MX2007001643A

MX2007001643A - Derivados de piperazina con actividad inhibidora de ccr3.

Info

Publication number: MX2007001643A
Application number: MX2007001643A
Authority: MX
Inventors: Darren Mark Legrand
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-08-10
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2007-04-10
Also published as: US7482347B2; RU2007108658A; ATE488512T1; AU2005270305B2; EP1778671B1; CN1993352B; WO2006015851A1; AU2005270305A1; CN1993352A; BRPI0514308A; DE602005024816D1; US20080096898A1; EP1778671A1; JP2008509183A; CA2574292A1; GB0417804D0

Abstract

Los compuestos de la Formula (I): (ver formula) en forma libre o de sal, en donde Ar, R1, R2, R3, X y T tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, son utiles para el tratamiento de una condicion mediada por CCR3, en particular una condicion inflamatoria o alergica, tal como una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen a los compuestos, y procesos para la preparacion de los compuestos.

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINA CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE CCR3 Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I: en forma libre o de sal, en donde: Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, o metilo; X es un enlace ó alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; y T es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, en el entendido de que, cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 es diferente de hidroxilo. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, denota un elemento perteneciente al grupo 17 (anteriormente el grupo Vil) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. De preferencia, halógeno es flúor, cloro, o bromo.

"Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia 1, 2, ó 3 átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro. De una manera preferible, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1, 2, ó 3 átomos de flúor o cloro. "Tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota tioalquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono es tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bicíclico, tal como biciclo-heptilo o biciclo-octilo. De una manera preferible, "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo. "Alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces de carbono-carbono. De preferencia, "alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono" es "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono". "Anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros en donde cuando menos un heteroátomo del anillo se selecciona a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre", como se utiliza en la presente, puede estar saturado o insaturado, e incluye, por ejemplo, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxazol, ¡soxazol, tiofeno, isotiazol, oxadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, triazina, oxazina, tiazol, morfolino, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indano, o indeno. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen isoxazol, tiofeno, y quinolina. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", "haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", como se utiliza en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupos de enteros o pasos. Los compuestos preferidos de la Fórmula I, en forma libre o de sal, incluyen aquéllos en donde: Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R1, R2, y R3 son cada uno hidrógeno; X es un enlace o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; y T es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo. Otros compuestos preferidos de la Fórmula I, en forma libre o de sal, incluyen aquéllos en donde: Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, en especial para con respecto al átomo de carbono unido al grupo metileno indicado; R\ R2, y R3 son cada uno hidrógeno; X es un enlace o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; y T es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, de preferencia ¡nsaturado, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo. Muchos de los compuestos representados por la Fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico, y ácido butírico; de los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; de los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; de los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, o ácido trifenil-acético; de los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi- naftalen-2-carboxílico; y de los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la Fórmula f que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en este campo; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o las sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanol-aminas, bencil-aminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. En los compuestos en donde haya un átomo de carbono asimétrico, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales, como las mezclas, por ejemplo las mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos específicos de la invención, son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos.

La invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: en donde Ar, R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula lll: en donde Y y T son como se definen anteriormente en la presente, y Q es cloro o flúor; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal. Este proceso se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de piperidinas con fluoruros de sulfonilo o cloruros de sulfonilo, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo utilizando solventes orgánicos, por ejemplo dicloro-metano (DCM) y una base, por ejemplo trietil-amina (TEA). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula II son novedosos, y se pueden preparar mediante la hidrólisis de un compuesto de la Fórmula IV: en donde Ar, R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y W denota un sustrato en fase sólida químicamente enlazado con el grupo metileno indicado, con un reactivo que disocie el enlace entre N- y -COOH2-W indicados, separando de esta manera el compuesto de la Fórmula II del sustrato para reemplazar el -COOH2-W con hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo empleando métodos conocidos para la separación de compuestos de amino enlazados con sustrato, a partir de un sustrato, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo bajo condiciones acidas, por ejemplo utilizando una mezcla de ácido trifluoro-acético (TFA) y un solvente orgánico, tal como diclorometano (DCM). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula lll están comercialmente disponibles, o bien se pueden obtener mediante los procedimientos conocidos para la preparación de fluoruros de sulfonilo o cloruros de sulfonilo. Los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula V: en la presente "resina de yoduro de Wang", en donde R3 y W son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula VI: en donde Ar, R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente, empleando los procedimientos conocidos para la preparación de compuestos de amino con yoduros de alquilo, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en la presencia de un eliminador de ácido no nucleofílico, tal como di-isopropil-etil-amina (DIPEA/base de Hünig), y utilizando un solvente orgánico, tal como dimetil-formamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas elevadas, por ejemplo de 50°C a 80°C, pero de preferencia de aproximadamente 55°C. Los compuestos de la Fórmula V se pueden preparar mediante la reacción del alcohol primario correspondiente de la Fórmula Vil: HV \ —J yV >,_ I CI_0_? ?_W Vil H en donde W es como se define anteriormente en la presente, con yodo, por ejemplo empleando los procedimientos conocidos, tales como la reacción en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano (THF) y acetonitrilo, en la presencia de una triarilfosfina y una base, tal como imidazol, convenientemente a una temperatura de 1Q°C a 40°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula VI están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar empleando los métodos conocidos para la preparación de bencil-piperazinas sustituidas o insustituidas. Los compuestos de la Fórmula Vil se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VIII: en donde R3 es como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula IX: en donde W es un sustrato en fase sólida, siendo el compuesto basado en resina de la Fórmula IX referido posteriormente en la presente como "resina de para-nitrofenol de Wang" o "resina PNP de Wang", o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente utilizando un solvente orgánico, tal como dimetíl-formamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, pero de preferencia a la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula VIII están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar empleando los métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula IX se pueden preparar mediante la reacción del cloroformato de p-nitro-fenilo con un compuesto de la Fórmula X: en donde W es como se define anteriormente en la presente, empleando los procedimientos conocidos para la reacción de haloformatos con alcoholes, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en la presencia de una base orgánica, por ejemplo N-metil-morfolina, y utilizando un solvente orgánico, tal como dicloro-metano (DCM). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, pero de preferencia a la temperatura ambiente. Los compuestos basados en resina de la Fórmula X están comercialmente disponibles, por ejemplo como resinas de poliestireno modificadas, tales como la resina de Wang que tiene un fenoxi-alquilo sustituido por p-hidroxi-metilo unido a los anillos de benceno esq ueléticos del poliestireno . Los com puestos de la Fórm ula I en forma libre se pueden conve rti r a la fo rm a de sa l , y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hid ratos o solvatos que contengan a u n solvente utilizado para la cristalización . Los compuestos de la Fórm u la I se pueden recuperar de las mezclas de reacción , y se pueden purificar de una manera convencional . Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional , por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos. Los compuestos de la Fórmu la I , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de u na manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles como productos farmacéuticos. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la Fórmula I , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como antagonistas del receptor CCR3, inhibiendo de esta manera la infiltración y activación de las células inflamatorias, en particular los eosinófilos, e inhibiendo la respuesta alérg ica . Las propiedades inhibidoras de los agentes de la invención se pueden demostrar en el siguiente ensayo: Las células recombinantes que expresan CCR3 humano, son capturadas por perlas SPA de aglutinina de germen de trigo (WGA) y polivinil-toluideno (PVT) (disponibles en Amersham), a través de una interacción específica entre la aglutinina de germen de trigo y los residuos de carbohidrato de las glicoproteínas que se encuentran sobre la superficie de las células. La [125l]-eotaxina humana (disponible en Amersham) se enlaza específicamente con los receptores de CCR3, poniendo la [125l]-eotaxina humana en estrecha proximidad a las perlas SPA. Mediante esta proximidad, las partículas-a de la [125]-eotaxina humana excitan al fluoróforo de las perlas, y producen luz. La [125]-eotaxina humana libre en solución no está en estrecha proximidad al cintilante, y por consiguiente, no produce luz. Por consiguiente, el conteo de cintilación es una medida del grado hasta el cual el compuesto de prueba inhibe el enlace de la eotaxina con el CCR3. Preparación de Regulador de Ensayo: Se disuelven 5.96 gramos de HEPES y 7.0 gramos de cloruro de sodio en agua destilada, y se agregan CaCI2 acuoso 1M (1 mililitro) y MgCI2 acuoso 1M (5 mililitros). El pH se ajusta a 7.6 con NaOH, y la solución se lleva hasta un volumen final de 1 litro, utilizando agua destilada. Luego se disuelven 5 gramos de albúmina de suero bovino y 0.1 gramos de azida de sodio en la solución, y el regulador resultante se almacena a 4°C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa COMPLETEMR (disponible en Boehringer) por 50 mililitros del regulador en el día del uso.

Preparación de Regulador de Homogeneización: Se disuelve base-Tris (2.42 gramos) en agua destilada, el pH de la solución se ajusta a 7.6 con ácido clorhídrico, y la solución se diluye con agua destilada hasta un volumen final de 1 litro. El regulador resultante se almacena a 4°C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa COMPLETEMR por 50 mililitros del regulador en el día del uso. Preparación de Membranas: Se remueven las células de leucemia de basófilos de rata confluentes (RBL-2H3) que expresan establemente CCR3, de los matraces de cultivo de tejido, utilizando el regulador de disociación celular sin enzimas, y se vuelven a suspender en suero regulado con fosfato. Las células se centrifugan (800 g, 5 minutos), el granulo se vuelve a suspender en regulador de homogeneización helado utilizando 1 mililitro de regulador de homogeneización por gramo de células, y se incuban sobre hielo durante 30 minutos. Las células se homogeneizan sobre hielo con 10 pasadas en un mortero y pistilo de vidrio. El homogenato se centrifuga (800 g, 5 minutos, 4°C), el sobrenadante se centrifuga adicionalmente (48,000 g, 30 minutos, 4°C), y el granulo se vuelve a disolver en el Regulador de Homogeneización que contiene glicerol al 10 por ciento (volumen/volumen). El contenido de proteína de la preparación de membrana se estima mediante el método de Bradford {Anal. Biochem. (1976) 72:248), y se congelan instantáneamente alícuotas, y se almacenan a -80°C. El ensayo se lleva a cabo en un volumen final de 250 microlitros por pozo de una microplaca OPTIPLATEMR (ex Canberra Packard). A los pozos seleccionados de la microplaca se le agregan 50 microlitros de soluciones de un compuesto de prueba en Regulador de Ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (concentraciones de 0.01 nM a 10 µM). Con el fin de determinar el enlace total, se agregan 50 microlitros del Regulador de Ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento a otros pozos seleccionados. Para determinar el enlace no específico, se agregan 50 microlitros de eotaxina humana 100 nM (ex R&D Systems) en Regulador de Ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento a pozos seleccionados adicionales. A todos los pozos se les agregan 50 microlitros de [125l]-eotaxina humana (ex Amersham) en Regulador de Ensayo conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento en una concentración de 250 pM (para dar una concentración final de 50 pM por pozo), 50 microlitros de perlas SPA de WGA-PVT en Regulador de Ensayo (para dar una concentración final de 1.0 miligramos de perlas por pozo), y 100 microlitros de la preparación de membrana en una concentración de 100 microgramos de proteína en Regulador de Ensayo (para dar una concentración final de 10 microgramos de proteína por pozo). Luego se incuba la placa durante 4 horas a temperatura ambiente. La placa se sella utilizando TOPSEAL-SMR (ex Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las cintilaciones resultantes se cuentan utilizando un Canberra Packard TopCount, contándose cada pozo durantel minuto. La concentración del compuesto de prueba en la cual se presenta u na in h ibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de concentración-inhibición de una manera convencional. Los compuestos de los Ejemplos q ue se encuentran más adelante en la presente, tienen valores I C50 del orden de 1 µM ó menos en el ensayo anterior. Por ejemplo , los compuestos de los Ejemplos 1 , 2 , y 3, tienen valores IC50 de 0.257, 0.290, y 0.056 µM , respectivamente. Teniendo consideración de su inh ibición del en lace de CCR3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de las condiciones med iadas por CC R3, en particular las condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención pueden ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resu ltado, por ejemplo, la red ucción del daño del tej ido, de la hiper-reactividad bronquial , de la remodelación , o del progreso de la enfermedad . Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualq uier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico) , asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronqu ítico, asma inducido por ejercicio, asma ocu pacional, y asma ind ucido en seg uida de infección bacteriana . También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo o que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 y las 6 a.m., es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por una inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hiper-eosinofilía como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia o concomitantes a síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis bronco-pulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis con hipersensibilidad, urticaria, penfigoide huloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.

La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827, y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroidales, tales como los descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, y WO 04/26248; antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, y los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; antagonistas de LTD4, tales como incluyendo montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913, y L-648051; agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-etil]- 2(3H)-benzotiazolona, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, y WO 04/037805; agonistas de A2a, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083; y antagonistas de A2b, tales como los descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42296. Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también los descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, y WO 04/05285; y agonistas del adrenoceptor beta (ß)-2, tales como los agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol, carmoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la Fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, y WO 05/044787. Las sustancias de fármaco anti-histamínicos co-terapéuticos incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y tefenadina, así como los que se dan a conocer en las Patentes Números WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y uno o más esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o en particular de asma. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o en particular de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-ínflamatorios, son aquéllas con otros antagonistas de receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, y CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), los antagonistas CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), y en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/018425 y WO 04/026873. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por CCR3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, o broncodilatador, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por lo tanto, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o en polvo seco. Cuando la composición comprenda una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye (A) un agente de la invención en una forma inhalable, por ejemplo en un aerosol o en otra composición atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo en una forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprenda un agente de la invención en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprenda al agente de la invención en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contenga un agente de la invención en una forma inhalable. Las dosificaciones de los agentes de la Fórmula I empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de las condiciones particulares que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.01 a 30 miligramos/kilogramo, mientras que para la administración oral, las dosificaciones diarias adecuadas son del orden de 0.01 a 100 miligramos/kilogramo. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. EJEMPLOS En la siguiente tabla se muestran los compuestos de la Fórmula I, los cuales también son los compuestos de la Fórmula XI: XI en donde Ar, , y T se muestran en la siguiente tabla, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas de caracterización ([MH+]+).

Tabla I Preparación de Materiales de Partida Resina PNP de Wang Se agrega cloroformato de 4-nitro-fenilo (260 gramos, 1.30 milimoles) como una solución en 500 mililitros de dicloro-metano (DCM) a la resina de Wang (resina de alcohol p-benciloxi-bencílico, ex Calbiochem Novabiochem, 350 gramos, 0.60 milimoles) suspendida en 1,000 mililitros de dicloro-metano y N-metil-morfolina (196 mililitros, 1.79 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La resina se filtra y se lava sucesivamente utilizando metanol, dicloro-metano, y éter, para dar la resina de para-nitrofenol de Wang [IR. 1761.5 cm"1; Carga de 1.20 milimoles/gramo]. Resina de yoduro de Wang Se agrega piperidin-4-metanol (40.3 gramos, 350 milimoles) a una suspensión de 93 gramos, 116.4 milimoles, de resina PNP de Wang en dimetil-formamida, y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtra, y la resina se lava en sucesión con metanol, dicloro-metano, y finalmente con éter, para dar la resina de piperidinil-metanol de Wang (resina PM de Wang). A esto, se le agrega una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y acetonitrilo (1,000 mililitros, 1:1, volumen/volumen), seguida por trifenil-fosfina (91.8 ramos, 350 milimoles), yodo (88.83 gramos, 350 milimoles), e imidazol (23.83 gramos, 350 milimoles). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtra, y luego se lava con dimetil-formamida copiosa, dicloro-metano, y metanol, para dar la resina de yoduro de Wang. Ejemplo 1 ri-ri-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il-met¡n-4-(4-fluoro-benciD-piperazina Se agregan 1-(4-fluoro-bencil)-piperazina (2.26 gramos, 11.66 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (2.00 mililitros, 11.66 milimoles) a una suspensión de resina de yoduro de Wang (4.00 gramos, 5.83 milimoles) en dimetil-formamida (100 mililitros), y se agita a 55°C durante 60 horas. La mezcla se enfría, se filtra, y la resina se lava en sucesión utilizando dimetil-formamida (40 mililitros, ocho veces), metanol (50 mililitros, dos veces), y dicloro-metano (40 mililitros, doce veces). La resina se trata entonces con una mezcla de ácido trifluoro-acético/dicloro-metano (50 mililitros, 1:1, volumen/volumen) a temperatura ambiente durante 40 minutos, se filtra, y el filtrado se evapora para dar un sólido grisáceo (4.42 gramos) [MH+ 292.06]. El residuo se agita con la resina básica (AMBERLYSTMR A-21), para dar el Intermediario de Resina I de la Fórmula II. Se agregan trietil-amina (382 miligramos, 3.77 milimoles) y cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilo (738 miligramos, 3.77 milimoles) a una solución del Intermediario de Resina I (1 gramo, 3.43 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros), y se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía [gel de sílice, utilizando una mezcla de metanol-dicloro-metano (1:19, volumen/volumen) como eluyente], para dar el compuesto del título como un sólido blanco [MH+ 451.2]. El compuesto del Ejemplo 2 se prepara empleando procedimientos análogos a los utilizados en el Ejemplo 1. Ejemplo 3 1-ri-(2.5-dimetoxi-bencen-sulfonil)-piperidinil-4-¡l-metil)-4-(4-fluoro-benciP-piperazina Se agregan 1-(4-fluoro-bencil)-piperazina (2.26 gramos, 11.66 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (2.00 mililitros, 11.66 milimoles) a una suspensión de resina de yoduro de Wang (4.00 gramos, 5.83 milimoles) en dimetil-formamida (100 mililitros), y se agitan a 55°C durante 60 horas. La mezcla se enfría, se filtra, y la resina se lava en sucesión utilizando dimetil-formamida (40 mililitros, ocho veces), metanol (50 mililitros, dos veces), y dicloro-metano (40 mililitros, doce veces). Entonces la resina se trata con una mezcla de ácido trifluoro-acético/dicloro-metano (50 mililitros, 1:1, volumen/volumen) a temperatura ambiente durante 40 minutos, se filtra, y el filtrado se evapora, para dar un sólido grisáceo (4.42 gramos) [MH+ 292.06]. El residuo se agita con la resina básica (AMBERLYSTMR A-21), para dar el Intermediario de Resina I de la Fórmula II. Se agregan trietil-amina (382 miligramos, 3.77 milimoles) y cloruro de 2,5-dimetoxi-bencen-sulfonilo (892 miligramos, 3.77 milimoles) a una solución del Intermediario de Resina I (1 gramo, 3.43 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros), y se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía [gel de sílice, utilizando una mezcla de metanol-dicloro-metano (1:19, volumen/volumen) como eluyente], para dar el compuesto del título como un sólido blanco [MH+ 492.2]. Los compuestos de los Ejemplos 4 a 6 se preparan empleando procedimientos análogos a los utilizados en el Ejemplo 3.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula I: en forma libre o de sal, en donde: Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, o metilo; X es un enlace ó alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; y T es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, en el entendido de que, cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 es diferente de hidroxilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R1, R2, y R3 son cada uno hidrógeno; X es un enlace o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; y T es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, en especial para con respecto al átomo de carbono unido al grupo metileno indicado; R1, R2, y R3 son cada uno hidrógeno; X es un enlace o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; y T es un grupo cíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, de preferencia insaturado, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo se selecciona a partir del grupo que consiste eh nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este grupo cíclico opcionalmente sustituido por ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo.

4. Un compuesto de la Fórmula I, sustancialmente como describe en la presente, en cualquiera de los Ejemplos.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, bronco-dilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este compuesto y la sustancia de fármaco en la misma o diferente composición farmacéutica.

7. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR3.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

10. Un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I, como se definen en la reivindicación 1, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: en donde Ar, R1, R2, y R3 son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la Fórmula lll: en donde Y y T son como se definen en la reivindicación 1, y Q es cloro o flúor; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal.

11. Un compuesto de la Fórmula II: en forma libre o de sal, en donde: Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o halógeno; y R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, o metilo. RESUM EN Los compuestos de la Fórmula (I) : en forma libre o de sal , en donde Ar, R1 , R2, R3, X, y T tienen los significados indicados en la memoria descriptiva , son útiles para el tratamiento de u na condición mediada por CCR3, en particular u na condición inflamatoria o alérg ica , tal como una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos, y procesos para la preparación de los compuestos. * * * * *