CN1993352A - 具有ccr3抑制活性的哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及游离形式或盐形式的式(I)化合物，在式(I)中，Ar、R1、R2、R3、X和T具有说明书中所述定义，这些化合物可以用于治疗由CCR－3介导的疾病，特别是炎性或过敏性疾病，例如炎性或阻塞性气道疾病。本发明也描述了包含这些化合物的药物组合物和制备这些化合物的方法。

Description

具有CCR3抑制活性的哌嗪衍生物
本发明涉及有机化合物、其制备方法以及其作为药物的用途。一方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物：
其中
Ar为任选被下列基团取代的苯基：卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤烷基、C1-C8-烷硫基或C3-C8-环烷基；
R1为氢、卤素、氰基、羧基、任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷基，或任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷氧基；
R2为氢、卤素、氰基、羧基、任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷基，或任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷氧基；
R3为氢、卤素、氰基、羟基或甲基；
X为键或C2-C8-链烯基；以及
T为环状基团，其选自苯基和其中至少一个环原子选自氮、氧和硫的5元至10元杂环，所述环状基团任选被下列基团取代：卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-卤烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基，
条件是当R1和R2均为氢时，R3不为羟基。
说明书中使用的术语具有如下含义：
“任选取代的”意指涉及的基团可以在一个或多个位点被下文所述基团的任何一个或任何组合取代。
本文所用的“卤素”意指属于元素周期表中的第17族(以前的第VII族)的元素，可以为例如氟、氯、溴或碘。优选的卤素为氟、氯或溴。
本文所用的“C1-C8-烷基”意指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。优选的C1-C8-烷基为C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”意指具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基。优选的C1-C8-烷氧基为C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C1-C8-卤烷基”是指被一个或多个卤原子、优选为一个、二个或三个卤原子、更优选为氟或氯原子取代的如上文所定义的C1-C8-烷基。优选的C1-C8-卤烷基为被一个、二个或三个氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷硫基”意指具有1-8个碳原子的直链或支链烷硫基。优选的C1-C8-烷硫基为C1-C4-烷硫基。
“C3-C8-环烷基”意指具有3-8个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，任何一个可以被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基取代，或二环基团例如二环庚基或二环辛基。优选的“C3-C8-环烷基”为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
本文所用的“C2-C8-链烯基”意指含有2-8个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。优选的“C2-C8-链烯基”为“C2-C4-链烯基”。
本文所用的“其中至少一个环杂原子选自氮、氧和硫的5元至10元杂环”可以为饱和的或不饱和的，包括例如，吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、唑、异唑、噻吩、异噻唑、二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、三嗪、嗪、噻唑、吗啉代、喹啉、异喹啉、1，5-二氮杂萘、1，2-二氢化茚或茚。优选的杂环包括异唑、噻吩和喹啉。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”、“C1-C8-卤烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”分别意指在上文中定义的通过碳原子与羰基连接的C1-C8-烷基、C1-C8-卤烷基或C1-C8-烷氧基。
在说明书和随后的权利要求书全文中，除非文中特别要求，词语“包含”或其变化形式“包括”、“含有”可以理解为指包括所述整体或步骤或一组整体或步骤，但是不排除任何其他整体或步骤或一组整体或步骤。
优选的游离形式或盐形式的式I化合物包括如下定义的化合物，其中
Ar为任选被卤素取代的苯基；
R1、R2和R3各自为氢；
X为键或C2-C8-链烯基；以及
T为环状基团，其选自苯基和其中至少一个环原子选自氮、氧和硫的5元至10元杂环，所述环状基团任选被下列基团取代：氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷基羰基。
进一步优选的游离形式或盐形式的式I化合物包括如下定义的化合物，其中
Ar为任选被卤素、特别是在与所述的亚甲基相连的碳原子的对位取代的苯基；
R1、R2和R3各自为氢；
X为键或C2-C4-链烯基；以及
T为环状基团，其选自苯基和其中至少一个环原子选自氮、氧和硫的、优选为不饱和的5元至10元杂环，所述环状基团任选被下列基团取代：氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基羰基。
许多式I代表的化合物能够形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括那些无机酸(例如氢卤酸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸)的盐；以及有机酸，例如脂族单羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)，脂族羟酸(如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)，二羧酸(如马来酸或琥珀酸)，芳族羧酸(如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸)，芳族羟酸(如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸)，以及磺酸(如甲磺酸或苯磺酸)的盐。这些盐可以自式I化合物通过已知的盐形成方法制备。
含有例如羧基这样的酸性基团的式I化合物还能够与碱形成盐，所述的碱特别是例如那些本领域中众所周知的可药用碱；这类合适的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或可药用有机胺或杂环碱，例如乙醇胺、苄胺或吡啶形成的盐。这些盐可以通过已知的盐形成方法由式I化合物制备。
具有不对称碳原子的那些化合物可以以单个的旋光活性异构体形式或作为其混合物存在，例如作为外消旋或非对映异构体混合物存在。本发明包括单个的旋光活性R和S异构体及其混合物，例如其外消旋或非对映异构体混合物。
本发明具体的特别优选的化合物是如下文实施例中所述的那些化合物。
本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)使式II化合物：
其中Ar、R1、R2、R3如上文定义，与式III的化合物反应：
Figure A20058002656700082
其中X和T如上文定义且Q为氯或氟；以及
(ii)回收游离形式或盐形式的产物。
该方法可以采用已知的方法，使哌啶与磺酰氟或磺酰氯反应，或类似如下文实施例中所述方法进行。该反应最好采用有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)和碱例如三乙胺(TEA)进行。适合的反应温度为10℃-40℃，例如室温。
式II化合物为新化合物并且可以通过将式IV化合物水解来制备：
其中Ar、R1、R2和R3如上文定义，且W意指通过化学方式连接到标出的亚甲基基团上的固相基质，裂解所述N-和-COOCH2-W之间的键的试剂可以将式II化合物与基质分离从而用氢代替-COOCH2-W。本反应可以通过已知的将基质键合的氨基化合物与基质分离的方法或类似的方法进行，例如在下面的实施例中描述的方法。本反应最好在酸性条件下进行，例如应用三氟乙酸(TFA)和有机溶剂如二氯甲烷(DCM)的混合溶剂。适合的反应温度为10℃-40℃，例如室温。
式III化合物或者是商购可获得的或者可以通过已知的制备磺酰氟或磺酰氯的方法获得。
式IV化合物可以通过使在此称为“王-碘树脂(Wang-Iodide resin)”的式V化合物：
其中R3和W如上文定义，与式VI化合物反应制备
其中Ar、R1和R2如上文定义，采用已知的方法，使氨基化合物与烷基碘化物反应，或类似如下文实施例所述方法进行。该反应最好在非亲核酸清除剂如二异丙基乙基胺(DIPEA/Hünig氏碱)的存在下，应用有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)进行。适合的反应温度是高温，如50℃-80℃，但优选为约55℃。
式V化合物可以通过使式VII相应的伯醇与碘反应而制备，
其中W如上文定义，例如采用已知的方法，如在惰性溶剂例如四氢呋喃(THF)和乙腈中，在三芳基膦和碱如咪唑的存在下，最好在温度10℃-40℃，如室温进行反应。
式VI化合物是商购可获得的或者可以采用已知制备取代或未取代的苄基哌嗪的方法制备。
式VII化合物可以通过使式VIII化合物：
Figure A20058002656700102
其中R3如上文定义，与式IX化合物反应制备：
其中W为固相基质，在下文中树脂基的式IX化合物被称为“王对-硝基苯酚树脂”或“Wang-PNP树脂”，或类似如下文实施例中所述进行制备。该反应最好采用有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)进行。适合的反应温度为10℃-40℃，但优选为室温。
式VIII化合物是商购可获得的或者可以采用已知方法制备。
式IX化合物可以通过使对-硝基苯基氯甲酸酯与式X化合物反应制备
其中W如上文定义，反应采用已知的卤代甲酸酯与醇反应的方法，或类似如下文实施例所述方法制备。该反应最好在有机碱，例如N-甲基-吗啉存在下，采用有机溶剂，例如二氯甲烷(DCM)进行。适合的反应温度为10℃-40℃，但优选为室温。
树脂基的式X化合物是商购可获得的，例如修饰的聚苯乙烯树脂，如具有与聚苯乙烯的苯环骨架相连的对-羟甲基取代的苯氧烷基的王树脂。
游离形式的式I化合物可以通过常规方法转化为盐形式，反之亦然。游离形式或盐形式的化合物可以以含有用于结晶的溶剂的水合物或溶剂化物的形式获得。式I化合物可以采用常规方法自反应混合物中回收并且纯化。异构体，例如对映体，可以通过常规方法获得，例如通过分级结晶或自相应的不对称取代的、例如旋光活性原料进行不对称合成获得。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物，在下文中也被称为“本发明药物”，可以用作药物。因此，本发明也提供了游离形式或可药用盐形式的式I化合物作为药物的用途。本发明药物用作CCR-3受体拮抗剂，从而抑制炎性细胞、特别是嗜酸性粒细胞的浸润和活化，并且抑制过敏反应。
本发明药物的抑制特性可以通过下列试验证明：
表达人CCR-3的重组细胞通过在细胞表面WGA与糖蛋白的碳水化合物残基间的特异性相互作用，被麦芽凝集素(WGA)聚乙烯基甲苯胺(PVT)SPA珠(购自Amersham)捕获。[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子(购自Amersham)特异性结合CCR-3受体，使[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子与SPA珠非常接近。[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子发射的粒子可以通过接近激发珠中的荧光团使其产生光。溶液中游离的[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子与闪烁体距离较远而不产生光。因此闪烁计数是衡量被试验化合物抑制嗜酸性粒细胞趋化因子与CCR-3结合程度的指标。
测定缓冲液的制备：将5.96g HEPES和7.0g氯化钠溶解于蒸馏水中，加入1M CaCl2水溶液(1mL)和1M MgCl2水溶液(5mL)。用NaOH调节pH值至7.6，用蒸馏水调节使溶液的终体积为1L。然后，将5g牛血清白蛋白和0.1g叠氮化钠溶于溶液中，配置好的缓冲液放置4℃贮存。在使用的当天，向每50mL缓冲液中加入COMPLETETM蛋白酶抑制剂混合物药片(购自Boehringer)。
匀浆缓冲液的制备：将Tris碱(2.42g)溶解于蒸馏水中，用盐酸将溶液pH调节至7.6，将溶液用蒸馏水稀释成终体积为1L。将配置好的缓冲液放置4℃贮存。在使用的当天，向每50mL缓冲液中加入COMPLETETM蛋白酶抑制剂混合物药片。
膜的制备：应用无酶的细胞分裂缓冲液，将稳定表达CCR3的融合鼠嗜碱细胞白血病(RBL-2H3)细胞从组织培养瓶中分离出来，再悬浮于磷酸缓冲盐中，将细胞离心(800g，5分钟)，离心后的沉淀重新悬浮于冰冻的匀浆缓冲液中，每克细胞应用1mL该缓冲液，在冰上培养30分钟。细胞在冰上用玻璃研钵和杵研磨10次进行匀浆化。将匀浆进行离心(800g，5分钟，4℃)，上清液继续离心(48,000g，30分钟，4℃)，沉淀再次溶解于含有10％(v/v)甘油的匀浆缓冲液中。膜制剂的蛋白含量采用布拉德福方法(Anal.Biochem.(1976)72：248)进行估计，将各等份立即冷冻并贮存于-80℃。
本测定方法在每孔终体积为250μL的OPTIPLATETM微孔板(购自Canberra Packard)中完成。在选择的微孔板的孔中加入50μL待测化合物的含有5％DMSO的测定缓冲液的溶液(浓度从0.01nM到10μM)。将50μL含有5％DMSO的测定缓冲液加入到其他选择孔中以确定总结合量。将50μL 100nM的人嗜酸性粒细胞趋化因子(购自R&D Systems)的含有5％DMSO的测定缓冲液的溶液加入到其他选择孔中以确定非特异性结合量。每个孔中均加入50μL浓度为250pM的溶解于含有5％DMSO的测定缓冲液的[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子(购自Amersham)溶液(使其终浓度为每孔50pM)、50μL溶于测定缓冲液的WGA-PVT SPA珠(使其终浓度为每孔1.0mg珠)和100μL浓度为100μg蛋白溶解于测定缓冲液(使其终浓度为每孔10μg蛋白)的膜制剂。该板在室温下孵育4小时，然后用TOPSEAL-STM(购自Canberra Packard)按照生产商的说明将其密封。应用Canberra Packard TopCount计数其闪烁量，每孔计数1分钟。应用常规方法，由浓度抑制曲线确定产生50％抑制(IC50)时待测化合物的浓度。
下文实施例中的化合物在上述试验中具有1μM或低于1μM的IC50值。例如，实施例1、2和3的IC50值分别为0.257、0.290和0.056μM。
考虑到其对CCR-3结合的抑制作用，本发明的药物可以用于治疗由CCR-3介导的疾病，特别是炎性或过敏性疾病。根据本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
因此，本发明的药物可应用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，例如能够减少组织损伤、支气管高反应性、改变或延缓疾病进程。本发明的药物可应用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，包括各种类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱导性哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱导的哮喘。哮喘的治疗也被理解为包括对所有治疗对象的治疗，如小于4或5岁的患者，这些患者出现喘息症状并被确诊或可能被诊断为“婴儿喘鸣”，这是医学界重点关注的一类病人群，并且现在被确诊为初始或早期哮喘阶段。(为方便起见，该类具体的哮喘病症被称为“婴儿喘鸣综合征”。)
对于哮喘的预防功能可以通过减少该病发生频率或如急性哮喘或支气管收缩发作的剧烈程度、改善肺部功能或改善气道高反应性来证明。它可以进一步通过减少对其它症状性治疗的需要来证明，如治疗或有目的地限制或当症状发生时将其中止的治疗，例如采用抗炎药(如皮质甾类)或支气管扩张药。哮喘预防的益处特别是在“早晨发作”(morning dipping)的对象中更加显而易见。“早晨发作”是一种确诊的哮喘综合征，在很大比例的哮喘患者中普遍存在，其特点是哮喘通常在远离前次症状性哮喘治疗的时间段发作，例如，在早晨约4-6点。
本发明可以应用的其它的炎性或阻塞性气道疾病或病症包括急性肺损伤(ALI)、急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺阻塞、气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿以及其他药物特别是吸入药物治疗引起的气道高反应性的恶化。本发明也应用于治疗各种类型或起源的支气管炎，包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明可以应用的另外的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型和起源的尘肺(一种炎性、通常为职业性肺部疾病，通常伴随有气道阻塞，无论是慢性还是急性，并且由重复性吸入粉尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着症、石棉沉着症、石末沉着病、睫毛脱落、肺铁末沉着症、硅肺病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
考虑到其抗炎活性，特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明药物也应用于治疗嗜酸性粒细胞相关疾病，如嗜酸性粒细胞增多，特别是气道的嗜酸性粒细胞相关疾病(如涉及肺部组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括高嗜酸性粒细胞增多症，因为它们可以影响气道和/或肺，并且还包括例如吕弗勒综合征引发或伴随气道的嗜酸性粒细胞相关性疾病、嗜酸性粒细胞肺炎、寄生物(特别是后生动物)的感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺部曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸性粒细胞肉芽肿和药物反应影响气道而产生的嗜酸性粒细胞相关疾病。
本发明药物也可以用于治疗炎性或过敏性皮肤疾病，例如银屑病、接触性皮炎、遗传性过敏性皮炎、斑秃、渗出性多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱样表皮松解以及其它炎性或过敏性皮肤疾病。
本发明药物也可以用于治疗其它疾病或病症，特别是含有炎性成分的疾病或病症，例如治疗：眼部疾病或病症(如结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎)，影响鼻腔的疾病(包括过敏性鼻炎)，以及胃肠道炎性疾病(例如炎性肠病，如溃疡性结肠炎及克隆病)。
本发明药物在抑制炎性疾病、例如炎性气道疾病中的功效可以在气道炎症或其它炎性疾病的动物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如以下文献所述：Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8。
本发明药物也可以用作联合治疗剂，与其它药物(例如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药)联合使用，特别是治疗阻塞性或炎性气道疾病，例如在上文中所述的那些疾病，例如，它可以作为此类药物的治疗活性的增效剂或者作为降低此类药物的所需剂量或可能存在的副作用的手段。本发明药物可以在固定的药物组合物中与其它药物混和，或者可以在其它药物施用之前、同时或之后分别施用。
此类抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素类固醇例如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的化合物)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO04/66920中描述的类固醇类；非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，如在DE10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中描述的；LTB4拮抗剂，例如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇胺(ethanolamide)、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228以及那些在US 5451700中描述的；LTD4拮抗剂如包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为Viozan-AstraZeneca)；PDE4抑制剂如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司  特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)，以及在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/01 9945、WO 04/045607和WO04/037805公开的；A2a激动剂如在EP 409595A2、EP 1052264、EP1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41 267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618、WO04/046083中描述的；和A2b拮抗剂如在WO 02/42298中描述的。
此类支气管扩张药物包括抗胆碱能药物或抗毒蕈碱药物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴铵，还有那些在EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/01 8422和WO 04/05285中描述的；以及β-2肾上腺素能受体激动剂如沙丁胺醇、异丙喘宁、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，特别是福莫特罗、卡莫特罗及其可药用盐，WO 0075114的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，该文献并入本文中作参考，优选该文献实施例中的化合物，特别是下式化合物
Figure A20058002656700161
及其可药用盐以及WO 04/16601的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，和EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO05/033121、WO 05/040103和WO 05/044787中的化合物。
联合治疗的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、二苯醇胺和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定，以及在WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中公开的药物。
本发明的药物与一种或多种类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可以用于治疗例如COPD或特别是哮喘。本发明的药物与抗胆碱能药物或抗毒蕈碱药物、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可以应用于治疗如哮喘或特别是COPD。
本发明的药物与抗炎药物的其他有用的组合是与其他趋化因子受体拮抗剂的组合，如CCR-1、CCR-2、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)，CCR5拮抗剂在US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873中描述。
根据上述，本发明也提供了用于治疗CCR-3介导的疾病的方法，例如炎性或过敏性疾病，特别是炎性或阻塞性气道疾病，该方法包括给需要的患者、特别是人类患者施用有效量的前面所描述的游离或可药用盐形式的式I化合物。另一方面，本发明提供如前面所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物在生产治疗CCR-3介导的疾病的药物中的用途，所述疾病例如炎性或过敏性疾病，特别是炎性或阻塞性气道疾病。
本发明的药物可以通过适当的途径施用，如口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式；非肠道施用，如静脉注射；吸入施用，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；鼻内施用，如治疗过敏性鼻炎；局部皮肤施用，如治疗遗传性过敏皮炎；或直肠施用，如治疗炎性肠病。
另一方面，本发明也提供药物组合物，该药物组合物包括游离形式或可药用盐形式的式I化合物作为活性成分，并且任选地包括可药用的稀释剂或载体。该组合物还可以包括联合治疗药物，如前面所描述的抗炎或支气管扩张药物。该组合物可以应用常规的稀释剂或赋形剂和已知的制药技术制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。局部施用的制剂可以为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或经皮传递系统、如贴剂的形式。吸入施用的组合物可以包括气雾剂或其它雾化或干粉制剂。
当组合物包含气雾制剂时，优选其中包含例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂，如HFA134a或HFA227或二者的混合物，并且还可以包含一种或多种本领域已知的助溶剂，如乙醇(至多20％(重量))，和/或一种或多种表面活性剂，如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂，如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，优选该组合物包含颗粒直径至多10微米的式I化合物，任选含有用于所需的颗粒分布的稀释剂或载体，例如乳糖，以及防止产物由于潮湿而引起性能变差的化合物，如硬脂酸镁。当组合物包含雾化制剂时，优选其中包含如式I化合物或者溶解或者悬浮在溶媒中，所述溶媒含有水、助溶剂(如乙醇或丙二醇)以及稳定剂(可以为表面活性剂)。
本发明包括(A)吸入形式的本发明的药物，如气雾剂或其它雾化组合物，或者吸入粒子如微粉化形式的本发明的药物；(B)包含吸入形式的本发明的药物的吸入药物；(C)包括吸入形式的本发明的药物及吸入装置的药用产品；和(D)包含吸入形式的本发明的药物的吸入装置。
当然，在实施本发明时采用的本发明的药物的剂量应当根据例如所治疗的具体疾病、预期达到的效果以及施用途径的不同而不同。通常而言，吸入施用的适合的日剂量为0.01-30mg/kg，而口服施用的适合的日剂量为0.01-100mg/kg。
下列实施例用于说明本发明：
实施例
式I化合物，也是式XI化合物。
Figure A20058002656700191
其中Ar、X和T如下表所示，其制备方法在下文中描述。该表也显示了特征质谱数据([MH]+)。
                          表1
原料的制备
王-PNP树脂
4-硝基苯基氯甲酸酯(260g，1.30mmol)溶解于500mL二氯甲烷(DCM)中得到溶液，加入到悬浮于1000mL DCM和N-甲基吗啉(196mL，1.79mmol)的王树脂(对-苄氧基苯甲醇树脂，购自Calbiochem-Novabiochem，350g，0.60mmol)中，在室温下搅拌18小时。将树脂过滤并顺次用甲醇、DCM和乙醚洗涤，以得到王对-硝基苯酚树脂。[IR.1761.5cm-1；上样量1.20mmol/g]。
王-碘树脂
将哌啶-4-基甲醇(40.3g，350mmol)加入到93g，11 6.4mmol的王-PNP树脂的DMF混悬液中并且在室温下搅拌18小时。将混合物过滤并顺次用甲醇、DCM和乙醚洗涤，以得到王-哌啶基甲醇树脂(-PM树脂)。向其中加入四氢呋喃(THF)和乙腈的混合物(1000mL，1∶1 v/v)，接着加入三苯膦(91.8g，350mmol)、碘(88.83g，350mmol)和咪唑(23.83g，350mmol)。混悬液在室温下搅拌24小时，过滤，然后用大量的DMF、DCM和甲醇洗涤，以得到王-碘树脂。
实施例1
[1-[1-(3，5-二甲基异唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基-甲基]-4-(4-氟苄基)-哌嗪
将1-(4-氟苄基)哌嗪(2.26g，11.66mmol)和二异丙基乙基胺(2.00mL，11.66mmol)加至王-碘树脂(4.00g，5.83mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)混悬液中，并于55℃搅拌60小时。将混合物冷却、过滤并将树脂顺次用DMF(8×40mL)、甲醇(2×50mL)和DCM(12×40mL)洗涤。然后于室温下，将树脂用三氟乙酸/二氯甲烷(50mL，1∶1 v/v)的混合物处理40分钟，过滤并蒸发滤液以得到类白色固体(4.42g)[MH+292.06]。将残留物与碱性树脂(AMBERLYSTTMA-21)搅拌，以得到式II的树脂中间体I。
将三乙胺(382mg，3.77mmol)和3，5-二甲基异唑-4-磺酰氯(738mg，3.77mmol)加至树脂中间体I(1g，3.43mmol)的DCM(20mL)的溶液中，并于室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残留物经色谱[硅胶，采用甲醇-DCM混合物(1∶19v/v)作为洗脱液]纯化以得到标题化合物，为白色固体[MH+451.2]。
实施例2的化合物可以采用类似于实施例1所使用的方法制备。
实施例3
1-[1-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)哌啶基-4-基甲基]-4-(4-氟苄基)哌嗪
将1-(4-氟苄基)哌嗪(2.26g，11.66mmol)和二异丙基乙基胺(2.00mL，11.66mmol)加至王-碘树脂(4.00g，5.83mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)混悬液中，并于55℃搅拌60小时。将混合物冷却、过滤并将树脂顺次用DMF(8×40mL)、甲醇(2×50mL)和DCM(12×40mL)洗涤。然后于室温下，将树脂用三氟乙酸/二氯甲烷(50ml，1∶1v/v)的混合物处理40分钟，过滤并蒸发滤液以得到类白色固体(4.42g)[MH+292.06]。将残留物与碱性树脂(AMBERLYSTMA-21)搅拌，以得到式II的树脂中间体I。
将三乙胺(382mg，3.77mmol)和2，5-二甲氧基苯磺酰氯(892mg，3.77mmol)加至树脂中间体I(1g，3.43mmol)的DCM(20mL)的溶液中，于室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残留物经色谱[硅胶，采用甲醇-DCM混合物(1∶19v/v)作为洗脱液]纯化以得到标题化合物，为白色固体[MH+492.2]。
实施例4-6的化合物可以采用类似于实施例3所使用的方法制备。

Claims (11)

1.游离形式或盐形式的式I化合物：
Figure A2005800265670002C1
其中
Ar为任选被下列基团取代的苯基：卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤烷基、C1-C8-烷硫基或C3-C8-环烷基；
R1为氢、卤素、氰基、羧基、任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷基，或任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷氧基；
R2为氢、卤素、氰基、羧基、任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷基，或任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷氧基；
R3为氢、卤素、氰基、羟基或甲基；
X为键或C2-C8-链烯基；以及
T为环状基团，其选自苯基和其中至少一个环原子选自氮、氧和硫的5元至10元杂环，所述环状基团任选被下列基团取代：卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-卤烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基，
条件是当R1和R2均为氢时，R3不为羟基。
2.权利要求1的化合物，其中
Ar为任选被卤素取代的苯基；
R1、R2和R3各自为氢；
X为键或C2-C8-链烯基；以及
T为环状基团，其选自苯基和其中至少一个环原子选自氮、氧和硫的5元至10元杂环，所述环状基团任选被下列基团取代：氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷基羰基。
3.权利要求2的化合物，其中
Ar为任选被卤素、特别是在与所述的亚甲基相连的碳原子的对位取代的苯基；
R1、R2和R3各自为氢；
X为键或C2-C4-链烯基；以及
T为环状基团，其选自苯基和其中至少一个环原子选自氮、氧和硫的、优选为不饱和的5元至10元杂环，所述环状基团任选被下列基团取代：氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基羰基。
4.本文中任一实施例充分描述的式I化合物。
5.以上任意一项权利要求中的化合物，其用作药物。
6.权利要求1-4中任意一项的化合物，其与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药联合，所述的化合物和所述的药物存在于相同的或不同的药物组合物中。
7.药用组合物，该药用组合物包括权利要求1-4中任意一项的化合物作为活性成分，任选还包括可药用的稀释剂或载体。
8.权利要求1-4中任意一项的化合物在制备用于治疗由CCR-3介导的疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-4中任意一项的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性疾病、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
10.制备权利要求1中定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)使式II化合物：
Figure A2005800265670003C1
其中Ar、R1、R2、R3如权利要求1中定义，与式III化合物反应：
其中X和T如权利要求1中定义且Q为氯或氟；以及
(ii)回收游离形式或盐形式的产物。
11.游离形式或盐形式的式II化合物：
其中
Ar为任选被下列基团取代的苯基：卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤烷基、C1-C8-烷硫基或C3-C8-环烷基；
R1为氢、卤素、氰基、羧基、任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷基，或任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷氧基；
R2为氢、卤素、氰基、羧基、任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷基，或任选被羟基或卤素取代的C1-C8-烷氧基；以及
R3为氢、卤素、氰基、羟基或甲基。
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