JP2013504524A - イソオキサゾリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、グルココルチコステロイド系の新規の抗炎症性および抗アレルギー性化合物、そのような化合物を調製する方法、それらを含む医薬品組成物、それらの組合せおよび治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、イソオキサゾリジンの誘導体であるグルココルチコステロイドに関する。

Description

発明の分野
本発明は、グルココルチコステロイド系列の新規の抗炎症性および抗アレルギー性化合物、そのような化合物を調製する方法、それらを含む医薬品組成物、それらの組合せおよび治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、イソオキサゾリジンの誘導体であるグルココルチコステロイドに関する。

発明の背景
コルチコステロイドは、炎症細胞の数、活性および移動を減少させることができる強力な抗炎症剤である。

コルチコステロイドは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患および自己免疫疾患を含めた広範囲の慢性および急性炎症状態を治療するのに一般に使用されている。

コルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）を介してそれらの効果を媒介する。コルチコステロイドのＧＲへの結合により、ＧＲの核移行が誘発され、それにより、ＤＮＡ結合依存性（例えばトランス活性化）および非依存性（例えばトランス抑制(Transespression)）機構を介して、多数の下流経路に影響が及ぶ。

肺における慢性炎症状態、例えば、喘息およびＣＯＰＤなどを治療するためのコルチコステロイドは、現在、吸入を通して投与されている。吸入コルチコステロイド(ＩＣＳ)を使用する利点の１つは、薬物を作用部位に直接送達し、全身性副作用を限定し、したがって、より急速な臨床反応およびより高い治療可能比をもたらす可能性があることである。

ＩＣＳ治療により重要な利益を得ることができるが、特に喘息において、長期投与に不随し得る望ましくない副作用の発生および重症度の原因となるＩＣＳ全身曝露を最小化することが重要である。さらに、現在臨床現場で利用可能なＩＣＳは作用持続時間が限られているため、該疾患の管理が最適以下となる。吸入器技術が肺を標的とするための要点である一方、経口バイオアベイラビリティーを減少させ、薬理学的活性を肺にのみ局限し(プロドラッグおよびソフトドラッグ(soft drug)）、全身クリアランスを増大するための薬物動態学的および薬力学的特性の最適化にはコルチコステロイド分子足場の上の置換基の調節が重要である。さらに、１日１回のＩＣＳの投与により投与の頻度の低減が可能となり、したがって、患者のコンプライアンスが実質的に改善し、結果的に、疾患の管理および制御が実質的に改善すると考えられるため、肺における長期の持続性のＩＣＳ活性が非常に望ましい。要するに、改善した薬物動態学的および薬力学的特徴を有するＩＣＳを開発する医学的必要性が差し迫っている。

グルココルチコイドイソオキサゾリジン誘導体は、ＷＯ２００６／００５６１１(特許文献１)、ＧＢ１５７８４４６(特許文献２)および「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｓｔｅｒｏｉｄａｌ［１６α，１７α−ｄ］ ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ」(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ．、２５、１４９２〜１４９５、１９８２)(非特許文献１)に記載されている。

本発明のイソオキサゾリジングルココルチコイドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの、ａ）ＧＲへの結合、ｂ）ＧＲの核移行の誘発、およびｃ）マクロファージにおける炎症反応の阻害に対する効力および効能を特徴としている。さらに、肺における抗炎症効力、効能および作用持続時間を改善するため、ならびに全身性副作用を低減するために薬物動態学的／薬力学的特性の最適化を追求している。実験動物モデルにおいて肺に局所的に投与すると、本発明のイソオキサゾリジングルココルチコイドは、良好な抗炎症効力および効能と関係している長い作用持続時間および限定的な全身曝露を特徴としている。

国際公開第２００６／００５６１１号パンフレット 英国特許第１５７８４４６号明細書

Ｊ.Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.、２５、１４９２〜１４９５、１９８２

本発明は、一般式（Ｉ）

（式中、
Ｒ１は（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して０、１または２である）であり；
Ｚは、単結合であるか、またはＳ、Ｏ、ＣＯおよびＮＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮで場合により置換されている直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ４は、
・Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２；
・オキソ基で場合により置換されているアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミドおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；
・ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３およびＳＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
・（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル；
・１つまたは複数のハロゲン原子またはオキソ基で場合により置換されている単環式、二環式または三環式の飽和または部分的に飽和または不飽和の環、例えば、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなど
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
・Ｈ；
・直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
・（ＣＨ_２）_ｍＲ５（式中、Ｒ５は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミド、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、それぞれが１つまたは複数のハロゲン原子またはＣＯＯＨで場合により置換されているものからなる群から選択される置換基で場合により置換されているヘテロアリールである）；
・（ＣＨ_２）_ｐＮＲ６Ｒ７；
・（ＣＨ_２）_ｐＮＲ６ＣＯＲ７；
・（ＣＨ_２）_ｐＮＲ６ＳＯ_２Ｒ７；
・（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ６Ｒ７；
・（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２ＮＲ６Ｒ７；
・（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ７；
・（ＣＨ_２）_ｐＯＲ７；
・（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_ｑＲ７
（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨであるか、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、各基は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＮＨ_２、ＮＯ_２および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい）；
・（ＣＨ_２）_ｐＲ８（式中、Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２；ハロゲン、ＣＯ、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）カルボキシアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリールおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）
（式中、ｍおよびｐは、それぞれ独立して０または１〜６の整数であり、ｑは０、１または２である）
からなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立してＨおよびハロゲン原子からなる群から選択され、
但し、Ｒ２が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである場合、ＸとＹが同時にＨではない）
の化合物およびそれらの医薬として許容される塩、前記化合物を調製する方法、それらを含む組成物ならびにそれらの治療的使用を対象としている。

一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも４ａ、４ｂ、５、６ａ、６ｂ、９ａ、１０ａ、１０ｂ、１２の位置で不斉中心を含有し、したがって多くの光学立体異性体およびそれらの混合物として存在し得ることが当業者には明らかとなろう。
したがって、本発明は、これらの形態の全ても対象としている。

好ましい化合物は、キラル炭素原子の立体配置が固定されており、特に４ａが（Ｒ）、４ｂが（Ｒ）、５が（Ｓ）、６ａが（Ｓ）、６ｂが（Ｒ）、９ａが（Ｓ）、１０ａが（Ｓ）、１０ｂが（Ｓ）および１２が（Ｓ）である一般式（Ｉ）のものであり、以下の式（Ｉ’）

（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹの値は、上で定義した通りである）
により表される。

一般式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩、特に医薬として許容される酸付加塩を形成することができる。

式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、したがって、式（Ｉ’）のものも包含し、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸など；硝酸、硫酸、リン酸；ならびに有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびプロピオン酸など；脂肪族ヒドロキシル酸(hydroxyl acid)、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸など；ジカルボン酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸またはコハク酸など；芳香族カルボン酸、例えば、安息香酸など；芳香族ヒドロキシル酸およびスルホン酸のものが挙げられる。

これらの塩は、式（Ｉ）の化合物から知られている塩形成手順により調製することができる。

本発明の目的である式（Ｉ）の化合物は、従来の方法および技術に従って実施される様々な合成ステップに従って調製することができる。

本発明は、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１であり、Ｒ４は上で定義した通りである）である一般式（Ｉ’）の化合物の調製方法も対象としており、該方法は、
・式（ＶＩ）

の化合物と塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルとを反応させて一般式（ＸＩ）

（式中、離脱基（ＬＧ）は求核試薬により置換されていてもよい）
の化合物を得る反応
を含む。

本発明は、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０であり、ＺおよびＲ４は上で定義した通りである）である一般式（Ｉ’）の化合物の調製方法も対象としており、該方法は、
・酸化条件下で式（ＶＩ）の化合物を反応させて一般式（ＸＩＩ）

の中間体を得る反応と、
・１当量以上の酸活性化剤、次いで、求核試薬による式（ＸＩＩ）の化合物の処理と
を含む。

本発明は、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０、Ｚ＝Ｓであり、Ｒ４は上で定義した通りである）である一般式（Ｉ’）の化合物の調製方法も対象としており、該方法は、
・酸化条件下で式（ＶＩ）の化合物を反応させて一般式（ＸＩＩ）の中間体を得る反応と、
・一般式（ＸＩＩＩ）

の化合物へのその転化と、
・式（ＸＩＩＩ）の化合物のアルキル化と
を含む。

本発明は、一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法も対象としており、該方法は、
・一般式（ＩＶ）

の化合物とＮ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰ）とを反応させて式（Ｖ）

の化合物を調製する反応と、
・式（Ｖ）の化合物の任意選択のさらなる官能化と、
・脱保護と
を含む。

本発明は、一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法も対象としており、該方法は、
・式（ＶＩＩ）

の化合物と式（Ｘ）

の化合物との反応
を含む。

本発明は、一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法も対象としており、該方法は、
・式（ＶＩＩ）の化合物とＮ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰ）とを反応させて式（ＶＩＩＩ）

の化合物を得る反応と、
・式（ＩＸ）

の化合物を得るための式（ＶＩＩＩ）の化合物の保護と、
・式（ＩＸ）の化合物の任意選択のさらなる官能化と、
・脱保護と
を含む。

本発明は、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏであり、Ｒ４＝Ａｃである）である一般式（Ｉ’）の化合物の調製方法も対象としており、該方法は、一般式（ＩＶ）の中間体と式（Ｘ）のヒドロキシルアミンとの反応を含む。

本発明は、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝ＨおよびＸ＝Ｃｌである）である一般式（Ｉ’）の化合物の調製方法も対象としており、該方法は、
・式（Ｉ’）の化合物（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝ＡｃおよびＸ＝Ｈである）と塩化メタンスルホニルとを反応させて式（ＸＩＶ）

の化合物を得る反応と、
・化合物（ＸＩＶ）と塩素化剤との反応と、
・加水分解と
を含む。

全ての上記の記述から、適当な立体化学的配置を有する出発原料を選択することにより、上に述べたように、可能性のある式（Ｉ）の立体異性体のいずれかを得ることができることが当業者には明らかである。

本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物ならびに１つまたは複数の医薬として許容される担体および／または賦形剤を含む医薬品組成物も提供する。

本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として、または呼吸器障害の治療において現在使用されているもの、例えば、ベータ２−作動薬、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子カッパ−Ｂキナーゼサブユニットベータ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）および粘液調整剤を含めた他の医薬活性成分と組み合わせて投与することができる。

本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物と、カルモテロール、ＧＳＫ−６４２４４４、インダカテロール、ミルベテロール(ｍｉｌｖｅｔｅｒｏｌ)、アルホルモテロール、ホルモテロール、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、ＡＺＤ−３１９９、ＢＩ−１７４４−ＣＬ、ＬＡＳ−１００９７７、バンブテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、クレンブテロール、レプロテロール、フェノテロールおよびＡＳＦ−１０２０ならびにそれらの塩からなる群から選択されるβ２−作動薬との組合せも提供する。

本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物と、アクリジニウム(ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ)、チオトロピウム、イプラトロピウム、トロスピウム、グリコピロニウムおよびオキシトロピウム塩からなる群から選択される抗ムスカリン剤との組合せも提供する。

本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物と、ＡＮ−２７２８、ＡＮ−２８９８、ＣＢＳ−３５９５、アプレミラスト、ＥＬＢ−３５３、ＫＦ−６６４９０、Ｋ−３４、ＬＡＳ−３７７７９、ＩＢＦＢ−２１１９１３、ＡＷＤ−１２−２８１、シパムフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、ＢＡＹ１９−８００４およびＳＣＨ−３５１５９１、ＡＮ−６４１５、ｉｎｄｕｓ−８２０１０、ＴＰＩ−ＰＤ３、ＥＬＢ−３５３、ＣＣ−１１０５０、ＧＳＫ−２５６０６６、オグレミラスト、ＯＸ−９１４、テトミラスト、ＭＥＭ−１４１４およびＲＰＬ−５５４からなる群から選択されるＰＤＥ４阻害剤との組合せも提供する。

本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物と、セマピモド、タルマピモド(ｔａｌｍａｐｉｍｏｄ)、ピルフェニドン、ＰＨ−７９７８０４、ＧＳＫ−７２５、ミノキン(ｍｉｎｏｋｉｎｅ)およびロスマピモド(ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ)およびそれらの塩からなる群から選択されるＰ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤との組合せも提供する。

好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物とＩＫＫ２阻害剤との組合せを提供する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物と、ＡＡＴ、ＡＤＣ−７８２８、エリバ(Ａｅｒｉｖａ)、ＴＡＰＩ、ＡＥ−３７６３、ＫＲＰ−１０９、ＡＸ−９６５７、ＰＯＬ−６０１４、ＡＥＲ−００２、ＡＧＴＣ−０１０６、レスプリバ(ｒｅｓｐｒｉｖａ)、ＡＺＤ−９６６８、ゼマイラ(ｚｅｍａｉｒａ)、ＡＡＴ ＩＶ、ＰＧＸ−１００、エラフィン、ＳＰＨＤ−４００、プロラスチンＣおよび吸入プロラスチンからなる群から選択されるＨＮＥ阻害剤との組合せも提供する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物と、モンテルカスト、ザフィルルカストおよびプランルカストからなる群から選択されるロイコトリエン調節剤との組合せも提供する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物と、イブプロフェンおよびケトプロフェンからなる群から選択されるＮＳＡＩＤとの組合せも提供する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物と、ＩＮＳ−３７２１７、ジクアホソル、シベナデット（ｓｉｂｅｎａｄｅｔ）、ＣＳ−００３、タルネタント、ＤＮＫ−３３３、ＭＳＩ−１９５６およびゲフィチニブからなる群から選択される粘液調整剤との組合せも提供する。

本発明は、医薬として使用するための一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物も提供する。

本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの炎症細胞の数、活性および移動を減少させるための一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の使用にも関する。

本発明は、炎症細胞の数、活性および移動の減少が関係している任意の疾患の予防または治療において使用するための一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物も対象としている。

さらなる態様において、本発明は、炎症細胞の数、活性および移動の減少が関係している任意の疾患の予防および／または治療のための一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の使用を提供する。

特に、単独の、または１つもしくは複数の活性成分と組み合わせた一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、気道閉塞を特徴としている気道の疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤなどの予防および／または治療のために投与することができる。

さらなる態様において、本発明は、炎症細胞の数、活性および移動の減少が関係している任意の疾患の予防および／または治療用の医薬の調製のための一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の使用を提供する。

さらに、本発明は、炎症細胞の数、活性および移動の減少が関係している任意の疾患の予防および／または治療方法を提供し、前記方法は、そのような治療を必要としている患者に治療有効量の一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を投与することを含む。

本発明は、吸入による投与、注射による投与、経口または経鼻投与に適した一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の医薬調製物も提供する。

吸入可能な調製物としては、吸入可能な粉末、噴射剤を含有する計量エアロゾルまたは噴射剤を含有していない吸入可能な製剤が挙げられる。

本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を含む単回または多回投与用の乾燥粉末吸入器、定量吸入器またはネブライザー、特にソフトミストネブライザーとすることができる装置も対象としている。

本発明は、単独で、または１つもしくは複数の医薬として許容される担体および／もしくは賦形剤と組み合わせたもしくは混合した一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の医薬品組成物、ならびに単回または多回投与用の乾燥粉末吸入器、定量吸入器またはネブライザーとすることができる装置を含むキットも対象としている。

定義
「ハロゲン」または「ハロゲン原子」という用語は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

本明細書において使用する場合、「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という表現は、構成炭素原子の数が１〜６の範囲である直鎖および分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。

「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」という表現は、同様に解釈すべきものである。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」という用語は、アルキル−オキシ(例えばアルコキシ)基を指す。前記基の例は、したがって、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等を含み得る。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル」および「（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシ」という用語は、１つまたは複数の水素原子が互いに同じでも異なっていてもよい１つまたは複数のハロゲン原子により置換されている上記「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」および「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」基を指す。

同様に、「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル」、「Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル」、「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル」および「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミド」という用語は、それぞれアルキル−ＣＯ、Ｏ−アルキル−ＣＯ、アルキル−ＣＯ_２−およびアルキル−ＮＨ_２、アルキル−ＮＨ−アルキルまたはアルキル−Ｎ−（アルキル）_２基を指す。

同様に、「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル」という用語は、アルキル−ＳＯ_２−基を指す。

「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素基を指す。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。

「（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）である環状非芳香族炭化水素基を指す。その例としては、ジヒドロピリジンおよびジヒドロベンゾジオキシン基が挙げられる。

「アリール」という用語は、５〜２０、好ましくは５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族である単環式、二環式または三環式環系を指す。

「アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」、および「アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」という用語は、それぞれアリール、アルコキシ、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環によりさらに置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を指す。

好適なアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基の例としては、ベンジル、ビフェニルメチルおよびチオフェニルメチルが挙げられる。

本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜２０、好ましくは５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）である単環式、二環式または三環式環系を指す。

好適な単環式系の例としては、チオフェン、シクロペンタジエン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、ピペリジンおよびフラン基、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。

好適な二環式系の例としては、ナフタレン、ビフェニル、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾジオキサンおよびベンゾチオフェン基が挙げられる。

好適な三環式系の例としては、フルオレン基が挙げられる。

発明の詳細な説明
本発明は、強力な抗炎症剤であるグルココルチコステロイドとして作用する化合物を対象としている。

前記化合物は、炎症細胞の数、活性および気管支粘膜下組織への移動を減少させ、気道の反応性を減少させる。

特に、本発明は、上で定義した一般式（Ｉ）

の化合物に関する。

好ましい化合物は、キラル炭素原子の立体配置が固定されており、特に、４ａが（Ｒ）、４ｂが（Ｒ）、５が（Ｓ）、６ａが（Ｓ）、６ｂが（Ｒ）、９ａが（Ｓ）、１０ａが（Ｓ）、１０ｂが（Ｓ）および１２が（Ｓ）であり、以下の式（Ｉ’）

（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹの値は、上で定義した通りである）
により表される遊離または塩の形態の一般式（Ｉ）のものである。

一般式（Ｉ’）の化合物の第１の好ましい基は、Ｒ１が（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（ｎは０または１である）であり；Ｚが、単結合であるか、またはＳ、ＯおよびＮＲ３（Ｒ３はＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）からなる群から選択され；ｎ’が０、１または２であり；Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ；ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３およびＳＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合によりオキソ基により置換されているアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミド、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２、ＸおよびＹが上で説明した意味を有するものである。

このクラスの中でさらにより好ましいのは、Ｒ４が、メチル、エチル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、メチルスルホニル、メチルカルボニル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルカルボキシル、エチルカルボキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびブチニルからなる群から選択される一般式（Ｉ’）の化合物である。

このクラスの中でより一層好ましいのは、Ｒ３がＨまたはメチルである一般式（Ｉ’）の化合物である。

このクラスの中でより一層好ましいのは、Ｒ２が直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである一般式（Ｉ’）の化合物である。

一般式（Ｉ’）の化合物の第２の好ましい基は、Ｒ１、ＸおよびＹが上で定義した通りであり、Ｒ２がＨであるか、または（ＣＨ_２）_ｍＲ５（式中、ｍは１または２であり、Ｒ５はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルおよびアリールから選択される基で場合により置換されているヘテロアリールである）；（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、ｍは０であり、Ｒ６は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ７はアリールである）；（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ７、（式中、ｍは１であり、Ｒ７はアリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルである）；（ＣＨ_２）_ｐＯＲ７、（式中、ｐは２であり、Ｒ７はアリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）；（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_ｑＲ７（式中、ｍは０または２であり、ｑは０または２であり、Ｒ７は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはアリールである）；および（ＣＨ_２）_ｐＲ８（式中、ｐは１、２または３であり、Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されているアリールおよび（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択されるものである。

このクラスの中でさらにより好ましいのは、Ｒ２が、フェニル、チオフェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンジルオキシエチル、フェニルスルファニル(Phenylsulfanyl)、フェニルプロピル、フェノキシエチル、イソキサゾリル、ベンゾイル、フランカルボニル、メタンスルホニル、ジヒドロピリジンメチルおよびメチルフェニルアミド、シクロペンテノン、ベンゾフラン、フラン、ジヒドロベンゾジオキシン基からなる群から選択される、一般式（Ｉ’）の化合物である。

一般式（Ｉ’）の化合物の第３の好ましい基は、Ｒ１およびＲ２が上で定義した通りであり、ＸおよびＹがいずれもＨもしくはフッ素原子であるか、またはＸが塩素でＹがＨであるものである。

一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のほとんどは、利用した全ての無細胞および細胞ベースのアッセイにおいて、１０^−８〜１０^−１０Ｍの範囲のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示すことが分かり、それらの一部は、齧歯類のｉｎ ｖｉｖｏ実験モデルにおいて、肺における長い持続時間の抗炎症作用を付与されていることが分かった。

本発明の好ましい化合物の例は以下で説明している。

一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、当技術分野において開示されている方法に従って従来通り調製することができる。式（Ｉ’）の化合物の調製に使用することができるプロセスの一部は、以下のスキームに記載している通り、式（Ｉ）の化合物についても適用することができる。

本発明の化合物の調製手順
本発明の特定の実施形態によると、本発明の化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹに応じて、スキームに記載の様々な経路に従って調製することができる。

経路Ａ１ − 式（Ｖ）の化合物を調製するための一般式（ＩＶ）の化合物とＮ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰ）との反応は、８０〜１００℃の範囲の温度でプロトン性溶媒、例えば、ＥｔＯＨなどにおいて実施することが好都合であり得る。ＴＨＰ保護基は、この反応条件で直接開裂される。

これらの化合物を、当業者にすぐに分かる方法を使用して、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、イソシアネート、塩化カルバモイルまたは塩化スルホニルでさらに官能化(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、３７９〜３８８、１９９５；Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍ.、２５６〜２５７、１９８５)して、一般式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。これらの反応は、通常、溶媒、例えば、ジクロロメタン(ＤＣＭ)またはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などにおいて実施し、室温(ＲＴ)から還流の温度範囲で進行する。この反応を促進するために塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどが必要となり得る。ハロゲン化アリールとの反応は、知られているイソオキサゾリジンの銅触媒Ｎ−アリール化を行いながら実施することができる（Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ.、２８３４、２００５）。アセチルエステルは、アルコールの脱アセチル化の標準条件を使用して容易に加水分解することができ、例えば、該化合物を、好適な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）において塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸カリウムなどで処理する。この反応は、通常、ＲＴで１〜５時間にわたって進行し、それにより、一般式（ＶＩ）の化合物が生じる。

一般式（ＩＶ）の化合物は、文献で報告されている標準的手順に従って調製できることが好都合である。例えば、それらは、一般式（ＩＩＩ）の化合物の塩基、例えば、酢酸カリウムなどによる処理により調製することができる。この反応は、通常、好適な極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などにおいて実施し、一般に８０〜１１０℃の温度範囲で、０．５〜４時間にわたって進行する。

式（ＩＩＩ）の化合物は、知られている化合物から当業者によく知られている方法により容易に調製することができ、一般式（ＩＩ）の化合物から出発する（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８２、２５、１４９２〜１４９５）。

経路Ａ２ − あるいは、一般式（ＶＩ）の化合物は、ニトロンの付加環化によるイソオキサゾリジン形成の知られている手順を使用して、パラホルムアルデヒドの存在下での式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応から出発して調製することができる(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、２５、１４９２〜１４９５、１９８２)。この反応は、８０〜１００℃の範囲の温度で、プロトン供与溶媒、例えばエタノールなどにおいて実施することが好都合である。式（Ｘ）のヒドロキシルアミンは、市販されているか、または当業者によく知られている手順を使用して、例えばオキシムを、還元剤、例えばボランピリジン錯体などで還元すること(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、４０、１９５５〜１９６８、１９９７)により、またはＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンと好適なアルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキルなどとの反応（Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ．、４６、９６６〜９７２、１９９８）により容易に調製することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を加水分解することにより調製することができる。この反応は、化合物（ＩＶ）に酵素、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来の固定化リパーゼ(Sigma Aldrich)などの作用を受けさせることにより実施することが好ましい(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、１３１６５〜１３１７２、１９９４)。

経路Ａ３ − 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物とＨＯ−ＮＨ−ＴＨＰとの反応から出発して調製することができる。この反応は、８０〜１００℃の範囲の温度でジオキサンにおいてまたはプロトン性溶媒、例えばＥｔＯＨなどにおいて実施することが好都合であり得る。ＴＨＰ保護基は、この反応条件で直接開裂される。得られた（ＶＩＩＩ）を、０℃〜ＲＴの温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦなどにおけるジヒドロピランによる処理により都合よくおよび選択的に保護して、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。この反応は、０．５〜３時間の範囲の時間で完了する。式（ＩＸ）の化合物は、経路Ａ１に記載したように、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、イソシアネート、塩化カルバモイルまたは塩化スルホニルでさらに官能化することができる。ＴＨＰ保護基は、保護された中間体を好適な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはジオキサンなどにおいてＨＣｌで処理することにより容易に除去することができる。この反応は、通常、ＲＴで１〜１５時間にわたって進行し、それにより一般式（ＶＩ）の化合物が生じる。

経路Ａ − 一般式（ＶＩ）の化合物の６ｂ位の２−ヒドロキシアセチル部分のヒドロキシル基の一般式（ＸＩ）の化合物の離脱基（ＬＧ）への転化は、好適な溶媒、例えばピリジンなどにおいて式（ＶＩ）の化合物を塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理することにより実施することができる（Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）。この反応は、通常、ＲＴで１〜５時間にわたって実施する。

一般式（ＸＩ）の化合物のＬＧを、求核試薬、例えば、ハロゲン化物アニオン、アルコール、チオール、チオ酸、アミン、アミドおよびカルバニオンなどにより容易に置換(Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ．、１０４２、１９９９；Ｊ.Ｓｔｅｒｏｉｄ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.１３、３１１〜３２２、１９８０)して、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０であり、ＺおよびＲ４は上で定義した通りである）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を得ることができる。この反応は、通常、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などにおいて０〜８０℃の温度範囲で１〜５時間にわたって実施し、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウムまたは水素化ナトリウムなどにより促進することができる。得られた生成物は、記載した求核置換反応により導入した部分を修飾することによりさらに官能化することができる。

経路Ｂ − 一般式（ＸＩＩ）の中間体を得るためのよく知られている酸化条件下での式（ＶＩ）の化合物の反応。この反応は、通常、開放空気において、室ＲＴで１２〜４８時間にわたって、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの水溶液の存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦなどにおいて実施する。

経路Ｂ１ − １当量以上の酸活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾールなどによる酸（ＸＩＩ）の処理による、式（ＸＩＩ）の中間体の、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０であり、ＺおよびＲ４は上で定義した通りである）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物への転化。この反応は、通常、好適な極性溶媒、例えばＤＭＦなどにおいて、０〜８０℃の温度範囲で１〜２時間にわたって実施する。活性化した酸は、求核試薬、例えば、アルコール、チオール、チオ酸およびアミンなどと反応させることができる。この反応は、塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム、水素化ナトリウムなどにより促進することができ、０〜２０℃の範囲の温度で１〜２４時間にわたって進行する。

あるいは、式（ＸＩＩ）の中間体は、よく知られている条件下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭなどにおいて塩化オキサリルを使用して、対応する塩化アシルに転化することができる。活性化した中間体は、求核試薬、例えば、アルコール、チオール、チオ酸、アミンならびにカルバニオン、例えば、アルキル、アリールおよびヘテロアリールクプラートなど、または塩化アシルの対応するケトンへの転化に適していると文献で報告されている他の有機金属化合物などと反応させることができる。

経路Ｂ２ − 酸（ＸＩＩ）とカルボニルジイミダゾールとの反応、ならびにその後のチオ酢酸のナトリウム塩および／または無水硫化水素との反応に由来する、式（ＸＩＩ）の中間体の一般式（ＸＩＩＩ）の化合物への転化。この反応は、通常、０〜２０℃の範囲の温度で、予め形成した塩のこの反応溶媒溶液を活性化した酸の溶液に添加することにより実施する。容易に形成したチオ酸中間体（ＸＩＩＩ）を、ｉｎ ｓｉｔｕでアルキル化剤、例えばブロモアルカンなどと反応させ、それにより、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０、Ｚ＝Ｓであり、Ｒ４は上で定義した通りである）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）のチオエステルが生じる。好適なブロモアルカン、例えばブロモ−クロロメタンなどの選択により、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０、Ｚ＝Ｓであり、Ｒ４は上で定義した通りである）である式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の調製が可能となり、それは、さらに修飾することができる。例えば、Ｒ４がクロロメチルであるこれらの化合物とヨウ化カリウムとの反応、およびその後のフッ化銀による処理により、Ｒ４＝フルオロメチルである式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の調製が可能となり得る。これらの反応は、当業者によく知られている(Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ．、３７、３７１７−３７２９、１９９４）。

経路Ｃ − ニトロンの付加環化によるイソオキサゾリジン形成の知られている手順を使用した、パラホルムアルデヒドの存在下での一般式（ＩＶ）の中間体と式（Ｘ）のヒドロキシルアミンとの反応。この反応は、プロトン供与溶媒、例えばエタノールなどにおいて実施することが好都合である。この反応は、高温、例えば６０〜８５℃で実施することが好都合であり、それにより、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝Ａｃ）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物が生じる。

一般式（ＸＩＶ）の中間体は、塩基、例えばピリジンなどの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＭＦなどにおいて、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝ＡｃおよびＸ＝Ｈ）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を塩化メタンスルホニルで処理することにより調製することができる。この反応は、８０〜１００℃の範囲の温度で１〜５時間にわたって進行する。

対応するアルケンから出発するクロロヒドリンの調製のよく知られている条件下で式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることにより、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝ＨおよびＸ＝Ｃｌ）である一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を得ることが可能となる。この反応は、塩素化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどの使用を伴い、酸、例えば過塩素酸などにより促進される。この反応は、通常、極性溶媒、例えばＴＨＦなどにおいて、０〜２０℃の温度範囲で１〜４時間にわたって実施する。式（ＸＩＶ）の化合物のアセチルエステルは、アルコールの脱アセチル化の標準条件を使用して容易に加水分解することができ、例えば、該化合物を溶媒、例えば、メタノールまたはエタノールなどにおいて塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどで処理する。この反応は、通常、０〜２０℃の範囲の低温で、０．５〜２時間にわたって進行する。

経路Ｄ − 当業者によく知られている手順を使用した、一般式（ＶＩ）の中間体と塩化アシルとの反応。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、溶媒としてのＤＣＭにおいて、室温で２０〜５０時間にわたって実施することが好都合である。この手順により、Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４は上で定義した通りである）である化合物式（Ｉ’）の化合物の調製が可能となり得る。

経路Ｅ − 一般式（Ｉ’）の化合物を得るための一般式（ＸＶ）の化合物の合成およびその後の付加環化反応のワンポット手順。この手順の第１のステップは、Ｃ２１での対応するメシレートの形成を必然的に伴い、乾燥アセトニトリル中の塩化メシルおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)を用いるよく知られている条件により、中間体（ＶＩＩ）から出発する。次いで、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(ＴＢＡＦ）およびＫＩのｉｎ ｓｉｔｕ添加ならびに８〜２０時間にわたる加熱により、フッ素原子の導入を実施できることが好都合である。経路Ｃに記載の知られている条件下、パラホルムアルデヒドの存在下での得られた中間体（ＸＶ）と式（Ｘ）のヒドロキシルアミンとの環化付加反応により、一般式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１＝ＣＨ_２−Ｆであり、Ｒ２は上で定義した通りである）が形成される。

有益なことに、本発明の化合物は、例えば、０．００１と１０００ｍｇ／日との間、好ましくは０．１と５００ｍｇ／日との間に含まれる投与量で投与することができる。

吸入経路で本発明の化合物を投与する場合、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の投与量は、有益には、０．０１と２０ｍｇ／日との間、好ましくは０．１と１０ｍｇ／日との間に含まれる。

単独の、または他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物は、任意の閉塞性呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)などの予防および／または治療のために投与できることが好ましい。

しかし、本発明の化合物は、炎症細胞の数、活性および移動の減少が関係している任意の疾患の予防および／または治療のために投与することができる。

そのような疾患の例としては、炎症を伴う疾患、例えば、喘息および他のアレルギー性障害、ＣＯＰＤ、急性鼻炎など；逆急性移植片拒絶反応(reverse acute transplant rejection)および選択した自己免疫障害の急性悪化、骨髄移植における移植片対宿主病；自己免疫障害、例えば、リウマトイドおよび他の関節炎など；皮膚の状態、例えば、全身性紅斑性狼瘡、全身性皮膚筋炎、乾癬など；炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、自己免疫血液障害、および多発性硬化症の急性悪化；腎臓、肝臓、心臓、および他の臓器移植；ベーチェット症候群に伴う眼の急性症状(Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ａｃｕｔｅ ｏｃｕｌａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、内因性ぶどう膜炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、およびネフローゼ症候群；ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)；ＣＬＬに付随する自己免疫性溶血性貧血および血小板減少；白血病および悪性リンパ腫が挙げられる。

本発明の化合物は、呼吸器疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤの軽度の状態から急性で重症の状態などの予防および／または治療のために投与できることが好ましい。

次に、以下の非限定的な例により本発明をさらに詳細に説明する。

例１

酢酸２−（（１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−アセトキシ−１０，１３−ジメチル−３，１１−ジオキソ６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソ−エチルエステル（中間体２）の調製
酢酸２−（（１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３，１１−ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソ−エチルエステル（中間体１）（２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（２００ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）懸濁液に、０℃で、無水トリフルオロ酢酸（５ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）を１０分にわたってゆっくりと添加した。０℃で２０ｍｉｎの撹拌後、反応混合物を室温（ＲＴ）で３時間撹拌した
反応混合物を氷／水（１３０ｍｌ）に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭからＤＣＭ ＡｃＯＥｔ ５０：５０の勾配溶出で粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２．６４ｇ、定量収率）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４４５．２（ＭＨ＋）。

酢酸−（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（２−アセトキシ−アセチル）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルエステル（中間体３）の調製
（中間体２）（２．６４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ（１５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１５．００ｍｌ）との溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を２．５時間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび氷（１５０ｍｌ）に注いだ。形成した沈殿物をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ４０：６０の勾配溶出で粗製物を精製して、表題化合物を得た（１．２１ｇ、収率４５．６％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，１Ｈ）、４．４８〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１８〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．０９〜２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．５１〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．１１〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４４５．２（ＭＨ＋）。

例２

酢酸２−（（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソ−エチルエステル（中間体５）の調製
酪酸（９Ｒ，１０Ｓ，１ｌＳ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（２−アセトキシ−アセチル）−９−クロロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルエステル（中間体４）（２．４８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、酢酸カリウム（３．８３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷およびブライン（２００ｍｌ）に注ぎ、水性層をＡｃＯＥｔ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して２．５５ｇの粗表題化合物を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：ｐｐｍ ７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，１Ｈ）、５．９８〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄｄｄ，１Ｈ）、５．５６（ｄｄ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、３．９８〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．１４〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．７１〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４２１．９７（ＭＨ＋）。

（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（中間体６）の調製
（中間体５）（２．５５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ（２Ｕ／ｍｇ）（５１０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３７℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ９０：１０からＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ５０：５０の勾配溶出で残渣を精製して、１．６２ｇの表題化合物を得た（収率７０．６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：ｐｐｍ ７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．０９〜６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄｄｄ，１Ｈ）、５．５３（ｄｄ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，１Ｈ）、４．０４〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，１Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｔｄ，１Ｈ）、１．５５〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：３７９．９９（ＭＨ＋）。

中間体３から出発して、中間体５および６について前述したように、表１に列挙した中間体７および８を調製した。

例３

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−フラン−３−イルメチル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物９）の調製
（中間体８）（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（フラン−３−イルメチル）ヒドロキシルアミン（３３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を１０５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、５８ｍｇの純粋な化合物を得た（収率４２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：ｐｐｍ ７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、４．４５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ）、３．３８〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．４８〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１４〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｄｄ，１Ｈ）、１．６５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．０４〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４６８．１８（ＭＨ＋）。

好適なヒドロキシルアミンによる中間体６または８の付加環化により、化合物９について前述したように、表２に列挙した化合物を調製した
シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより、最終化合物を精製した。

例４

メタンスルホン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−フェニルプロピル）２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物７４）の調製
化合物３０（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、塩化メタンスルホニル（０．０３０ｍｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで５時間の撹拌後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌおよび氷（７５ｍｌ）に注ぎ、水性層をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１１５ｍｇの粗化合物４８を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：６２０．４（ＭＨ＋）
化合物７４について前述したように、表３に列挙した化合物を調製した。

例５

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−６ｂ−（２−エチルスルファニル−アセチル）−８−フラン−３−イルメチル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物８１）の調製
Ｋ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）分散液に、窒素雰囲気下で、エタンチオール（１５ｍｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分の撹拌後、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した化合物７６（１０７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をそこに滴下した。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、次いで、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）および氷に注いだ。水性層をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル １０：９０からＡｃＯＥｔ／石油エーテル ４０：６０の勾配溶出で粗生成物を精製して、６８ｍｇの表題化合物を得た(収率６８％)。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、４．５０（五重線，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，１Ｈ）、３．３５〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，１Ｈ）、２．４３〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．９２〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４１〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）、１．０８〜１．３８（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５１２．０９（ＭＨ＋）
化合物８１について前述したように、表４に列挙した化合物を調製した。

例６

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−フラン−３−イルメチル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−メルカプト−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物８８）の調製
化合物８２（６３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の脱気エタノール（７ｍｌ）と水（３ｍｌ）との溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、１Ｎ ＮａＯＨ（１２０μｌ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）に注いだ。水性層をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８０：２０の勾配溶出で粗生成物を精製して、２０ｍｇの純粋な化合物を得た（収率３４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．５２〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，１Ｈ）、５．９３（ｔ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．１４〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜２．２２（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｄ，２Ｈ）、１．５０〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３０〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９９〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄｄ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４８４．０９（ＭＨ＋）。

例７

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−６ｂ−（２−クロロ−アセチル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−フェニル−プロピル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物８９）の調製
塩化リチウム（９７ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した化合物７４（１１８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌおよび氷（２０ｍｌ）に注ぎ、水性層をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８５：１５の勾配溶出で粗生成物を精製して、７８ｍｇの表題化合物を得た（収率７３．１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ７．０３〜７．３４（ｍ，６Ｈ）、６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１２，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．４９〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１７．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．３１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５４〜１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）５６０．０（ＭＨ＋）
化合物８９について前述したように、表５に列挙した化合物を調製した。

例８

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−フラン−３−イルメチル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−６ｂ−［２−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル）−アセチル］−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物９３）の調製
３−メルカプト−ジヒドロ−フラン−２−オン（３７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を、ＮａＨの無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）撹拌懸濁液（１３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、６０％の鉱油懸濁液）に０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。化合物７６（１７０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、混合物を０℃で２ｈｒおよびＲＴで３ｈｒ撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）および氷に注ぎ、水性層をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ２５：７５の勾配溶出で粗生成物を精製して、９７ｍｇの純粋な化合物を得た（収率５５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．３２〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．３３〜６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．２６〜６．３４（ｍ，１Ｈ）、５．８２〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜４．２１（ｍ，７Ｈ）、２．４８〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜２．２９（ｍ，５Ｈ）、１．６０〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．０６〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５６８．１１（ＭＨ＋）
化合物９３について前述したように、表６に列挙した化合物を調製した。

例９

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル-６ｂ−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アセチル］−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（中間体９７）の調製
（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（中間体２１）（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、ＤＨＰ（１６１μｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１ｈｒ撹拌した。溶媒を蒸発し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８０：２０で残渣を精製して、２６０ｍｇの表題化合物を得た（収率８６％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４４４．２（ＭＨ＋）。

例１０

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−６ｂ−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アセチル］−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（中間体９８）の調製
中間体９７（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．７ｍｌ）溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（７５μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分撹拌した。塩化ベンゾイルを添加し（６３μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、混合物をさらに１５分撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８０：２０で粗生成物を精製して、１２０ｍｇの表題化合物を無色の油として得た（収率７７％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５７６．１５（ＭＨ＋）
中間体９７と好適な塩化アシルとを反応させて、中間体９８について前述したように、表７に列挙した中間体を調製した。

例１１

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物１００）の調製
中間体９８（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで１４時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、４１．３ｍｇの表題化合物を得た（収率４２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．５７〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，１Ｈ）、６．１５（ｔ，１Ｈ）、４．４４〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｔｄ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ）、２．５３〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１７〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．６７〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｄｄ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．０９〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄｄ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４９２．１０（ＭＨ＋）
化合物１００について前述したように、化合物１０１を調製した。

例１２

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−（フラン−２−カルボニル）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物１０２）の調製
中間体９７およびトリエチルアミン（１１７ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、塩化２−フロイル（７６μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌをこの混合物に添加し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、各相を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、４０ｍｇの表題化合物を得た（収率１１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、６．１６（ｄｄ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．２７〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，１Ｈ）、３．５３〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，１Ｈ）、２．５３〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、０．９９〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４８２．００（ＭＨ＋）
化合物１０２について前述したように、表９に列挙した化合物を調製した。

例１３

酢酸２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−エチルエステル（化合物１０６）の調製
中間体７から出発して、化合物９（例３）について前述したように、表題化合物を収率５５％で得た
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４３０．３（ＭＨ＋）。

酢酸２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−８−メタンスルホニル−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−エチルエステル（化合物１０７）の調製
化合物１０６（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（７５μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７５μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３日間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ９０：１０からＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ５０：５０の勾配溶出で粗生成物を精製して、７４ｍｇの純粋な化合物を得た（収率５２％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５０８．３（ＭＨ＋）。

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−８−メタンスルホニル−４ａ，６ａ−ジメチル４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物１０８）の調製
酢酸２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−８−メタンスルホニル−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−エチルエステル（化合物１０７）（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱気メタノール（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、１Ｎ ＮａＯＨ（１８０μｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をｐＨ２まで酸性化し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳにより残渣を精製して、１１．５ｍｇの表題化合物を得た（収率１７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：ｐｐｍ ７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，１Ｈ）、６．０８（ｔ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｑ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｔｄ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．５１〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１７〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．７７〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．０９〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ＿ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４６６．０９（ＭＨ＋）。

例１４

酢酸２−［（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（メチル−フェニル−カルバモイル）−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物１０９）の調製
化合物１０６（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（７ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（７１μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−フェニル塩化カルバモイル（８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３時間およびＲＴで３日間撹拌した。混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを添加した。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、６６ｍｇの純粋な化合物を得た（収率２３％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５６３．７（ＭＨ＋）。

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−８−カルボン酸メチル−フェニル−アミド（化合物１１０）の調製
化合物１０９（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の脱気メタノール（１．５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）との溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、１Ｎ ＮａＯＨ（１１７μｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をｐＨ２まで酸性化し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳにより残渣を精製して、２１ｍｇの表題化合物を得た（収率３３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ７．２５〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、４．０４〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ）、３．４０〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ）、２．５３〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．１３〜１．３７（ｍ，３Ｈ）、０．９２〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｄｄ，１Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ＿ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５２１．２４（ＭＨ＋）。

例１５

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チオフェン−３−イルメチル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−カルボン酸（化合物１１１）の調製
１１（２０２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）と水（１ｍｌ）との溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（８３６μｌ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで開放容器において２４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌおよび氷（３０ｍｌ）に注ぎ、水性層をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２０２ｍｇの粗製物（定量収率）を得、それをさらに精製することなくそのまま使用した。

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ）、６．１６（ｄｄ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２０〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３１〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｄ，１Ｈ）、１．４９〜１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．３５〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、０．９７〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｄｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４７０．１３（ＭＨ＋）。

化合物１１１について前述したように、表１０に列挙した化合物を調製した。

例１６

（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チオフェン−３−イルメチル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−カルボン酸メチルエステル（化合物１１６）の調製
窒素雰囲気下で、化合物１１１（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に懸濁し、ＣＤＩ（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３ｈｒ撹拌した。メタノール（５ｍｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、４１ｍｇの純粋な化合物を得た（収率３７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．１６（ｄｄ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．１８〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．９７〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８６〜０．９６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４８４．２８（ＭＨ^＋）。

例１７

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロピル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸（ｃａｒｂｏｔｈｏｉｃ ａｃｉｄ）Ｓ−ブチルエステル（化合物１１７）の調製
化合物１１４（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（６１．５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１．５ｈｒおよび６０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、ブチルメルカプタン（０．０４１ｍｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１６．６８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、反応混合物をＲＴで１．５ｈｒ撹拌した。反応混合物を水および氷（５０ｍｌ）に注ぎ、水性層をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュＳｉＯ_２カートリッジにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８８：１２の勾配溶出で粗生成物を精製して、６６ｍｇの表題化合物を得た（収率５８．１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ７．０８〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、６．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．５０〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，１Ｈ）、４．０６〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｔｄ，２Ｈ）、２．５４〜２．７４（ｍ，６Ｈ）、２．１８〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．５３〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：６００．４（ＭＨ＋）
［α］_Ｄ ^２５＝＋１５０．２°（ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ_３）。

例１８

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−カルボン酸メチルアミド（化合物１１８）の調製
化合物１１３（２００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、ＣＤＩ（６６．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１ｈ撹拌した。反応物を室温まで冷却し、メチルアミン（０．７４９ｍｌ、１．４９８ｍｍｏｌ）の２ＭのＴＨＦ溶液を添加し、その後、ＤＭＡＰ（４５．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で４時間撹拌すると、依然として多少のカルボン酸が存在していたため、メチルアミン（１．５ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液をさらに添加し、反応物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、１００ｍｌの水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物（２４０ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、残りのカルボン酸をＰＳ−ＨＣＯ３⁻カートリッジで除去し、２１９ｍｇの粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １／１）を介した精製により１５０ｍｇの表題化合物を得る（収率７３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ７．２７〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｑ，１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．５０〜５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｄｄ，１Ｈ）、４．０５〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ）、３．４６〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，３Ｈ）、２．５４〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄｄ，１Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５４７．１９ ＭＨ＋
［α］_Ｄ ^２５＝＋２８３．３，（ｃ ０．２１，ＣＨＣｌ_３）
好適なアルコール、チオール、またはアミン（またはアミンの対応する塩酸塩）を利用して、化合物１１８について前述したように、表１１に列挙した化合物を調製した。

例１９

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロピル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−カルボン酸クロロメチルエステル（化合物１３５）の調製
化合物１１４（１２０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（６２．９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびブロモクロロメタン（０．０７５ｍｌ、１．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで２５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（４０ｍｌ）で希釈し、有機層を５％ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８５：１５の勾配溶出で粗生成物を精製して、３１．５ｍｇの表題化合物を得た(収率２４％)。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ７．０８〜７．３４（ｍ，６Ｈ）、６．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，１Ｈ）、５．５３〜５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｄｄ，１Ｈ）、４．１０〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５７６．０７（ＭＨ＋）
化合物１３５について前述したように、表１２に列挙した化合物を調製した。

例２０

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロピル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル（１３９）の調製
化合物１１４（２２０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１３５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物を、６５℃で、窒素下で１時間３０分撹拌した。混合物をＲＴで、次いで、０℃で冷却し、新たに調製したチオ酢酸（０．０９６ｍｌ、１．３３４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５０．０ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を混合物に添加し、得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、２−ブロモアセトニトリル（０．１１９ｍｌ、１．７１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（４０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配し、有機相を分離し、水性層をＡｃＯＥｔ（２×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ９０：１０の勾配溶出で粗生成物を精製して、１００ｍｇの表題化合物を得た（収率４１．２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ７．０５〜７．３４（ｍ，６Ｈ）、６．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｄｄ，１Ｈ）、５．４９〜５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．４６〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．８４（ｍ，５Ｈ）、１．９９〜２．３３（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４２〜１．９３（ｍ，７Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５８３．９８（ＭＨ＋）
［α］_Ｄ ^２５＝＋１１８．２°（ｃ＝０．４９，ＣＨＣｌ_３）
化合物１３９および好適なブロモエタン誘導体について前述したように、表１３に列挙した化合物を調製した。

例２１

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロピル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−インドメチルエステル（化合物１５７）の調製
化合物１４３のアセトン（４ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２２ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で９時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で希釈し、水性層を水、１０％チオ硫酸ナトリウム、５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル ５：９５からＡｃＯＥｔ／石油エーテル ３０：７０の勾配溶出で粗生成物を精製して、１６ｍｇの表題化合物を得た（収率３４．６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：６８４．２（ＭＨ＋）。

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロピル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（化合物１５８）の調製
化合物１５７（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍｌ）溶液に、フッ化銀（４１．６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで暗所で一晩撹拌した。綿パッドを通して反応混合物を濾過し、濃縮して２８ｍｇの粗製物を得、それをアセトニトリル中のＲＰ１８カートリッジにより精製して、所望の生成物を含有する１３ｍｇの混合物を得た。ＳｉＯ_２カートリッジにより、ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ １５：８５からＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ ３０：７０の勾配溶出で混合物をさらに精製して、２．１ｍｇの表題化合物を得た（収率１６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．１６〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，１Ｈ）、６．０１（ｄｄ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，１Ｈ）、５．４１（ｄｄｄｄ，１Ｈ）、４．２５〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜２．１９（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５７５．９０（ＭＨ＋）
好適な酸誘導体から出発して、化合物１５８について前述したように、表１４に列挙した化合物を調製した。

例２２

化合物９（例３）について前述したように、中間体７と３−フェニル−プロピル−ヒドロキシルアミンとを反応させて、酢酸２−［（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロピル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物１６０）を収率７９％で得た。

酢酸２−［（４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロピル）−２，４ａ，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物１６１）の調製
化合物１６０（４０３ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．２６８ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１７２ｍｌ、２．２０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３．５時間およびＲＴで一晩撹拌した。

反応混合物を氷およびブライン（４０ｍｌ）に注ぎ、水性層をＡｃＯＥｔ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８５：１５の勾配溶出で粗生成物を精製して、２１１ｍｇの純粋な化合物を得た（収率５４．１％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５３０．４（ＭＨ＋）。

酢酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−４ｂ−クロロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロピル）−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物１６２）の調製
化合物１６１（２１１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、過塩素酸（０．０７３ｍｌ、１．２１４ｍｍｏｌ）の水（１６４μｌ）溶液を添加し、その後１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（５７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に冷却槽を取り出し、混合物をＲＴで３時間撹拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（５７．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）および過塩素酸（０．０７３ｍｌ、１．２１５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物をＲＴでさらに１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ_３（１００ｍｌ）の０．６４％溶液に注ぎ、その後、固体ＮａＣｌを添加した。水性層をＡｃＯＥｔ（３×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ７０：３０の勾配溶出で粗生成物を精製して、１１２ｍｇの表題化合物を得た（収率４８．３％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５８２．３（ＭＨ＋）。

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−４ｂ−クロロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−（３−フェニル−プロピル）−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物１６３）の調製
化合物１６２（１１２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）とＴＨＦ（５．００ｍｌ）との溶液（脱気溶媒）に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（３９．９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌおよび氷（５０ｍｌ）に注ぎ、水性層をＡｃＯＥｔ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いで、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ ５：９５からＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ ４０：６０の勾配溶出で粗製物を精製して、７３ｍｇの表題化合物を得た（収率７０．３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ ７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．３７（ｄｄ，１Ｈ）、６．１１（ｔ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２２（ｄ，１Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３６〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄｄ，１Ｈ）、１．４０〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５４０．０１（ＭＨ＋）
中間体７とＮ−ｐ−クロロベンジルヒドロキシルアミンとを反応させて、化合物１６３について前述したように、化合物１６４を調製した。

例２３

プロピオン酸２−（（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−チオフェン−２−イルメチル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−エチルエステル（化合物１６５）の調製
３７の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、トリエチルアミン（０．１６１ｍｌ、１．１５５ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（０．１００ｍｌ、１．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５ｍｉｎおよび室温で２４ｈｒｓ撹拌し、次いで、さらなるトリエチルアミン（０．０８０ｍｌ、０．５７７ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（０．０５０ｍｌ、０．５７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルフラッシュカートリッジにより、ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８５：１５の勾配溶出で残渣を精製して、２４８ｍｇの１０４を得た（収率７５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，１Ｈ）、５．３７〜５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、４．２０〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．４５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｑ，２Ｈ）、２．０８〜２．３１（ｍ，３Ｈ）、１．９４〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，１Ｈ）、１．５２〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｄｄ，１Ｈ）、１．０５（ｔ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５７６．２１ ＭＨ＋
［α］_Ｄ ^２５＝＋１６２．０（ｃ＝０．１５１，ＭｅＯＨ）
好適なイソオキサゾリジン誘導体から出発して、化合物１６５について前述したように、表１６に列挙した化合物を調製した。

例２４

酢酸２−（（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−エチルエステル（化合物１６８）の調製
中間体７から出発して、化合物９（例３）について前述したように、表題化合物を収率３３％で得た
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：４６６．０（ＭＨ＋）。

酢酸２−（（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−エチルエステル（化合物１６９）の調製
化合物１６８（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６４ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．１６９ｍｌ、０．９８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（２１５ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃でのマイクロ波加熱下で反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ ４９：１：５０からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ ４７：３：５０の勾配溶出で残渣を精製して、１１５ｍｇの表題化合物を得た（収率４６％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５８７．１（ＭＨ＋）。

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物１７０）の調製
化合物１６９（１１５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）と水（６．００ｍｌ）との溶液に、１２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨを９に調整した。ブラインを添加し、水性相をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルフラッシュカートリッジにより、ＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９７：３の勾配溶出で粗生成物を精製して、７３ｍｇの表題化合物を得た（収率６８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．１７（ｔ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．４９〜５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，１Ｈ）、４．１０〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．８３〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５４５．２５ ＭＨ＋
［α］_Ｄ ^２５＝＋１９０．６（ｃ＝０．１３６，ＭｅＯＨ）
好適なアルキル化剤を用いて、化合物１７０について前述したように、表１６に列挙した化合物を調製した。

例２５

（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１７−（２−フルオロ−アセチル）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（化合物１７３）の調製
化合物６（０．５ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＩＰＥＡ（０．３９６ｍｌ、２．２４６ｍｍｏｌ）およびＭｓ−Ｃｌ（０．１５５ｍｌ、１．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２．６４ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）１Ｍおよびフッ化カリウム（０．０７７ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で一晩加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ ８：２からＡｃＯＥｔの勾配溶出で粗生成物を精製して、表題化合物を得た（収率９８％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：３８１．３ＭＨ＋。

（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−ベンジル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−（２−フルオロ−アセチル）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（化合物１７４）の調製
化合物９（例３）について前述したように、中間体１１１とＮ−（４−クロロ−ベンジル）−ヒドロキシルアミンとを反応させて化合物１７３を収率２１％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、５．４９〜５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，１Ｈ）、４．６７〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ）、３．４５〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ ＰＯＳ）：５５０．１８ ＭＨ＋
［α］_Ｄ ^２５＝＋２２１．２（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）。

凡例
^＊ ＮＭＲ
ｓ＝一重項（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ＝二重項（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ＝三重項（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ＝四重項（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ＝二重項の二重項（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）
ｍ＝多重項（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ＝ブロード（ｂｒｏａｄ）
ＥＳＩ−ＰＯＳ＝エレクトロスプレー陽イオン化
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析。

本発明の化合物の薬理活性
Ｉｎ ｖｉｖｏ研究
例２６
リポ多糖（ＬＰＳ）誘発性の肺好中球増加
Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、第１６２巻、１４５５〜１４６１頁、２０００に記載の方法を若干変更して、本発明に記載の化合物の効力および作用持続時間を肺炎の急性モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで評価した。
各試験を雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００ｇ）で実施した。
ＬＰＳの気管内点滴により、進行中の急性肺炎の特徴であるＢＡＬＦにおける好中球濃度の統計的に有意な上昇が生じた。
７５％阻害を実現するグルココルチコイドの用量（ＥＤ７５用量）評価試験のために、ＬＰＳ攻撃(Challenge)の１時間前に各化合物（０．０１〜３μモル／Ｋｇ体重）を懸濁液（ＮａＣｌ ０．９％中の０．２％Ｔｗｅｅｎ ８０）として気管内投与した。
試験化合物のＬＰＳ誘発性の肺好中球増加に対する阻害効果の用量−反応曲線を測定し、グルココルチコイドのＥＤ７５用量をこのバイオアッセイの効力の尺度として得た。本発明の化合物のＥＤ７５用量値は、０．６２から１．６２μモル／Ｋｇ体重の間に含まれていた。
作用持続時間の評価を目的としている第２シリーズの実験では、ＬＰＳ攻撃の前の様々な時点（１６時間、２４時間）で、該化合物を懸濁液としてＥＤ７５用量で気管内投与した。一部の化合物は、１６時間で５０％を超える阻害パーセントを示した。最も興味深い化合物は、ＬＰＳ攻撃の２４時間前に投与したときに活性（５０％を超える阻害のパーセント）であった。

Ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
例２７
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）移行アッセイプロトコル
ＡＳＳＡＹ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、４（３）、２６３〜２７２、２００６に従って、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）により開発された酵素断片相補（Enzyme Fragment Complementation）（ＥＦＣ）型の新規の細胞ベースのＧＲ−移行アッセイを通して、本発明の化合物のＧＲ核移行の定量測定を実施した。
グルココルチコイドが存在しない場合、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、熱ショックタンパク質を含めた様々なタンパク質と複合体を形成しているサイトゾル中に存在している。
グルココルチコイドが細胞膜を通って細胞質内に拡散してグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と結合すると、その結果、熱ショックタンパク質の解離および細胞核への移行が生じ、そこで遺伝子転写が調節される。

ＤｉｓｃｏｖｅＲｘアッセイでは、改変ＣＨＯ−Ｋ１バイオセンサー細胞におけるＧＲ−移行の指標としてｂ−ガラクトシダーゼ（ｂ−ｇａｌ）のＥＦＣを使用する。ｂ−ｇａｌの酵素アクセプター（ＥＡ）断片は、専売セットの配列の付加および修飾の使用を通して設計されたように、細胞核中に存在している。ｂ−ｇａｌの小さいペプチド酵素ドナー（ＥＤ）断片はＧＲのＣ末端に直接縮合し、受容体シグナリングが存在しない場合は細胞質に局在していた。ＧＲリガンドに結合すると、複合体は細胞核に移行し、そこで相補により無傷の酵素の活性が回復され、ｂ−ｇａｌ活性が検出された。

ＣＨＯ−Ｋ１細胞によりｂ−ｇａｌのＮＬＳ−酵素アクセプター断片（ＥＡ）が安定して発現し、５％ＣＯ_２および９５％空気を含有する加湿雰囲気下、３７℃で、Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）においてｂ−ｇａｌのＧＲ−酵素ドナー（ＥＤ）断片を維持した。該培地は１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、５０Ｕ／ｍｌペニシリン５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および２５０μｇ／ｍｌハイグロマイシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有していた。

細胞膜透過剤（cell membrane permeabilizing reagent）およびベータ−ｇａｌ基質を含有するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）を使用してＧＲ−移行を測定した。１０^−１１〜１０^−６Ｍの範囲の様々な濃度を使用して全ての化合物をスクリーニングした。４８−ウェル（１０５細胞／ウェル）で該アッセイを実施した。スクリーニングした化合物とのインキュベーションを３７℃で２時間実施した。ＤｉｓｃｏｖｅＲｘにより供給されたキットから検出緩衝液を添加することにより検出を行い、室温で１時間インキュベートした。ＣＥＮＴＲＯ ＬＢ９６０マイクロプレートリーダー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用することによりルミネセンスを検出した。

Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用することにより、各ＥＣ５０の統計的分析および測定を実施した。

ＧＲ移行アッセイによりアッセイした化合物は、１ｎＭと１０ｎＭとの間に含まれるＥＣ５０を示した。

例２８
ＲＡＷ２６４．７マクロファージにおけるＬＰＳ誘発性の一酸化窒素生成の阻害
本発明のコルチコステロイドの抗炎症効果を試験するために、マクロファージのマウス細胞株ＲＡＷ２６４．７ベースのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルを使用した。
炎症プロセスの間、ＮＯシンターゼの誘導性アイソフォーム（ｉＮＯＳ）により大量の一酸化窒素（ＮＯ）が発生した。マクロファージにおける炎症反応を刺激するための実験的設定において、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）を一般に使用した。

フェノールレッド不含培地（熱不活化１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ）で細胞を培養した。細胞をＬＰＳと共に２４時間インキュベートして最終濃度を１００ｎｇ／ｍｌ以上とすることにより細胞刺激を引き起こした。本発明の化合物による処理は、ＬＰＳ曝露の１５分前に、ＤＭＳＯ（最終濃度０．１％）をビヒクルとした化合物を所望の最終濃度まで添加することにより実施した。一酸化窒素生成の指標として、Ｇｒｉｅｓｓの比色反応を使用することにより亜硝酸塩の濃度をならし培地において測定した（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、１５０、２９〜３６、２００４）。
Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用することにより、各ＩＣ５０の統計的分析および測定を実施した。本発明の化合物について試験したＩＣ５０値は、０．０６から５．３ｎＭの間に含まれていた。

例２９
［^３Ｈ］−デキサメタゾン結合アッセイ
ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２４７〜２５３、１９９２に記載の放射性リガンド結合アッセイを利用して、本特許出願に記載の化合物のグルココルチコイド受容体親和性を評価した。

ヒトリンパ芽球細胞株ＩＭ−９（ＡＣＣ１１７；ＤＳＭＺ）が可溶性グルココルチコイド受容体の原料として、および［^３Ｈ］−デキサメタゾン（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；ＳＡ３４μＣｉ／ｎｍｏｌ）が放射性リガンドとして使用されてきた（Ｉｎｖｅｓｔ.Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ.Ｖｉｓ.Ｓｃｉ.３７、８０５〜８１３、１９９６）。過剰の非標識ベクロメタゾン（１０μΜ）の存在下で非特異的な結合を評価した。

［^３Ｈ］−デキサメタゾンＫ_ｄ値（１．５〜２ｎＭ）に近い放射性リガンド濃度で結合実験を２回実施した。各試料を０℃で１６〜１８時間、暗所でインキュベートした。１０ｍＭトリスｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ中の２％活性炭と０．５％デキストランとの混合物を添加することによりこの反応を終了した。０℃で１０ｍｉｎのインキュベーション後、各試料を４５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離した。３ｍｌのシンチレーションカクテルＦｉｌｔｅｒｃｏｕｎｔ(Perkinelmer)を含有するバイアルに試料の上清のアリコートを入れ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ２５００ ＴＲベータ計数器で測定した。
本発明の化合物について試験したＩＣ５０値は、０．５と２ｎＭとの間に含まれていた。

例３０
動力学的特性評価：肺内滞留
２つのパラメーター：ＭＲＴ_L（肺における平均滞留時間）、すなわち、肺の均質化後に測定する、１μｍｏｌ／ｋｇの気管内投与後のラット肺における該化合物の濃度の最終測定可能時間である肺における該化合物の滞留、およびＣ_４８Ｌ／Ｃ_０．５Ｌ（％）、すなわち、気管内投与後４８時間の肺における該化合物の量のパーセンテージ対投与後０．５時間の肺における同じ化合物の量により肺内残留を測定した。
ＭＲＴ_LおよびＣ_４８Ｌ／Ｃ_０．５Ｌ（％）は、一回量の肺投与後の薬物の効果の持続時間の２つの重要で予測的なパラメーターである。
本発明の化合物は、非常に遅い肺排出を示し、ＭＲＴ_Lは２０時間を超え、Ｃ_４８Ｌ／Ｃ_０．５Ｌは２０％を超えていた。

例２９
［^３Ｈ］−デキサメタゾン結合アッセイ
受容体−リガンド相互作用、実践的なアプローチ、１９９２年、第２４７−２５３頁（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｇａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（１９９２）、２４７−２５３）、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓに記載の放射性リガンド結合アッセイを利用して、本特許出願に記載の化合物のグルココルチコイド受容体親和性を評価した。

Claims (16)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｒ１は、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して０、１または２である）であり；
   Ｚは、単結合であるか、またはＳ、Ｏ、ＣＯおよびＮＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮで場合により置換されている直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
   Ｒ４は、
   ・Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２；
   ・オキソ基で場合により置換されているアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミドおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；
   ・ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３およびＳＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
   ・（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル；
   ・１つまたは複数のハロゲン原子またはオキソ基で場合により置換されている単環式、二環式または三環式の飽和または部分的に飽和または不飽和の環、例えば、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール
   からなる群から選択され、
   Ｒ２は、
   ・Ｈ；
   ・直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＲ５（式中、Ｒ５は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミド、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、それぞれが１つまたは複数のハロゲン原子またはＣＯＯＨで場合により置換されているものからなる群から選択される置換基で場合により置換されているヘテロアリールである）；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＮＲ６Ｒ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＮＲ６ＣＯＲ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＮＲ６ＳＯ_２Ｒ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ６Ｒ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２ＮＲ６Ｒ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＯＲ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_ｑＲ７
   （式中、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨであるか、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、各基は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＮＨ_２、ＮＯ_２および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい）；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＲ８（式中、Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２；ハロゲン、ＣＯ、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）カルボキシアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリールおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）
   （式中、ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０または１〜６の整数であり、ｑは０、１または２である）
   からなる群から選択され、
   ＸおよびＹは、独立して、Ｈおよびハロゲン原子からなる群から選択され、
   但し、Ｒ２が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである場合、ＸとＹが同時にＨではない）
   の化合物、およびその医薬として許容される塩。
2. 一般式（Ｉ’）
   

   

   により表され、
   式中、４ａは（Ｒ）、４ｂは（Ｒ）、５は（Ｓ）、６ａは（Ｓ）、６ｂは（Ｒ）、９ａは（Ｓ）、１０ａは（Ｓ）、１０ｂは（Ｓ）および１２は（Ｓ）である、
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ１が、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して０、１または２である）であり；
   Ｚが、単結合であるか、またはＳ、Ｏ、ＣＯおよびＮＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮで場合により置換されている直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
   Ｒ４が、
   ・Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２；
   ・オキソ基で場合により置換されているアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミドおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；
   ・ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３およびＳＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
   ・（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル；
   ・１つまたは複数のハロゲン原子またはオキソ基で場合により置換されている単環式、二環式または三環式の飽和または部分的に飽和または不飽和の環、例えば、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール
   からなる群から選択され、
   Ｒ２が、
   ・Ｈ；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＲ５（式中、Ｒ５は、それぞれが１つまたは複数のハロゲン原子またはＣＯＯＨで場合により置換されているオキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミド、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているヘテロアリールである）；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＮＲ６Ｒ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＮＲ６ＣＯＲ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＮＲ６ＳＯ_２Ｒ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ６Ｒ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２ＮＲ６Ｒ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＯＲ７；
   ・（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_ｑＲ７
   （式中、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨであるか、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、各基は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＮＨ_２、ＮＯ_２および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で場合により置換されていてもよい）；
   ・（ＣＨ_２）_ｐＲ８（式中、Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２；ハロゲン、ＣＯ、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）カルボキシアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、アリールおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）
   （式中、ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０または１〜６の整数であり、ｑは０、１または２である）
   からなる群から選択され、
   ＸおよびＹが、独立して、Ｈおよびハロゲン原子からなる群から選択される、
   請求項１または２に記載の化合物、およびその医薬として許容される塩。
4. Ｒ１が、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎは０または１である）であり；Ｚが、単結合であるか、またはＳ、ＯおよびＮＲ３（式中、Ｒ３はＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）からなる群から選択され；ｎ’が０、１または２であり；Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ；ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３およびＳＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；オキソ基で場合により置換されているアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミド、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシル、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ４が、メチル、エチル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、メチルスルホニル、メチルカルボニル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルカルボキシル、エチルカルボキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびブチニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、請求項４に記載の化合物。
7. Ｒ２が、Ｈであるか、または（ＣＨ_２）_ｍＲ５（式中、ｍは１または２であり、Ｒ５はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルおよびアリールから選択される基で場合により置換されているヘテロアリールである）；（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、ｍは０であり、Ｒ６は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ７はアリールである）；（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ７、（式中、ｍは１であり、Ｒ７はアリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルである）；（ＣＨ_２）_ｐＯＲ７、（式中、ｐは２であり、Ｒ７はアリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）；（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_ｑＲ７（式中、ｍは０または２であり、ｑは０または２であり、Ｒ７は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはアリールである）；および（ＣＨ_２）_ｐＲ８（式中、ｐは１、２または３であり、Ｒ８は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボキシルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されているアリールおよび（Ｃ_５〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ２が、フェニル、チオフェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンジルオキシエチル、フェニルスルファニル（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）、フェニルプロピル、フェノキシエチル、イソキサゾリル、ベンゾイル、フランカルボニル、メタンスルホニル、ジヒドロピリジンメチルおよびメチルフェニルアミド、シクロペンテノン、ベンゾフラン、フラン、ジヒドロベンゾジオキシン基からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
9. ＸおよびＹが、いずれもＨもしくはフッ素原子であるか、またはＸが塩素でＹがＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ２が、直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
11. Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝１である）である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
    ・式（ＶＩ）
    

    

    の化合物と塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルとを反応させて一般式（ＸＩ）
    

    

    （式中、離脱基（ＬＧ）は求核試薬により置換されていてもよい）
    の化合物を得る反応
    を含む方法。
12. Ｒ１＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ’−Ｒ４（式中、ｎ＝０である）である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
    ・酸化条件下で式（ＶＩ）の化合物を反応させて一般式（ＸＩＩ）
    

    

    の中間体を得る反応と、
    ・１当量以上の酸活性化剤、次いで、求核試薬による式（ＸＩＩ）の化合物の処理と
    を含む方法。
13. １つまたは複数の医薬として許容される担体および／または賦形剤と共に請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品組成物。
14. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物と、ベータ２−作動薬、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子カッパ−Ｂキナーゼサブユニットベータ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）および粘液調整剤のクラスから選択される１つまたは複数の活性成分との組合せ。
15. 医薬として使用するための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
16. 炎症細胞の数、活性および移動の減少が関係している任意の疾患の予防および／または治療において使用するための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。