020。
本发明也提供通式(I)或(I’)化合物与抗毒蕈碱剂的组合,所述抗毒蕈碱剂选自阿地铵,噻托溴铵,异丙托铵,曲司铵,格隆铵和氧托品。
本发明也提供通式(I)或(I’)化合物与PDE4抑制剂的组合,所述PDE4抑制剂选自西洛司特,罗氟司特,BAY19-8004,SCH-351591。
本发明也提供通式(I)或(I’)化合物与P38抑制剂的组合,所述P38抑制剂选自塞马莫德,他美莫德,吡非尼酮,PH-797804,GSK-725,minokine和洛吡莫德。
在优选的实施方式中,本发明提供通式(I)或(I’)化合物与IKK2抑制剂的组合。
本发明也提供通式(I)或(I’)化合物,用作药物,以及本发明也提供单独的或与一种或多种活性成分相组合的通式(I)或(I’)化合物在制备药物中的用途,所述药物用于预防或治疗其中牵涉炎性细胞数量减少、活性降低和运动减少的任意疾病,尤其是,特征在于气道阻塞的呼吸道疾病比如哮喘和COPD。
本发明提供预防和/或治疗其中牵涉炎性细胞数量减少、活性降低和运动减少的任意疾病的方法,所述方法包括向需要所述治疗的患者给药单独的或与一种或多种活性成分相组合的治疗有效量的通式(I)或(I’)化合物。
所述疾病的实例,包括特征在于气道阻塞的呼吸道疾病比如哮喘和COPD。
本发明的药物制剂适于通过吸入、注射、经口或鼻内给药。
可吸入制剂包括可吸入粉末,含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
本发明也涉及一种装置,其可以是包含通式(I)或(I’)化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或软雾雾化器。
本发明也涉及试剂盒,其包括单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的通式(I)或(I’)化合物的药物组合物,以及装置,其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器,定量吸入器或软雾雾化器。
有利的是,式(I)或(I’)的化合物的给药剂量在0.001和1000毫克/天之间,优选在0.1和500毫克/天之间。
当它们通过吸入途径给药,有利的剂量在0.01和20毫克/天之间,优选在0.1和10毫克/天之间。
给予单独的或与其它活性成分相组合的式(I)或式(I’)化合物来预防和/或治疗任何阻塞性呼吸道疾病,诸如哮喘,慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
可以给予式(I)或(I’)的化合物来预防和/或治疗任何疾病,其中牵涉炎性细胞数量减少、活性降低和运动减少。
这类疾病的实例包括:涉及炎症的疾病,如哮喘和其它变应性紊乱,COPD,急性鼻炎;反向急性移植排斥和选定的自身免疫性疾病,在骨髓移植中的移植物抗宿主病的急性加重,自身免疫性疾病,例如类风湿关节炎和其它关节炎;皮肤疾病,如全身性红斑狼疮,全身性皮肌炎,牛皮癣;炎性肠病,炎性眼病,自身免疫性血液病和多发性硬化的急性加重;肾脏,肝脏,心脏和其它器官移植;的急性眼综合症,内源性葡萄膜炎,特应性皮炎,和肾病综合征;霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤,多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病(CLL);与CLL有关的自身免疫性溶血性贫血和血小板减少;白血病和恶性淋巴瘤。
给予式(I)或(I’)的优选的化合物用于预防和/或治疗呼吸性疾病,如哮喘和COPD的轻度至急性重度的症状。
本发明优选的化合物,如下:
通式(I’)化合物可以根据描述于方案的不同路线来制备,取决于取代基R1,R2的性质。
通式(I’)化合物,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,n=1和n’=0,V是-O-和R4是-H,可以通过下列路线A的四步操作来制备:在不饱和化合物和偶氮甲碱内盐(azomethine ylide)的1,3-偶极环加成(1,3-DC)条件下,从式(III)化合物与N-苄基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)氨基甲基醚(化合物(IV),它是偶氮甲碱内盐前体,其中m=1且R6=苯基)反应开始。内盐原位产生自适宜的前体,例如化合物(IV)。反应牵涉使用1至7当量的偶氮甲碱内盐前体,并且其通常在高沸点溶剂比如THF,二烷,甲苯或二甲苯中进行。反应通常在50至150℃的温度范围内,在1-5小时期间内进行,并且可以通过酸比如三氟乙酸,三甲基甲硅烷基碘或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯来促进。氟化钠、氟化钾或氟化铯也能有效地催化该反应。偶氮甲碱内盐前体(IV)是可商购的或能够如文献中的描述制备,例如按照描述于J.Chem.-Soc.,Perkintrans.1,1998,p3867-3872的步骤。通式(III)化合物可以根据报告于文献中的标准操作方便地制备。例如它们可以通过将通式(II)化合物用碱比如乙酸钾处理来制备。该反应通常在适宜极性溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中进行并且一般在80至110℃的温度进行0.5至4小时。式(II)化合物可以通过商购或已知方法从已知化合物,容易地制备(J.Med.Chem.1982,25,1492-1495)。苄基能够通过叔胺与酰氯、光气类似物或优选氯甲酸酯比如氯甲酸乙烯酯的化学脱烷基化除去。反应通常在适宜溶剂比如二氯甲烷(DCM),四氢呋喃(THF)或乙腈中,在室温(RT)至60℃的温度范围下进行。反应需要存在碱比如碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐或者有机碱比如吡啶,并且通常在0.5至2小时的时间内完成。得自反应第一步骤的氨基甲酸酯在已知条件下脱保护(Wiley-VCH;Wuts,Peter G.M./Greene,Theodora W.Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis p503及后续页)得到化合物(VI)。化合物(VI)可以很容易地进一步官能化,得到通式(I’)的化合物。
事实上,可通过按照对吡咯烷的N芳基化描述的操作,能够将芳基或杂芳基引入化合物(VI)吡咯烷环的N原子处。通式(VI)化合物能够在金属催化芳基化条件下与芳基硼酸反应。反应通过铜(I或II)盐,镍(II)膦复合物和钯复合物得以促进,并且常常需要碱比如叔丁醇钾或钠或者三乙胺(TEA)。反应在溶剂比如DMF,二甲基乙酰胺(DMA),乙腈,二烷,THF,甲苯,二氯甲烷(DCM),N-甲基吡咯烷酮(NMP)中,在20至200℃的温度范围内,通过常规热能加热或通过微波发生。在某些情况下,所述反应可以这样发生:在20至150℃,将化合物(VI)和适宜的芳基或杂芳基衍生物,比如卤化物或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯),在溶剂比如乙醇,THF,乙腈,DMF,DMA,二烷或NMP中的溶液,简单加热0.5至24小时的时间段。另选地,该化合物能够通过化合物(VI)与苯炔反应而制备。按照描述于文献中的方法,正是这反应性物质(very reactivespecies)能够原位产生自适宜的前体。有效方案包括将2-三甲基甲硅烷基-苯基三氟甲磺酸酯用氟化铯处理。反应在RT于极性溶剂比如乙腈中发生,并且在1至72小时内完成。在苯炔前体的特征是苯环上的取代基的情况下,所述反应能够得到两种区域异构体(regioisomer)混合物。
化合物(VI)的烷基化能够用吡咯烷的烷基化条件来进行。所述反应牵涉使用烷基卤,甲磺酸酯,甲苯磺酸酯或适于胺烷基化的其它烷基衍生物,并且需要碱比如TEA、DIPEA或吡啶的存在得以完成。其在RT至100℃的温度于1至48小时内在适宜溶剂比如DCM,THF,乙腈或DMF中进行。在某些情况下,碘化钠或碘化钾的存在能够加速反应速率。相同类的衍生物能够这样获得:在还原胺化反应条件下,将所获得的反应化合物(VI)与适宜的醛在溶剂比如乙腈中反应。亚胺中间体通常这样原位还原:用还原剂比如用甲酸及其盐在70至150℃的温度于10-30分钟内进行处理。
在全部情况中,所获得的产物的特征是类固醇骨架6b位的侧链位置上的乙酰氧基部分。该部分能够这样容易地水解:用碱进行处理,所述碱比如LiOH、NaOH、KOH或K2CO3固体或其溶于水,在有机溶剂比如甲醇,乙醇或THF中;或者另选地,用水性酸溶液(例如HCl)在适宜的有机溶剂比如THF或二烷中于40至80℃在1至8小时期间内进行处理。
路线B-在熟知氧化条件下,使得式(I’)化合物,其中R1=(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n=n’=1,V是-OC(O)-,R4=-H,进行反应,提供式(I’)化合物,其中R1=(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n=n’=0,V是-O-,R4=-H。该反应通常在适宜溶剂比如THF或二烷中,在无机碱比如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下,在敞开的空气中于RT进行12至48小时。
路线B1-将式(I’)化合物,其中R1=(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n=n’=0,V是-O-,R4=-H转化为通式(I’)化合物,其中R1=(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n=0,n’=1,V是-O-,R4=氟或-CN,能够这样实现:将通式(I’)化合物的酸,其中R1=(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n=n’=0,V是-O-,R4=-H用烷基化试剂如溴氟甲烷或溴乙腈在合适的溶剂如DMF中处理,在RT下,在无机碱如碳酸钠的存在下,经过1-48小时的时间。这些反应如在文献中所述的类似化合物的合成来进行且是众所周知的。
路线B2-将式(I’)化合物的酸,其中R1=(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n=n’=0,V是-O-,R4=-H转化为通式(I’)化合物,其中R1=(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n=0,n’=1,V是-S-,R4=氟,其衍生自:酸(I’)与例如碳酰二咪唑或N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)反应,随后与硫代乙酸钠或与硫氢化钠反应。反应通常这样进行:在0至20℃,将预先形成的盐在反应溶剂中的溶液加入活化酸的溶液。容易形成的式(VII)硫代酸化合物原位与烷基化剂比如氟溴甲烷(bromofloromethane)反应,得到通式(I’)硫代酸酯。
路线C-在本发明的又一实施方式中,通式(I’)化合物,其中R1=(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,n=0,V不存在,n’=1,R4=卤化物,能够通过五步操作制备:从在适宜溶剂例如乙腈中,在有机碱比如DIPEA存在下,用甲磺酰氟或对甲苯磺酰氯将化合物(VIII)6b位2-羟基乙酰基部分的羟基转化为离去基团(LG)开始(March’s,″Advanced Organic Chemistry″,Wiley-Interscience)。该反应通常在RT下于1至24小时内进行,并且将所获得的活化中间体用亲核物质比如卤化物的盐替代LG,获得通式(IX)化合物。所述替代通常原位进行:例如加入TBAF和/或碳酸钾,在24-48小时内回流反应混合物。式(VIII)化合物可以通过水解式(III)化合物制备。该反应优选通过使化合物(III)经历酶作用,比如来自南极假丝酵母(Candida Antarctica)(Sigma Aldrich)的固定化脂肪酶来进行(Tetrahedron1994,Vol.50,N°46,13165-13172)。
第三步骤是通式(IX)化合物与化合物(IV)的1-3偶极环加成反应,如上文描述来进行(路线A)得到通式(X)化合物。特别地,在不饱和化合物和偶氮甲碱内盐的1,3-偶极环加成(1,3-DC)的条件下,式(IX)化合物与N-苄基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)氨基甲基醚(化合物(IV),它是偶氮甲碱内盐前体,其中m=1且R6=苯基)反应。内盐原位产生自适宜的前体,例如化合物(IV)。反应牵涉使用1至7当量的偶氮甲碱内盐前体,并且其通常在高沸点溶剂比如二烷中进行。反应通常在50至150℃的温度范围内,在1-5小时期间内进行,并且可以通过酸比如三氟乙酸来促进。
第四步骤的中间体(X)的苄基能够通过叔胺与氯甲酸酯比如氯甲酸乙烯酯的化学脱烷基化除去,如上文描述来进行(路线A)得到式(XI)化合物。反应通常在适宜溶剂比如二氯甲烷(DCM),四氢呋喃(THF)或乙腈中,在RT至60℃的温度范围下进行。反应需要存在碱比如碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐或者有机碱比如吡啶,并且通常在0.5至2小时的时间内完成。得自反应第一步骤的氨基甲酸酯在已知条件下脱保护(Wiley-VCH;Wuts,Peter G.M./Greene,Theodora W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis p503及后续页)得到中间体(XI)。最后一个步骤是将中间体(XI)通过如上文描述的对化合物(VI)的路线(路线A)来进行芳基化、烷基化或还原胺化反应的官能化,得到通式(I’)的化合物。特别地,通过下述对吡咯烷的N芳基化描述的操作,能够将芳基或杂芳基引入化合物(XI)吡咯烷环的N原子处。式(XI)化合物能够在金属催化芳基化条件下与芳基硼酸反应。反应通过铜(I或II)盐,镍(II)膦复合物和钯复合物得以促进,并且常常需要碱比如叔丁醇钾或钠或者三乙胺(TEA)。反应在溶剂比如DMF,二甲基乙酰胺(DMA),乙腈,二烷,THF,甲苯,二氯甲烷(DCM),N-甲基吡咯烷酮(NMP)中,在20至200℃的温度范围内,通过常规热能加热或通过微波发生。在某些情况下,所述反应可以这样发生:在20至150℃,将化合物(XI)和适宜的芳基或杂芳基衍生物,比如卤化物或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯),在溶剂比如乙醇,THF,乙腈,DMF,DMA,二烷或NMP中的溶液,简单加热0.5至24小时的时间段。另选地,该化合物能够通过将化合物(XI)与苯炔反应而制备。正是这反应性物质能够原位产生:通过用氟化铯处理2-三甲基甲硅烷基-苯基三氟甲磺酸酯。反应在RT于极性溶剂比如乙腈中发生,并且在1至72小时内完成。在苯炔前体的特征是苯环上的取代基情况下,所述反应能够得到两种区域异构体的混合物。
化合物(XI)的烷基化能够用吡咯烷的烷基化条件来进行。所述反应牵涉使用烷基卤,甲磺酸酯,甲苯磺酸酯或适于胺烷基化的其它烷基衍生物,并且需要碱比如TEA、DIPEA或吡啶的存在得以完成。其在RT至100℃的温度于1至48小时内在适宜溶剂比如DCM,THF,乙腈或DMF中进行。在某些情况下,碘化钠或碘化钾的存在能够加速反应速率。相同类的衍生物能够这样获得:在还原胺化反应条件下,将化合物(XI)与适宜的醛在溶剂比如乙腈中反应。亚胺中间体通常这样原位还原:用还原剂比如比如甲酸及其盐在70至150℃的温度于10-30分钟内进行处理。
本发明将进一步通过下面的实施例的方式说明。
具体实施方式
实施例1
乙酸2-((6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-二氟-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-3H-环戊二烯并(cyclopenta)[a]菲-17-基)基-2-氧代-乙基酯(中间体2)的制备
在丁酸(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-17-(2-乙酰氧基乙酰基)-6,9-二氟-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(中间体1)(2.48克,4.88毫摩尔)的溶液在无水DMF(60ml)中,在氮气氛下,将乙酸钾(3.83克,39.0毫摩尔)加入,将反应混合物在100℃下搅拌1.5小时。反应混合物冷却至RT,然后倒入冰和盐水(200ml),水层用AcOEt(3×150毫升)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2.55克的粗品标题化合物,其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.29(dd,1H),6.99(dd,1H),6.29(dd,1H),5.98-6.15(m,1H),5.68(dddd,1H),5.56(dd,1H),5.10(d,1H),4.92(d,1H),3.98-4.23(m,1H),2.56-2.83(m,1H),2.26-2.44(m,3H),2.14-2.26(m,1H),2.09(s,3H),1.71-1.87(m,1H),1.55-1.65(m,2H),1.53(s,3H),1.15(s,3H)
LC-MS(ESI POS):421.2(MH+)
(6S,8S,9R,10S,11S,13s,14S)-6,9-二氟-11-羟基-17-(2-羟基-乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(中间体3)的制备
至中间体2(2.55克,6.06毫摩尔)的乙醇溶液(100ml)中,加入南极假丝酵母脂肪酶(2单位/毫克)(510毫克,6.06毫摩尔),并将该反应混合物在37℃搅拌过夜。将反应混合物过滤,用甲醇洗涤,并将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,梯度洗脱从DCM/AcOEt90∶10至DCM/AcOEt50∶50,得到标题化合物(1.62克,70.6%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm7.29(dd,1H),6.87(dd,1H),6.29(dd,1H),6.09-6.17(m,1H),5.67(dddd,1H),5.53(dd,1H),4.77(t,1H),4.44(dd,1H),4.26(dd,1H),4.04-4.15(m,1H),2.56-2.79(m,1H),2.39(dd,1H),2.25-2.35(m,2H),2.09-2.25(m,1H),1.76(td,1H),1.55-1.66(m,2H),1.53(s,3H),1.17(s,3H)
LC-MS(ESI POS):379.2(MH+)
实施例2
乙酸2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-苄基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代乙基酯(中间体4)的制备
在氮气气氛下,向中间体2(3.63克,8.63毫摩尔)和N-苄基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)氨基甲基醚(10.25克,43.2毫摩尔)在二烷(50毫升)的混合物中,在氮气下预热浴中在100℃下搅拌2小时。蒸发溶剂,将残余物用石油醚研磨数次,得到浅黄色固体。该固体通过硅胶色谱法(AcOEt/石油醚1∶1)纯化,得到标题中间体(4.47克,94%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm6.79-7.68(m,6H),6.29(dd,1H),6.13(s,1H),5.48-5.82(n,1H),5.36-5.46(m,1H),4.95(d,1H),4.79(d,1H),4.01-4.24(n,1H),3.47(s,1H),3.03-3.21(m,1H),2.83-2.98(m,1H),2.54-2.61(m,2H),2.24-2.46(m,4H),2.11(s,3H),1.94-2.10(m,2H),1.85(d,1H),1.52-1.74(m,3H),1.49(s,3H),1.28-1.43(m,1H),0.92(s,3H)
LC-MS(ESI POS):554.2(MH+)
实施例3
((4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-6b-(2-乙酰氧基-乙酰基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4b,5,6,6a,6b,7,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-羧酸酸乙烯基酯(中间体5)的制备
中间体4(1.95克,3.52毫摩尔)和碳酸氢钠(0.592克,7.04毫摩尔)溶解于乙腈(30ml),然后加入氯甲酸乙烯酯(0.599毫升,7.04毫摩尔)。将反应混合物升温,在50℃下进行2小时。该溶液用AcOEt和盐水分配。将有机相分离,同时将水溶液用AcOEt萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥,然后蒸发,得到残余物,所述残余物经硅胶柱色谱纯化,用6∶4至4∶6的石油醚/AcOEt洗脱,得到纯的标题中间体(1.1克,58.5%产率)。
LC-MS(ESI POS):534.1(MH+)
乙酸((4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代乙基酯盐酸盐(中间体6)的制备
中间体5(1.0克,1.874毫摩尔)溶解在二恶烷(3毫升)中,并加入4.0MHCl的二烷(5毫升,1.874毫摩尔)的溶液。该溶液在室温下搅拌2小时,然后蒸发溶剂,残余物在真空下干燥1小时。然后将固体溶于甲醇中,加热至40℃保持1小时。蒸发甲醇,残余物用乙醚研磨,得到标题中间体(0.93克,99%产率)。
LC-MS(ESI POS):464.0(MH+)
实施例4
乙酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-苄基)-2-氧代-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙基酯(化合物7)的制备
在氮气氛中,中间体6(200毫克,0.400毫摩尔)溶解于DCM(5ml)中,加入三乙胺(166μL,1.20毫摩尔)和1-(氯甲基)-3-甲基苯(79μL,0.60毫摩尔)并将该混合物在40℃进行2小时,并在RT下加热16小时。然后将三乙胺(138μL,1.00毫摩尔)和3-甲基苄基溴(54μL,0.40毫摩尔)加入到混合物中,并继续搅拌2小时。将反应混合物用水和DCM分配,并将水层用DCM(3×15毫升)萃取,收集有机相和浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/甲醇99∶1)进行纯化,得到标题化合物(130毫克,57.2%产率)。
LC-MS(ESI-POS):568.3MH+
在表1中的化合物8如实施例4中描述的化合物7制备,通过中间体6与市售的4-甲基苄基溴反应。
表1
实施例5
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-苄基)-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物9)的制备
化合物7(130毫克,0.229毫摩尔)溶解在MeOH(8毫升),将混合物用氮气脱气15分钟。在冷却至0℃,碳酸钾(15.8毫克,0.115毫摩尔)后,将该混合物搅拌1小时。将反应混合物用5%碳酸氢钠溶液和AcOEt分配。将有机层分离,经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液DCM/甲醇99∶1至98∶2),得到标题化合物(91毫克,76%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.25(d,1H),7.09-7.21(m,1H),6.92-7.06(m,3H),6.29(d,1H),6.13(s,1H),5.45-5.81(m,1H),5.40(br.s.,1H),4.83(t,1H),4.06-4.28(m,3H),3.33-3.53(m,3H),3.15(d,1H),2.84(t,1H),2.34-2.48(m,2H),2.19-2.34(m,1H),2.24(s,3H),1.94-2.14(m,2H),1.77-1.89(m,1H),1.42-1.77(m,3H),1.49(s,3H),1.35(dd,1H),0.87(s,3H)
LC-MS(ESI POS):526.30MH+
[α]D 25+81.0(c0.33,MeOH)
在表2的化合物10中,按照实施例5中描述的化合物9制备,从化合物8开始。
表2
实施例6
乙酸2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-喹啉-2-基甲基-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙基酯(化合物11)的制备
中间体6(200毫克,0.400毫摩尔),喹啉-2-甲醛(251毫克,1.600毫摩尔),三乙胺(61毫升,0.440毫摩尔)和甲酸(263μL,3.20毫摩尔),在乙腈(4ml)的溶液通过微波照射(130℃,20分钟)。
将反应混合物在AcOEt和5%碳酸氢钠溶液分配。将有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂,并将粗产物用硅胶色谱法(DCM/甲醇99∶1)纯化,得到化合物11(132毫克,54.6%收率)。
LC-MS(ESI POS):605.3MH+
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-喹啉-2-基甲基-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物12)的制备
该标题化合物由化合物11(130毫克,0.215毫摩尔)按照实施例5中用于合成化合物9中描述的操作制备。获得化合物12(68毫克,56%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm8.29(d,1H),7.89-8.00(m,2H),7.72(ddd,1H),7.56(ddd,1H),7.46(d,1H),7.26(dd,1H),6.30(dd,1H),6.14(s,1H),5.50-5.87(m,1H),5.27-5.44(m,1H),4.85(t,1H),4.28(dd,1H),4.14(dd,1H),4.01-4.15(m,1H),3.76(s,2H),3.12-3.24(m,1H),2.94(t,1H),2.62(d,1H),52.54-2.62(m,2H),2.22-2.37(m,1H),2.17(dd,1H),2.01-2.13(m,1H),1.78-1.93(m,1H),1.52-1.78(m,3H),1.49(s,3H),1.39(dd,1H),0.88(s,3H)
LC-MS(ESI POS):563.35MH+
[α]D 25+76.1(c0.32,MeOH)
在表3中列出的化合物的制备按照在实施例6用于化合物11中所描述的制备,从中间体6和合适的可商购的醛开始:
表3
在表4中的化合物15按照在实施例5用于化合物9所描述的制备。
表4
实施例7
乙酸2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-喹啉-2-基-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙基酯(化合物16)的制备
中间体6(200毫克,0.400毫摩尔)和2-氯喹啉(131毫克,0.800毫摩尔)与EtOH(5ml)溶液置于微波容器,将反应混合物通过微波加热至130℃保持2小时。将混合物用AcOEt和碳酸氢钠(5%水溶液)分配。将有机相分离,用硫酸钠干燥,蒸发,得到残余物,所述残余物用硅胶柱(DCM/甲醇99∶1至95∶5)纯化,得到标题化合物(171毫克,72%收率)。
LC-MS(ESI POS):591.3(MH+)
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-喹啉-2-基-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物17)的制备
化合物16(171毫克,0.290毫摩尔)的MeOH(4毫升)的溶液在RT下,氮气鼓泡脱气20分钟。冷却至0℃之后,加入碳酸钾(12毫克,0.0.87毫摩尔)后,将该混合物搅拌1小时。混合物用AcOEt和盐水分配。分离有机相,用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(CH3CN/H2O,无CF3COOH)纯化,得到标题化合物(45mg,28%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm8.00(d,1H),7.68(d,1H),7.43-7.6025(m,2H),7.27(dd,1H),7.19(ddd,1H),6.94(d,1H),6.29(dd,1H),6.07(s,1H),5.52-5.81(m,1H),5.49(dd,1H),4.94(t,1H),4.50(dd,1H),4.20-4.28(m,1H),4.16(dd,1H),3.78(dd,1H),3.72(d,1H),3.57(d,1H),3.34-3.54(m,2H),2.54-2.70(m,2H),2.12-2.31(m,1H),1.76-2.10(m,4H),1.52-1.66(m,1H),1.50(s,3H),1.03(s,3H)
LC-MS(ESI POS):549.32(MH+)
[α]D 25+37.3(c0.45,MeOH)
在表5中列出的化合物18按照在实施例7用于化合物17中所描述的两步操作来制备,从中间体6和2-氯-1H-苯并[d]咪唑开始。
表5
实施例8
乙酸(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(1H-苯并咪唑-2-基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙基酯(中间体19)的制备
化合物14(800毫克,1.375毫摩尔)和6N水性NaOH(1031μL,6.19毫摩尔)在二烷(45毫升)和水(15毫升)的溶液在RT下在敞开的空气中搅拌18小时。盐酸6N(1毫升)加入到反应混合物中直至pH为4-5,然后将有机溶剂蒸发,产生固体沉淀,其通过过滤回收。母液用AcOEt萃取,合并的有机相用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,浓缩至干产生固体,所述固体被合并到以前获得的固体中。所述固体用Et2O研磨,得到标题中间体(667毫克,92%收率)。
LC-MS(ESI POS):526.0MH+
实施例9
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基-丙基)-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸氟甲基酯(化合物20)的制备
中间体19(150毫克,0.285毫摩尔)在无水DMF(4毫升)的溶液加入碳酸钠(60.5毫克,0.571毫摩尔),并将该悬浮液在RT下搅拌15分钟,然后将反应物冷却至0℃并加入氟溴甲烷(285μL,0.571毫摩尔)。搅拌下于0℃后过夜,加入碳酸钠(181毫克,1.707毫摩尔)和溴氟甲烷(570μL,1.140毫摩尔),并将该混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用AcOEt稀释,并倒入盐水,水层用AcOEt萃取两次,合并有机萃取液,用盐水洗涤。在除去溶剂后,将粗品用硅胶色谱(DCM/AcOEt85∶15)纯化,得到标题化合物(60mg,38%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.26(dd,1H),7.06-7.27(m,5H),6.29(dd,1H),6.10(s,1H),5.80(dd,1H),5.79(dd,3H),5.51-5.73(m,1H),5.50(dd,1H),4.06-4.28(m,1H),2.99-3.18(m,1H),2.84(t,1H),2.63(d,1H),2.54(d,1H),2.40-2.58(m,3H),2.13-2.34(m,2H),2.06(dd,1H),1.95-2.03(m,1H),1.53-1.91(m,5H),1.49(s,3H),1.36(dd,1H),0.98(s,3H))
LC-MS(ESI POS):558.28MH+
[α]D 20+56.52(c0.27,MeOH)
实施例10
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-2-氧代-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸氰基甲基酯(化合物21)的制备
向中间体19(151毫克,0.287毫摩尔)在无水DMF(4ml)中的溶液中,加入碳酸钠(54.8毫克,0.517毫摩尔),并将该悬浮液在RT下搅拌20分钟。冷却至0℃之后,加入2-溴乙腈(0.018毫升后,0.259毫摩尔),并将该混合物搅拌3小时。然后,加入碳酸钠(24毫克,0.230毫摩尔)和2-溴乙腈(8.00μL,0.114毫摩尔),并将该混合物搅拌48小时。将反应物用AcOEt稀释,并倒入盐水,水层用AcOEt萃取两次,合并有机萃取液,用盐水洗涤。在除去溶剂后,将粗品用硅胶色谱(DCM/AcOEt3∶1至1.1),以标题化合物(75mg,46%收率)纯化。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.05-7.34(m,6H),6.29(dd,1H),6.10(s,1H),5.54-5.76(m,1H),5.53(dd,1H),5.02(s,2H),4.03-4.28(m,1H),3.01-3.17(m,1H),2.83(t,1H),2.55-2.68(m,4H),2.40-2.47(m,2H),2.14-2.35(m,3H),1.92-2.12(m,2H),1.50(s,3H),1.43-1.88(m,5H),1.29-1.42(m,1H),0.97(s,3H)
LC-MS(ESI POS):565.29MH+
[α]D 25+71.3(c0.29,MeOH)
实施例11
乙酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙基酯(化合物22)的制备
中间体6(250毫克,0.500毫摩尔)和4-氯苯基硼酸(235毫克,1.500毫摩尔)溶解于DCM(10ml)中,然后加入三乙胺(0.485毫升,3.50毫摩尔)和乙酸铜(II)(91毫克,0.500毫摩尔),将反应混合物在RT下搅拌15天。过滤得到的悬浮液并蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液DCM/甲醇99∶1至98∶2),产生标题化合物(35mg,12%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.27(d,1H),7.03-7.23(m,2H),6.48-6.77(m,2H),6.29(dd,1H),6.09(s,1H),5.50-5.77(m,1H),5.47(dd,1H),5.12(d,1H),4.78(d,1H),4.04-4.27(m,1H),3.30-3.55(m,4H),3.11(dd,1H),2.57-2.69(m,1H),2.14-2.34(m,1H),2.08(s,3H),1.69-2.02(m,4H),1.51-1.63(m,1H),1.50(s,3H),1.37-1.49(m,1H),1.05(s,3H)
LC-MS(ESI POS):574.3MH+
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-酰基)-4a,6a-二甲基-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物23)的制备
化合物22(33毫克,0.057毫摩尔)按照实施例5中用于化合物9的合成所描述的水解。标题化合物23(24毫克,78%),用硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/甲醇99∶1至98∶2)分离。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.26(dd,1H),7.10-7.22(m,2H),6.52-6.72(m,2H),6.29(dd,1H),6.09(s,1H),5.49-5.74(m,1H),5.45(dd,1H),4.92(t,1H),4.45(dd,1H),4.13-4.27(m,1H),4.12(dd,1H),3.43-3.55(m,1H),3.34-3.43(m,3H),3.06(dd,1H),2.59-2.67(m,1H),2.18-2.34(m,1H),1.71-2.00(m,4H),1.52-1.59(m,1H),1.50(s,3H),1.37-1.48(m,1H),0.99(s,3H)
LC-MS(ESI POS):532.28MH+
[α]D 25+19.3(c0.26,MeOH)
在表6中列出的化合物24按照在实施例11用于化合物23中的两个步骤操作来制备,从中间体6和3-氯苯基硼酸开始。
表6
实施例12
乙酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙基酯(中间体25)的制备
在氮气氛中化合物6(150毫克,0.300毫摩尔)悬浮于乙腈(4ml)中。加入2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲烷磺酸酯(0.146毫升,0.600毫摩尔)和CsF(182毫克,1.200毫摩尔),并将混合物在RT下搅拌45分钟。另加CSF(137毫克,0.900毫摩尔)(未干燥),将混合物搅拌5小时,然后将其倾入水中。蒸发乙腈,将反应混合物用水和AcOEt分配。分离有机层,经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/甲醇98∶2)纯化,得到标题中间体(49毫克,30.3%收率)。
LC-MS(ESI POS):540.2(MH+)
实施例13
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12s)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸(化合物26)的制备
中间体25(550毫克,1.019毫摩尔)溶解于THF/水的2/1混合物(15ml)中,加入2M水性NaOH(2.039毫升,4.08毫摩尔),并将该混合物在敞开的空气下搅拌1.5小时。将反应混合物通过加入3N HCl溶液中和。蒸发THF,将混合物用AcOEt和水分配。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩至干,得到标题化合物(493毫克,定量,收率)。
LC-MS(ESI POS):484.3MH+
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯(化合物27)
化合物26(493毫克,1.019毫摩尔),HATU(387毫克,1.1019毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.123毫升,1.121毫摩尔)在干燥的DMF(7毫升)的混合物在RT和氮气下搅拌40分钟。然后,加入无水硫氢化钠(171毫克,3.06毫摩尔),并将该溶液在RT下搅拌1小时。加入氟溴甲烷(2.038毫升,4.08毫摩尔,在DMF中的2M溶液),并将该混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干,并将粗产物通过制备型HPLC纯化(CH3CN/H2O,无CF3COOH),得到标题化合物(158毫克,29%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.26(dd,1H),7.04-7.21(m,2H),6.60-6.79(m,3H),6.30(dd,1H),6.09(s,1H),5.95(dd,1H),5.91(dd,1H),5.58(dd,1H),5.47-5.76(m,1H),4.04-4.36(m,1H),3.61(dd,1H),3.48(d,1H),3.34(d,1H),3.05(dd,1H),2.56-2.70(m,2H),2.14-2.32(m,1H),2.02-2.14(m,1H),1.74-2.02(m,3H),1.52-1.63(m,1H),1.50(s,3H),1.37-1.48(m,1H),1.08(s,3H)
LC-MS(ESI POS):532.30MH+
[α]D 25+12.4(c0.34,MeOH)
实施例14
(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-二氟-17-(2-氟乙酰基)-11-羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮(中间体28)的制备
在氮气氛中,中间体3(100毫克,0.264毫摩尔)溶解于乙腈(4ml)中,加入甲磺酰氯(32μL,0.411毫摩尔)和DIPEA(78μL,0.447毫摩尔)。将混合物在RT下搅拌30分钟。加入氟化钾(154毫克,2.64毫摩尔),将混合物在60℃下搅拌1小时。加入TBAF1M的THF(529μL,0.529毫摩尔),并将该混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物用水和AcOEt分配,分离有机层,用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/AcOEt=l∶1)精制,产生中间体28(62毫克,61.7%收率)。
LC-MS(ESI POS):381.0(MH+)
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-苄基-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(中间体29)的制备
在密闭容器中,向中间体28(125毫克,0.329毫摩尔)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(0.318毫升,1.314毫摩尔)在1,4-二烷(5毫升)的混合物中,加入1滴TFA(cat)的溶液,将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩,并经硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/AcOEt7∶3),然后通过制备型HPLC纯化,得到标题中间体(45毫克,26.7%收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.11-7.47(m,6H),6.29(dd,1H),6.12(s,1H),5.49-5.77(m,1H),5.40(dd,1H),5.26(dd,1H),5.11(dd,1H),4.05-4.22(m,1H),3.49(d,1H),3.44(d,1H),3.03-3.19(m,1H),2.92(t,1H),2.53-2.61(m,2H),2.38(d,1H),2.20-2.33(m,1H),1.93-2.10(m,2H),1.84(d,1H),1.51-1.77(m,3H),1.49(s,3H),1.37(dd,1H),0.91(s,3H)
LC-MS(ESI POS):514.39MH+
[α]D 25+84.2(c0.36CHCl3)
实施例15
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4b,5,6,6a,6b,7,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-羧酸乙烯酯(中间体30)的制备
中间体29(614毫克,1.196毫摩尔)和NaHCO3(100毫克,1.196毫摩尔)溶解于乙腈(12毫升),然后加入氯甲酸乙烯酯(0.204毫升,2.391毫摩尔)。将反应混合物加热至50℃保持1小时。将溶液用AcOEt和水分配。将有机相分离,并且将水溶液用AcOEt萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥,然后蒸发,得到残余物,所述残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液AcOEt/石油醚2∶8至8∶2),从而得到纯标题中间体(411毫克,69.7%收率)。
LC-MS(ESI POS):494.0MH+
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮盐酸盐(中间体31)的制备
中间体30(294毫克,0.596毫摩尔)溶解于DCM(20ml)中,然后加入HCl4.0M的二烷(2.98毫升,11.91毫摩尔)。溶液在RT下搅拌5小时,然后将溶剂蒸发,并将残余物在真空下干燥16小时。然后将固体溶于甲醇(30ml)中,并加热至45℃保持20分钟。蒸发甲醇,得到标题中间体(274毫克,100%收率)。
LC-MS(ESI POS):424.0(MH+)
实施例16
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-苯基-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-4aH-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物32)的制备
中间体31(307毫克,0.667毫摩尔)在乙腈(12ml)中悬浮。加入CsF(406毫克,2.67毫摩尔),2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲烷磺酸酯(239毫克,0.194毫摩尔)和水(1滴),并将该混合物在RT下搅拌24小时。将反应混合物用水和AcOEt分配,将有机层分离,干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/MeOH中=99∶1)纯化,得到标标题化合物(94毫克,28%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.27(dd,1H),7.05-7.22(m,2H),6.55-6.81(m,3H),6.29(dd,1H),6.08(s,1H),5.50-5.74(m,1H),5.46(dd,H),5.46(dd,0H),5.14(dd,1H),4.08-4.29(m,1H),3.44-3.60(m,1H),3.32-3.41(m,3H),3.25(d,1H),3.05(dd,1H),2.55-2.69(m,1H),2.15-2.34(m,1H),1.70-2.00(m,4H),1.51-1.59(m,1H),1.50(s,3H),1.39-1.48(m,1H),1.03(s,3H)
LC-MS(ESI POS):500.31MH+
[α]D 25+24,1(c=0.48,MeOH)
s=单峰
d=二重峰
t=三重峰
q=四重峰
dd=双二重峰
m=多重峰
br=宽
本发明化合物的药理学活性
体外研究
实施例17
糖皮质激素受体(GR)易位测定方案
根据ASSAY Drug Devel.Technol.,4(3),263-272,2006,通过DiscoveRx(Fremont,CA)开发的酶片段互补(EFC)形式中的新的基于细胞的GR-易位测定,进行本发明化合物的GR核易位的定量测量。
DiscoveRx测定将b-半乳糖苷酶(b-gal)的EFC用作在工程改造的CHO-K1生物传感器细胞中GR-易位的指示物。正如所设计的那样,通过使用专有组的序列添加和修饰,b-gal的酶受体(EA)片段位于细胞核中。b-gal的小肽酶供体(ED)片段直接融合至GR的C-末端,并且在不存在受体信号转导的细胞质中局域化。在结合至GR配体之后,复合物易位至细胞核,在此处完整的酶活性通过互补得以恢复并且检测到b-gal活性。
于37℃在加湿的含有5%CO2和95%空气的气氛下,将稳定表达b-gal的NLS-酶受体片段(EA)和b-gal的GR-酶供体(ED)片段的CHO-K1细胞保持在F12培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中。上述培养基含有10%FBS,2mML-谷氨酰胺,50U/ml青霉素,50μg/ml链霉素,和250μg/ml潮霉素和500μg/mlG418(Invi trogen)。
用含有细胞膜透化剂和β-gal底物(DiscoveRx,Fremont,CA)的PathHunter检测试剂盒来测量GR-易位。全部化合物用10-11至10-6M的变化浓度来筛选。测定在48-孔(105个细胞/孔)中进行。于37℃,与筛选化合物进行温育2小时。通过自DiscoveRx提供的试剂盒加入检测缓冲液并在RT下温育一小时来进行检测。通过用CENTRO LB960微量培养板读板器(BertholdTechnologies)来检测发光。
用Prism-版本3.0Graphpad Software(San Diego,CA)进行EC50的统计学分析和测定。
用GR易位试验测定的化合物显示1nM至10nM的EC50。
实施例18
抑制LPS-诱导的RAW264.7巨噬细胞中一氧化氮的产生
在基于巨噬细胞鼠类的体外模型中,将细胞系RAW264.7用于测定本发明皮质类固醇的抗炎效果。
在炎性过程期间,通过可诱导的NO合成酶同种型(iNOS)产生大量一氧化氮(NO)。在实验环境中一般使用细菌脂多糖(LPS)来在巨噬细胞中刺激炎性反应。
在不含酚红的培养基(RPMI补充有热灭活10%胎牛血清,2mM谷氨酰胺,100U/ml青霉素和0.1mg/ml链霉素)中生长细胞。通过用LPS温育细胞24小时至100ng/ml的最终浓度来引起细胞刺激。使用本发明化合物的处理这样进行:在LPS暴露之前15分钟,加入装载于DMSO(0.1%最终浓度)的所述化合物至最终希望浓度。作为一氧化氮产生的指标,在条件培养基中用Griess比色反应测量亚硝酸盐浓度(J.Neuroimmunol.,150,29-36,2004)。
用Prism-版本3.0Graphpad Software(San Diego,CA)进行IC50的统计学分析和测定。本发明化合物测得的IC50值为0.16至1nM。
Claims (15)
1.通式(I)化合物
其中
R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n和n’独立地是0或1;
V不存在或选自-O-,-S-,-OC(O)-;
R4选自:
-H,-OH,-CN或卤素;
-(C1-C6)烷基,其中该烷基的一个或多个氢原子可以任选被选自氧代,-CN,-SH,或卤素的一个或多个基团取代;
R2是(CH2)m-R6,其中m=0或1至4的整数;
R6选自:
芳基和杂芳基,任选地被选自氧代,-OH,-CN,-COOH,(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)卤代烷基和卤素的一个或多个基团取代;
和其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,n和n’独立地是0或1;V不存在或选自-O-,-S-和-OC(O)-;R4选自-H,-OH,-CN,卤素和(C1-C6)烷基,其中该烷基的一个或多个氢原子可被选自氧代,-CN,-SH或卤素的一个或多个基团任选地取代。
4.根据权利要求3的化合物,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n是0或1,n’是0,V是-O-和R4是-H。
5.根据权利要求3的化合物,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n是0,V是-S-或-O-,n’是1和R4是氟或-CN。
6.根据权利要求3的化合物,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n是1,V不存在,n’为0和R4是氟。
7.根据权利要求3的化合物,其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n’-R4,其中n是1,V是-OC(O)-,n’是1和R4是-H。
8.根据权利要求1或2的化合物,其中R2是(CH2)m-R6,其中m=0或1至4的整数,R6选自芳基和杂芳基,所述R6被选自氧代,-OH,-CN,-C(O)OH,(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)卤代烷基和卤素的一个或多个基团任选地取代。
9.根据权利要求8的化合物,其中R2是(CH2)m-R6,其中m=0,R6选自苯基,苯并咪唑基和喹啉基,所述R6被一个或多个氯原子任选地取代。
10.根据权利要求8的化合物,其中R2是(CH2)m-R6,其中m=1,R6选自苯基,喹啉基和苯并噻吩基,所述R6被一个或多个氯原子或甲基任选地取代。
11.根据权利要求8的化合物,其中R2是(CH2)m-R6,其中m=3,且R6是苯基。
12.药物组合物,包含如权利要求1至11中任一项中所定义的化合物,包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
13.根据权利要求1至11中任一项中所定义的化合物与一种或多种活性成分的组合,所述活性成分选自下述类别:β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、P38MAP激酶抑制剂和IKK2抑制剂。
14.根据权利要求1至11中任一项中所定义的化合物,用作药物。
15.单独的或与一种或多种活性成分相组合的如权利要求1至11中任一项中所定义的任意化合物在制备药物中的用途,所述药物用于预防或治疗其中牵涉炎性细胞数量减少、活性降低和运动减少的任意疾病。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11176147.4 | 2011-08-01 | ||
EP11176147 | 2011-08-01 | ||
PCT/EP2012/063239 WO2013017374A1 (en) | 2011-08-01 | 2012-07-06 | Anti -inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103814043A true CN103814043A (zh) | 2014-05-21 |
Family
ID=46598475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280038513.0A Pending CN103814043A (zh) | 2011-08-01 | 2012-07-06 | 在16,17位与吡咯烷环稠合的抗炎类固醇 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8710037B2 (zh) |
EP (1) | EP2739640A1 (zh) |
KR (1) | KR20140042886A (zh) |
CN (1) | CN103814043A (zh) |
AR (1) | AR087403A1 (zh) |
BR (1) | BR112014001932A2 (zh) |
CA (1) | CA2843782A1 (zh) |
RU (1) | RU2014103236A (zh) |
WO (1) | WO2013017374A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012228334B2 (en) | 2011-03-15 | 2017-03-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Isoxazolidine derivatives |
US9155747B2 (en) * | 2012-09-13 | 2015-10-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Isoxazolidine derivatives |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474702A (en) * | 1984-01-20 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [16,17-a]Cyclopentano pregnenes |
WO2011029547A2 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents |
CN102741268A (zh) * | 2010-02-05 | 2012-10-17 | 奇斯药制品公司 | 具有糖皮质激素活性的在16,17位与吡咯烷环稠合的孕烷化合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4018774A (en) * | 1976-02-13 | 1977-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines |
US4018757A (en) * | 1976-05-20 | 1977-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal[16α,17-c][2H]pyrroles |
GB0415747D0 (en) * | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2012228334B2 (en) | 2011-03-15 | 2017-03-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Isoxazolidine derivatives |
CA2829982A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Isoxazolidine derivatives |
-
2012
- 2012-07-06 CA CA2843782A patent/CA2843782A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-06 KR KR1020147002512A patent/KR20140042886A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-07-06 RU RU2014103236/04A patent/RU2014103236A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-07-06 WO PCT/EP2012/063239 patent/WO2013017374A1/en active Application Filing
- 2012-07-06 EP EP12740918.3A patent/EP2739640A1/en not_active Withdrawn
- 2012-07-06 BR BR112014001932A patent/BR112014001932A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 CN CN201280038513.0A patent/CN103814043A/zh active Pending
- 2012-07-30 US US13/561,134 patent/US8710037B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-31 AR ARP120102794A patent/AR087403A1/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474702A (en) * | 1984-01-20 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [16,17-a]Cyclopentano pregnenes |
WO2011029547A2 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents |
CN102741268A (zh) * | 2010-02-05 | 2012-10-17 | 奇斯药制品公司 | 具有糖皮质激素活性的在16,17位与吡咯烷环稠合的孕烷化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR087403A1 (es) | 2014-03-19 |
CA2843782A1 (en) | 2013-02-07 |
KR20140042886A (ko) | 2014-04-07 |
WO2013017374A1 (en) | 2013-02-07 |
US20130035320A1 (en) | 2013-02-07 |
RU2014103236A (ru) | 2015-08-10 |
BR112014001932A2 (pt) | 2017-02-21 |
US8710037B2 (en) | 2014-04-29 |
EP2739640A1 (en) | 2014-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8822439B2 (en) | Glucocorticoid receptor agonists | |
KR101451486B1 (ko) | N-치환된 이속사졸리딘 링과 함께 16, 17 위치 내에 응축된 항염증제로서의 프레그난 유도체 | |
JP2009530405A (ja) | 合成五環性トリテルペノイド、ならびにベツリン酸およびベツリンの誘導体 | |
KR20120116462A (ko) | 글루코코르티코이드 활성을 가지는 피롤리딘 링과 함께 16, 17 위치에 응축된 프레그난 화합물 | |
JP6053700B2 (ja) | イソオキサゾリジン誘導体 | |
JP2014534208A5 (zh) | ||
CN103814043A (zh) | 在16,17位与吡咯烷环稠合的抗炎类固醇 | |
CN112110897B (zh) | 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法 | |
JP2008179554A (ja) | ピロール縮合モルヒナン誘導体およびその医薬用途 | |
EP1853601B1 (en) | Non steroidal glucocorticoid receptor modulators | |
CN109988209B (zh) | 烯烃化雌二醇类化合物及其制备与应用 | |
CN103380142A (zh) | 异噁唑烷衍生物 | |
CN104619714A (zh) | 异噁唑烷衍生物 | |
CN111670191B (zh) | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 | |
FI85378B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 16,17-acetalsubstituerade androstan-17 -karboxylsyraestrar. | |
CN115785189B (zh) | 一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用 | |
EP3818055B1 (en) | Novel bronchodilating hetero-linked amides | |
WO2009007419A1 (en) | Novel bronchodilating isoquinoline carbamates | |
JPH07101956A (ja) | ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法 | |
JP2009517425A (ja) | 複素芳香族スルホンアミドプロドラッグ | |
CN117285458A (zh) | 一种无定型雷芬那辛及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1196969 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140521 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1196969 Country of ref document: HK |