MX2007001645A

MX2007001645A - Compuestos organicos.

Info

Publication number: MX2007001645A
Application number: MX2007001645A
Authority: MX
Inventors: Clive Mccarthy; Gurdip Bhalay; Andrew Dunstan; Angela Glen; Trevor John Howe
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-08-10
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2007-04-10
Also published as: JP2008509184A; GB0417802D0; WO2006015852A1; US20080096943A1; RU2007108656A; AU2005270306B9; EP1778628A1; AU2005270306B2; CA2574914A1; KR20070047302A; AU2005270306A1; CN101001833A; BRPI0514181A

Abstract

Los compuestos de la Formula (I): (ver formula) en forma libre o de sal, en donde Ar, R1, R2, R3, X y T tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, son utiles para el tratamiento de una condicion mediada por CCR-3, en particular una condicion inflamatoria o alergica, tal como una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen a los compuestos, y procesos para la preparacion de los compuestos.

Description

COM PU ESTOS ORGÁN ICOS Esta invención se refiere a compuestos orgá nicos, a su preparación , y a su uso como productos farmacéuticos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I : en forma libre o de sal , en donde: T es u n g rupo cíclico seleccionado a partir de fen ilo y u n anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del g rupo q ue consiste en n itrógeno, oxígeno y azufre, estando este g rupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; X es -O-, ca rbonilo, metileno, o un en lace; m es u n entero de 1 a 5; R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fenilo, hidroxilo, o un an illo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átom os del an illo se selecciona a partir del g ru po q ue consiste en nitrógeno , oxígen o , y azufre ; n es un entero de 2 a 8 ; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en h id rógeno, ciano, hid roxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono ; R5 es h idrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y U es un g rupo cíclico seleccionado a partir del g rupo que consiste en fen ilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del grupo q ue consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este g rupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hid roxilo, carboxilo, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes sig nificados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualq uier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, denota un elemento perteneciente al grupo 1 7 (anteriormente el grupo Vi l) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. De preferencia, halógeno es flúor, cloro, o bromo.

"Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bicíclico, tal como biciclo-heptilo o biciclo-octilo. De una manera preferible, "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo. "Anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina, o tiazol. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen isoxazol.

A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, se entenderá que la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", implican la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupos de enteros o pasos. Los compuestos preferidos de la Fórmula I, en forma libre o de sal, incluyen aquéllos en donde: T es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace; R1 y R2 son ambos hidrógeno; m es 1 ; Ra es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 y R4 son ambos hidrógeno; n es 4; R5 es hidrógeno; y U es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la fórmula I, en forma libre o de sal, incluyen aquéllos en donde: T es fen ilo opcional m ente sustituido por halógeno ; X es un enlace; R 1 y R2 son ambos hidrógeno; m es 1 ; Ra es alquilo de 1 a 4 átomos de ca rbono; R3 y R4 son ambos hidrógeno; n es 4; R5 es h idrógeno; y U es un g ru po cíclico seleccionado a partir del g rupo que consiste en fenilo, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del a n illo es nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, nitro , alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. M uchos de los compuestos representados por la Fórmu la I son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos haloh ídricos, tales como ácido fluorh ídrico, ácido clorh ídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico , ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico, y ácido butírico; de los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; de los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; de los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, o ácido trifenil-acético; de los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; y de los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la Fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en este campo; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o las sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanol-aminas, bencil-aminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. En los compuestos en donde haya un átomo de carbono asimétrico, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales, como las mezclas, por ejemplo las mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos específicos de la invención, son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, el cual comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: en donde T, X, m, R1, R2, Ra, n, R3, R4, y R5, son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula lll: en donde U es como se define anteriormente en la presente; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal. Este proceso se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con isocianatos, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo utilizando un solvente orgánico, por ejemplo dimetil-formamida. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula II son novedosos, y se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IV: en donde T, X, m, R1, R2, Ra, n, R3, R4, y R5, son como se definen anteriormente en la presente, y W denota un sustrato en fase sólida químicamente enlazado al grupo metileno indicado, con un reactivo que disocie el enlace entre los -NH y -COOCH2-W indicados, separando de esta manera el compuesto de la Fórmula II del sustrato para reemplazar W con hidrógeno. La reacción se puede efectuar empleando métodos conocidos para la separación de compuestos de amino enlazados con sustrato, a partir de un sustrato, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo bajo condiciones acidas, por ejemplo utilizando una mezcla de ácido trifluoro-acético (TFA) y un solvente orgánico, tal como diclorometano (DCM). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula lll están comercialmente disponibles, o bien se pueden obtener mediante los procedimientos conocidos para la preparación de isocianatos. Los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula V: en la presente "resina de yoduro de Wang", en donde n, R3, R4, R5, y W son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula VI: en donde T, X, m, R1, R2, y Ra, son como se definen anteriormente en la presente, empleando los procedimientos conocidos para la reacción de compuestos de amino con yoduros de alquilo, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en la presencia de un eliminador de ácido no nucleofílico, tal como di-isopropil-etil-amina (DIPEA/base de Hünig), y utilizando un solvente orgánico, tal como dimetilformamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas elevadas, por ejemplo de 50°C a 80°C, pero de preferencia de aproximadamente 55°C. Los compuestos de la Fórmula V se pueden preparar mediante la reacción del alcohol primario correspondiente de la Fórmula Vil: Vil en donde n, R , R4, R5, y W son como se definen anteriormente en la presente, con yodo, por ejemplo empleando los procedimientos conocidos, tales como la reacción en un solvente orgánico inerte, tal como una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y acetonitrilo, en la presencia de una triaril-fosfina y una base, tal como imidazol, convenientemente a una temperatura de 10°C a 40°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula VI están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar empleando los métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula Vil se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VIII: en donde n, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula IX: en donde W es un sustrato en fase sólida, siendo el compuesto basado en resina de la Fórmula IX referido posteriormente en la presente como "resina de para-nitrofenol de Wang" o "resina PNP de Wang", o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente utilizando un solvente orgánico, tal como dimetil-formamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, pero de preferencia la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula VIII están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar empleando los métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula IX se pueden preparar mediante la reacción del cloroformato de p-nitro-fenilo con un compuesto de la Fórmula X: empleando los procedimientos conocidos para la reacción de haloformatos con alcoholes, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en la presencia de una base orgánica, por ejemplo N-metil-morfolina, y utilizando un solvente orgánico, tal como dicloro-metano (DCM). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, pero de preferencia la temperatura ambiente. Los compuestos basados en resina de la Fórmula X están comercialmente disponibles, por ejemplo como resinas de poliestireno modificadas, tales como la resina de Wang que tiene un fenoxi-alquilo sustituido por p-hidroxi-metilo unido a los anillos de benceno esqueléticos del poliestireno. Los compuestos de la Fórmula I en forma libre se pueden convertir a la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional.

Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contengan a un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la Fórmula I se pueden recuperar de las mezclas de reacción, y se pueden purificar de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos. Los compuestos de la Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como antagonistas del receptor CCR-3, inhibiendo de esta manera la infiltración y activación de las células inflamatorias, en particular los eosinófilos, e inhibiendo la respuesta alérgica. Las propiedades inhibidoras de los agentes de la invención se pueden demostrar en el siguiente ensayo: Las células recombinantes que expresan el CCR-3 humano, son capturadas por perlas SPA de aglutinina de germen de trigo (WGA) y polivinil-toluideno (PVT) (disponibles en Amersham), a través de una interacción específica entre la aglutinina de germen de trigo y los residuos de carbohidrato de las glicoproteínas que se encuentran sobre la superficie de las células. La [125l]-eotaxina humana (disponible en Amersham) se enlaza específicamente con los receptores CCR-3, poniendo la [125l]-eotaxina humana en estrecha proximidad a las perlas SPA. Mediante esta proximidad, las partículas-a emitidas de la [125]-eotaxina humana excitan al fluoróforo de las perlas, y producen luz. La [125]-eotaxina humana libre en solución, no está en estrecha proximidad al cintilante, y por consiguiente, no produce luz. Por consiguiente, el conteo de cintilación es una medida del grado hasta el cual el compuesto de prueba inhibe el enlace de la eotaxina con el CCR-3. Preparación de Regulador de Ensayo: Se disuelven 5.96 gramos de HEPES y 7.0 gramos de cloruro de sodio en agua destilada, y se agregan CaCI2 acuoso 1M (1 mililitro) y MgCI2 acuoso 1M (5 mililitros). El pH se ajusta a 7.6 con NaOH, y la solución se lleva hasta un volumen final de 1 litro, utilizando agua destilada. Luego se disuelven 5 gramos de albúmina de suero bovino y 0.1 gramos de azida de sodio en la solución, y el regulador resultante se almacena a 4°C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa COMPLETEMR (disponible en Boehringer) por 50 mililitros del regulador en el día del uso. Preparación de Regulador de Homogeneización: Se disuelve base-Tris (2.42 gramos) en agua destilada, el pH de la solución se ajusta a 7.6 con ácido clorhídrico, y la solución se diluye con agua destilada hasta un volumen final de 1 litro. El regulador resultante se almacena a 4°C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa COMPLETEMR por 50 mililitros del regulador en el día del uso. Preparación de Membranas: Se remueven las células de leucemia de basófilos de rata confluentes (RBL-2H3) que expresan establemente CCR-3, de los matraces de cultivo de tejido, utilizando el regulador de disociación celular sin enzimas, y se vuelven a suspender en suero regulado con fosfato. Las células se centrifugan (800 g, 5 minutos), el granulo se vuelve a suspender en regulador de homogeneización helado utilizando 1 mililitro de regulador de homogeneización por gramo de células, y se incuban sobre hielo durante 30 minutos. Las células se homogeneizan sobre hielo con 10 pasadas en un mortero y pistilo de vidrio. El homogenato se centrifuga (800 g, 5 minutos, 4°C), el sobrenadante se centrifuga adicionalmente (48,000 g, 30 minutos, 4°C), y el granulo se vuelve a disolver en el Regulador de Homogeneización que contiene glicerol al 10 por ciento (volumen/volumen). El contenido de proteína de la preparación de membrana se estima mediante el método de Bradford (Anal. Biochem. (1976) 72: 248), y se congelan instantáneamente alícuotas, y se almacenan a -80°C. El ensayo se lleva a cabo en un volumen final de 250 microlitros por pozo de una microplaca OPTIPLATEMR (ex Canberra Packard). A los pozos seleccionados de la microplaca se les agregan 50 microlitros de soluciones de un compuesto de prueba en Regulador de Ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo a l 5 po r ciento (concentraciones de 0.01 n M a 1 0 µM). Con el fin de determinar el enlace total , se ag regan 50 microlitros del Regulador de Ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento a otros pozos seleccionados. Para determinar el enlace no específico, se ag regan 50 microlitros de eotaxina h uma na 1 00 nM (ex R&D Systems) en Reg ulador de Ensayo conten iendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento a pozos seleccionados adicionales. A todos los pozos se les agregan 50 microlitros de [125l]-eotaxina h umana (ex Amersham) en Regulador de Ensayo conteniendo sulfóxido de d imetilo al 5 por ciento en una concentración de 250 pM (para dar una concentración final de 50 pM por pozo) , 50 microlitros de perlas SPA de WGA-PVT en Regulador de Ensayo (para dar una concentración final de 1 .0 milig ramos de perlas por pozo) , y 1 00 microlitros de la preparación de membrana en una concentración de 1 00 microgramos de proteína en Reg ulador de Ensayo (para dar una concentración final de 1 0 microg ramos de proteína por pozo). Luego se incuba la placa durante 4 horas a temperatura ambiente. La placa se sella utilizando TOPSEAL-SMR (ex Can berra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las cintilaciones resultantes se cuentan utilizando un Canberra Packard TOPCO U NTM R, contándose cada pozo du rante 1 min uto. La concentración del compuesto de prueba en la cual se presenta una in hibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de concentración-inhibición de una manera convencional. Los compuestos de los Ejemplos q ue se encuentran más adelante en la presente, tienen valores IC50 del orden de 1 µM ó menos en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 , 2, 3, y 5, tienen valores IC50 de 1 .54, 0.049, 0.181 , y 0.197 µM, respectivamente. Teniendo consideración de su inhibición del enlace de CCR-3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de las condiciones mediadas por CCR-3, en particular las condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención pueden ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, de la hiper-reactividad bronquial, de la remodelación , o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo o que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiper-reactividad de las vías respiratorias. Además se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 y las 6 a.m., es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por una inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia o concomitantes a síndrome de Loffler, neumonía eosínofílica, infestación parasitaria (en particular de etazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetifor is, escleroderma, vitíligo, angiitis con hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827, y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoíde no esteroidales, tales como los descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, y WO 04/26248; antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, y los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; antagonistas de LTD4, tales como incluyendo montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913, y L-648051; agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-etil]-2(3H)-benzotiazolona, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, y WO 04/037805; agonistas de A2a, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083; y antagonistas de A2b, tales como los descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298. Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también los descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, y WO 04/05285; y agonistas del adrenoceptor beta (ß)-2, tales como los agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como albuterol (salbuta ol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol, carmoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la Fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, y WO 05/044787.

Las sustancias de fármaco anti-histamínicas co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y tefenadina, así como los que se dan a conocer en las Patentes Números WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y uno o más esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o en particular de asma. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o en particular de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios, son aquéllas con otros antagonistas de receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, y CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-a ino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), los antagonistas CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), y en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/018425 y WO 04/026873. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, o broncodilatador, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por lo tanto, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, tal como estearato de magnesio, por ejemplo del 0.01 al 1.5 por ciento. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye (A) un agente de la invención en una forma inhalable, por ejemplo en un aerosol o en otra composición atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo en una forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende al agente de la invención en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene un agente de la invención en una forma inhalable.

Las dosificaciones de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de las condiciones particulares que se vayan a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.01 a 30 miligramos/ kilogramo, mientras que para la administración oral, las dosificaciones diarias adecuadas son del orden de 0.01 a 100 miligramos/kilogramo. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. EJEMPLOS Los compuestos especialmente preferidos de la Fórmula I son también los compuestos de la Fórmula XI: en donde X, Y, n, y T son como se muestran en la siguiente tabla, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas de caracterización ([MH+] + ). Tabla I Preparación de Materiales de Partida Resina PNP de Wang Se agrega cloroformato de 4-nitro-fenilo (260 gramos, 1.30 milimoles) como una solución en 500 mililitros de dicloro-metano (DCM) a la resina de Wang (resina de alcohol p-benciloxi-bencílico, ex Calbiochem Novabiochem, 350 gramos, 0.60 milimoles) suspendida en 1,000 mililitros de dicloro-metano y N-metil-morfolina (196 mililitros, 1.79 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La resina se filtra y se lava sucesivamente utilizando metanol, dicloro-metano, y éter, para dar la resina de para-nitrofenol de Wang [IR. 1761.5 cm'1; Carga de 1.20 milimoles/ gramo]. Resina de yoduro de Wang Se agrega 1-amino-3-propanol (27 mililitros, 350 milimoles) a una suspensión de resina PNP de Wang (93 gramos, 116.4 milimoles), en dimetil-formamida (100 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtra, y la resina se lava en sucesión con metanol, dicloro-metano, y finalmente con éter, para dar la resina de amino-propanol de Wang (resina AP de Wang). A esto, se le agrega una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y cianuro de metilo (1,000 mililitros, 1:1, volumen/volumen), seguida por trifenil-fosfina (91.8 ramos, 350 milimoles), yodo (88.83 gramos, 350 milimoles), e imidazol (23.83 gramos, 350 milimoles). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtra, y luego se lava con dimetil-formamida copiosa, dicloro-metano, y metanol, para dar la resina de yoduro de Wang. Ejemplo 1 1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-(4-r(4-fluoro-bencil)-metil-amino1-butil)-urea Se agrega una solución de 4-(fluoro-bencil)-metil-amina (2.05 gramos, 14.73 milimoles) y DIPEA (2.6 mililitros, 14.73 milimoles), a una suspensión de resina de yoduro de Wang (5.8 gramos, 7.37 milimoles) en 100 mililitros de dimetil-formamida, y se agita a 55°C durante 60 horas. La resina se enfría y se lava utilizando dimetilformamida (40 mililitros, 8 veces), metanol (50 mililitros, 2 veces), y dicloro-metano (40 mililitros, 12 veces), luego se trata con una mezcla de ácido trifluoro-acético y dicloro-metano (50 mililitros, 1:1, volumen/volumen) a temperatura ambiente durante 40 minutos, se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo se trata con la resina básica (AMBERLYSTMR A-21), para dar el Intermediario de Resina II de la Fórmula II. Se agrega isocianato de 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo (173 miligramos, 1.25 milimoles) en dimetil-formamida (5 mililitros), a una solución del Intermediario de Resina II (300 miligramos, 1.25 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros), y la mezcla se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía para dar el producto del título como un sólido blanco. Ejemplo 2 1-(3.4-difluoro-fenil)-3-f4-r(4-fluoro-bencil)-metil-amino1-butil>-urea Se mezclan 2.6 mililitros (14.73 milimoles) de DIPEA y 4-(fluoro-bencil)-metil-amina, con una suspensión de 5.8 gramos (7.37 milimoles) de resina de yoduro de Wang en 100 mililitros de dimetilformamida, y se agitan a 55°C durante 60 horas. La resina se enfría y se lava utilizando dimetil-formamida (40 mililitros, 8 veces), metanol (50 mililitros, 2 veces), y dicloro-metano (40 mililitros, 12 veces); entonces la resina se trata con una mezcla de ácido trifluoroacético y dicloro-metano (50 mililitros, 1:1, volumen/volumen) a temperatura ambiente durante 40 minutos, se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo se trata con la resina básica (AMBERLYSTMR A- 21), para dar el Intermediario de Resina II de la Fórmula II. Se agrega isocianato de 3,4-difluoro-fenilo (188 miligramos, 1.25 milimoles) en 5 mililitros de dimetil-formamida, y la mezcla se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía, para dar el producto del título como un sólido blanco [MH+ 366.1]. Los compuestos de los Ejemplos 3 a 7 se preparan empleando procedimientos análogos a los usados en el Ejemplo 2, utilizando los materiales de partida apropiados.

Claims

REIVI NDICACION ES U n compuesto de la Fórmula I : en forma libre o de sal , en donde: T es un g rupo cíclico seleccionado a partir de fenilo y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del g rupo q ue consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este g rupo cíclico opcionalmente sustitu ido por halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono ; X es -O-, carbonilo , metileno , o un enlace; m es u n entero de 1 a 5; R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir del gru po que consiste en hidrógeno, ciano, hid roxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fenilo, hidroxilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del an illo se selecciona a partir del g rupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; n es un entero de 2 a 8 ; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo q ue consiste en hid rógeno, ciano, h id roxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y U es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y u n anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del g rupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hid roxilo, carboxilo, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono. 2. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: T es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace; R1 y R2 son ambos hid rógeno; m es 1 ; Ra es alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 y R4 son ambos hidrógeno; n es 4; R5 es hidrógeno ; y U es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: T es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace; R1 y R2 son ambos hidrógeno; m es 1 ; Ra es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son ambos hidrógeno; n es 4; R5 es hidrógeno; y U es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. 4. Un compuesto de la Fórmula I, sustancialmente como describe en la presente, en cualquiera de los Ejemplos. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, bronco-dilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este compuesto y la sustancia de fármaco en la misma o diferente composición farmacéutica. 7. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3. 9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 10. Un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, como se definen en la reivindicación 1, el cual comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: en donde T, X, m, R1, R2, Ra, n, R3, R4, y R5, son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula lll: en donde U es como se define anteriormente en la presente; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal. 11. Un compuesto de la Fórmula II: en forma libre o de sal, en donde: T es un grupo cíclico seleccionado a partir de fenilo y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; X es -O-, carbonilo, metileno, o un enlace; m es un entero de 1 a 5; R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fenilo, hidroxilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; n es un entero de 2 a 8; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.