KR100891415B1 - 베타-2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는5-히드록시-벤조티아졸 유도체 - Google Patents

베타-2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는5-히드록시-벤조티아졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100891415B1
KR100891415B1 KR1020077011985A KR20077011985A KR100891415B1 KR 100891415 B1 KR100891415 B1 KR 100891415B1 KR 1020077011985 A KR1020077011985 A KR 1020077011985A KR 20077011985 A KR20077011985 A KR 20077011985A KR 100891415 B1 KR100891415 B1 KR 100891415B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
acid
Prior art date
Application number
KR1020077011985A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070067733A (ko
Inventor
로빈 알렉 페어허스트
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20070067733A publication Critical patent/KR20070067733A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100891415B1 publication Critical patent/KR100891415B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물 (여기서, T는 명세서에 나타낸 의미를 가짐)은 β2-아드레날린 수용체의 활성화에 의해 예방되거나 완화되는 증상 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112007038802237-pct00030
베타-2-아드레날린 수용체, 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 5-히드록시-벤조티아졸 유도체

Description

베타-2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는 5-히드록시-벤조티아졸 유도체 {5-HYDROXY-BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES HAVING BETA-2-ADRENORECEPTOR AGONIST ACTIVITY}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 한 측면으로 유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007038802237-pct00001
식 중,
T는 수소, 또는 C1-C10-알콕시, -NR1R2, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시 클릭 고리에 의해, 또는 C3-C15-카르보시클릭기에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된 C1-C10-알킬이며, 상기 C3-C15-카르보시클릭기는 할로, C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, 할로-C1-C10알킬, -NR3R4, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리에 의해, 또는 C6-C10-아릴에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된 C1-C10-알콕시에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환되거나,
T는 할로, C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, 할로-C1-C10-알킬, -NR5R6, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리에 의해, 또는 C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된 C1-C10-알콕시에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C10-아릴이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 "1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된"은 언급된 기가 그 앞에 열거된 라디칼 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합에 의해 1, 2 또 는 3개의 위치에서 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제17족 (이전에는 VII족)에 속하는 원소를 나타내며, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요요드일 수 있다. 바람직하게는 할로 또는 할로겐은 클로로이다.
본원에서 사용되는 "C1-C10-알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. T가 C1-C10-알킬일 경우에는, C1-C8-알킬, 특히 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, -C(CH3)2C2H5, -CH(CH3)C3H7 또는 -CH(CH3)CH2C(CH3)3가 바람직하다. T가 C1-C8-알킬에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 치환된 C5-C10-카르보시클릭기일 경우에는, C1-C10-알킬은 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 에틸 또는 s-부틸이다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 어느 하나가 C1-C10-알킬일 경우에는, C1-C4-알킬, 특히 메틸이 바람직하다.
본원에서 사용되는 "C1-C10-알콕시"는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. T가 C1-C10-알콕시에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 치환된 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 치환된 C1-C10-알킬일 경우에는, C1-C10-알콕시는 바람직하게는 C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 n-부톡시이다. T가 C1-C10-알콕시에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 치환된 C5-C15-카르보시클릭기일 경우에는, C1-C10-알콕시는 바람직하게는 C1-C4-알콕시, 특히 에톡시이다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 어느 하나가 C1-C10-알콕시일 경우에는, C1-C4-알콕시가 바람직하다.
본원에서 사용되는 "C3-C10-시클로알킬"은 고리 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실과 같은 모노시클릭기, 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는 C3-C10-시클로알킬은 C3-C6-시클로알킬, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본원에서 사용되는 "할로-C1-C10-알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 C1-C10-알킬을 나타낸다. 바람직하게는 할로-C1-C10-알킬은 플루오로-C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용되는 "C6-C10-아릴"은 탄소수 6 내지 10의 1가 카르보시클릭 방향족 기를 나타내고, 예를 들면 페닐과 같은 모노시클릭기 또는 나프틸과 같은 비시클릭기일 수 있다. 바람직하게는 C6-C10-아릴은 C6-C8-아릴, 특히 페닐이다.
본원에서 사용되는 "C3-C15-카르보시클릭기"는 고리 탄소수 3 내지 15의 카르보시클릭기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클 로헵틸, 시클로옥틸 또는 페닐과 같은 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭기, 또는 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 비시클로데실, 인다닐 또는 인데닐과 같은 비시클릭기를 나타낸다. T가 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 치환된 C1-C10-알킬일 경우에는, C5-C15-카르보시클릭기는 바람직하게는 C5-C10-카르보시클릭기, 특히 페닐 또는 시클로헥실과 같은 모노시클릭기이다. T가 C5-C15-카르보시클릭기일 경우에는, C5-C10-카르보시클릭기, 특히 시클로펜틸과 같은 비-방향족 모노시클릭기 또는 인다닐과 같은 비시클릭기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리"는 예를 들면, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸란, 티아디아졸, 이소티아졸, 티오펜, 옥사디아졸, 피리딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리는 피리딘, 푸란 및 티오펜과 같은 불포화 고리를 포함한다.
본원에서 사용되는 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들면 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 나타낸다. 용어 "수화물"은 용매가 물일 때 사용된다.
본 명세서 및 하기 청구항 전반에 걸쳐서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함한다(comprise)" 또는 이것이 변형된 단어 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"은 명시된 정수 또는 단계, 정수 또는 단계의 군을 포괄하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
T가 -NR1R2 또는 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된 C1-C10-알킬이며, 상기 C5-C15-카르보시클릭기는 할로, -NR3R4 또는 C1-C10-알콕시에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환되거나,
T가 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, -NR5R6에 의해, 또는 C6-C10-아릴에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된 C1-C10-알콕시에 의해 1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 C1-C10-알킬 또는 C6-C10-아릴인,
유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
T가 -NR1R2 또는 C5-C10-카르보시클릭기에 의해 1개의 위치에서 임의로 치환된 C1-C8-알킬이며, 상기 C5-C10-카르보시클릭기는 할로, -NR3R4 또는 C1-C4-알콕시에 의 해 1 또는 2개의 위치에서 임의로 치환되거나,
T가 C1-C8-알킬, C3-C10-시클로알킬, -NR5R6에 의해, 또는 C6-C8-아릴, 특히 페닐에 의해 1개의 위치에서 임의로 치환된 C1-C4-알콕시에 의해 1 또는 2개의 위치에서 임의로 치환된 C5-C10-카르보시클릭기이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 C6-C8-아릴, 특히 페닐인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무기산, 예를 들면 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산과 같은 지방족 모노카르복실산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산과 같은 지방족 히드록시산, 말레산 또는 숙신산과 같은 디카르복실산, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, para-비페닐 벤조산 또는 트리페닐아세트산과 같은 방향족 카르복실산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산과 같은 방향족 히드록시산, 3-(2-나프탈레닐)프로펜산, para-메톡시 신남산 또는 para-메틸 신남산과 같은 신남산, 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 술폰산의 염을 포함한다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 비용매화물 또는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 용매화물은 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO와 같이 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 따라서 화합물은 각각 광학적으로 활성인 이성질체 형태로 또는 그의 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 각각 광학적으로 활성인 R 및 S 이성질체 뿐만 아니라, 그의 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다. 이들 이성질체는 통상의 기술에 의해, 예를 들면 분별 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 실시예에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 이들은
(i) (A) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
(B) 하기 화학식 IIA의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계,
(ii) 보호기를 제거하는 단계, 및
(iii) 생성된 유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007038802237-pct00002
H2N-T
Figure 112007038802237-pct00003
식 중,
Ra 및 Rb는 보호기이고,
Rc는 C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고,
T는 상기 정의한 바와 같다.
변형된 방법 A는 술폰산 에스테르를 아민과 반응시키는 공지된 절차를 사용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행될 수 있다. Rc는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸이다. 반응은 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행하는 것이 편리하다. 반응 온도는 0℃ 내지 200℃가 편리하고, 바람직하게는 70℃ 내지 100℃, 특히 80℃ 내지 90℃이다. 온도는 통상의 가열에 의해 또는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있다.
변형된 방법 B는 에폭시드를 아민과 반응시키는 공지된 절차를 사용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행될 수 있다. 반응은 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행하는 것이 편리하다. 반응 온도는 0℃ 내지 200℃가 편리하고, 바람직하게는 70℃ 내지 100℃, 특히 80℃ 내지 90℃이다. 온도는 통상의 가열에 의해 또는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있다.
보호기 Ra 및 Rb는 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley ＆ Sons Inc, Third Edition, 1999]에 개시된 바와 같이, 관능기의 특성에 따라 선택될 수 있으며, 상기 참조문헌은 또한 수소에 의한 보호기의 치환에 적합한 절차를 개시하고 있다. Ra는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 이소프로필이다. Rb는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 tert-부틸이다.
보호기는 임의의 통상적인 절차를 사용하여 도입되고 제거될 수 있다. 예를 들어 히드록시기가 벤질기에 의해 보호되는 경우에는, 후자는 통상적인 절차, 예컨대 하기 실시예에 사용된 절차를 사용하여 활성탄 상의 팔라듐 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상의 방법으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대로 전환될 수도 있다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용된 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하여 통상적인 방법으로 정제할 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는 통상의 방법으로, 예를 들면 분별 결정화에 의해 또는 상응하게 비대칭 치환된, 예를 들면 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성법에 의해 수득될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 신규하고, 문헌 [Zhou et al J. Organic Letters (2002), 4(1), pages 43-46]에 개시된 선택적 모노-술포닐화 반응의 공지된 절차를 사용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 하기 화학식 IV의 화합물을 술포닐클로라이드, 예를 들면 메탄 술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007038802237-pct00004
식 중,
Ra 및 Rb는 보호기이다.
(R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-에탄-1,2-디올과의 반응은 R-거울상이성질체를 제공하고, 반면 (S)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-에탄-1,2-디올과의 반응은 S-거울상이성질체를 제공한다. 반응은 유기 용매, 예컨대 피리딘 중에서 수행하는 것이 편리하다. 반응 온도는 -20℃ 내지 30℃가 편리하고, 바람직하게는 약 0℃이다.
화학식 IIA의 화합물은 신규하고, 옥시라닐-치환된 헤테로시클릭 화합물을 제조하는 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 국제 특허 출원 WO 04/016601에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 IIA의 화합물은 화학식 II의 화합물을 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 디클로로에탄 중에서 염기의 존재하에 예를 들면 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃에서 가열함으로써 제조될 수 있다. 화학식 IIA의 화합물은 또한 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 전술한 반응 동안에 중간체로서 형성될 수도 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 절차 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 촉매, 예를 들면 (DHQD)2PHAL (1,4-비스(디히드로퀴니디닐)프탈라진)의 존재하 또는 부재하에서의 디히드록실화제, 예컨대 오스뮴 테트록시드, 및 재산화제, 예를 들면 K3Fe(CN)6와 반응시키거나, 알켄을 비대칭으로 디히드록실화하는 공지된 절차를 사용하거나 하 기 실시예에 기재된 것과 유사하게 예비혼합된 디히드록실화제, 예컨대 AD-혼합-α 또는 AD-혼합-β와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007038802237-pct00005
식 중,
Ra 및 Rb는 보호기이다.
바람직하게는 (DHQD)2PHAL과 같은 촉매의 존재하에서 오스뮴 테트록시드와의 반응 및 재산화제로서 K3Fe(CN)6와의 반응은 유기 용매, 예를 들면 tert-부탄올/물 중에서 수행하는 것이 편리하다. 반응 온도는 -10℃ 내지 10℃가 편리하고, 바람직하게는 약 0℃이다.
화학식 V의 화합물은 알데히드를 반응시켜 알켄을 형성하는 공지된 절차, 예를 들면 비티히(Wittig) 반응을 사용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 하기 화학식 VI의 화합물을 올레핀화함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007038802237-pct00006
식 중,
Ra 및 Rb는 보호기이다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 THF 또는 DCM 중에서 수행하는 것이 편리하다. 반응 온도는 10℃ 내지 40℃가 편리하고, 바람직하게는 실온이다.
화학식 VI의 화합물은 문헌 [Stanetty et al J. Org. Chem. 1996, 61, 5130-5133]에 개시된 절차를 사용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 하기 화학식 VII의 화합물을 강염기, 예를 들면 tert-부틸 리튬과 반응시키고 중간체 음이온을 친전자체, 예를 들면 디메틸포름아미드를 첨가하여 켄칭함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007038802237-pct00007
식 중,
Ra 및 Rb는 보호기이고,
X는 할로, 바람직하게는 플루오로이다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 THF 중에서 수행하는 것이 편리하다. 반응 온도는 -90℃ 내지 20℃의 범위가 편리하고, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 -10℃이다.
화학식 VII의 화합물은 이소티오시아네이트를 알콜과 반응시켜 티오카르바메이트를 형성하는 공지된 절차를 사용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007038802237-pct00008
HO-Ra
식 중,
Rb는 보호기이고,
X는 할로이고,
Ra는 보호기이다.
R1은 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 이소프로필이다. 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에서 수행하는 것이 편리하다. 반응 온도는 0℃ 내지 120℃가 편리하고, 바람직하게는 약 60℃이다.
화학식 VIII의 화합물은 아닐린을 이소티오시아네이트로 전환시키는 공지된 절차에 의해, 예를 들면 아민을 이소티오시아네이트로 전환시키는 공지된 절차를 사용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 하기 화학식 X의 화합물을 티오포스겐 (티오카르보닐 디클로라이드)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007038802237-pct00009
식 중,
Rb는 보호기이고,
X는 할로이다.
반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재하에서 유기 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 수행하는 것이 편리하다. 반응 온도는 -20℃ 내지 20℃가 편리하고, 바람직하게는 약 0℃이다.
화학식 IX의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 절차 또는 하기 실시예에 기 재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
유리 형태, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은 약제로서 유용하다. 따라서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 유리 형태, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물 또한 제공한다. 유리 형태, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물 (이하, 대신 "본 발명의 제제"라고 함)은 양호한 β2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는다. 본 발명의 제제의 β2 효능제 활성, 작용 개시성 및 작용 지속성은 문헌 [R. A. Coleman and A. T. Nials, J. Pharmacol. Methods 1989, 21, 71]의 절차에 따라 기니아 피그 기관 스트립 (guinea pig tracheal strip) 시험관내 분석법을 사용하여 시험할 수 있다. β1-아드레날린 수용체와 비교한 β2-아드레날린 수용체에 대한 결합 효능 및 선택성은 문헌 [Current Protocols in Pharmacology, S. J. Enna (editor-in-chief) et al, John Wiley ＆ Son, Inc, 1998]의 절차에 따라 전통적인 여과 결합 분석법에 의해, 또는 문헌 [B. January et al, Brit. J. Pharmacol. 1998, 123, 701]의 절차에 따라 β2- 또는 β1-아드레날린 수용체 발현 세포에서 cAMP 측정에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 제제는 공통적으로 신속한 작용 개시성 및 β2-아드레날린 수용체에 대하여 장기 자극 작용성을 가지며, 하기 실시예의 화합물들은 Ki (β2) 값이 0.1 내지 1000 nM이고, 작용 지속시간은 1 내지 12시간 초과였다. 화합물들 중 다 수가 β1-아드레날린 수용체와 비교한 β2-아드레날린 수용체에 대한 결합 선택도가 1.5 내지 500이었다. 실시예 2, 4, 9, 14 및 17의 화합물은 전통적인 여과 결합 분석법에 의해 측정된, Ki 값으로 표시되는 β2 결합 능력이 각각 0.061, 0.027, 0.016, 0.056 및 0.002 μM이었다.
실시예 1 및 18의 화합물은 기니아 피그 기관 스트립 분석법에서 T(50％) 시간 (분)이 각각 100 nM 농도에서는 672보다 크고 10 nM 농도에서는 595이며, 상기 T(50％)는 수축을 억제하여 최대치의 50％까지 저하시키는 데 소요되는 시간이다.
본 발명의 제제가 β2 효능제 활성을 갖는다는 점에서, 이들은 β2-아드레날린 수용체의 활성화에 의해 예방되거나 완화되는 임의의 증상을 치료하는 데 사용하기에 적합하다. 본 발명의 제제의 장기 작용하는 선택적 β2 효능제 활성의 관점에서, 이들은 기관지 평활근 이완 및 기관지 수축 완화에 유용하다. 기관지 수축 완화는 문헌 [Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Grit. Care Med., 1997, 156, 766]의 생체내 혈량측정법 모델 및 이와 유사한 모델에서 측정될 수 있다.
따라서 본 발명의 제제는 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 제제의 장기 작용 지속성의 관점에서, 이들을 상기 질환의 치료에서 1일 1회 투여하는 것이 가능하다. 또다른 측면으로, 본 발명의 제제는 공통적으로 β2 효능제 사용시 통상적으로 나타나는 부작용, 예컨대 빈맥, 진전증 및 불안증의 낮 은 발생률을 나타내는 특징을 갖기 때문에, 이러한 제제는 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 필요시 (회복) 치료 뿐만 아니라 예방적 치료에 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 질환의 치료는 대증적 또는 예방적 치료일 수 있다. 본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐색성 기도 질환은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 비롯한, 유형 또는 기원과 무관한 모든 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한 예를 들면 천명 (wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학 개념의 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로도 분류됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해하여야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 함).
천식의 치료에서 예방적 효능은 징후적 발작, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지 수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과민성 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 치료법, 즉 징후적 발작이 발생한 경우 이를 억제하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 치료법 (예를 들면, 소염성 (예를 들면, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장성 치료법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 효과는 특히 "조조 천식 악화 (morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 일반적으로 임의의 앞서 실시된 대증적 천식 치료로부터 상당히 떨어진 시점의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐색성 기도 질환 및 증상은 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란을 비롯한 만성 폐색성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD), 폐기종, 및 다른 약물 치료, 특히 다른 흡입용 약물 치료에 기인하는 기도 과민성의 악화를 포함한다. 본 발명은 또한, 예를 들면 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯하여 유형 또는 기원과 무관한 모든 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐색성 기도 질환은, 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철 침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯하여 유형 또는 기원과 무관한 모든 진폐증 (만성 또는 급성 기도 폐색을 수반하기도 하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 폐 질환, 통상적으로 직업성 폐 질환)을 포함한다.
본 발명의 제제가 β2 효능제 활성을 갖는다는 점에서, 이들은 또한 자궁 또는 혈관계의 평활근 이완이 요구되는 증상의 치료에 유용하다. 따라서, 이들은 임신 중 조산 통증의 예방 또는 완화에 유용하다. 또한, 이들은 만성 및 급성 두드러기, 건선, 알레르기성 결막염, 광선피부염, 건초열 및 비만세포증의 치료에도 유용하다.
본 발명의 제제는, 특히 상기 언급된 질환과 같은 폐색성 또는 염증성 기도 질환 치료시, 소염성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 같은 다른 약물과 함께 사용하는 병용 치료제로서 유용하며, 예를 들어 상기 약물의 치료 활 성 증강제로서, 또는 상기 약물의 요구되는 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 제제는 고정된 제약 조성물로 다른 약물과 혼합되거나, 또는 다른 약물을 투여하기 전후 또는 이와 동시에 별개로 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 제제와 소염성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물의 조합물을 포함하며, 상기 본 발명의 제제 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 포함된다.
적합한 소염성 약물은 스테로이드, 특히 부데소니드(budesonide), 베클라메타손 디프로피오네이트(beclamethasone dipropionate), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 시클레소니드(ciclesonide) 또는 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate)와 같은 글루코코르티코스테로이드, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및 US 5451700에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트(montelukast), 프란루카스트(pranlukast), 자피를루카스트(zafirlukast), 아콜 레이트(accolate), SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트(cilomilast) (아리플로(Ariflo; 등록상표); 글락소스미스클라인사(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트(Roflumilast) (비크 굴덴사(Byk Gulden)), V-11294A (나프사(Napp)), BAY19-8004 (바이엘사(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로우사(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파르마사(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스사(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카사(Asta Medica)), CDC-801 (셀진사(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진사), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (타나베사(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교사(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 기재된 것들; A2A 효능제, 예컨대 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408에 기재된 것들; 및 A2B 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 기관지 확장성 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로퓸 브로마이드(oxitropium bromide), 티오트로퓸 염(tiotropium salt) 및 CHF 4226 (키에시사(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라 또한 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 이중 작용 기관지 확장성 약물은 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 항히스타민성 약물은 세티리진 히드로클로라이드(cetirizine hydrochloride), 아세트아미노펜(acetaminophen), 클레마스틴 푸마레이트(clemastine fumarate), 프로메타진(promethazine), 로라티딘(loratidine), 데스로라티딘(desloratidine), 디펜히드라민(diphenhydramine) 및 펙소페나딘 히드로클로라이드(fexofenadine hydrochloride), 악티바스틴(activastine), 아스테미졸(astemizole), 아젤라스틴(azelastine), 에바스틴(ebastine), 에피나스틴(epinastine), 미졸라스틴(mizolastine) 및 테페나딘(tefenadine) 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 기재된 것들을 포함한다.
또한, 본 발명의 제제는 예를 들어 회복 처방으로서 다른 베타-2 아드레날린 수용체 효능제와 함께 사용하는 병용 치료제로서 유용하다. 적합한 베타-2 아드레날린 수용체 효능제는 알부테롤(albuterol) (살부타몰(salbutamol)), 메타프로테레놀(metaproterenol), 테르부탈린(terbutaline), 살메테롤(salmeterol), 페노테롤(fenoterol), 카르모테롤(carmoterol), 프로카테롤(procaterol), 및 특히 포르모테롤(formoterol) 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114 (본원에 참조로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112007038802237-pct00010
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라, WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103 및 WO 05/044787의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제제와 소염성 약물의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체, 예 를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR1O, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다께다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물을 포함한다.
본 발명의 제제와 스테로이드, PDE4 억제제, A2A 효능제, A2B 효능제 또는 LTD4 길항제의 조합물은, 예를 들면 COPD, 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제와 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, PDE4 억제제, A2A 효능제, A2B 효능제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 조합물은, 예를 들면 천식, 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 상기 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 폐색성 또는 염증성 기도 질환 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 상기 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 제제는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다: 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들면 정맥내로 비경구 투여되거나, 예를 들면 건선 치료시 피부에 국소 투여되거나, 예를 들어 건초열 치료시 비강내 투여되거나, 또는 바람직하게는, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료시 흡입에 의해 투여될 수 있다.
추가의 측면으로, 본 발명은 또한 유리 형태, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로는 그를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제, 및 의학 업계에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 젤 또는 경피성 전달 시스템 (예를 들면, 패치)의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무용 제제, 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들면 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진체를 함유하는 것이 바람직하며, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하) 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 벌크제(bulking agent), 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 이는 임의로는 희석제 또는 담체 (예를 들면, 락토스)와 함께, 예를 들어 원하는 입도 분포를 가지며 입경이 10 ㎛ 이하인 화학식 I 화합물, 및 습기에 의한 생성물의 성능 저하를 방지하는 것을 돕는 화합물, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를, 예를 들어 0.01 내지 1.5％ 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무용 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 물, 공용매 (예를 들면, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제를 함유하는 비히클 (계면활성제일 수 있음)에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 (A) 상기 기재된 유리 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 흡입가능한 형태인 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, (B) 흡입가능한 형태인 상기 (A)의 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약, (C) 흡입 장치와 함께 흡입가능한 형태인 상기 (A)의 화합물을 포함하는 제약 제품, 및 (D) 흡입가능한 형태인 상기 (A)의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명의 실시에 사용되는 투여량은 물론, 예를 들면 치료될 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의해 투여하는 경우에 적합한 1일 투여량은 1 내지 5000 ㎍이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 또한 하기 화학식 XI의 화합물이며, 그의 제조 방법이 하기 기재되어 있다. 모든 화합물은 염 형태 또는 유리 형태이다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 언급하지 않는 한, CDCl3 중에서 400 MHz에서 기록된다. 질량 스펙트럼은 0.1％ 포름산의 존재하에서 5％ 내지 95％ 아세토니트릴-물의 LC 구배용매조성법으로 전자분사 이온화 조건하에서 얻어진다.
Figure 112007038802237-pct00011
식 중,
T는 하기 표에 도시된 바와 같다.
Figure 112007038802237-pct00012
Figure 112007038802237-pct00013
Figure 112007038802237-pct00014
중간체의 제조
사용된 약어는 하기와 같다: DCM은 디클로로메탄이고, DMF는 디메틸포름아미드이며, DMSO는 디메틸술폭시드이며, THF는 테트라히드로푸란이다.
1- 브로모 -3- tert - 부톡시 -5- 플루오로벤젠
tert-부탄올 (28.2 g)을 디메틸 아세트아미드 (200 ml)에 용해시켰다. NaH (15.6 g, 오일 중 60％ 분산액)를 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 3,5-디플루오로브로모벤젠 (50 g)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을, HPLC에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)의 첨가로 켄칭하고, 물 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112007038802237-pct00015
3- tert - 부톡시 -5- 플루오로 - 페닐아민
1-브로모-3-tert-부톡시-5-플루오로벤젠 (56.1 g), 벤조페논 (50.9 g), NaOMe (50.5 g) 및 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐 (17.5 g)을 톨루엔 (500 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, Pd2(dba)3 (5.4 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 40시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 유기물질을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 중간체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액: 디클로로메탄)에 의해 수득하였다. 그 후에, 생성물을 MeOH (1 L)에 용해시켰다. NaOAc (46.1 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (29.1 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 M NaOH로 켄칭하고, DCM (2x)으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 6.20 (m, 3H), 3.75 (br s, 2H), 1.4 (s, 9H).
1- tert - 부톡시 -3- 플루오로 -5- 이소티오시아나토벤젠
CHCl3 (250 ml) 중 티오포스겐 (33.6 g) 및 H2O (450 ml) 중 K2CO3 (64.7 g)을, 개별적으로 및 동시에 CHCl3 (350 ml) 중 3-tert-부톡시-5-플루오로-페닐-아민 (42.9 g)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 유기물질을 분리하고, 물 (3x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액: 디클로로메탄/이소헥산 1:3)에 의해 수득하였다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 6.70 (m, 3H), 1.40 (s, 9H).
(3- tert - 부톡시 -5- 플루오로 - 페닐 )- 티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르
1-tert-부톡시-3-플루오로-5-이소티오시아나토-벤젠 (24.0 g) 및 트리에틸아민 (10.9 g)을 이소프로판올 (150 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 헥산:디에틸 에테르 (19:1)에 용해시켰다. 디에틸 에테르를 진공에서 제거하고 용액을 0℃로 3시간 동안 냉각시켰다. 용액을 여과하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112007038802237-pct00016
5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7- 카르브알데히드
(3-tert-부톡시-5-플루오로-페닐)-티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르 (2.2 g)를 건조한 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 tert-부틸 리튬 (15.2 ml, 1.5 M 용액)을 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 -10℃로 75분 동안 가온하였다. 그 후에 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (1.5 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온한 후에 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(aq) (5 ml, 2 M 용액)로 켄칭하고 유기물질을 에틸 아세테이트/물 사이에서 분리하고 진공에서 제거하였다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액: 에틸 아세테이트/이소헥산 1:9)에 의해 수득하였다. MS(ES+) m/e 294 (MH+) LCT50865
5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -7- 비닐벤조티아졸
Ph3PMe.Br (5.0 g)을 아르곤 하에서 건조한 테트라히드로푸란 (100 ml)에 용해시켰다. N-부틸 리튬 (8.8 ml, 1.6 M 용액)을 실온에서 10분에 걸쳐서 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (40 ml) 중 5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-카르브알데히드 (1.25 g)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 (3x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액: 에틸 아세테이트/이소헥산 1:9)에 의해 수득하였다. MS(ES+) m/e 292 (MH+) LCT55980
(R)-1-(5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-에탄-1,2- 디올
K3Fe(CN)6 (1.2 g), K2CO3 (0.5 g), (DHQD)2PHAL (19 mg)을 아르곤 하에서 tert-부탄올/물 (15 ml, 1:1 혼합물)에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 OsO4 (3.1 mg)를 첨가한 다음 5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-비닐-벤조티아졸 (0.35 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨-메타-비술페이트 (1 g)로 켄칭하고 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물질을 분리하고, 물 (2x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액: 에틸 아세테이트/이소헥산 2:5)에 의해 수득하였다. MS(ES+) m/e 326 (MH+) LCT56091
메탄술폰산 (R)-2-(5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-2-히드록시-에틸 에스테르
메탄 술포닐클로라이드 (35 mg)를 피리딘 (2 ml) 중 (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-에탄-1,2-디올 (100 mg)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물이 HCl(aq) (2 M)과 에테르 사이에 분배되었다. 유기물질을 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112007038802237-pct00017
(S)-1-(5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-에탄-1,2- 디올
tert-부탄올/물 (40 ml, 1:1 혼합물) 중 K3Fe(CN)6 (3.4 g), K2CO3 (1.4 g), (DHQ)2PHAL (53 mg)을 아르곤 하에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 OsO4 (8.6 mg)를 첨가한 다음 5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-비닐-벤조티아졸 (1.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨-메타비술페이트 (1.2 g)로 켄칭하고 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물질을 분리하고, 물 (2x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액: 에틸 아세테이트/이소헥산 1:3)에 의해 수득하였다. MS(ES+) m/e 326.12 LCT60289
메탄술폰산 (S)-2-(5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-2-히드록시-에틸 에스테르
메탄 술포닐클로라이드 (112 mg)를 피리딘 (2 ml) 중 (S)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-에탄-1,2-디올 (289 mg)에 0℃에서 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물이 HCl(aq) (2 M)과 에테르 사이에 분배되었다. 유기물질을 물 (2x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112007038802237-pct00018
2-(4- 부톡시 - 페닐 )-1,1-디메틸- 에틸아민
상기 화합물을 국제 특허 출원 WO 01/83462에 개시된 절차에 따라 제조하였다. MS(ES+) m/e 222.20 (MH+) 20％ LCT59933
[4-(2-아미노-2- 메틸 -프로필)- 페닐 ]-디메틸아민
상기 화합물을 국제 특허 출원 WO 01/83462에 개시된 절차에 따라 제조하였다. MS(ES+) m/e 193 (MH+) 2％ LCT59932
(S)-5-이소부틸-인단-2- 일아민
(a) (S)-5-브로모-인단-2-일아민:
상기 화합물을 국제 특허 출원 WO 96/23760에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
(b) (S)-(5-이소부틸-인단-2-일)-카르밤산 벤질 에스테르:
디클로로메탄 (10 ml)에 현탁된 (S)-5-브로모-인단-2-일아민 (1.0 g)을 0℃로 냉각시키고 벤질 클로로포르메이트 (0.74 ml)를 적가하고 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 (S)-(5-브로모-인단-2-일)-카르밤산 벤질 에스테르를 제공하였다. PdCl2(dppf)2 (59 mg)를 건조한 플라스크에서 아르곤 하에 두고 이소부틸 아연 브로마이드 (50 ml, THF 중 0.5 M 용액)를 첨가하였다. (5-브로모-인단-2-일)-카르밤산 벤질 에스테르 (2.50 g)를 건조한 THF (2 ml)에 용해시키고 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교 반한 다음 HCl(aq) (2 M)로 켄칭하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액: 에틸 아세테이트/이소헥산 1:4)에 의해 수득하였다.
Figure 112007038802237-pct00019
(c) (S)-5-이소부틸-인단-2-일아민:
(S)-(5-이소부틸-인단-2-일)-카르밤산 벤질 에스테르를 메탄올 (100 ml)에 용해시키고, 10％ Pd-C (200 mg)를 첨가하고 플라스크에 H2 (g) (0.35 bar)를 퍼징하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 촉매를 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112007038802237-pct00020
5,6- 디에틸 -인단-2- 일아민
상기 화합물을 국제 특허 출원 WO 03/76387에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
(R,R)- 비시클로펜틸 -2- 일아민
상기 화합물을 문헌 [S. Hartmann et al Eur J. Med. Chem. (2000), 35, 377-392]의 절차에 의해 비시클로펜틸-2-온으로부터 제조하였다. MS(ES+) m/e 154.23 (MH+) LCT59419
실시예 1
(R)-7-[2-(1,1-디메틸-2- 페닐 - 에틸아미노 )-1-히드록시-에틸]-5-히드록시-3H- 벤조티아졸 -2-온
a) (R)-1-(5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-2-(1,1-디메틸-2-페닐- 에틸아미노 )-에탄올
메탄술폰산 (R)-2-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-히드록시-에틸 에스테르 (122 mg) 및 펜터민 (165 mg)을 톨루엔 (2 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃로 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-(1,1-디메틸-2-페닐-에틸아미노)-에탄올을 존스 플래쉬마스터 퍼스널(Jones Flashmaster Personal; 상표명) 플래쉬 크로마토그래피 시스템을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피 (ISOLUTE FLASH C18, 구배용매조성법 AcCN/물 0 내지 60％)에 의해 수득하였다. MS(ES+) m/e 457.32 (MH+) LCT56716
b) (R)-7-[2-(1,1-디메틸-2- 페닐 - 에틸아미노 )-1-히드록시-에틸]-5-히드록시-3H-벤 조티아 졸-2-온
(R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-(1,1-디메틸-2-페닐-에틸아미노)-에탄올 (40 mg)을 포름산 (2 ml) 중에서 72시간 동안 교반하였다. 포름산을 진공에서 제거하고 표제 화합물을 존스 플래쉬마스터 퍼스널(상표명) 플 래쉬 크로마토그래피 시스템을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피 (ISOLUTE FLASH C18, 구배용매조성법 AcCN/물 0 내지 50％)에 의해 수득하였다. MS(ES+) m/e 359.26 (MH+) LCT57144
실시예 2 내지 17
실시예 2 내지 17의 화합물을 실시예 1에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 18
(S)-7-{2-[2-(4-디메틸아미노- 페닐 )-1,1-디메틸- 에틸아미노 ]-1-히드록시-에틸}-5-히드록시-3H- 벤조티아졸 -2-온
a) (S)-1-(5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-2-[2-(4-디메틸아미노- 페닐 )-1,1-디메틸- 에틸아미노 ]-에탄올
[4-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페닐]-디메틸-아민 (210 mg) 및 메탄술폰산 (S)-2-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-히드록시-에틸 에스테르 (120 mg)를 톨루엔 (2 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 (S)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에탄올을 제공하였다. MS(ES+) m/e 500
b) (S)-7-{2-[2-(4-디메틸아미노- 페닐 )-1,1-디메틸- 에틸아미노 ]-1-히드록시-에틸}-5-히드록시-3H- 벤조티아졸 -2-온
(S)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-(1,1-디메틸-2-페닐-에틸아미노)-에탄올 (40 mg)을 포름산 (2 ml) 중에서 72시간 동안 교반하였다. 포름산을 진공에서 제거하고 표제 화합물을 존스 플래쉬마스터 퍼스널(상표명) 플래쉬 크로마토그래피 시스템을 사용하는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (ISOLUTE FLASH C18, AcCN/물 0 내지 50％)에 의해 수득하였다. MS(ES+) m/e 402.15

Claims (12)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 712009000620456-pct00031
    식 중,
    T는 -NR1R2 또는 C5-C10-카르보시클릭기에 의해 1개의 위치에서 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고, 상기 C5-C10-카르보시클릭기는 할로, -NR3R4 또는 C1-C4-알콕시에 의해 1 또는 2개의 위치에서 임의로 치환되거나,
    T는 C1-C8-알킬, C3-C10-시클로알킬 또는 -NR5R6에 의해, 또는 C6-C8-아릴로 1개의 위치에서 임의로 치환된 C1-C4-알콕시에 의해 1 또는 2개의 위치에서 임의로 치환된 C5-C10-카르보시클릭기이고,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 C6-C8-아릴이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, T가 하기 표에 도시된 기들로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008053621379-pct00033
    Figure 112008053621379-pct00034
    Figure 112008053621379-pct00035
  5. 제1항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 기관지 평활근 이완 및 기관지 수축 완화를 위한 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 소염성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 더 포함하는 제약 조성물.
  7. (i) (A) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    (B) 하기 화학식 IIA의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계,
    (ii) 보호기를 제거하는 단계, 및
    (iii) 생성된 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 제1항에 청구된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 712009000620456-pct00036
    <화학식 III>
    H2N-T
    <화학식 IIA>
    Figure 712009000620456-pct00037
    식 중,
    Ra 및 Rb는 보호기이고,
    Rc는 C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고,
    T는 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
KR1020077011985A 2004-11-29 2005-11-28 베타-2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는5-히드록시-벤조티아졸 유도체 KR100891415B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0426164.0 2004-11-29
GBGB0426164.0A GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-11-29 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070067733A KR20070067733A (ko) 2007-06-28
KR100891415B1 true KR100891415B1 (ko) 2009-04-02

Family

ID=33561510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077011985A KR100891415B1 (ko) 2004-11-29 2005-11-28 베타-2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는5-히드록시-벤조티아졸 유도체

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8076489B2 (ko)
EP (2) EP1819686B1 (ko)
JP (1) JP4648950B2 (ko)
KR (1) KR100891415B1 (ko)
CN (1) CN101065370B (ko)
AT (1) ATE520676T1 (ko)
AU (1) AU2005308909C1 (ko)
BR (1) BRPI0517894A (ko)
CA (1) CA2586443C (ko)
CY (1) CY1112237T1 (ko)
DK (1) DK1819686T3 (ko)
ES (1) ES2370833T3 (ko)
GB (1) GB0426164D0 (ko)
MX (1) MX2007006374A (ko)
PL (1) PL1819686T3 (ko)
PT (1) PT1819686E (ko)
RU (1) RU2402540C2 (ko)
SI (1) SI1819686T1 (ko)
WO (1) WO2006056471A1 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR040962A1 (es) * 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
GB0426164D0 (en) * 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200745067A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
EP2057152A1 (de) * 2006-08-07 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
MX2010013477A (es) 2008-06-18 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona que actuan como agonistas de receptores adrenergicos beta2 para el tratamiento de trastornos respiratorios.
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
EA019441B1 (ru) 2008-12-30 2014-03-31 Палмаджен Терепьютикс (Инфлеммейшн) Лимитед Сульфонамиды, предназначенные для лечения респираторных нарушений
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
SG192795A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
RU2452964C1 (ru) * 2011-04-15 2012-06-10 Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития (ФГУ "РКНПК" Минздравсоцразвития России) СПОСОБ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО АНАЛИЗА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АУТОАНТИТЕЛ К β1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРУ В ПЛАЗМЕ И СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА
JO3192B1 (ar) 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون
MA37872A1 (fr) * 2012-08-30 2018-07-31 Novartis Ag Sels de composé benzothiazolone utilisés en tant qu'agoniste de beta-2-adrenoceptor
EP2961391B1 (en) * 2013-02-28 2017-05-17 Novartis AG Formulation comprising benzothiazolone compound
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009018A1 (fr) * 1997-08-14 1999-02-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha DERIVES DE BENZOTHIAZOLONE PRESENTANT UNE ACTIVITE SELECTIVE D'AGONISTE DU RECEPTEUR β2
WO2004016601A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-26 Novartis Ag Benzothiazole derivatives having beta-2-adrenoreceptor agonist activity
WO2004097142A1 (fr) * 2003-04-26 2004-11-11 Brothier Frederic Procede de pose rapide de panneaux interchangeables structures en feuillets

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
US4091218A (en) * 1975-12-29 1978-05-23 Texaco Development Corporation Morpholine process
EP0147716A3 (de) 1983-12-24 1987-10-28 ANT Nachrichtentechnik GmbH Verfahren und Anordnung zur verschlüsselbaren Übertragung einer Nachrichten-Binärzeichenfolge mit Authentizitätsprüfung
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5648370A (en) * 1990-11-20 1997-07-15 Astra Pharmaceuticals Limited 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones
GB9211172D0 (en) 1992-05-27 1992-07-08 Fisons Plc Compounds
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
JPH0525045A (ja) 1991-07-18 1993-02-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経皮吸収製剤
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
US5605923A (en) 1992-04-02 1997-02-25 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0708764A1 (en) 1993-07-16 1996-05-01 Pfizer Inc. Enanthioselective preparation of thiazole derivatives
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
DK0807101T3 (da) 1995-02-01 2001-09-10 Upjohn Co 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander
TW356468B (en) 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1999036095A1 (en) 1998-01-13 1999-07-22 Astrazeneca Uk Limited PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A COMPOUND HAVING DOPAMINE (D2) RECEPTOR AGONIST ACTIVITY AND A COMPOUND (B) HAVING β2-ADRENORECEPTOR AGONIST ACTIVITY
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
CO4990969A1 (es) 1998-02-14 2000-12-26 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SK19542000A3 (sk) 1998-06-23 2001-09-11 Glaxo Group Limited 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofurn-3,4-diolov derivty, spsob ich vroby, farmaceutick prostriedok s ich obsahom, ich pouitie a medziprodukty
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
ATE331726T1 (de) 1998-10-16 2006-07-15 Pfizer Adenine-derivate
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
HUP0203528A3 (en) 1999-05-04 2003-11-28 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
KR100439358B1 (ko) 1999-05-04 2004-07-07 쉐링 코포레이션 Ｃｃｒ5 길항제로서 유용한 피페라진 유도체
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EA006685B1 (ru) 1999-08-21 2006-02-24 Алтана Фарма Аг Синергетическая композиция
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
HUP0300832A2 (hu) 2000-04-27 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Új, lassú hatású bétamimetikumok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
ES2213703T5 (es) 2000-06-27 2011-11-02 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamatos derivados de arilalquilaminas.
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
WO2002012265A1 (en) 2000-08-05 2002-02-14 Glaxo Group Limited 6.ALPHA., 9.ALPHA.-DIFLUORO-17.ALPHA.-`(2-FURANYLCARBOXYL) OXY&excl;-11.BETA.-HYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-3-OXO-ANDROST-1,4,-DIENE-17-CARBOTHIOIC ACID S-FLUOROMETHYL ESTER AS AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1345937B1 (en) 2000-12-22 2005-09-28 Almirall Prodesfarma AG Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
ES2266291T3 (es) 2000-12-28 2007-03-01 Almirall Prodesfarma Ag Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones medicinales que los contienen.
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
SI1383786T1 (sl) 2001-04-30 2009-02-28 Glaxo Group Ltd Protivnetni 17.beta-karbotioatestrski derivati androstana s ciklično estrsko skupino na položaju 17.alfa
CA2448086A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Pfizer Limited An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
EP2327765B1 (en) 2001-06-21 2015-04-01 BASF Enzymes LLC Nitrilases
PL393155A1 (pl) 2001-09-14 2011-03-28 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
US7361668B2 (en) 2001-10-17 2008-04-22 Ucb, S.A. Quinuclidine derivatives processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
CN1832948B (zh) 2001-12-20 2011-06-15 基耶西药品股份公司 1-烷基-1-氮*双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6933410B2 (en) 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
WO2003082787A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
JP2006515829A (ja) 2002-04-10 2006-06-08 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 炎症性疾病の処置のための、ａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2298511T3 (es) 2002-04-25 2008-05-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
DE60312520T2 (de) 2002-06-25 2007-11-22 Merck Frosst Canada Ltd., Kirkland 8-(biaryl)chinolin-pde4-inhibitoren
WO2004005258A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Merck Frosst Canada & Co. Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
PT1521733E (pt) 2002-07-08 2014-10-29 Pfizer Prod Inc Moduladores do recetor de glucocorticoides
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP4555684B2 (ja) 2002-08-10 2010-10-06 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
CA2494643A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
US20060167001A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Sterk Jan G Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
US20060116518A1 (en) 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
PL373598A1 (en) 2002-08-17 2005-09-05 Altana Pharma Ag Novel benzonaphthyridines
EP1532113B1 (en) 2002-08-21 2008-08-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
ES2281658T3 (es) 2002-08-29 2007-10-01 Nycomed Gmbh 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4.
KR20050036982A (ko) 2002-08-29 2005-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
CN1688577A (zh) 2002-09-18 2005-10-26 小野药品工业株式会社 三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物
WO2004026248A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
KR20050047552A (ko) 2002-10-11 2005-05-20 화이자 인코포레이티드 베타-2 작용제로서의 인돌 유도체
US20060205790A1 (en) 2002-10-22 2006-09-14 Coe Diane M Medicinal arylethanolamine compounds
EP1554262B1 (en) 2002-10-23 2007-12-05 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL377122A1 (pl) 2002-10-28 2006-01-23 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2004207482B2 (en) 2003-01-21 2009-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
AU2004226824B2 (en) 2003-04-04 2008-05-01 Novartis Ag Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases
US7060712B2 (en) * 2003-05-08 2006-06-13 Theravance, Inc. Crystalline form of aryl aniline β2 adrenergic receptor agonist
US7268147B2 (en) 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
US7358244B2 (en) 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
MXPA05013059A (es) 2003-06-04 2006-03-02 Pfizer Derivados de 2-amino-piridina como agonistas del adrenoceptor beta-2.
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
WO2005033121A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs
GB0324654D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7320990B2 (en) * 2004-02-13 2008-01-22 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
JP2007537187A (ja) 2004-05-13 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患の治療においてβアゴニストとして使用するためのヒドロキシ置換ベンゾ縮合ヘテロ環化合物
EP1833822A2 (en) * 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
GB0426164D0 (en) * 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009018A1 (fr) * 1997-08-14 1999-02-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha DERIVES DE BENZOTHIAZOLONE PRESENTANT UNE ACTIVITE SELECTIVE D'AGONISTE DU RECEPTEUR β2
WO2004016601A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-26 Novartis Ag Benzothiazole derivatives having beta-2-adrenoreceptor agonist activity
WO2004097142A1 (fr) * 2003-04-26 2004-11-11 Brothier Frederic Procede de pose rapide de panneaux interchangeables structures en feuillets

Also Published As

Publication number Publication date
CA2586443C (en) 2014-09-02
SI1819686T1 (sl) 2011-12-30
KR20070067733A (ko) 2007-06-28
CY1112237T1 (el) 2015-12-09
JP2008520618A (ja) 2008-06-19
AU2005308909B2 (en) 2009-08-27
WO2006056471A1 (en) 2006-06-01
ES2370833T3 (es) 2011-12-23
EP1819686A1 (en) 2007-08-22
RU2007124329A (ru) 2009-01-10
US8076489B2 (en) 2011-12-13
AU2005308909A1 (en) 2006-06-01
PT1819686E (pt) 2011-10-11
CA2586443A1 (en) 2006-06-01
US20080096940A1 (en) 2008-04-24
ATE520676T1 (de) 2011-09-15
BRPI0517894A (pt) 2008-10-21
AU2005308909C1 (en) 2014-11-27
DK1819686T3 (da) 2011-12-05
CN101065370B (zh) 2012-11-14
JP4648950B2 (ja) 2011-03-09
RU2402540C2 (ru) 2010-10-27
MX2007006374A (es) 2007-06-20
CN101065370A (zh) 2007-10-31
EP1819686B1 (en) 2011-08-17
US20120041041A1 (en) 2012-02-16
GB0426164D0 (en) 2004-12-29
PL1819686T3 (pl) 2012-01-31
EP2305659A1 (en) 2011-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100891415B1 (ko) 베타-2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는5-히드록시-벤조티아졸 유도체
AU2006251396B2 (en) Organic compounds for the treatment of imflammatory or alleric conditions
JP4516064B2 (ja) 気道疾患の処置のためのキノリン−２−オン誘導体
RU2412183C2 (ru) Производные пирролидиния в качестве мускариновых рецепторов м3
EP1529038A1 (en) Benzothiazole derivatives having beta-2-adrenoreceptor agonist activity
WO2008000483A2 (en) Phenol derivatives for the treatment of respiratory diseases
MX2009002811A (es) Derivados de adenosina como agonistas del receptor a2a.
KR20070034056A (ko) 유기 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130305

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140228

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150226

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160218

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170302

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee