JP4648950B2 - 有機化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
第一の局面において、本発明は、遊離形または塩形態または溶媒和物の形態の、式Ｉ
Figure 0004648950
 ［式中、
Ｔは、水素、または所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環式環により、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基（該Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環式環により、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよい。）により、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか；
または、Ｔは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環式環により、または所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールにより１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである。］
で示される化合物を提供する。
本明細書で用いる用語は、以下の意味を有する：
本明細書で用いる「所望により１箇所、２箇所または３箇所で置換されていて良い」は、その基が、その前に挙げたラジカルの任意の１個または任意の組み合わせにより、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいことを意味する。
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、元素の周期表の１７族（以前は、ＶＩＩ族）に属する元素を示し、それらは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくは、ハロまたはハロゲンは、クロロである。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを示す。Ｔが、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルであるとき、それは、好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキル、とりわけｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ３Ｈ７または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。Ｔが、Ｃ１−Ｃ８−アルキルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換されるＣ５−Ｃ１０−炭素環式基であるとき、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけエチルまたはｓ−ブチルである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか１つが、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルであるとき、それは、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチルである。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを示す。Ｔが、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシにより１箇所、２箇所または３箇所で置換されるＣ５−Ｃ１５−炭素環式基により１箇所、２箇所または３箇所で置換されるＣ１−Ｃ１０−アルキルであるとき、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシは、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、とりわけメトキシまたはｎ−ブトキシである。Ｔが、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシにより１箇所、２箇所または３箇所で置換されるＣ５−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシは、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、とりわけエトキシである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか１つが、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシであるとき、それは、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３から１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような単環式基、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を示す。好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、とりわけシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
本明細書で用いる“ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子により置換された上記のＣ１−Ｃ１０−アルキルを示す。好ましくはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書で用いる“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６から１０個の炭素原子を含む一価の炭素環式芳香族基を示し、それは、例えばフェニルのような単環式基、またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリールは、Ｃ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような、芳香族性または非芳香族性の単環式基、またはビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルまたはインデニルのような二環式基を示す。
Ｔが、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基により１箇所、２箇所または３箇所で置換されるＣ１−Ｃ１０−アルキルであるとき、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、好ましくはＣ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけフェニルまたはシクロヘキシルのような単環式基である。Ｔが、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくはＣ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけシクロペンチルのような単環式非芳香族基、またはインダニルのような二環式基である。
本明細書で用いる“窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環式環”は、例えばピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チアジアゾール、イソチアゾール、チオフェン、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好ましい５員または６員のヘテロ環式環には、ピリジン、フランおよびチオフェンのような不飽和環が含まれる。
本明細書で用いる“溶媒和物”は、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を示す。用語“水和物”は、溶媒が水であるときに用いられる。
本明細書中および特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“包含（comprise）”、または“含む（comprises）”もしくは“含んでいる（comprising）”のような変形は、指定された個体(integer)もしくは段階(step)または複数の個体もしくは複数の段階の群を含むことを意味するが、全ての他の個体もしくは段階または複数の個体もしくは複数の段階の群を除外するものではないことは理解されるであろう。
好ましい本発明の化合物には、遊離形または塩形態または溶媒和物の形態の、
Ｔが、所望により−ＮＲ１Ｒ２またはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基（該Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、所望によりハロ、−ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよい。）により１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか；
または、Ｔが、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６により、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである、
式Ｉの化合物が含まれる。
とりわけ好ましい本発明の化合物には、
Ｔが、所望により−ＮＲ１Ｒ２またはＣ５−Ｃ１０−炭素環式基（該Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基は、所望によりハロ、−ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより１箇所または１箇所で置換されていてよい。）により一箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；
または、Ｔが、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６により、または所望によりＣ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルにより一箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシにより、一箇所または２箇所で置換されていてよいＣ５−Ｃ１０−炭素環式基であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである、
式Ｉの化合物が含まれる。
式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸のようなハロゲン化水素酸；および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、３−（２−ナフタレニル）プロペン酸、パラ−メトキシ桂皮酸またはパラ−メチル桂皮酸のような桂皮酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸、の酸付加塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造され得る。
式Ｉで示される化合物は、非溶媒和物または溶媒和物の形態で存在し得る。薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯが、等方的に置換され得る、水和物および溶媒和物が含まれる。
式Ｉで示される化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、故に、それらは、個々の光学活性異性体形態またはその混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにその混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物を包含する。これらの異性体は、常套法、例えば分別結晶法またはカラムクロマトグラフィー法によりにより分離することができる。
特定のとりわけ好ましい本発明の化合物を、下記の実施例に記載する。
本発明はまた、遊離形または塩形態または溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
Figure 0004648950
 ［式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである。］
で示される化合物を、式ＩＩＩ
Figure 0004648950
 ［式中、Ｔは、上記の通りである。］
で示される化合物と反応させる工程；または
（Ｂ）式ＩＩＡ
Figure 0004648950
 ［式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である。］
で示される化合物を、式ＩＩＩ（ここで、Ｔは、上記に記載の通りである。）で示される化合物と反応させる工程；
（ｉｉ）保護基を除去する工程；および
（ｉｉｉ）遊離形または塩形態または溶媒和物の形態の、式Ｉの結果化合物を回収する工程、
を含む方法により製造できる。
工程Ａを、スルホン酸エステルとアミンを反応させる公知の方法、または以下の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。Ｒｃは、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、とりわけメチルである。その反応を、トルエンのような有機溶媒中で都合よく行う。その反応温度は、０℃から２００℃、好ましくは７０℃から１００℃、とりわけ８０℃から９０℃が都合よい。その温度を、常套の加熱により、またはマイクロ波照射により、達成することができる。
工程Ｂを、エポキシドとアミンを反応させる公知の方法、または以下の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。その反応を、トルエンのような有機溶媒中で都合よく行う。その反応温度は、０℃から２００℃、好ましくは７０℃から１００℃、とりわけ８０℃から９０℃が都合よい。その温度を、常套の加熱により、またはマイクロ波照射により、達成することができる。
保護基、ＲａおよびＲｂを、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley ＆ Sons Inc, Third Edition, 1999（この文献は、水素による保護基の置換に適する方法も記載する。）に記載の通りに、官能基の性質によって選択することができる。Ｒａは、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけイソプロピルである。Ｒｂは、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけｔｅｒｔ−ブチルである。
保護基を、何らかの常套法を用いて導入および除去することができる。例えば、ヒドロキシ基がベンジル基により保護されるとき、最後に、パラジウム炭素の存在下に、以下の実施例において用いられる方法のような常套法を用いて接触水素化することにより除去することができる。
遊離形の式Ｉの化合物を、常套法でその塩形態に変換することができ、その逆も可能である。遊離形または塩形態の化合物を、水和物または結晶化に用いる溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物を、常套法で反応混合物から回収し、精製することができる。エナンチオマーのような異性体を、常套法により、例えば、分別結晶法または対応する非対称に置換された、例えば光学活性の出発物質からの不斉合成法により得ることができる。
式ＩＩの化合物は新規であり、Zhou et al J. Organic Letters (2002), 4(1)、４３−４６頁に記載の通りの、または以下の実施例に記載の方法と同様の、選択的モノスルホニル化反応について公知の方法を用いて、式ＩＶ
Figure 0004648950
 ［式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である。］
で示される化合物を、塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルと反応させることにより製造することができる。（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタン−１，２−ジオールとの反応により、Ｒ−エナンチオマーが得られ、一方、（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタン−１，２−ジオールとの反応により、Ｓ−エナンチオマーが得られる。その反応を、ピリジンのような有機溶媒中で都合よく行う。その反応温度は、−２０℃から３０℃が都合よいが、好ましくは約０℃である。
式ＩＩＡの化合物は新規であり、例えば国際特許出願ＷＯ０４／０１６６０１に記載の通りに、オキシラニル置換ヘテロ環式化合物を製造するための公知の方法を用いて製造することができる。例えば、式ＩＩＡの化合物を、式ＩＩの化合物を、トルエン、テトラヒドロフランまたはジクロロエタンのような塩基性溶媒の存在下で、例えば室温から１５０℃に、好ましくは５０から１００℃に加熱することにより製造することができる。式ＩＩＡの化合物は、式Ｉの化合物を形成するための、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の上記の反応中に中間体としても形成され得る。
式ＩＩＩの化合物は公知であるか、または公知の方法もしくは以下の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて製造され得る。
式ＩＶの化合物を、式Ｖ
Figure 0004648950
 ［式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である。］
で示される化合物を、触媒、例えば（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１，４−ビス（ジヒドロキニジニル）フタラジン）および再酸化剤、例えばＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６の存在下または不存在下のどちらかで、四酸化オスミウムのようなジヒドロキシル化剤と反応させるか、または非対称的ジヒドロキシル化アルケンについて公知の方法または以下の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて、ＡＤ−ｍｉｘ−αもしくはＡＤ−ｍｉｘ−βのような予め混合したジヒドロキシル化剤と反応させることにより製造することができる。その反応を、有機溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール／水中、好ましくは（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬのような触媒と再酸化剤としてのＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６の存在下、四酸化オスミウムを用いて都合よく行う。その反応温度は、−１０℃から１０℃が都合よいが、好ましくは約０℃である。
式Ｖの化合物を、アルケンを形成するためのアルデヒドの反応について公知の方法、例えばウィッティヒ反応、または以下の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて、式ＶＩ
Figure 0004648950
 ［式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である。］
で示される化合物をオレフィン化することにより製造することができる。その反応を、有機溶媒、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）またはＤＣＭ（ジクロロメタン）中で都合よく行う。その反応温度は、１０℃から４０℃が都合よいが、好ましくは室温である。
式ＶＩの化合物を、Stanetty et al J. Org. Chem. 1996, 61, 5130−5133に記載の方法、または以下の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて、式ＶＩＩ
Figure 0004648950
 ［式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、Ｘは、ハロ、好ましくはフルオロである。］
で示される化合物を、強塩基、例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム、および求電子試薬の添加によりクエンチされた中間体アニオン、例えばジメチルホルムアミドと反応させることにより製造することができる。その反応を、有機溶媒、例えばＴＨＦ中で都合よく行う。その反応温度は、−９０℃から２０℃の範囲が都合よいが、好ましくは約−７８℃から約−１０℃である。
式ＶＩＩの化合物を、チオカルバメートを形成するためのイソチオシアネートとアルコールの反応について公知の方法、または以下の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて、式ＶＩＩＩ
Figure 0004648950
 ［式中、Ｒｂは、保護基であり、Ｘは、ハロである。］
で示される化合物を、式ＩＸ
Figure 0004648950
 ［式中、Ｒａは、保護基である。］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。Ｒ１は、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけイソプロピルである。その反応を、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で都合よく行う。その反応温度は、０℃から１２０℃が都合よいが、好ましくは約６０℃である。
式ＶＩＩＩの化合物を、アミンからイソチオシアネートへ変換するための公知の方法、または以下の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて、例えば式Ｘ
Figure 0004648950
 ［式中、Ｒｂは保護基であり、Ｘはハロである。］
で示される化合物を、チオホスゲン（二塩化チオカルボニル）と反応させることにより、アニリンからイソチオシアネートへ変換するための公知の方法により製造することができる。その反応を、好ましくは塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、クロロホルムのような有機溶媒中で都合よく行う。その反応温度は、−２０℃から２０℃が都合よいが、好ましくは約０℃である。
式ＩＸの化合物は公知であるか、または公知の方法もしくは以下の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。
遊離形、塩形態または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物は、医薬として有用である。従って、本発明は、医薬としての使用を目的とした、遊離形、塩形態または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物も提供する。以下、“本発明の薬剤”と称することもある、遊離形、塩形態または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物は、優れたβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する。本発明の薬剤の、β２アゴニスト活性、作用発現および作用期間は、R.A. Coleman and A.T. Nials, J. Pharmacol. Methods 1989, 21, 71の方法に従い、モルモットの気管切片を使用したインビトロアッセイ（the guinea pig tracheal strip in vitro assay）を用いて試験し得る。そのβ１−アドレナリン受容体と比べてβ２−アドレナリン受容体への結合能および選択性を、Current Protocols in Pharmacology（S. J. Enna (editor−in−chief) et al, John Wiley ＆ Son, Inc, 1998）の方法に従って古典的ろ過結合アッセイ（classical filtration binding assay）により、またはB. January et al, Brit. J. Pharmacol. 1998, 123, 701の方法に従い、β２−またはβ１−アドレナリン受容体を発現する細胞におけるｃＡＭＰ分析により、測定することができる。
本発明の薬剤は、通常、早い作用発現を示し、β２−アドレナリン受容体に対する長期の刺激作用を有し、下記の実施例の化合物は、０．１から１０００ｎＭ程度のＫｉ（β２）値を有し、１時間から１２時間を超える程度の作用持続性を有する。該化合物の多くは、β１−アドレナリン受容体と比べてβ２−アドレナリン受容体に１．５から５００倍選択的に結合する。実施例２、４、９、１４および１７の化合物は、β２結合能を有し、古典的ろ過結合分析による測定で、０．０６１、０．０２７、０．０１６、０．０５６および０．００２μＭのＫｉ値をそれぞれ示す。
実施例１および１８の化合物は、モルモット気管切片試験において、Ｔ（５０％）時間（分）が１００ｎＭ濃度で＞６７２、１０ｎＭ濃度で５９５をそれぞれ示す。ここでＴ（５０％）は、収縮の阻害がその最大値の５０％に減少するまでの時間である。
それらのβ２アゴニスト活性に鑑み、本発明の薬剤は、β２−アドレナリン受容体の活性化により予防または緩和される全ての状態の処置における使用に適する。それらの長時間作用性選択的β２アゴニスト活性に鑑み、本発明の薬剤は、気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の緩和に有用である。気管支収縮の緩和は、Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163、 Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766のインビボプレチスモグラフィーモデル（in vivo plethysmography model）、および同様のモデルのような各種モデルにおいて測定することができる。
故に、本発明の薬剤は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に有用である。その長期作用を考慮して、かかる疾患の処置において本発明の薬剤を１日１回投与することが可能である。他の局面において、本発明の薬剤は、通常、頻脈、震えおよび情動不安のようなβ２アゴニストを用いて通常見られる副作用の低い発生率を示すという特徴を示し、従って、かかる薬剤は、閉塞性または炎症性気道疾患の即時（救急）処置ならびに予防処置における使用に適する。
本発明による疾患の処置は、対症的または予防的処置であり得る。本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、どんな型または原因の喘息も含まれる。喘息の処置には、喘鳴症状を示し、「喘鳴のある幼児」（主要な医学懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、多くの場合に初期または早期の喘息として同定される）と診断されたかまたは診断され得る、例えば４歳または５歳以下の対象の処置が包含されるとも解される（便宜上、この特定の喘息状態を、「喘鳴のある幼児症候群」と称する。）。
喘息の処置における予防的効果は、発作症状、例えば急性喘息または気管支収縮性の発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明らかであろう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち発作症状が起こったとき、症候的発作を制限するまたは阻止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチステロイド）または気管支拡張剤の必要性が減少することによっても明らかであり得る。喘息における予防の恩恵は、特に、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向にある対象者に現れ得る。「モーニング・ディッピング」とは、喘息症候群として認識され、かなりの割合の喘息に共通し、そして、例えば、およそ午前４時から６時の間、すなわち、前回の対症的喘息治療薬を投与してから、通常かなり時間の隔たった時の喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、または慢性の気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難を含む気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬治療の結果としての気道過敏症の悪化が含まれる。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性または肺結核性気管支炎を含む、どんな型または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんな型または起源の塵肺（炎症性の、通常職業病的な肺の疾患であり、気道閉塞により頻繁に起こり、慢性または急性のどちらかであり、そしてほこりの吸入の繰り返しにより引き起こされる）も含まれる。
それらのβ２アゴニスト活性を考慮すれば、本発明の薬剤はまた、子宮または脈管系の平滑筋の弛緩を要する状態の処置に有用である。故に、それらは、妊娠時の早期の陣痛の予防または緩和に有用である。それらはまた、慢性および急性蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、日光性炎症（actinitis）、枯草熱および肥満細胞症の処置に有用である。
本発明の薬剤はまた、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳薬のような他の薬剤成分との併用のための共治療薬として有用であり、特に、上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばかかる薬剤の治療的活性の増強剤としてか、またはかかる薬剤の必要投与量を減らすかもしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。本発明の薬剤は、固定した医薬組成物中に他の薬剤成分と混合され得るか、またはそれは、他の薬剤成分と別々に、それより前に、同時にまたはそれより後に投与され得る。従って、本発明には、上記の本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳薬との組み合わせ（該本発明の薬剤および該薬剤成分は、同一または異なる医薬組成物中に含まれる。）が含まれる。
適する抗炎症剤には、ステロイド、特に、ブデソニドのようなグルココルチステロイド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド（ciclesonide）またはフランカルボン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（とりわけ、その実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１）、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載されるような非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８および米国特許第５４５１７００号に記載のもののようなＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１を含むようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering−Plough）、アロフィリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke−Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）のようなＰＤＥ４阻害剤、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に開示のもの；ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のようなＡ２Ａアゴニスト；ならびに、ＷＯ０２／４２２９８に記載のようなＡ２Ｂアンタゴニストが含まれる。
適する気管支拡張剤には、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム（ipratropium bromide）、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Chiesi）、ならびにグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものが含まれる。
適する二重作用性気管支拡張剤には、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のような、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリン性アンタゴニストが含まれる。
適する抗ヒスタミン剤成分には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミズラスチンおよびテフェナジン（tefenadine）、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に開示のものが含まれる。
本発明の薬剤はまた、例えば救急薬として、他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストと併用するための共治療薬として有用である。適するβ２−アドレナリン受容体アゴニストには、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、カルモテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびＷＯ００７５１１４（引用により本明細書中に包含される）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形態または溶媒和物の形態）、好ましくはその実施例の化合物であり、とりわけ式
Figure 0004648950
 で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形態または溶媒和物の形態）、およびまた、ＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＥＰ０１４７７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３およびＷＯ０５／０４４７８７の化合物が含まれる。
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、シェリング・プラウ（Schering−plough）のアンタゴニストであるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤなどのＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−塩化アミニウム（ＴＡＫ−７７０）などの武田（Takeda）のアンタゴニスト、ＵＳ６１６６０３７（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に、請求項８）、およびＷＯ００／６６５５９（特に、請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
本発明の薬剤と、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２Ａアゴニスト、Ａ２ＢアゴニストまたはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせを、例えば、ＣＯＰＤ、または特に、喘息の処置に用いることができる。本発明の薬剤と抗コリン薬または抗ムスカリン薬、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアゴニスト、ドーパアミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせを、例えば、喘息、または特にＣＯＰＤの処置に用いることができる。
上記に従い、本発明はまた、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための方法であって、上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む方法を提供する。他の局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための薬剤の製造における使用を目的とした、上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の薬剤は、何らかの適当な経路、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口的に；例えば、静脈内に非経腸的に；例えば、乾癬の処置にて、皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置にて、経鼻的に；または、好ましくは、特に、閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、吸入により、投与され得る。
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形またはその薬学的に許容される塩形態もしくは溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を、要すれば、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は、通常の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤技術にて公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤およびカプセルが含まれ得る。局所投与のための製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮的な送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入のための組成物には、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤が含まれ得る。
該組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７のようなヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤またはそれらの混合物を含み、そして１種以上の、エタノール（重量で２０％まで）のような当業者に公知の共溶媒、および／または１種以上の、オレイン酸または三オレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、および／または１種以上の、ラクトースのような充填剤を含み得る。該組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物を含み、要すれば所望の粒子サイズ分布の、ラクトースのような希釈剤または担体を一緒に含んでいてよく、そして湿度による生成物の性能の低下に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを、例えば０．０１から１．５％含む。該組成物がネブライザー製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水含有ビヒクル、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、およびスタビライザー（それは界面活性剤であり得る）中に、溶解されたかまたは懸濁された式Ｉの化合物を含む。
本発明はまた、（Ａ）吸入可能形態の、遊離形、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物；（Ｂ）吸入可能形態のかかる化合物を、吸入可能形態の薬学的に許容される担体と共に含む吸入可能薬剤；（Ｃ）吸入装置と共に、吸入可能形態のかかる化合物を含む医薬品；および、（Ｄ）吸入可能形態のかかる化合物を含む吸入装置、を含む。
本発明の実行に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置される特定の状態、望まれる効果および投与方法に依存して変化するであろう。一般に、吸入による投与に適する１日投与量は、１から５０００μｇ程度である。
本発明を、下記の実施例により説明する。
とりわけ好ましい式Ｉの化合物はまた、式ＸＩ
Figure 0004648950
 ［式中、Ｔは下記の表に示す通りである。］
で示される化合物でもあり、その製造方法を以下に記載する。全ての化合物は、塩形態または遊離形である。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に特記しない限り、ＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚで記録する。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化条件下、０．１％ギ酸の存在下で、５％から９５％アセトニトリル−水の勾配溶離により得られる。
Figure 0004648950
Figure 0004648950
Figure 0004648950
中間体の製造
用いた略語は、以下の通りである：ＤＣＭは、ジクロロメタン、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミド、そしてＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロベンゼン
ｔｅｒｔ−ブタノール（２８．２ｇ）を、ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）中に溶解する。ＮａＨ（１５．６ｇ、６０％油中分散）を、１５分かけて添加する。反応混合物を、室温で２時間撹拌する。３，５−ジフルオロブロモベンゼン（５０ｇ）を、３０分かけて滴下する。反応混合物を、ＨＰＬＣにより反応の完了が示されるまで室温で撹拌する。反応混合物を、水（１０ｍｌ）を加えてクエンチし、水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz)；7.00 (ddd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.68 (ddd, 1H), 1.4 (s, 9H)。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニルアミン
１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロベンゼン（５６．１ｇ）、ベンゾフェノン（５０．９ｇ）、ＮａＯＭｅ（５０．５ｇ）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（１７．５ｇ）を、トルエン（５００ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を、アルゴンでフラッシュし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．４ｇ）を添加し、反応混合物を４０時間８０℃まで加熱する。反応混合物を、水でクエンチする。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。中間体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液 ジクロロメタン）により得る。
その後、得られた生成物を、ＭｅＯＨ（１Ｌ）中に溶解する。ＮａＯＡｃ（４６．１ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２９．１ｇ）を添加し、反応混合物を、室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を、０．１Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、ＤＣＭ中に抽出し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 6.20 (m, 3H), 3.75 (br s, 2H), 1.4 (s, 9H)。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアネートベンゼン
ＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）中チオホスゲン（３３．６ｇ）およびＨ２Ｏ（４５０ｍｌ）中Ｋ２ＣＯ３（６４．７ｇ）を、別々にかつ同時に、０℃で、ＣＨＣｌ３（３５０ｍｌ）中３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル−アミン（４２．９ｇ）の溶液に滴下する。反応混合物を、一晩かけて室温まで温める。有機層を分離し、水で洗浄し（３×）、塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液 ジクロロメタン／イソヘキサン １：３）により得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 6.70 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)。
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸 Ｏ−イソプロピルエステル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアネート−ベンゼン（２４．０ｇ）およびトリエチルアミン（１０．９ｇ）を、イソプロパノール（１５０ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を、１８時間還流し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を、ヘキサン：ジエチルエーテル（１９：１）中に溶解する。ジエチルエーテルを真空下で除去し、溶液を３時間０℃まで冷却する。その溶液をろ過し、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.10 (br s, 1H), 6.65 (br s, 2H), 6.45 (ddd, 1H) 5.60 (sept, 1H), 1.35 (d, 6H), 1.30 (s, 9H)。
５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−カルバルデヒド
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸 Ｏ−イソプロピルエステル（２．２ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１５．２ｍｌ、１．５Ｍ溶液）を２０分かけて添加する。その後、反応混合物を、７５分間−１０℃まで温める。その後、反応混合物を−７８℃まで再冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１．５ｇ）を添加し、反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、ゆっくり室温まで温める。反応混合物を、ＨＣｌ（ａｑ）（５ｍｌ、２Ｍ溶液）でクエンチし、有機層を、酢酸エチル／水の間に分離させ、真空下で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液 酢酸エチル／イソヘキサン １：９）により得る。ＭＳ（ＥＳ＋ ｍ／ｅ ２９４ （ＭＨ＋） ＬＣＴ５０８６５。
５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−ビニルベンゾチアゾール
Ｐｈ３ＰＭｅ．Ｂｒ（５．０ｇ）を、アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解する。Ｎ−ブチルリチウム（８．８ｍｌ、１．６Ｍ溶液）を、室温で１０分かけて添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌する。ジクロロメタン（４０ｍｌ）中５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−カルバルデヒド（１．２５ｇ）の溶液を、その反応混合物に滴下し、反応混合物を、室温で４．５時間撹拌する。溶媒を、真空下で除去し、酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄し（３×）、塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液 酢酸エチル／イソヘキサン １：９）により得る。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９２ （ＭＨ＋） ＬＣＴ５５９８０。
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタン−１，２−ジオール
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１．２ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１９ｍｇ）を、アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブタノール／水（１５ｍｌ、１：１混合）中に溶解し、１５分間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、ＯｓＯ４（３．１ｍｇ）を添加し、次いで５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−ビニル−ベンゾチアゾール（０．３５ｇ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を、メタ重硫酸ナトリウム（１ｇ）でクエンチし、１．５時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、有機層を分離させ、水で洗浄し（２×）、塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液 酢酸エチル／イソヘキサン ２：５）により得る。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２６ （ＭＨ＋） ＬＣＴ５６０９１。
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル
塩化メタンスルホニル（３５ｍｇ）を、０℃で、ピリジン（２ｍｌ）中（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタン−１，２−ジオール（１００ｍｇ）の溶液に添加する。その後、反応混合物を、０℃で３．５時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を、ＨＣｌ（ａｑ）（２Ｍ）とエーテルの間に分配させる。有機層を、水で洗浄し（１×）、塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得る。１H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.20 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.30 (sept, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.30 (s, 9H)。
（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタン−１，２−ジオール
ｔｅｒｔ−ブタノール／水（４０ｍｌ、１：１混合）中Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（３．４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（５３ｍｇ）を、アルゴン下、２０分間撹拌する。反応混合物を、０℃まで冷却し、ＯｓＯ４（８．６ｍｇ）を添加し、次いで５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−ビニル−ベンゾチアゾール（１．０ｇ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を、メタ重硫酸ナトリウム（１．２ｇ）でクエンチし、１．５時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、有機層を分離させ、水で洗浄し（２×）、塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液 酢酸エチル／イソヘキサン １：３）により得る。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２６．１２ ＬＣＴ６０２８９。
メタンスルホン酸（Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル
塩化メタンスルホニル（１１２ｍｇ）を、０℃で、ピリジン（２ｍｌ）中（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタン−１，２−ジオール（２８９ｍｇ）に添加する。その後、反応混合物を、０℃で３時間撹拌する。溶媒を、真空下で除去し、得られた残渣を、ＨＣｌ（ａｑ）（２Ｍ）とエーテルの間に分配させ、有機層を、水で洗浄し（２×）、塩水で洗浄し（１×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.20 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.30 (sept, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.30 (s, 9H)。
２−（４−ブトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン
この化合物を、国際特許出願ＷＯ０１／８３４６２に記載の方法に従い製造する。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２２２．２０ （ＭＨ＋） ２０％ ＬＣＴ５９９３３。
［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−ジメチル−アミン
この化合物を、国際特許出願ＷＯ０１／８３４６２に記載の方法に従い製造する。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ １９３ （ＭＨ＋） ２％ ＬＣＴ５９９３２。
（Ｓ）−５−イソブチル−インダン−２−イルアミン
（ａ）（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン：
この化合物を、国際特許出願ＷＯ９６／２３７６０に記載の方法に従い製造する。
（ｂ）（Ｓ）−（５−イソブチル−インダン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル：
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に懸濁した（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン（１．０ｇ）を、０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．７４ｍｌ）を滴下し、反応混合物を０．５時間撹拌する。溶液をろ過し、（Ｓ）−（５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得る。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５９ｍｇ）を、アルゴン下で、乾燥フラスコ中に入れ、イソブチル臭化亜鉛（isobutyl zinc bromide）（５０ｍｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を添加する。（５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２．５０ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、その溶液を、反応混合物に添加する。反応混合物を、５０℃で１８時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（ａｑ）（２Ｍ）でクエンチし、酢酸エチルと水の間に分配させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液 酢酸エチル／イソヘキサン １：４）により得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.75 (dt, 2H), 2.45 (d, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.90 (d, 6H)。
（ｃ）（Ｓ）−５−イソブチル−インダン−２−イルアミン：
（Ｓ）−（５−イソブチル−インダン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ｂ）を、メタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、フラスコをＨ２（ｇ）（０．３５バール）でパージする。反応混合物を、１８時間撹拌し、触媒をろ過により取り出す。溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.15 (dd, 2H), 2.65 (dt, 2H), 2.45 (d, 2H), 1.80 (br m, 3H), 0.90 (d, 6H)。
５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミン
この化合物を、国際特許出願ＷＯ０３／７６３８７に記載の方法に従い製造する。
（Ｒ，Ｒ）−ビシクロペンチル−２−イルアミン
この化合物を、S. Hartmann et al Eur. J. Med. Chem. (2000), 35, 377−392の方法により、ビシクロペンチル−２−オンから製造する。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ １５４．２３ （ＭＨ＋） ＬＣＴ５９４１９。
実施例１
（Ｒ）−７−［２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
ａ）（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−エタノール
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル（１２２ｍｇ）およびフェンタルミン（１６５ｍｇ）を、トルエン（２ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を、２０時間９０℃まで加熱する。溶媒を真空下で除去し、（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−エタノールを、Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ（商標）フラッシュクロマトグラフィーシステム（ＩＳＯＬＵＴＥ ＦＬＡＳＨ Ｃ１８、ＡｃＣＮ／水 ０から６０％の勾配溶出）を用いて逆相カラムクロマトグラフィーにより得る。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５７．３２ （ＭＨ＋） ＬＣＴ５６７１６。
ｂ）（Ｒ）−７−［２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−５−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−エタノール（４０ｍｇ）を、ギ酸（２ｍｌ）中で７２時間撹拌する。ギ酸を真空下で除去し、表題化合物を、Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ（商標）フラッシュクロマトグラフィーシステム（ＩＳＯＬＵＴＥ ＦＬＡＳＨ Ｃ１８、ＡｃＣＮ／水 ０から５０％の勾配溶出）を用いて逆相カラムクロマトグラフィーにより得る。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５９．２６ （ＭＨ＋） ＬＣＴ５７１４４。
実施例２から１７
実施例２から１７の化合物を、実施例１に用いた方法と同様の方法を用いて製造する。
実施例１８
（Ｓ）−７−｛２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−５−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
ａ）（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エタノール
［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−ジメチル−アミン（２１０ｍｇ）およびメタンスルホン酸（Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル（１２０ｍｇ）を、トルエン（２ｍｌ）中に溶解する。反応混合物を、２０時間８０℃まで加熱する。溶媒を真空下で除去し、（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エタノールを得る。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ． ５００。
ｂ）（Ｓ）−７−｛２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−５−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−エタノール（４０ｍｇ）を、ギ酸（２ｍｌ）中で７２時間撹拌する。ギ酸を真空下で除去し、表題化合物を、Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ（商標）フラッシュクロマトグラフィーシステム（ＩＳＯＬＵＴＥ ＦＬＡＳＨ Ｃ１８、ＡｃＣＮ／水 ０から５０％の勾配溶出）を用いて逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより得る。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ． ４０２．１５。

Claims (6)

  1. 遊離形または塩形態または溶媒和物の形態の、式Ｉ
    Figure 0004648950
    ［式中、
    Ｔは、水素、または、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環式環により、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基（該Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環式環により、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよい。）により、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか；
    または、Ｔは、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環式環により、または所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールにより１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである。］
    で示される化合物。
  2. Ｔが、所望により−ＮＲ１Ｒ２またはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基（該Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、所望によりハロ、−ＮＲ３Ｒ４もしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよい。）により、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか；
    または、Ｔが、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６により、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより、１箇所、２箇所または３箇所で置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｔが、所望により−ＮＲ１Ｒ２またはＣ５−Ｃ１０−炭素環式基（該Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基は、所望によりハロ、−ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより、１箇所または２箇所で置換されていてよい。）により、１箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；
    または、Ｔが、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６により、または所望によりＣ６−Ｃ８−アリールにより、１箇所で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシにより、１箇所または２箇所で置換されていてよいＣ５−Ｃ１０−炭素環式基であり；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ８−アリールである
    請求項２に記載の化合物。
  4. 式ＸＩ
    Figure 0004648950
    ［式中、Ｔは、下記の表：
    Figure 0004648950
    Figure 0004648950
    Figure 0004648950
    に示した通りである。］
    で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  5. 遊離形または塩形態または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、下記：
    （ｉ）式ＩＩ
    Figure 0004648950
     ［式中、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、保護基であり、Ｒ ｃ は、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキルまたはＣ ６ −Ｃ １０ −アリールである。］
    で示される化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 0004648950
     ［式中、Ｔは、請求項１に記載の通りである。］
    で示される化合物と反応させる工程；
    （ｉｉ）保護基を除去する工程；および
    （ｉｉｉ）得られた遊離形または塩形態または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を回収する工程、
    を含む、方法。
  6. 遊離形または塩形態または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、下記：
    （ｉ）式ＩＩＡ
    Figure 0004648950
     ［式中、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、保護基である。］
    で示される化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 0004648950
     ［式中、Ｔは、請求項１に記載の通りである。］
    で示される化合物と反応させる工程；
    （ｉｉ）保護基を除去する工程；および
    （ｉｉｉ）得られた遊離形または塩形態または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を回収する工程、
    を含む、方法。
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