COM PUESTOS ORGÁN ICOS
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación , y a su uso como productos farmacéuticos. En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I :
en forma libre o de sal , en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono y cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes sig nificados: "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alq uilo de cadena recta o ramificada q ue tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .
"Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" denota un grupo cicloalifático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, metil-ciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, o cicioheptilo, pero de preferencia es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. "Alqu ilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbon ilo" denota carbonilo sustituido por alq uilo de 2 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De preferencia , alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-carbonilo. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbon ilo" denota carbonilo sustituido por un grupo cicloalifático q ue tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropil-, metil-ciclopropil-, ciclobutil-, metil-ciclobutil-, ciclopentil-, ciclohexil-, metil-ciclohexil-, dimetil-ciclohexil-, ó cicloheptil- ó ciclo-octil-carbonilo, pero de preferencia es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-ca rbonilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos q ue el contexto lo req uiera de otra manera , la palabra "comprenden", o las variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá para implicar la inclusión de u n entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Los compuestos de la Fórmula I son capaces de forma r sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo los ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídríco, o ácido yodh ídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y los ácidos orgánicos, por ejemplo los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico, y ácido butírico; los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, o ácido trifenil-acético; los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido O-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; y los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante los procedimientos formadores de sales conocidos. Los compuestos preferidos de la Fórmula I incluyen aquéllos en donde: R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo. Los compuestos especialmente preferidos de la Fórmula I incluyen aquéllos en donde, cualquiera de: Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-carbonilo. Los compuestos más especialmente preferidos de la Fórmula I incluyen aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I como se definen anteriormente en la presente, el cual comprende: (i) (A) Para la preparación de los compuestos de la Fórmula I , en donde R2 es hidrógeno, hidrolizar un éster correspondiente; o (B) Para la preparación de los compuestos de la
Fórmula I , en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, acilar apropiadamente un compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde R2 es hidrógeno; y (ii) Recuperar los compuestos resultantes de la Fórmula I en forma libre o de sal. La variante del proceso (A) se puede llevar a cabo empleando los procedimientos conocidos para hidrolizar esteres hasta los alcoholes correspondientes. De una manera conveniente, el éster se hace reaccionar con una solución acuosa de un carbonato inorgánico, de preferencia carbonato de potasio. La reacción de preferencia se lleva a cabo en un solvente protogénico, por ejemplo metanol. La temperatura de reacción convenientemente es desde 0°C hasta la temperatura ambiente. La variante del proceso (B) se puede llevar a cabo empleando los procedimientos conocidos para acilar alcoholes, con el fin de proporcionar el éster correspondiente. De una manera conveniente, el alcohol se hace reaccionar con un anhídrido, por ejemplo anhídrido isobutírico, en un solvente básico, por ejemplo piridina, o en un solvente que contenga una base. La temperatura de reacción es convenientemente desde 0°C hasta 35°C. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos intermediarios novedosos de la Fórmula I I :
en forma libre o de sal, en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 2 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.
Éstos se pueden utilizar como el éster de partida en la variante del proceso (A). Los compuestos de la Fórmula II se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula lll:
con un compuesto de la Fórmula IV:
,R1 HO— N' \ IV H
en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 2 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en la presencia de para-formaldehído y una base, de preferencia una amina secundaria, tal como di-isopropil-amina, empleando los procedimientos conocidos para la formación de isoxazolidina mediante la cicloadición de una nitrona. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente protogénico, por ejemplo etanol. La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente a temperatura elevada, por ejemplo de 60°C a 85°C. El compuesto de la Fórmula lll es conocido y se puede preparar a partir de prednisolona , de acuerdo con el método detallado en Yoon y colaboradores, Steroids ( 1 995) 60:445-451 . Los compuestos de la Fórmula IV están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar de acuerdo con el método detallado en Tetrahedron Letters ( 1 987) 28:2993-2994. Los compuestos de la Fórm ula I en forma libre, se pueden convertir en la forma de sal , y viceversa, de u na manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hid ratos o solvatos que contengan un solvente utilizado para la cristalización . Los compuestos de la Fórmula I se pueden recuperar de las mezclas de reacción , y se pueden purificar de una manera convencional . Los compuestos de la Fórmula I son útiles como productos farmacéuticos. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la Fórmula I para utilizarse como u n producto farmacéutico. Los compuestos de la Fórmula I tienen importantes propiedades farmacológicas. Por ejemplo, tienen una alta actividad anti-inflamatoria, la cual se puede demostrar por su enlace con el receptor glucocorticoide y la inhibición de la síntesis de TN F-alfa y su liberación en u na l ínea celular de macrófagos humana . El enlace con el receptor glucocorticoide se puede medir en el siguiente ensayo: El G R humano recombinante, expresado en células Sf9 de insecto infectadas con baculovirus, se obtiene en Panvera (Madison, Wl, EUA), así como el regulador de ensayo de GR y el ligando fluorescente registrado FluormoneMRGS1 (solución de metanol 200 nM). El ensayo se conduce en placas de 384 pozos mediante la adición en secuencia de una solución de sulfóxido de dimetilo diluida en serie del compuesto de prueba en agua (2 microlitros), Fluormone R-GS1 (2.2 nM en regulador de ensayo de GR, 10 microlitros), y solución de GR (8.8 nM en regulador de ensayo de GR, 10 microlitros). El ensayo se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la medición de polarización de fluorescencia utilizando un instrumento analista de múltiples pozos con filtros de excitación de 485 nanómetros y de emisión de 530 nanómetros. La concentración del compuesto de prueba que da como resultado el cambio medio-máximo en la polarización da la IC5o- Las curvas se ajustan utilizando el software OriginMR, y los valores Kl se calculan utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff. Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 3, y 4 tienen valores Ki de 0.5, 1.4, 0.4, y 0.2 nM, respectivamente, en este ensayo. La inhibición de la síntesis y liberación de TNF-alfa se puede medir mediante el siguiente ensayo: La línea celular de macrófagos humana U937 se obtiene en la American Type Culture Collection (Rockville, MD), y se cultiva en RPMI 1640 (Gibco, Reino Unido), complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento (Gibco, Reino Unido). La densidad celular se ajusta a 4 x 105 células/mililitro, y las células se diferencian mediante la adición de acetato de miristato de forbal (PMA, 20m nanogramos/mililitro) durante 4 horas. El PMA se remueve lavando, y las células adherentes se incuban durante 48 horas adicionales a 37°C en una incubadora humidificada con CO2 al 5 por ciento. Las células U937 diferenciadas se remueven utilizando el regulador de disociación celular (Gibco, Reino Unido), y la densidad celular se ajusta a 1 x 106 células/mililitro. Se colocan 100 microlitros de la suspensión celular en placas de cultivo de 96 pozos, y se agregan 50 microlitros ya sea del medio o del compuesto en la concentración apropiada en sulfóxido de dimetilo. Después de una incubación previa de 20 minutos a 37°C, las células se estimulan con 10 nanogramos/mililitro de lipopolisacárido (LPS, Sigma), y los sobrenadantes se cosechan después de 24 horas de incubación a 37°C en una incubadora humificada con CO2 al 5 por ciento. La concentración del TNFa en los sobrenadantes se determina mediante ELISA de emparedado, utilizando dos anticuerpos monoclonales que reconozcan diferentes epítopos de la citoquina (Pharmingen, Reino Unido). El enlace del segundo anticuerpo se analiza mediante incubación por pasos con un conjugado de estreptavidina-fosfatasa alcalina (Sigma, Reino Unido), y sal disódica de fosfato de 4-nitrofenilo. La densidad óptica se mide a 405 nanómetros, y la concentración de citoquina se calcula basándose en los resultados de las diluciones en serie del TN Fa recombinante estándar. Las curvas se ajustan, y los valores IC50 se calculan utilizando el software OriginMR. Los compuestos de los Ejemplos 1 , 2, 3, y 4 tienen valores IC50 de 1 .16, 4.95, 0.89, y 3.57 nM , respectivamente, en este ensayo. Considerando su actividad anti-inflamatoria, los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias, en particular enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo o que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana (para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiper-reactividad de las vías respiratorias. Además se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo, anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide), o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 y 6 a.m. , es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomática de asma previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las q ue es aplicable la presente invención incluyen neumocon iosis (una enfermedad inflamatoria, comú nmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o ag uda, y ocasionada por u na inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, los compuestos de la Fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares) , incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos a consecuencia de, o concomitantes con , sínd rome de Lóffler, neumon ía eosinofílica , infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical) , aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Ch urg-Strauss), gran uloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los compuestos de la Fórmula I también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias de la piel. Los compuestos de la Fórmula I también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis bernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades de las articulaciones, tales como artritis reumatoide, y enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Los compuestos de la Fórmula I también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en conjunto con otras sustancias de fármaco para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias, en particular sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, y anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de esos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de esos fármacos. Un compuesto de la Fórmula I se puede mezclar con el otro fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con , o después del otro fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando el agente de la invención y la sustancia de fármaco en la misma o diferente composición farmacéutica. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP-195543, DPC 1 1870, LTB4 etanolamida, LY 2931 1 1 , LY 255283, CGS025019C, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolate, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571 , LY-171883, Ro 24-5913, y L-648051 ; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-1 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCI D (TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanake) , KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751 , WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01 /13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431 , WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO
04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, y WO 04/037805; agonistas de A2A, tales como los descritos en las Patentes Números EP 1052264, EP 1241 176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877,
WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01 /23399, WO 01 /27130, WO 01 /27131 , WO 01 /60835, WO 01 /94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408; agonistas de A2B, tales como descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y agonistas del adrenoceptor beta (ß)-2, tales como albuterol (salbutamol) , metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol, carmoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 00751 14, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la Fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601 , y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/1 8007, WO 99/64035, US 2002/0055651 , WO 01 /421 93, WO 01 /83462, WO 02/66422 , WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/421 60, WO 03/421 64, WO 03/72539, WO 03/91 204, WO 03/99764, WO 04/1 6578 , WO 04/22547, WO 04/32921 , WO 04/3341 2 , WO 04/37768 , WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762 , WO 04/39766, WO 04/4561 8 , WO 04/46083, y WO 04/80964. Los fármacos broncodilatadores incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CH F 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también los que se describen en las Patentes Números EP 424021 , US 3714357, US 5171744, WO 01/041 18, WO 02/00652, WO 02/51841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, y WO 04/05285. Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores incluyen a los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles, en especial los agonistas del adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarínicos dobles, tales como los que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, WO 04/74246, y WO 04/74812. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y tefenadina, así como los que se dan a conocer en las Patentes N úmeros JP 2004107299, WO 03/099807, y WO 04/026841 . Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y uno o más inhibidores de PDE4, agonistas de A2A, antagonistas de A2B, agonistas del adrenoceptor ß-2, y/o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD, o en particular de asma. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y uno o más agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas de A2A, antagonistas de A2B, agonistas del adrenoceptor ß-2, y/o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o en particular de COPD. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición inflamatoria, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I como se describe anteriormente en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la Fórmula I , opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco broncodilatador o anti-inflamatorio, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes y técnicas convencionales conocidos en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán , y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I que tiene un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa , de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad , por ejemplo estearato de magnesio, típicamente del 0.05 al 1 .5 por ciento. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I , ya sea disuelto o suspendido, en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo.
La invención incluye (A) un compuesto de la Fórmula I en una forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol u otra composición atomizable, o en una forma de partícu las in halables, por ejemplo micronizada, (B) un med icamento inhalable q ue comprende un compuesto de la Fórmula I en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la Fórmula I en una forma inhalable en asociación con un d ispositivo para inhalación ; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la Fórmula I en una forma inhalable. Las dosificaciones de los compuestos de la Fórmula I empleados en la práctica de la presente invención , por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de admin istración . En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 1 0 miligramos, mientras q ue para la administración oral, las dosis d iarias adecuadas son del orden de 0.05 a 1 00 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. Ejemplos 1 a 5 Los compuestos de la Fórmula I se muestran en la siguiente tabla. Los métodos para su preparación se describen posteriormente en la presente. La tabla también muestra los datos de la espectrometría de masas (M H+). Los ejemplos están en forma libre.
Ejemplo 1 A una mezcla del 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroxi-4a,6a-dimetil-2-oxo-8-propil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-oxo-etil-éster del ácido acético (Ejemplo 6) (0.082 gramos, 0.173 milimoles) en metanol (2 mililitros), se le agrega una solución acuosa de carbonato de potasio (0.563 gramos, 4.08 milimoles en 2 mililitros de H2O). La reacción se agita durante 2 horas, luego se diluye con agua, y se acidifica. El producto se extrae en dicloro-metano, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra utilizando un evaporador giratorio, para dar el producto deseado, (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroxi-6b-(2-hidroxi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-propil-4a,4b,5,6,6a,6b,8, 9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona. Ejemplo 2 La (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroxi-6b-(2-hidroxi-acetil)- 4a,6a,8-trimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona se prepara a partir del siguiente compuesto, empleando un procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 1. El 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroxi-4a,6a,8-trimetil-2-oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-oxo-etil-éster del ácido acético se conoce de Green y colaboradores, J. Med. Chem. (1982) 25:1492-1495. Ejemplo 3 La (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-butil-5-hidroxi-6b-(2-hidroxi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno-[2,1-a]-fenantren-2-ona se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 7, empleando un procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 1. Ejemplo 4 La (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-ciclohexil-5-hidroxi-6b-(2-hidroxi- acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b-5,6,6a,6b,8,9,9a, 10, 10a, 10b, 1 1 , 12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno-[2, 1 -a]-fenantren-2-ona se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 8, empleando un procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 1 . Ejemplo 5 Una mezcla de la (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-ciclohexil-5-hidroxi-6b-(2-hidroxi-acetil)-4a,6a-dimetil- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a, 10, 10a, 10b, 1 1 , 12-tetradecahidro-7-oxa-8-pentaleno-[2, 1 -a]-fenantren-2-ona (0.054 gramos, 0.1 15 milimoles) y anhídrido isobutírico (0.019 gramos, 0.121 milimoles) en piridina (0.5 mililitros) se agita durante la noche. La reacción se calienta a 35°C durante 2 horas, luego se agregan 0.01 gramos adicionales de anhídrido isobutírico, y la temperatura se reduce hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se diluye con HCl acuoso, y el producto se extrae en CH2CI2. La capa orgánica se seca y se concentra utilizando un evaporador giratorio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía, para proporcionar el producto deseado de 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-ciclohexil-5-hidroxi-4a,6a-dimetil-2-oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a, 10, 10a, 10b, 1 1 , 12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno-[2, 1 -a]-fenantren-6b-il)-2-oxo-etil-éster del ácido isobutírico. Ejemplo 6 a 8 Los compuestos de la Fórmula I I se muestran en la siguiente tabla. Los métodos para su preparación se describen posteriormente en la presente. La tabla incluye los datos de espectrometría de masas (MH+). Los ejemplos están en forma libre.
Ejemplo 6 Una mezcla del 2-((10R,11S,13S)-11-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-6,7,8,9, 10,11 ,12,13,14,15-decah id ro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxo-etil-éster del ácido acético (0.576 gramos, 1.5 milimoles), n-propil-hidroxilamina (0.166 gramos, 1.5 milimoles), di-isopropil-amina (0.166 gramos, 1.65 milimoles), y para-formaldehído (0.029 gramos, 0.97 milimoles) en etanol (25 mililitros) se calienta a 85°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se agrega a agua, y el producto se extrae en dicloro-metano. El dicloro-metano se seca sobre sulfato de sodio y se concentra utilizando un evaporador giratorio, para proporcionar el producto deseado de 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroxi-4a,6a-dimetil-2-oxo-8-propil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno-[2,1-a]-fenantren-6b-il)-2-oxo-etil-éster del ácido acético. Ejemplo 7 El 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-butil-5-hidroxi-4a,6a-dimetil-2-oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno[2,1-a]-fenantren-6b-il)-2-oxo-etil-éster del ácido acético se prepara empleando un procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 6. Ejemplo 8 El 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-ciclohexil-5-hidroxi-4a,6a-dimetil-2-oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahidro-7-oxa-8-aza-pentaleno[2,1-a]-fenantren-6b-il)-2-oxo-etil-éster del ácido acético se prepara empleando un procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 6.