JP2013504524A - イソオキサゾリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グルココルチコステロイド系列の新規の抗炎症性および抗アレルギー性化合物、そのような化合物を調製する方法、それらを含む医薬品組成物、それらの組合せおよび治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、イソオキサゾリジンの誘導体であるグルココルチコステロイドに関する。
コルチコステロイドは、炎症細胞の数、活性および移動を減少させることができる強力な抗炎症剤である。
R1は(CH2)n−Z−(CH2)n’−R4(式中、nおよびn’は、それぞれ独立して0、1または2である)であり;
Zは、単結合であるか、またはS、O、COおよびNR3(式中、R3は、H、CNで場合により置換されている直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される)からなる群から選択され;
R4は、
・H、ハロゲン、OH、SH、CN、NH2;
・オキソ基で場合により置換されているアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボキシル、O(C1〜C6)アルキルカルボキシル、(C1〜C6)アルキルアミドおよび(C1〜C6)アルコキシ;
・ハロゲン原子、CN、OH、NH2、NO2、CF3およびSHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル;
・(C2〜C6)アルキニル;
・1つまたは複数のハロゲン原子またはオキソ基で場合により置換されている単環式、二環式または三環式の飽和または部分的に飽和または不飽和の環、例えば、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなど
からなる群から選択され、
R2は、
・H;
・直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル;
・(CH2)mR5(式中、R5は、オキソ、OH、ハロゲン、CN、NH2、NO2、アリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルカルボキシル、(C1〜C6)アルキルアミド、アリール(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルキルであって、それぞれが1つまたは複数のハロゲン原子またはCOOHで場合により置換されているものからなる群から選択される置換基で場合により置換されているヘテロアリールである);
・(CH2)pNR6R7;
・(CH2)pNR6COR7;
・(CH2)pNR6SO2R7;
・(CH2)mCONR6R7;
・(CH2)mSO2NR6R7;
・(CH2)mCOR7;
・(CH2)pOR7;
・(CH2)mSOqR7
(式中、R6およびR7は、独立してHであるか、または直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキルおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、アリール、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、各基は、ハロゲン、CN、オキソ、NH2、NO2および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい);
・(CH2)pR8(式中、R8は、ハロゲン、オキソ、CN、OH、NH2、NO2;ハロゲン、CO、CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)カルボキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシおよび(C1〜C6)アルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている(C3〜C8)シクロアルキル、アリールおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される)
(式中、mおよびpは、それぞれ独立して0または1〜6の整数であり、qは0、1または2である)
からなる群から選択され、
XおよびYは、独立してHおよびハロゲン原子からなる群から選択され、
但し、R2が(C1〜C6)アルキルである場合、XとYが同時にHではない)
の化合物およびそれらの医薬として許容される塩、前記化合物を調製する方法、それらを含む組成物ならびにそれらの治療的使用を対象としている。
したがって、本発明は、これらの形態の全ても対象としている。
により表される。
・式(VI)
の化合物を得る反応
を含む。
・酸化条件下で式(VI)の化合物を反応させて一般式(XII)
・1当量以上の酸活性化剤、次いで、求核試薬による式(XII)の化合物の処理と
を含む。
・酸化条件下で式(VI)の化合物を反応させて一般式(XII)の中間体を得る反応と、
・一般式(XIII)
・式(XIII)の化合物のアルキル化と
を含む。
・一般式(IV)
・式(V)の化合物の任意選択のさらなる官能化と、
・脱保護と
を含む。
・式(VII)
を含む。
・式(VII)の化合物とN−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン(HO−NH−THP)とを反応させて式(VIII)
・式(IX)
・式(IX)の化合物の任意選択のさらなる官能化と、
・脱保護と
を含む。
・式(I’)の化合物(式中、n=1、Z=O、R4=AcおよびX=Hである)と塩化メタンスルホニルとを反応させて式(XIV)
・化合物(XIV)と塩素化剤との反応と、
・加水分解と
を含む。
「ハロゲン」または「ハロゲン原子」という用語は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
本発明は、強力な抗炎症剤であるグルココルチコステロイドとして作用する化合物を対象としている。
により表される遊離または塩の形態の一般式(I)のものである。
本発明の特定の実施形態によると、本発明の化合物は、置換基R1、R2、XおよびYに応じて、スキームに記載の様々な経路に従って調製することができる。
酢酸2−((10R,13S,17R)−17−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3,11−ジオキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−2−オキソ−エチルエステル(中間体1)(2g、4.99mmol)およびp−トルエンスルホン酸(PTSA)(200mg、1.051mmol)の酢酸(5ml)懸濁液に、0℃で、無水トリフルオロ酢酸(5ml、35.4mmol)を10分にわたってゆっくりと添加した。0℃で20minの撹拌後、反応混合物を室温(RT)で3時間撹拌した
反応混合物を氷/水(130ml)に注ぎ、得られた混合物をDCM(2×100ml)およびAcOEt(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCMからDCM AcOEt 50:50の勾配溶出で粗生成物を精製して、表題化合物を得た(2.64g、定量収率)
LC−MS(ESI POS):445.2(MH+)。
(中間体2)(2.64g、5.97mmol)の氷冷したTHF(15ml)とMeOH(15.00ml)との溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(221mg、5.84mmol)を2.5時間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を1N HClおよび氷(150ml)に注いだ。形成した沈殿物をAcOEt(3×100ml)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCMからDCM/AcOEt 40:60の勾配溶出で粗製物を精製して、表題化合物を得た(1.21g、収率45.6%)
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)ppm 7.28(d,1H)、6.30(dd,1H)、6.05(t,1H)、4.92(d,1H)、4.69(d,1H)、4.48〜4.58(m,1H)、2.75〜2.91(m,1H)、2.61(m,1H)、2.37(ddd,1H)、2.18〜2.21(m,3H)、2.09〜2.28(m,3H)、2.07(s,3H)、1.74〜1.98(m,3H)、1.51〜1.70(m,1H)、1.48(s,3H)、1.26〜1.39(m,2H)、1.11〜1.19(m,1H)、1.05(s,3H)
LC−MS(ESI POS):445.2(MH+)。
酪酸(9R,10S,1lS,13S,17R)−17−(2−アセトキシ−アセチル)−9−クロロ−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イルエステル(中間体4)(2.48g、4.88mmol)の無水DMF(60ml)溶液に、窒素雰囲気下で、酢酸カリウム(3.83g、39.0mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷およびブライン(200ml)に注ぎ、水性層をAcOEt(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して2.55gの粗表題化合物を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LC−MS(ESI POS):421.97(MH+)。
(中間体5)(2.55g、6.06mmol)のエタノール(100ml)溶液に、Candida Antarcticaリパーゼ(2U/mg)(510mg、6.06mmol)を添加し、反応混合物を37℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM/AcOEt 90:10からDCM/AcOEt 50:50の勾配溶出で残渣を精製して、1.62gの表題化合物を得た(収率70.6%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):ppm 7.29(dd,1H)、6.87(dd,1H)、6.29(dd,1H)、6.09〜6.17(m,1H)、5.67(dddd,1H)、5.53(dd,1H)、4.77(t,1H)、4.44(dd,1H)、4.26(dd,1H)、4.04〜4.15(m,1H)、2.56〜2.79(m,1H)、2.39(dd,1H)、2.25〜2.35(m,2H)、2.09〜2.25(m,1H)、1.76(td,1H)、1.55〜1.66(m,2H)、1.53(s,3H)、1.17(s,3H)
LC−MS(ESI POS):379.99(MH+)。
(中間体8)(100mg、0.292mmol)、N−(フラン−3−イルメチル)ヒドロキシルアミン(33mg、0.292mmol)およびパラホルムアルデヒド(50mg、0.999mmol)のエタノール(5ml)中混合物を105℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、分取HPLCにより残渣を精製して、58mgの純粋な化合物を得た(収率42%)。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d):ppm 7.38(t,1H)、7.32〜7.36(m,1H)、7.25(d,1H)、6.36(dd,1H)、6.30(dd,1H)、6.05(t,1H)、4.45〜4.63(m,1H)、4.45(d,1H)、4.10(d,1H)、3.76(d,1H)、3.70(d,1H)、3.38〜3.61(m,2H)、2.90(br.s.,1H)、2.48〜2.69(m,1H)、2.36(ddd,1H)、2.14〜2.29(m,1H)、2.03〜2.14(m,2H)、1.99(dd,1H)、1.65〜1.85(m,2H)、1.49〜1.67(m,4H)、1.47(s,3H)、1.04〜1.21(m,1H)、0.96(s,3H)
LC−MS(ESI POS):468.18(MH+)。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより、最終化合物を精製した。
化合物30(100mg、0.185mmol)のピリジン(5ml)溶液に、窒素雰囲気下で、塩化メタンスルホニル(0.030ml、0.385mmol)を添加した。RTで5時間の撹拌後、反応混合物を2N HClおよび氷(75ml)に注ぎ、水性層をAcOEt(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して115mgの粗化合物48を得た。
LC−MS(ESI POS):620.4(MH+)
化合物74について前述したように、表3に列挙した化合物を調製した。
K2CO3(41mg、0.297mmol)の無水DMF(1ml)分散液に、窒素雰囲気下で、エタンチオール(15ml、0.196mmol)を添加した。10分の撹拌後、無水DMF(2ml)に溶解した化合物76(107mg、0.196mmol)をそこに滴下した。反応混合物をRTで1.5時間撹拌し、次いで、2N HCl(20ml)および氷に注いだ。水性層をAcOEt(3×30ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、AcOEt/石油エーテル 10:90からAcOEt/石油エーテル 40:60の勾配溶出で粗生成物を精製して、68mgの表題化合物を得た(収率68%)。
化合物81について前述したように、表4に列挙した化合物を調製した。
化合物82(63mg、0.120mmol)の脱気エタノール(7ml)と水(3ml)との溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、1N NaOH(120μl、0.120mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌した後、反応混合物を2N HCl(1ml)およびブライン(10ml)に注いだ。水性層をAcOEt(3×20ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、DCMからDCM/AcOEt 80:20の勾配溶出で粗生成物を精製して、20mgの純粋な化合物を得た(収率34%)。
LC−MS(ESI POS):484.09(MH+)。
塩化リチウム(97mg、2.285mmol)の無水DMF(1ml)溶液に、窒素雰囲気下で、無水DMF(2ml)に溶解した化合物74(118mg、0.190mmol)を添加した。反応混合物を65℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を2N HClおよび氷(20ml)に注ぎ、水性層をAcOEt(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×40ml)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、DCMからDCM/AcOEt 85:15の勾配溶出で粗生成物を精製して、78mgの表題化合物を得た(収率73.1%)。
LC−MS(ESI POS)560.0(MH+)
化合物89について前述したように、表5に列挙した化合物を調製した。
3−メルカプト−ジヒドロ−フラン−2−オン(37mg、0.312mmol)の無水THF(1ml)溶液を、NaHの無水THF(1.5ml)撹拌懸濁液(13mg、0.325mmol、60%の鉱油懸濁液)に0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で30min撹拌した。化合物76(170mg、0.312mmol)の無水THF(2ml)溶液をゆっくりと滴下し、混合物を0℃で2hrおよびRTで3hr撹拌した。反応混合物を水(20ml)および氷に注ぎ、水性層をAcOEt(3×20ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、DCMからDCM/AcOEt 25:75の勾配溶出で粗生成物を精製して、97mgの純粋な化合物を得た(収率55%)。
LC−MS(ESI POS):568.11(MH+)
化合物93について前述したように、表6に列挙した化合物を調製した。
(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−6b−(2−ヒドロキシ−アセチル)−4a,6a−ジメチル4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−2−オン(中間体21)(250mg、0.64mmol)のDCM(10ml)溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、DHP(161μl、1.9mmol)を添加し、反応混合物をRTで1hr撹拌した。溶媒を蒸発し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM/AcOEt 80:20で残渣を精製して、260mgの表題化合物を得た(収率86%)
LC−MS(ESI POS):444.2(MH+)。
中間体97(130mg、0.27mmol)の無水THF(2.7ml)溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(75μl、0.54mmol)を添加し、混合物を0℃で15分撹拌した。塩化ベンゾイルを添加し(63μl、0.54mmol)、混合物をさらに15分撹拌した。混合物をAcOEt(20ml)で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM/AcOEt 80:20で粗生成物を精製して、120mgの表題化合物を無色の油として得た(収率77%)
LC−MS(ESI POS):576.15(MH+)
中間体97と好適な塩化アシルとを反応させて、中間体98について前述したように、表7に列挙した中間体を調製した。
中間体98(120mg、0.20mmol)のTHF(6ml)溶液に、1N HCl(3ml)を添加し、混合物をRTで14時間撹拌した。混合物をAcOEt(30ml)で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。分取HPLCにより粗生成物を精製して、41.3mgの表題化合物を得た(収率42%)。
LC−MS(ESI POS):492.10(MH+)
化合物100について前述したように、化合物101を調製した。
中間体97およびトリエチルアミン(117ml、0.84mmol)の乾燥THF溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、塩化2−フロイル(76μl、0.77mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をTHF(2ml)、アセトニトリル(2ml)および水(10ml)に溶解した。1N HClをこの混合物に添加し、混合物をRTで30分撹拌した。DCM(15ml)を添加し、各相を分離し、水性層をDCM(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。分取HPLCにより粗生成物を精製して、40mgの表題化合物を得た(収率11%)。
LC−MS(ESI POS):482.00(MH+)
化合物102について前述したように、表9に列挙した化合物を調製した。
中間体7から出発して、化合物9(例3)について前述したように、表題化合物を収率55%で得た
LC−MS(ESI POS):430.3(MH+)。
化合物106(120mg、0.28mmol)を窒素雰囲気下で無水DCM(5ml)に溶解した。トリエチルアミン(75μl、0.54mmol)および塩化メタンスルホニル(75μl、0.54mmol)を添加し、反応混合物をRTで3日間撹拌した。混合物をDCM(20ml)で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM/AcOEt 90:10からDCM/AcOEt 50:50の勾配溶出で粗生成物を精製して、74mgの純粋な化合物を得た(収率52%)
LC−MS(ESI POS):508.3(MH+)。
酢酸2−((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)−5−ヒドロキシ−8−メタンスルホニル−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12−テトラデカヒドロ−7−オキサ−8−アザ−ペンタレノ[2,1−a]フェナントレン−6b−イル)−2−オキソ−エチルエステル(化合物107)(74mg、0.16mmol)の脱気メタノール(5ml)と水(5ml)との溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、1N NaOH(180μl)を添加し、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物をpH2まで酸性化し、濃縮し、分取LC−MSにより残渣を精製して、11.5mgの表題化合物を得た(収率17%)。
LC_MS(ESI POS):466.09(MH+)。
化合物106(200mg、0.50mmol)を窒素雰囲気下で無水DCM(7ml)に溶解した。トリエチルアミン(71μl、0.51mmol)およびN−メチル−N−フェニル塩化カルバモイル(87mg、0.51mmol)を添加し、反応混合物を0℃で3時間およびRTで3日間撹拌した。混合物を水(15ml)で希釈し、1N HClを添加した。水性層をDCM(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。分取HPLCにより粗生成物を精製して、66mgの純粋な化合物を得た(収率23%)
LC−MS(ESI POS):563.7(MH+)。
化合物109(66mg、0.12mmol)の脱気メタノール(1.5ml)と水(1.5ml)との溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、1N NaOH(117μl)を添加し、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物をpH2まで酸性化し、濃縮し、分取LC−MSにより残渣を精製して、21mgの表題化合物を得た(収率33%)。
LC_MS(ESI POS):521.24(MH+)。
11(202mg、0.418mmol)のTHF(3ml)と水(1ml)との溶液に、1N NaOH(836μl、0.836mmol)を添加し、反応混合物をRTで開放容器において24時間撹拌した。反応混合物を2N HClおよび氷(30ml)に注ぎ、水性層をAcOEt(3×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して202mgの粗製物(定量収率)を得、それをさらに精製することなくそのまま使用した。
LC−MS(ESI POS):470.13(MH+)。
窒素雰囲気下で、化合物111(110mg、0.23mmol)を無水THF(25ml)に懸濁し、CDI(65mg、0.39mmol)を添加し、混合物を60℃で3hr撹拌した。メタノール(5ml)を添加し、反応混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、分取HPLCにより粗生成物を精製して、41mgの純粋な化合物を得た(収率37%)。
LC−MS(ESI POS):484.28(MH+)。
化合物114(100mg、0.190mmol)の無水DMF(2ml)溶液に、窒素雰囲気下で、カルボニルジイミダゾール(CDI)(61.5mg、0.379mmol)を添加し、反応混合物をRTで1.5hrおよび60℃で30min撹拌した。次いで、ブチルメルカプタン(0.041ml、0.379mmol)および水素化ナトリウム(16.68mg、0.417mmol)の無水DMF(3ml)溶液をゆっくりと滴下し、反応混合物をRTで1.5hr撹拌した。反応混合物を水および氷(50ml)に注ぎ、水性層をAcOEt(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュSiO2カートリッジにより、DCMからDCM/AcOEt 88:12の勾配溶出で粗生成物を精製して、66mgの表題化合物を得た(収率58.1%)。
LC−MS(ESI POS):600.4(MH+)
[α]D 25=+150.2°(c=0.50,CHCl3)。
化合物113(200mg、0.375mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、窒素雰囲気下で、CDI(66.8mg、0.412mmol)を添加し、混合物を50℃で1h撹拌した。反応物を室温まで冷却し、メチルアミン(0.749ml、1.498mmol)の2MのTHF溶液を添加し、その後、DMAP(45.8mg、0.375mmol)を添加した。反応物を50℃で4時間撹拌すると、依然として多少のカルボン酸が存在していたため、メチルアミン(1.5ml、3.00mmol)の2M溶液をさらに添加し、反応物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、100mlの水に注ぎ、AcOEt(3×70ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物(240mg)をMeOHに溶解し、残りのカルボン酸をPS−HCO3−カートリッジで除去し、219mgの粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーカラム(DCM/AcOEt 1/1)を介した精製により150mgの表題化合物を得る(収率73%)。
LC−MS(ESI POS):547.19 MH+
[α]D 25=+283.3,(c 0.21,CHCl3)
好適なアルコール、チオール、またはアミン(またはアミンの対応する塩酸塩)を利用して、化合物118について前述したように、表11に列挙した化合物を調製した。
化合物114(120mg、0.227mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(4ml)溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム(62.9mg、0.455mmol)およびブロモクロロメタン(0.075ml、1.137mmol)を添加し、反応混合物をRTで25時間撹拌した。反応混合物をAcOEt(40ml)で希釈し、有機層を5%NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCMからDCM/AcOEt 85:15の勾配溶出で粗生成物を精製して、31.5mgの表題化合物を得た(収率24%)。
LC−MS(ESI POS):576.07(MH+)
化合物135について前述したように、表12に列挙した化合物を調製した。
化合物114(220mg、0.417mmol)およびCDI(135mg、0.834mmol)の乾燥DMF(4ml)中混合物を、65℃で、窒素下で1時間30分撹拌した。混合物をRTで、次いで、0℃で冷却し、新たに調製したチオ酢酸(0.096ml、1.334mmol)および水素化ナトリウム(50.0mg、1.251mmol)の乾燥DMF(2ml)溶液を混合物に添加し、得られた溶液を0℃で10分間撹拌した。次いで、2−ブロモアセトニトリル(0.119ml、1.710mmol)を添加し、得られた混合物をRTで3時間撹拌した。混合物をAcOEt(40ml)と水(30ml)との間で分配し、有機相を分離し、水性層をAcOEt(2×40ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、DCMからDCM/AcOEt 90:10の勾配溶出で粗生成物を精製して、100mgの表題化合物を得た(収率41.2%)。
LC−MS(ESI POS):583.98(MH+)
[α]D 25=+118.2°(c=0.49,CHCl3)
化合物139および好適なブロモエタン誘導体について前述したように、表13に列挙した化合物を調製した。
化合物143のアセトン(4ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(122mg、0.811mmol)を添加し、反応混合物を65℃で9時間撹拌した。反応混合物をAcOEt(50ml)で希釈し、水性層を水、10%チオ硫酸ナトリウム、5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、AcOEt/石油エーテル 5:95からAcOEt/石油エーテル 30:70の勾配溶出で粗生成物を精製して、16mgの表題化合物を得た(収率34.6%)。
LC−MS(ESI POS):684.2(MH+)。
化合物157(16mg、0.023mmol)のアセトニトリル(7ml)溶液に、フッ化銀(41.6mg、0.328mmol)を添加し、反応混合物をRTで暗所で一晩撹拌した。綿パッドを通して反応混合物を濾過し、濃縮して28mgの粗製物を得、それをアセトニトリル中のRP18カートリッジにより精製して、所望の生成物を含有する13mgの混合物を得た。SiO2カートリッジにより、AcOEt/DCM 15:85からAcOEt/DCM 30:70の勾配溶出で混合物をさらに精製して、2.1mgの表題化合物を得た(収率16%)。
LC−MS(ESI POS):575.90(MH+)
好適な酸誘導体から出発して、化合物158について前述したように、表14に列挙した化合物を調製した。
化合物160(403mg、0.736mmol)のDMF(8ml)溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン(0.268ml、3.31mmol)および塩化メタンスルホニル(0.172ml、2.207mmol)を添加した。反応混合物を90℃で3.5時間およびRTで一晩撹拌した。
LC−MS(ESI POS):530.4(MH+)。
化合物161(211mg、0.398mmol)のTHF(12ml)溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、過塩素酸(0.073ml、1.214mmol)の水(164μl)溶液を添加し、その後1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(57mg、0.289mmol)を添加した。5分後に冷却槽を取り出し、混合物をRTで3時間撹拌した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(57.0mg、0.289mmol)および過塩素酸(0.073ml、1.215mmol)をさらに添加し、反応混合物をRTでさらに1時間撹拌した。反応混合物をNaHSO3(100ml)の0.64%溶液に注ぎ、その後、固体NaClを添加した。水性層をAcOEt(3×75ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCMからDCM/AcOEt 70:30の勾配溶出で粗生成物を精製して、112mgの表題化合物を得た(収率48.3%)
LC−MS(ESI POS):582.3(MH+)。
化合物162(112mg、0.192mmol)のMeOH(8ml)とTHF(5.00ml)との溶液(脱気溶媒)に、窒素雰囲気下、0℃で、K2CO3(39.9mg、0.289mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を2N HClおよび氷(50ml)に注ぎ、水性層をAcOEt(3×60ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いで、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、AcOEt/DCM 5:95からAcOEt/DCM 40:60の勾配溶出で粗製物を精製して、73mgの表題化合物を得た(収率70.3%)。
LC−MS(ESIPOS):540.01(MH+)
中間体7とN−p−クロロベンジルヒドロキシルアミンとを反応させて、化合物163について前述したように、化合物164を調製した。
37の無水ジクロロメタン(15ml)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、トリエチルアミン(0.161ml、1.155mmol)および塩化プロピオニル(0.100ml、1.155mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15minおよび室温で24hrs撹拌し、次いで、さらなるトリエチルアミン(0.080ml、0.577mmol)および塩化プロピオニル(0.050ml、0.577mmol)を添加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌した。混合物をDCM(60ml)で希釈し、有機相を1N HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルフラッシュカートリッジにより、DCMからDCM/AcOEt 85:15の勾配溶出で残渣を精製して、248mgの104を得た(収率75%)。
LC−MS(ESI POS):576.21 MH+
[α]D 25=+162.0(c=0.151,MeOH)
好適なイソオキサゾリジン誘導体から出発して、化合物165について前述したように、表16に列挙した化合物を調製した。
中間体7から出発して、化合物9(例3)について前述したように、表題化合物を収率33%で得た
LC−MS(ESI POS):466.0(MH+)。
化合物168(200mg、0.430mmol)、ヨウ化カリウム(164mg、0.988mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(0.169ml、0.988mmol)の無水DMF(3ml)溶液に、無水DMF(5ml)に溶解した(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(215mg、0.988mmol)を添加した。100℃でのマイクロ波加熱下で反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をAcOEt(50ml)で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH/AcOEt 49:1:50からDCM/MeOH/AcOEt 47:3:50の勾配溶出で残渣を精製して、115mgの表題化合物を得た(収率46%)
LC−MS(ESI POS):587.1(MH+)。
化合物169(115mg、0.196mmol)のジオキサン(12ml)と水(6.00ml)との溶液に、12N HCl(1.5ml)を添加し、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、pHを9に調整した。ブラインを添加し、水性相をAcOEt(2×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルフラッシュカートリッジにより、AcOEtからAcOEt/MeOH 97:3の勾配溶出で粗生成物を精製して、73mgの表題化合物を得た(収率68%)。
LC−MS(ESI POS):545.25 MH+
[α]D 25=+190.6(c=0.136,MeOH)
好適なアルキル化剤を用いて、化合物170について前述したように、表16に列挙した化合物を調製した。
化合物6(0.5g、1.321mmol)の乾燥アセトニトリル(20ml)溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA(0.396ml、2.246mmol)およびMs−Cl(0.155ml、1.982mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、THF中のTBAF(2.64ml、2.64mmol)1Mおよびフッ化カリウム(0.077g、1.321mmol)を添加し、混合物を還流で一晩加熱した。混合物をAcOEtで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル/AcOEt 8:2からAcOEtの勾配溶出で粗生成物を精製して、表題化合物を得た(収率98%)
LC−MS(ESI POS):381.3MH+。
化合物9(例3)について前述したように、中間体111とN−(4−クロロ−ベンジル)−ヒドロキシルアミンとを反応させて化合物173を収率21%で得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)ppm 7.36〜7.44(m,2H)、7.29〜7.36(m,2H)、7.27(dd,1H)、6.30(dd,1H)、6.13(s,1H)、5.49〜5.79(m,1H)、5.46(dd,1H)、4.92(dd,1H)、4.67〜4.94(m,1H)、4.09〜4.27(m,1H)、3.95(d,1H)、3.78(d,1H)、3.45〜3.60(m,1H)、3.34〜3.44(m,1H)、2.59〜2.69(m,1H)、1.99〜2.39(m,3H)、1.72〜1.96(m,1H)、1.51〜1.70(m,3H)、1.49(s,3H)、1.38〜1.48(m,1H)、0.84(s,3H)
LC−MS(ESI POS):550.18 MH+
[α]D 25=+221.2(c=0.2,MeOH)。
* NMR
s=一重項(singlet)
d=二重項(doublet)
t=三重項(triplet)
q=四重項(quartet)
dd=二重項の二重項(doublet of doublets)
m=多重項(multiplet)
br=ブロード(broad)
ESI−POS=エレクトロスプレー陽イオン化
LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量分析。
In vivo研究
例26
リポ多糖(LPS)誘発性の肺好中球増加
Am.J.Respir.Crit.Care Med.、第162巻、1455〜1461頁、2000に記載の方法を若干変更して、本発明に記載の化合物の効力および作用持続時間を肺炎の急性モデルにおいてin vivoで評価した。
各試験を雄のSprague−Dawleyラット(200g)で実施した。
LPSの気管内点滴により、進行中の急性肺炎の特徴であるBALFにおける好中球濃度の統計的に有意な上昇が生じた。
75%阻害を実現するグルココルチコイドの用量(ED75用量)評価試験のために、LPS攻撃(Challenge)の1時間前に各化合物(0.01〜3μモル/Kg体重)を懸濁液(NaCl 0.9%中の0.2%Tween 80)として気管内投与した。
試験化合物のLPS誘発性の肺好中球増加に対する阻害効果の用量−反応曲線を測定し、グルココルチコイドのED75用量をこのバイオアッセイの効力の尺度として得た。本発明の化合物のED75用量値は、0.62から1.62μモル/Kg体重の間に含まれていた。
作用持続時間の評価を目的としている第2シリーズの実験では、LPS攻撃の前の様々な時点(16時間、24時間)で、該化合物を懸濁液としてED75用量で気管内投与した。一部の化合物は、16時間で50%を超える阻害パーセントを示した。最も興味深い化合物は、LPS攻撃の24時間前に投与したときに活性(50%を超える阻害のパーセント)であった。
例27
グルココルチコイド受容体(GR)移行アッセイプロトコル
ASSAY Drug Devel.Technol.、4(3)、263〜272、2006に従って、DiscoveRx(Fremont、CA)により開発された酵素断片相補(Enzyme Fragment Complementation)(EFC)型の新規の細胞ベースのGR−移行アッセイを通して、本発明の化合物のGR核移行の定量測定を実施した。
グルココルチコイドが存在しない場合、グルココルチコイド受容体(GR)は、熱ショックタンパク質を含めた様々なタンパク質と複合体を形成しているサイトゾル中に存在している。
グルココルチコイドが細胞膜を通って細胞質内に拡散してグルココルチコイド受容体(GR)と結合すると、その結果、熱ショックタンパク質の解離および細胞核への移行が生じ、そこで遺伝子転写が調節される。
RAW264.7マクロファージにおけるLPS誘発性の一酸化窒素生成の阻害
本発明のコルチコステロイドの抗炎症効果を試験するために、マクロファージのマウス細胞株RAW264.7ベースのin vitroモデルを使用した。
炎症プロセスの間、NOシンターゼの誘導性アイソフォーム(iNOS)により大量の一酸化窒素(NO)が発生した。マクロファージにおける炎症反応を刺激するための実験的設定において、細菌性リポ多糖(LPS)を一般に使用した。
Prismバージョン3.0 Graphpadソフトウェア(San Diego、CA)を使用することにより、各IC50の統計的分析および測定を実施した。本発明の化合物について試験したIC50値は、0.06から5.3nMの間に含まれていた。
[3H]−デキサメタゾン結合アッセイ
IRL Press編、Oxford University Press、247〜253、1992に記載の放射性リガンド結合アッセイを利用して、本特許出願に記載の化合物のグルココルチコイド受容体親和性を評価した。
本発明の化合物について試験したIC50値は、0.5と2nMとの間に含まれていた。
動力学的特性評価:肺内滞留
2つのパラメーター:MRTL(肺における平均滞留時間)、すなわち、肺の均質化後に測定する、1μmol/kgの気管内投与後のラット肺における該化合物の濃度の最終測定可能時間である肺における該化合物の滞留、およびC48L/C0.5L(%)、すなわち、気管内投与後48時間の肺における該化合物の量のパーセンテージ対投与後0.5時間の肺における同じ化合物の量により肺内残留を測定した。
MRTLおよびC48L/C0.5L(%)は、一回量の肺投与後の薬物の効果の持続時間の2つの重要で予測的なパラメーターである。
本発明の化合物は、非常に遅い肺排出を示し、MRTLは20時間を超え、C48L/C0.5Lは20%を超えていた。
[3H]−デキサメタゾン結合アッセイ
受容体−リガンド相互作用、実践的なアプローチ、1992年、第247−253頁(Receptor−ligand interactions,a practical approach(1992)、247−253)、IRL Press編、Oxford University Pressに記載の放射性リガンド結合アッセイを利用して、本特許出願に記載の化合物のグルココルチコイド受容体親和性を評価した。
Claims (16)
- 一般式(I)
R1は、(CH2)n−Z−(CH2)n’−R4(式中、nおよびn’は、それぞれ独立して0、1または2である)であり;
Zは、単結合であるか、またはS、O、COおよびNR3(式中、R3は、H、CNで場合により置換されている直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される)からなる群から選択され;
R4は、
・H、ハロゲン、OH、SH、CN、NH2;
・オキソ基で場合により置換されているアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボキシル、O(C1〜C6)アルキルカルボキシル、(C1〜C6)アルキルアミドおよび(C1〜C6)アルコキシ;
・ハロゲン原子、CN、OH、NH2、NO2、CF3およびSHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル;
・(C2〜C6)アルキニル;
・1つまたは複数のハロゲン原子またはオキソ基で場合により置換されている単環式、二環式または三環式の飽和または部分的に飽和または不飽和の環、例えば、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール
からなる群から選択され、
R2は、
・H;
・直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル;
・(CH2)mR5(式中、R5は、オキソ、OH、ハロゲン、CN、NH2、NO2、アリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルカルボキシル、(C1〜C6)アルキルアミド、アリール(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルキルであって、それぞれが1つまたは複数のハロゲン原子またはCOOHで場合により置換されているものからなる群から選択される置換基で場合により置換されているヘテロアリールである);
・(CH2)pNR6R7;
・(CH2)pNR6COR7;
・(CH2)pNR6SO2R7;
・(CH2)mCONR6R7;
・(CH2)mSO2NR6R7;
・(CH2)mCOR7;
・(CH2)pOR7;
・(CH2)mSOqR7
(式中、R6およびR7は、独立してHであるか、または直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキルおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、アリール、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、各基は、ハロゲン、CN、オキソ、NH2、NO2および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい);
・(CH2)pR8(式中、R8は、ハロゲン、オキソ、CN、OH、NH2、NO2;ハロゲン、CO、CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)カルボキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシおよび(C1〜C6)アルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている(C3〜C8)シクロアルキル、アリールおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される)
(式中、mおよびpは、それぞれ独立して、0または1〜6の整数であり、qは0、1または2である)
からなる群から選択され、
XおよびYは、独立して、Hおよびハロゲン原子からなる群から選択され、
但し、R2が(C1〜C6)アルキルである場合、XとYが同時にHではない)
の化合物、およびその医薬として許容される塩。 - R1が、(CH2)n−Z−(CH2)n’−R4(式中、nおよびn’は、それぞれ独立して0、1または2である)であり;
Zが、単結合であるか、またはS、O、COおよびNR3(式中、R3は、H、CNで場合により置換されている直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される)からなる群から選択され;
R4が、
・H、ハロゲン、OH、SH、CN、NH2;
・オキソ基で場合により置換されているアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボキシル、O(C1〜C6)アルキルカルボキシル、(C1〜C6)アルキルアミドおよび(C1〜C6)アルコキシ;
・ハロゲン原子、CN、OH、NH2、NO2、CF3およびSHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル;
・(C2〜C6)アルキニル;
・1つまたは複数のハロゲン原子またはオキソ基で場合により置換されている単環式、二環式または三環式の飽和または部分的に飽和または不飽和の環、例えば、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール
からなる群から選択され、
R2が、
・H;
・(CH2)mR5(式中、R5は、それぞれが1つまたは複数のハロゲン原子またはCOOHで場合により置換されているオキソ、OH、ハロゲン、CN、NH2、NO2、アリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルカルボキシル、(C1〜C6)アルキルアミド、アリール(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているヘテロアリールである);
・(CH2)pNR6R7;
・(CH2)pNR6COR7;
・(CH2)pNR6SO2R7;
・(CH2)mCONR6R7;
・(CH2)mSO2NR6R7;
・(CH2)mCOR7;
・(CH2)pOR7;
・(CH2)mSOqR7
(式中、R6およびR7は、独立してHであるか、または直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキルおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、アリール、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、各基は、ハロゲン、CN、オキソ、NH2、NO2および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で場合により置換されていてもよい);
・(CH2)pR8(式中、R8は、ハロゲン、オキソ、CN、OH、NH2、NO2;ハロゲン、CO、CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)カルボキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシおよび(C1〜C6)アルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている(C3〜C8)シクロアルキル、アリールおよび飽和、部分的に飽和または不飽和の場合により縮合された環、例えば、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される)
(式中、mおよびpは、それぞれ独立して、0または1〜6の整数であり、qは0、1または2である)
からなる群から選択され、
XおよびYが、独立して、Hおよびハロゲン原子からなる群から選択される、
請求項1または2に記載の化合物、およびその医薬として許容される塩。 - R1が、(CH2)n−Z−(CH2)n’−R4(式中、nは0または1である)であり;Zが、単結合であるか、またはS、OおよびNR3(式中、R3はHまたは(C1〜C6)アルキルである)からなる群から選択され;n’が0、1または2であり;R4が、H、ハロゲン、CN、OH;ハロゲン原子、CN、OH、NH2、NO2、CF3およびSHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている(C1〜C6)アルキル;オキソ基で場合により置換されているアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、O(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)アルキルアミド、(C1〜C6)アルキルカルボキシル、(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、メチル、エチル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、メチルスルホニル、メチルカルボニル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルカルボキシル、エチルカルボキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびブチニルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R3が、Hまたはメチルである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、Hであるか、または(CH2)mR5(式中、mは1または2であり、R5はハロゲン、CN、OH、CF3、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルスルホニルおよびアリールから選択される基で場合により置換されているヘテロアリールである);(CH2)mCONR6R7(式中、mは0であり、R6は(C1〜C6)アルキルであり、R7はアリールである);(CH2)mCOR7、(式中、mは1であり、R7はアリール、ヘテロアリールまたは(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルである);(CH2)pOR7、(式中、pは2であり、R7はアリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである);(CH2)mSOqR7(式中、mは0または2であり、qは0または2であり、R7は(C1〜C6)アルキルまたはアリールである);および(CH2)pR8(式中、pは1、2または3であり、R8は、ハロゲン、オキソ、CN、OH、CF3、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボキシルおよび(C1〜C6)アルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されているアリールおよび(C5〜C10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、フェニル、チオフェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンジルオキシエチル、フェニルスルファニル(phenylsulfanyl)、フェニルプロピル、フェノキシエチル、イソキサゾリル、ベンゾイル、フランカルボニル、メタンスルホニル、ジヒドロピリジンメチルおよびメチルフェニルアミド、シクロペンテノン、ベンゾフラン、フラン、ジヒドロベンゾジオキシン基からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- XおよびYが、いずれもHもしくはフッ素原子であるか、またはXが塩素でYがHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキルである、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。
- 1つまたは複数の医薬として許容される担体および/または賦形剤と共に請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品組成物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物と、ベータ2−作動薬、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(P38 MAPキナーゼ)阻害剤、核因子カッパ−Bキナーゼサブユニットベータ(IKK2)阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ(HNE)阻害剤、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)および粘液調整剤のクラスから選択される1つまたは複数の活性成分との組合せ。
- 医薬として使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 炎症細胞の数、活性および移動の減少が関係している任意の疾患の予防および/または治療において使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014508181A (ja) * | 2011-03-15 | 2014-04-03 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | イソオキサゾリジン誘導体 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010294598B2 (en) * | 2009-09-11 | 2016-09-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents |
TW201139369A (en) * | 2010-02-05 | 2011-11-16 | Chiesi Farma Spa | Pyrrolidine derivatives |
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RU2014103236A (ru) * | 2011-08-01 | 2015-08-10 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Противовоспалительные стероиды, конденсированные по 16,17- положениям пирролидинового цикла |
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EP3701950A1 (en) | 2014-09-03 | 2020-09-02 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Method of treatment and compositions comprising a dual pl3k delta-gamma kinase inhibitor and a corticosteroid |
CN104262440B (zh) * | 2014-09-10 | 2016-08-17 | 江西赣亮医药原料有限公司 | 一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法 |
CN109206471B (zh) * | 2017-06-30 | 2022-07-12 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种哈西奈德的制备方法 |
CN109575096B (zh) * | 2019-01-20 | 2021-01-01 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的新方法 |
CN112142820A (zh) * | 2019-06-29 | 2020-12-29 | 天津药业研究院股份有限公司 | 曲安奈德的合成方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1131213B (de) * | 1958-06-13 | 1962-06-14 | Syntex Sa | Verfahren zur Herstellung neuer Pregnanverbindungen |
DE2021718A1 (de) * | 1969-05-05 | 1970-11-19 | Syntex Corp | Neue steroidale 21-AEtherderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3631033A (en) * | 1968-05-03 | 1971-12-28 | Lepetit Spa | Steroids |
JPS52100459A (en) * | 1976-02-13 | 1977-08-23 | Squibb & Sons Inc | Steroids and production thereof |
JPS5874700A (ja) * | 1981-08-21 | 1983-05-06 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規コルチコイド、その製法及び該化合物を含有する皮膚疾患及びアレルギ−性疾患治療用医薬調剤 |
WO2005028495A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory glucocorticoids |
JP2008506649A (ja) * | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
JP2008546694A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-25 | コラス・フアーマ・インコーポレイテツド | 肺炎及び気管支の治療のためのステロイド及びβ−アゴニストの相互プロドラッグとしての置換されたフェニルホスファート |
WO2009108118A1 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | 16 alpha, 17 alpa-acetal glucocorticosteroidal derivatives and their use |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3048581A (en) * | 1960-04-25 | 1962-08-07 | Olin Mathieson | Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids |
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US3996359A (en) * | 1972-05-19 | 1976-12-07 | Ab Bofors | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith |
US5200518A (en) * | 1991-02-21 | 1993-04-06 | Kangweon National University | Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives |
JP2749778B2 (ja) * | 1994-09-05 | 1998-05-13 | 日清食品株式会社 | トリアムシノロン誘導体 |
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1131213B (de) * | 1958-06-13 | 1962-06-14 | Syntex Sa | Verfahren zur Herstellung neuer Pregnanverbindungen |
US3631033A (en) * | 1968-05-03 | 1971-12-28 | Lepetit Spa | Steroids |
DE2021718A1 (de) * | 1969-05-05 | 1970-11-19 | Syntex Corp | Neue steroidale 21-AEtherderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPS52100459A (en) * | 1976-02-13 | 1977-08-23 | Squibb & Sons Inc | Steroids and production thereof |
JPS5874700A (ja) * | 1981-08-21 | 1983-05-06 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規コルチコイド、その製法及び該化合物を含有する皮膚疾患及びアレルギ−性疾患治療用医薬調剤 |
WO2005028495A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory glucocorticoids |
JP2008506649A (ja) * | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
JP2008546694A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-25 | コラス・フアーマ・インコーポレイテツド | 肺炎及び気管支の治療のためのステロイド及びβ−アゴニストの相互プロドラッグとしての置換されたフェニルホスファート |
WO2009108118A1 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | 16 alpha, 17 alpa-acetal glucocorticosteroidal derivatives and their use |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5012017372; A I TEREKHINA: 'SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF 16.ALPHA.-OXYPREDNISOLONE 16.ALPHA.,17.ALPHA-ACETALS' PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL V27 N3, 1993, P188-192 * |
JPN6014031201; Journal of Medicinal Chemistry 25, 1982, 1492-1495 * |
JPN6014031202; Journal of Medicinal Chemistry 44, 2001, 602-612 * |
JPN7014002280; Journal of Chemical Soceity, Perkin Transaction 1 , 2002, 831-839 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014508181A (ja) * | 2011-03-15 | 2014-04-03 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | イソオキサゾリジン誘導体 |
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