JP2008506649A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としての使用に関する。
第1の局面において、本発明は、遊離または塩形の、式I
[式中、
R1は、C1−C8−アルキルおよびC3−C8−シクロアルキルからなる群から選択され;そして
R2は、水素、C2−C8−アルキルカルボニルおよびC3−C8−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される。]
の化合物を提供する。
R1は、C1−C8−アルキルおよびC3−C8−シクロアルキルからなる群から選択され;そして
R2は、水素、C2−C8−アルキルカルボニルおよびC3−C8−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される。]
の化合物を提供する。
本明細書で使用される用語は下記の意味を有する。
“C1−C8−アルキル”は、1から8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを示す。好ましくは、C1−C8−アルキルが、C1−C4−アルキルである。
“C3−C8−シクロアルキル”は、3から8個の炭素原子を有する脂環式基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示すが、好ましくは、C3−C6−シクロアルキルである。
“C2−C8−アルキルカルボニル”は、上記定義のC2−C8−アルキルにより置換されたカルボニルを示す。好ましくは、C2−C8−アルキルカルボニルが、C2−C4−アルキルカルボニルである。
“C3−C8−シクロアルキルカルボニル”は、3から8個の炭素原子を有する脂環式基により置換されたカルボニル、例えばシクロプロピル−、メチルシクロプロピル−、シクロブチル−、メチルシクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メチルシクロヘキシル−、ジメチルシクロヘキシル−もしくはシクロヘプチル−またはシクロオクチルカルボニルを示すが、好ましくは、C3−C6−シクロアルキルカルボニルである。
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含まれる”のような派生語は、規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、他のいかなる整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意味することが理解されよう。
式Iの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。
式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨー化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸;および、有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばo−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により式Iの化合物から製造され得る。
R1が、C1−C8−アルキルおよびC3−C8−シクロアルキルからなる群から選択され;そして
R2が、水素およびC2−C8−アルキルカルボニルからなる群から選択される、式Iの化合物が好ましい。
R2が、水素およびC2−C8−アルキルカルボニルからなる群から選択される、式Iの化合物が好ましい。
R1が、C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される、そして
R2が、水素およびC2−C4−アルキルカルボニルからなる群から選択される、式Iの化合物がとりわけ好ましい。
R2が、水素およびC2−C4−アルキルカルボニルからなる群から選択される、式Iの化合物がとりわけ好ましい。
下記の実施例に記載の式Iの化合物がもっとも好ましい。
第2の局面において、本発明は、
(i)(A)R2が水素である式Iの化合物の製造のために、対応するエステルを加水分解するか;または
(B)R2が、C2−C8−アルキルカルボニルおよびC3−C8−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される式Iの化合物の製造のために、R2が水素である式Iの対応する化合物を適当にアシル化し;そして
(ii)得られた式Iの化合物を遊離または塩形で回収すること
を含む、上記に定義の式Iの化合物の製造方法を提供する。
(i)(A)R2が水素である式Iの化合物の製造のために、対応するエステルを加水分解するか;または
(B)R2が、C2−C8−アルキルカルボニルおよびC3−C8−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される式Iの化合物の製造のために、R2が水素である式Iの対応する化合物を適当にアシル化し;そして
(ii)得られた式Iの化合物を遊離または塩形で回収すること
を含む、上記に定義の式Iの化合物の製造方法を提供する。
変法(A)は、エステルから対応するアルコールに加水分解する、既知の方法を使用して行い得る。簡便には、該エステルは、無機炭素塩、好ましくは炭酸カリウムの水溶液と反応させる。反応は、好ましくはプロトン性溶媒、例えばメタノール中で行う。反応温度は、簡便には、0℃から室温である。
変法(B)は、アルコールから対応するエステルを提供するためにアシル化する、既知の方法を使用して行い得る。簡便には、該アルコールは、無水物、例えばイソ酪酸無水物と、塩基溶媒、例えばピリジン、または塩基を含む溶媒中で反応させる。反応温度は、簡便には、0℃から35℃室温である。
これらは、変法(A)における出発化合物のエステルとして使用され得る。
式IIの化合物は、パラホルムアルデヒドおよび塩基、好ましくは二級アミン、例えばジ−イソプロピルアミンの存在下、ニトロンの環化によるイソキサゾリジン形成の既知の方法を使用して、式III
の化合物を、式IV
[式中、R1が、C2−C8−アルキルおよびC3−C8−シクロアルキルからなる群から選択される。]
の化合物と反応させることにより製造され得る。該反応は、簡便には、プロトン性溶媒、例えばエタノール中で行う。該反応は、簡便には、高温、例えば60から85℃で行う。
の化合物と反応させることにより製造され得る。該反応は、簡便には、プロトン性溶媒、例えばエタノール中で行う。該反応は、簡便には、高温、例えば60から85℃で行う。
式IIIの化合物は、既知であり、Yoon et al, Steroid (1995) 60:445-451に記載の方法にしたがって、プレドニゾロンから製造できる。
式IVの化合物は、市販されているか、Tetrahedron Letters (1987) 28: 2993-2994に記載の方法にしたがって製造できる。
遊離形の式Iの化合物は、慣例の方法において、塩形に変換できる(逆も同様)。遊離または塩形の該化合物は、結晶化のために使用した溶媒を含む、水和物または溶媒和物形で得ることができる。
式Iの化合物は、慣例の方法で、反応混合物から回収し、そして精製できる。
式Iの化合物は、医薬として有用である。したがって、本発明はまた、医薬としての式Iの化合物を提供する。式Iの化合物は重要な薬理学的特徴を有する。例えば、ヒトマクロファージ細胞系における、グルココルチコイド受容体への結合、そしてTNF−α合成および放出の阻害により証明できる、高い抗炎症性活性を有する。
グルココルチコイド受容体への結合は、下記のアッセイにより測定され得る。
バキュロウイルス−感染昆虫Sf−9細胞において発現される組み換えヒトGRを、GRアッセイバッファーおよび特許の蛍光リガンドFluormone(登録商標)−GS1(200nM メタノール溶液)のような、Panvera(Madison、WI、USA)から得る。該アッセイは、連続希釈した、水(2μl)、Fluormone(登録商標)−GS1(GRアッセイバッファー中2.2nM、10μl)およびGR溶液(GRアッセイバッファー中8.8nM、10μl)中、試験化合物のジメチルスルホキシド溶液の連続添加により384ウェルプレートで行う。アッセイを室温で1時間暗室でインキュベーションし、485nm励起および530nm発光フィルター付きマルチウェル分析装置を使用して、蛍光偏光測定する。偏光の50%の変移をもたらす試験化合物の濃度が、IC50である。曲線は、Origin(登録商標)ソフトウェアを使用して合わせ、そしてKi値はCheng−Prussoff等式を使用して計算した。実施例1、2、3および4の化合物は各々、本アッセイで0.5、1.4、0.4および0.2nMのKi値を有する。
バキュロウイルス−感染昆虫Sf−9細胞において発現される組み換えヒトGRを、GRアッセイバッファーおよび特許の蛍光リガンドFluormone(登録商標)−GS1(200nM メタノール溶液)のような、Panvera(Madison、WI、USA)から得る。該アッセイは、連続希釈した、水(2μl)、Fluormone(登録商標)−GS1(GRアッセイバッファー中2.2nM、10μl)およびGR溶液(GRアッセイバッファー中8.8nM、10μl)中、試験化合物のジメチルスルホキシド溶液の連続添加により384ウェルプレートで行う。アッセイを室温で1時間暗室でインキュベーションし、485nm励起および530nm発光フィルター付きマルチウェル分析装置を使用して、蛍光偏光測定する。偏光の50%の変移をもたらす試験化合物の濃度が、IC50である。曲線は、Origin(登録商標)ソフトウェアを使用して合わせ、そしてKi値はCheng−Prussoff等式を使用して計算した。実施例1、2、3および4の化合物は各々、本アッセイで0.5、1.4、0.4および0.2nMのKi値を有する。
TNF−α合成および放出の阻害は、下記のアッセイにより測定され得る。
ヒトマクロファージ細胞系U937をAmerican Type Culture Collection(Rockville MD)から得、10% FCS(Gibco UK)含有RPMI 1640(Gibco UK)中で培養する。細胞濃度を4×105細胞/mlに調整し、細胞を4時間、ホルボールミリステートアセテート(PMA、20ng/ml)に加えて分化させる。PMAを洗浄により除去し、付着した細胞を、5%CO2、加湿インキュベーターで、さらに48時間37℃でインキュベーションする。分化したU937細胞を、細胞解離バッファー(Gibco UK)を使用して取り出しし、細胞濃度を1×106細胞/mlに調整する。100μlの細胞懸濁液を96ウェル培養プレートに入れ、50μlのジメチルスルホキシド中、適当な濃度での培地または化合物のいずれかを加える。20分間37℃でプレインキュベーション後、細胞を10ng/mlのリポ多糖類(LPS、Sigma)で刺激し、上清を5%CO2、加湿インキュベーターで、24時間37℃でインキュベーション後、回収する。上清中、TNFαの濃度を、異なるサイトカイン(Pharmingen UK)のエピトープを認識する2種のモノクローナル抗体を使用して、サンドイッチ法ELISAで測定する。二次抗体の結合を、ストレプトアビジンアルカリホスファターゼコンジュゲート(Sigma UK)および4−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム塩で段階的なインキュベ−ションにより分析する。光学密度を405nmで測定し、サイトカイン濃度は、組み換えTNFαを標準の連続希釈の結果に基づいて計算する。曲線を合わせ、そしてOrigin(登録商標)ソフトウェアを使用してIC50値を計算する。
ヒトマクロファージ細胞系U937をAmerican Type Culture Collection(Rockville MD)から得、10% FCS(Gibco UK)含有RPMI 1640(Gibco UK)中で培養する。細胞濃度を4×105細胞/mlに調整し、細胞を4時間、ホルボールミリステートアセテート(PMA、20ng/ml)に加えて分化させる。PMAを洗浄により除去し、付着した細胞を、5%CO2、加湿インキュベーターで、さらに48時間37℃でインキュベーションする。分化したU937細胞を、細胞解離バッファー(Gibco UK)を使用して取り出しし、細胞濃度を1×106細胞/mlに調整する。100μlの細胞懸濁液を96ウェル培養プレートに入れ、50μlのジメチルスルホキシド中、適当な濃度での培地または化合物のいずれかを加える。20分間37℃でプレインキュベーション後、細胞を10ng/mlのリポ多糖類(LPS、Sigma)で刺激し、上清を5%CO2、加湿インキュベーターで、24時間37℃でインキュベーション後、回収する。上清中、TNFαの濃度を、異なるサイトカイン(Pharmingen UK)のエピトープを認識する2種のモノクローナル抗体を使用して、サンドイッチ法ELISAで測定する。二次抗体の結合を、ストレプトアビジンアルカリホスファターゼコンジュゲート(Sigma UK)および4−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム塩で段階的なインキュベ−ションにより分析する。光学密度を405nmで測定し、サイトカイン濃度は、組み換えTNFαを標準の連続希釈の結果に基づいて計算する。曲線を合わせ、そしてOrigin(登録商標)ソフトウェアを使用してIC50値を計算する。
実施例1、2、3および4の化合物は各々、本アッセイで1.16、4.95、0.89および3.57nMのIC50値を有する。
抗炎症性活性を考慮して、式Iの化合物は、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、4または5歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである。(便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング(morning dipping)”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約4−6a.m.の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷(ALI)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道もしくは肺嚢(lung)疾患(COPD、COADまたはCOLD)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン性(arachidic)、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様(phthinoid)気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸入により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
これらの抗炎症性活性を考慮して、式Iの化合物はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に、例えば、肺組織の病的好酸球性進入(それが気道および/または肺に影響する限り過好酸球増多症を含む)が関与する気道の好酸球関連疾患、ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患;好酸球性肺炎;熱帯好酸球増多症を含む寄生虫、特に後生動物の侵入;気管支肺アスペルギルス症;チャーグ・ストラウス症候群を含む結節性多発性動脈炎;好酸球性肉芽腫;および薬物反応誘導により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。
式Iの化合物はまた、皮膚の炎症性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。
式Iの化合物はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎、関節疾患、例えばリウマチ性関節炎ならびに炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置のために使用され得る。
式Iの化合物はまた、気道疾患の処置のための他の薬剤物質、特に抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳薬と組合せて使用するための、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこの薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。式Iの化合物は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合され得、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。したがって本発明は、上記記載の本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤もしくは鎮咳剤との組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および該薬剤物質は同じもしくは異なる医薬組成物中にある。
このような抗炎症剤は、LTB4アンタゴニスト、例えばBIIL 284、CP−195543、DPC11870、LTB4 エタノールアミド、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP−195543、ONO−4057、SB 209247、SC−53228およびUS 5451700に記載のもの; LTD4アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト(pranlukast)、ザフィルカスト、アコレート(accolate)、SR2640、Wy−48,252、ICI 198615、MK−571、LY−171883、Ro 24−5913およびL−648051;PDE4阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden),V−11294A(Napp)、BAY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering−Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke−Davis)、AWD−12−281(Asta Medica)、CDC−801(Celgene)、SelCID(TM)CC−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T−440(Tanabe)、KW−4490(協和発酵工業)、およびWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607ならびにWO 04/037805に記載のもの;A2Aアゴニスト、例えばEP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462およびWO 03/086408に記載のもの;A2Bアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載のもの;およびベータ(β)−2−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および、とりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、およびWO 0075114の式Iの化合物(遊離もしくは塩または溶媒和物形における)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式Iの化合物(遊離もしくは塩または溶媒和物形における)、およびまたEP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083およびWO 04/80964の化合物を含む(文献は本明細書の一部とする)。
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤またはムスカリン受容体拮抗剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム(tiotropium)塩およびCHF 4226(Chiesi)、およびグリコピロレートまたEP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422およびWO 04/05285に記載のものも含む。
このような抗炎症性および気管支拡張剤は、抗炎症剤および気管支拡張剤の両方、とりわけβ−2アドレナリン受容体アゴニスト/ムスカリンアンタゴニストの両方、例えばUS 2004/0167167、WO 04/74246およびWO 04/74812に記載のものを含む。
このような共治療抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン(loratidine)、デスロラチジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、ヒドロクロライド、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン(tefenadine)ならびにJP 2004107299,WO 03/099807およびWO 04/026841に記載のものを含む。
本発明の薬剤と1種以上のPDE4阻害剤、A2Aアゴニスト、A2Bアンタゴニスト、β−2−アドレナリン受容体アゴニストおよび/またはLTD4アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、COPDまたは、特に、喘息の処置に使用され得る。本発明の薬剤と1種以上の抗コリン剤または抗ムスカリン剤、PDE4阻害剤、A2Aアゴニスト、A2Bアンタゴニスト、β−2−アドレナリン受容体アゴニストおよび/またはLTB4アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または特に、COPDの処置に使用される。
前記にしたがって、本発明はまた、有効量の上記定義の式Iの化合物を、それらを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。さらなる局面において、本発明は、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための上記定義の式Iの化合物の使用を提供する。
式Iの化合物は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で;非経腸的に、例えば、静脈内に;例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により;例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で;例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に;または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与され得る。
さらなる局面において、本発明はまた、活性成分として式Iの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療薬、例えば上記記載の気管支拡張剤または抗炎症剤を含み得る。このような組成物を慣例の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
該組成物が、エアロゾル製剤、好ましくは例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(HFA)噴射剤、例えばHFA134aもしくはHFA227またはこれらの混合物を含むとき、1個またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(20重量%まで);および/または1個またはそれ以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレート;および/または1個またはそれ以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、所望により望む粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製造物の性能劣化に対する保護のための化合物、例えばステアリン酸マグネシウム、一般的に0.05−1.5%と一緒に、10ミクロンまでの粒径を有する式Iの化合物を含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくは水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定剤(これは界面活性剤であり得る。)を含む賦形剤中、溶解または懸濁している式Iの化合物を含む。
本発明は、(A)吸入可能形、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形の式Iの化合物;(B)吸入可能形の式Iの化合物を含む吸入可能医薬;(C)吸入デバイスに関連する吸入可能形の式Iの化合物を含む医薬生成物;および(D)吸入引可能形の式Iの化合物を含む吸入デバイス
を含む。
を含む。
本発明の実施において、使用される本発明の薬剤の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、吸入による投与による適当な1日用量は、0.005から10mgであり、経口投与による適当な1日用量は、0.05から100mgである。
本発明を、下記の実施例で例示的に説明する。
実施例1
メタノール(2ml)中、2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−プロピル−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステル(実施例6)(0.082g、0.173mmol)の混合物に、炭酸カリウム(0.563g、2mlのH2O中4.08mmol)水溶液を加える。反応物を2時間撹拌し、次いで水で希釈し、酸性化する。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、所望の生成物である、(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−8−プロピル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−2−オンを得る。
メタノール(2ml)中、2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−プロピル−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステル(実施例6)(0.082g、0.173mmol)の混合物に、炭酸カリウム(0.563g、2mlのH2O中4.08mmol)水溶液を加える。反応物を2時間撹拌し、次いで水で希釈し、酸性化する。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、所望の生成物である、(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−8−プロピル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−2−オンを得る。
実施例2
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a,8−トリメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−2−オンは、実施例1で使用したものに準じた製造法を使用して下記の化合物から製造する。
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a,8−トリメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−2−オンは、実施例1で使用したものに準じた製造法を使用して下記の化合物から製造する。
2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−4a,6a,8−トリメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステルは、Green et al, J. Med. Chem. (1982) 25: 1492-1495により既知である。
実施例3
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−ブチル−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−2−オンを、実施例1で使用したものに準じた製造法を使用して実施例7の化合物から製造する。
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−ブチル−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−2−オンを、実施例1で使用したものに準じた製造法を使用して実施例7の化合物から製造する。
実施例4
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]−フェナントレン−2−オンを、実施例1で使用したものに準じた製造法を使用して実施例8の化合物から製造する。
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]−フェナントレン−2−オンを、実施例1で使用したものに準じた製造法を使用して実施例8の化合物から製造する。
実施例5
ピリジン(0.5ml)中、(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ−[2,1−a]フェナントレン−2−オン(0.054g、0.115mmol)およびイソ酪酸無水物(0.019g、0.121mmol)の混合物を一晩撹拌する。該反応物を35℃で2時間加熱し、次いでさらに0.01gのイソ酪酸無水物を加え、温度を室温まで下げる。1時間後、反応物をHCl溶液で希釈し、生成物をCH2Cl2に抽出する。該有機層を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]−フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−イソ酪酸エチルエステルを得る。
ピリジン(0.5ml)中、(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ−[2,1−a]フェナントレン−2−オン(0.054g、0.115mmol)およびイソ酪酸無水物(0.019g、0.121mmol)の混合物を一晩撹拌する。該反応物を35℃で2時間加熱し、次いでさらに0.01gのイソ酪酸無水物を加え、温度を室温まで下げる。1時間後、反応物をHCl溶液で希釈し、生成物をCH2Cl2に抽出する。該有機層を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]−フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−イソ酪酸エチルエステルを得る。
実施例6
エタノール(25ml)中、2−((10R,11S,13S)−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−デカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステル(0.576g、1.5mmol)、n−プロピルヒドロキシルアミン(0.166g、1.5mmol)、ジ−イソプロピルアミン(0.166g、1.65mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.029g、0.97mmol)の混合物を85℃で20時間加熱する。反応混合物を水に加え、生成物をジクロロメタンに抽出する。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、所望の生成物、2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−プロピル−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステルを得る。
エタノール(25ml)中、2−((10R,11S,13S)−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−デカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステル(0.576g、1.5mmol)、n−プロピルヒドロキシルアミン(0.166g、1.5mmol)、ジ−イソプロピルアミン(0.166g、1.65mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.029g、0.97mmol)の混合物を85℃で20時間加熱する。反応混合物を水に加え、生成物をジクロロメタンに抽出する。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、所望の生成物、2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−プロピル−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステルを得る。
実施例7
2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−ブチル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステルを、実施例6で使用したものに準じた製造法を使用して製造する。
2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−ブチル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステルを、実施例6で使用したものに準じた製造法を使用して製造する。
実施例8
2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステルを、実施例6で使用したものに準じた製造法を使用して製造する。
2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステルを、実施例6で使用したものに準じた製造法を使用して製造する。
Claims (11)
- R1が、C1−C8−アルキルおよびC3−C8−シクロアルキルからなる群から選択され;そして
R2が、水素およびC2−C8−アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択され;そして
R2が、水素およびC2−C4−アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。 - (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−8−プロピル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]−フェナントレン−2−オン;
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a,8−トリメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−2−オン;
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−ブチル−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−2−オン;
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]−フェナントレン−2−オン;
2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]−フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−イソ酪酸エチルエステル;
2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−プロピル−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステル;
2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−ブチル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステル;または
2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−8−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−酢酸エチルエステルである、請求項1に記載の化合物。 - 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤である他の薬剤と組合せている、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- 該他の薬剤がβ−2アドレナリン受容体アゴニストである、請求項5に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- 炎症状態の処置用医薬の製造のための、請求項1から4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 活性成分として請求項1から4のいずれかに記載の化合物を、所望により、その薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
- (i)(A)R2が水素である式Iの化合物の製造のために、対応するエステルを加水分解するか;または
(B)R2が、C2−C8−アルキルカルボニルおよびC3−C8−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される式Iの化合物の製造のために、R2が水素である式Iの対応する化合物を適当にアシル化し;そして
(ii)得られた式Iの化合物を遊離または塩形で回収すること
を含む、請求項1に定義の式Iの化合物の製造方法。
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