KR20120055651A - N-치환된 이속사졸리딘 링과 함께 16, 17 위치 내에 응축된 항염증제로서의 프레그난 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글루코코르티코스테로이드 계열의 항염증 및 항알러지 신규 화합물, 그것의 제조 방법, 그것을 포함하는 약학적 조성물, 그것의 조합물, 및 치료학적 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 이속사졸리딘 유도체인 글루코코르티코스테로이드에 관한 것이다.

Description

이속사졸리딘 유도체{ISOXAZOLIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 글루코코르티코스테로이드 계열의 신규한 항-염증 및 항알러지 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함한 약학 조성물, 그것의 조합물 및 치료학적 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 이속사졸리딘 유도체인 글루코코르티코스테로이드에 관한 것이다.
코르티코스테로이드는 효력있는 항-염증제로, 염증 세포 수, 활성과 이동을 줄일 수 있다.
코르티코스테로이드는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알러지성 비염, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease) 및 자가면역질환을 포함한 넓은 범위의 만성, 급성 염증 상태를 치료하는데 보통 사용된다.
코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 통해 그 효과를 중재한다. GR과 코르티코스테로이드의 결합이 핵 이동(nuclear translocation)을 유도하고, 이것은 이어서, DNA-결합-의존적 (예컨대, 전이활성(transactivation)) 및 비의존적 (예컨대, 전이억제 (transrespression)) 기전을 통하는 다수의 하류 경로에 영향을 미친다.
천식과 COPD를 비롯한 폐에서의 만성 염증 상태를 치료하기 위한 코르티코스테로이드는 현재 흡입을 통해 투여된다. 사용하는 흡입 코르티코스테로이드(ICS)의 장점 중 한가지는 작용 부위에 직접적으로 약물을 전달할 수 있고, 전신성 부작용이 제한적이어서, 보다 빠른 임상 반응과 높은 치료율을 가져올 수 있다는 것이다.
ICS 치료가 비록 중요한 이점을 제공할 수 있다 하더라도, 특히 천식에 있어서는, 만성 투여와 관련된 원치않는 부작용의 발생과 심각성을 가져오는 ICS 전신 노출을 최소화하는 것이 중요하다. 또한, 현재 임상 실무에서 사용되는, 제한된 ICS의 작용 기간은 질환의 차선적인 관리에 영향을 미친다. 흡입 기술이 타겟인 폐에 중요한 포인트이지만, 코르티코스테로이드 분자 스캐폴드 상에 치환체의 조절은 경구 생체이용가능성을 감소시키고, 오직 폐에서의 약리학적 활성으로 한정짓고 (전구약물 및 소프트 드럭(soft drugs)), 전신 소실(clearance)을 증가시키기 위하여, 약물동력학적 그리고 약역학적(pharmacodynamic) 성질의 최적화가 중요하다. 또한, 폐에서 오래 지속되는 ICS 활성은 매우 바람직한데 그 이유는, ICS를 하루에 한번 투여하는 것은 투여 횟수의 감소를 가져오고 따라서, 실질적으로 환자 순응도, 그리고 그 결과로 질환 관리와 조절을 개선해주기 때문이다. 요약하면, 개선된 약물동력학적 및 약역학적 특징을 가지는 ICS 개발을 위한 거절하기 힘든 의학적 필요성이 존재하는 것이다.
글루코코르티코이드 이속사졸리딘 유도체는 WO 2006/005611, GB 1578446 및 "Synthesis and topical anti-inflammatory activity of some steroidal [16α, 17α-d] isoxazolidines" (J. Med. Chem., 25. 1492-1495, 1982)에 기재되어 있다.
본 발명의 이속사졸리딘 글루코코르티코이드는 다음과 같은 점에서 효력(potency) 및 효능(efficacy)에 의해 인 비트로 (in vitro) 프로파일된다: a) GR에 결합, b) GR의 핵 이동 유도, 및 c) 마크로파지 내 염증 반응의 억제. 덧붙여, 약물동력학적 및 약역학적 성질의 최적화는 폐에 있어 항염증 효력, 효능 및 작용기간을 개선할 목적과 전신성 부작용을 줄이기 위해 진행된다. 실험 동물내 폐에 국소적으로 투여될 때, 본 발명의 이속사졸리딘 글루코코르티코이드는 장기간 작용하면서도 제한된 전신 노출을 동반하므로 좋은 항염증 효력과 효능으로 특징된다.
발명의 요약
본 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그 제조 방법, 그것을 포함한 조성물 및 그것의 치료적 용도에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서, R1은 (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, 여기서 n 및 n'은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2;
Z는 단일 결합 또는 S, O, CO 및 NR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R3는 H, 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 CN에 의해 치환됨:
R4는
- H, 할로겐, OH, SH, CN, NH2;
- 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카복실, O(C1-C6)알킬카복실, (C1-C6)알킬아미드 및 (C1-C6)알콕시(이들은 임의로 옥소기에 의해 치환됨);
- 할로겐 원자, CN, OH, NH2, NO2, CF3 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬;
- (C2-C6)알키닐;
- 하나 이상의 할로겐 원자 또는 옥소기에 의해 임의로 치환되는, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, (C5-C10)헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴과 같은, 모노(mono)-, 비(bi)- 또는 트리시클릭 포화된 또는 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리;
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는
- H;
- 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬;
- (CH2)mR5, 여기서 R5는 옥소, OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, 아릴, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬카복실, (C1-C6)알킬아미드, 아릴(C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 COOH로 치환됨;
- (CH2)pNR6R7;
- (CH2)pNR6COR7;
- (CH2)pNR6SO2R7;
- (CH2)mCONR6R7;
- (CH2)mSO2NR6R7;
- (CH2)mCOR7;
- (CH2)pOR7;
- (CH2)mSOqR7;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 임의로 융합된 고리, 예를 들면, 아릴, (C5-C10)헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 군은 할로겐, CN, 옥소, NH2, NO2 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음;
- (CH2)pR8, 여기서 R8은 할로겐, 옥소, CN, OH, NH2, NO2, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 포화된, 부분적으로 포화된 또는 비포화된 임의로 융합된 고리, 예를 들면, (C5-C10)헤테로시클로알킬,로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 할로겐, CO, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)카복시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨;
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 m 및 p는 각각 독립적으로, 0 또는 1 내지 6의 정수이고, q는 0, 1, 또는 2이며,
X 및 Y는 H 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R2가 (C1-C6)알킬인 경우, X 및 Y는 동시에 H가 아니다.
일반 화학식 (I)의 화합물은 최소한 4a, 4b, 5, 6a, 6b, 9a, 10a, 10b, 12의 위치에서 비대칭 중심을 포함하고, 그리하여 다수의 광학적 입체이성질체 및 그 혼합물로 존재할 수 있음은 당업자에게 자명하다.
그러므로, 본 발명은 이러한 모든 형태에 관한 것이다.
일반 화학식 (I)의 바람직한 화합물은, 키랄 탄소 원자의 배열이 고정되고, 특정적으로, 4a가 (R), 4b가 (R), 5가 (S), 6a가 (S), 6b가 (R), 9a가 (S), 10a가 (S), 10b가 (S) 및 12가 (S)이고, 이것은 하기 화학식 (I')로 표현된다:
Figure pct00002
여기서, R1, R2, X 및 Y의 수치(value)는 상기에서 정의한 바와 같음.
일반 화학식 (I)의 화합물은 산 부가 염, 특히, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은, 그리하여 화학식 (I')의 화합물의 산 부가염을 포괄하는 것으로, 무기산 화합물, 예컨대, 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산을 비롯한 할로겐화수소산; 질산, 황산, 인산; 및 유기산들, 예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 프로피온산을 비롯한 지방족 모노카복실산; 락틱산, 시트릭산, 타타르산, 또는 말릭산을 비롯한 지방족 히드록실산; 말레익산, 퓨마릭산, 옥살릭산 또는 숙신산을 비롯한 디카복실산; 벤조산을 비롯한 방향족 카복실산; 방향족 히드록실산 및 술폰산의 그것을 포함한다.
이러한 염들은 알려진 염 형성 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명 목적의 화학식 (I)의 화합물들은 종래의 방법과 기술에 따라 수행되는 다양한 합성 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 일반 화학식 (I'), 여기서 R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, (여기서, n=1 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)인 화합물의 제조 과정에 관한 것이고, 다음을 포함한다:
- 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 화학식 (VI)의 화합물을 반응하여 일반화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 반응
Figure pct00003
Figure pct00004
여기서, 이탈기(leaving group, LG)은 친핵체(nucleophile)에 의해 대체될 수 있다.
본 발명은 또한 일반 화학식 (I')의 화합물의 제조 과정에 관한 것으로, 여기서 R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고, 여기서 n=0,Z 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같으며, 다음을 포함한다:
-화학식 (VI)의 화합물을 산화 조건하에서 반응시켜, 일반 화학식 (XII)의 중간체를 생성하는 반응
Figure pct00005
-상기 화학식 (XII)의 화합물을 1당량 이상의 산 활성화제로 처리하고, 그리고나서, 친핵체로 처리하는 반응.
본 발명은 또한 일반 화학식 (I')의 화합물 제조 과정에 관한 것으로, 여기서 R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고, 여기서 n=0, Z=S 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같으며, 다음을 포함한다:
-화학식 (VI)의 화합물을 산화 조건에서 반응시켜, 일반 화학식 (XII)의 중간체를 생성하는 반응
-상기 일반 화학식 (XIII)의 화합물로 전환하는 반응
Figure pct00006
-화학식 (XIII)의 화합물의 알킬화반응.
본 발명은 또한 일반 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 과정에 관한 것으로, 다음을 포함한다:
-일반 화학식 (IV)의 화합물과 N-테트라히드로피라닐 히드록실아민 (HO-NH-THP)와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 반응
Figure pct00007
Figure pct00008
-화학식 (V)의 화합물의 임의의 추가적 기능화 (functionalization) 및 탈보호 반응.
본 발명은 또한 일반 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 과정에 관한 것으로, 다음을 포함한다:
- 화학식 (VII)의 화합물과
Figure pct00009

화학식 (X)의 화합물과의 반응
Figure pct00010
본 발명은 또한 일반 화학식 (VI)의 화합물의 제조 과정에 관한 것으로, 다음을 포함한다:
- 화학식 (VII)의 화합물과 N-테트라히드로피라닐 히드록실아민 (HO-NH-THP)을 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 반응
Figure pct00011
- 화학식 (VIII)의 화합물을 보호(protection)하여, 화학식 (IX)의 화합물을 수득하는 반응
Figure pct00012
- 화학식 (IX)의 화합물의 임의의 추가적 기능화 및
- 탈 보호.
본 발명은 또한 일반 화학식 (I')의 화합물, 여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 (여기서, n=1, Z=O, 및 R4=Ac)을 제조하는 과정에 관한 것이고, 일반 화학식 (IV)의 중간체과 화학식 (X)의 히드록실아민과의 반응을 포함한다.
본 발명은 또한 일반 화학식 (I')의 화합물, 여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4(여기서, n=1, Z=O, R4=H 및 X=Cl)을 제조하는 과정에 관한 것이고, 다음을 포함한다:
- 화학식 (I')의 화합물, 여기서 n=1, Z=O, R4=Ac 및 X=H,과 메탄설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (XIV)의 화합물을 수득하는 반응
Figure pct00013
- 화합물(XIV)와 염소화제와의 반응 및
- 가수분해(hydrolysation)
상기 모든 기재로부터, 적절한 입체화학적 배열을 가진 출발 물질을 선별함으로써, 화학식 (I)의 가능한 임의의 입체아이소머를 수득하는 것은 당업자에게 자명하다.
본 발명은 또한 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 활성화제 (active agent) 단독 또는, 호흡기 질환의 치료에 현재 사용되고 있는 예컨대, 베타2-아고니스트, 항무스카린제, 코르티코스테로이드, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 뉴트로필 엘라스타제 (HNE) 억제제, 포스포디에스터라제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드 항염증제 (NSAIDs) 및 점액 조절제 (mucus regulator)를 포함하는 다른 약학적 활성 성분과의 조합의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물과, 카르모테롤, GSK-642444, 인다카테롤, 밀베테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤, 살부타몰, 레발부테롤, 터부탈린, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, 밤부테롤, 이소프로테레놀, 프로카테롤, 클렌부테롤, 리프로테롤, 페노테롤 및 ASF-1020 및 그것들의 염을 포함하는 군들로부터 선택된 베타2-아고니스트와의 조합을 또한 제공한다.
본 발명은 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물과, 아클리디니움, 티오트로피움, 이프라트로피움, 트로스피움, 글리코피로니움 및 옥시트로피움 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 항무스카린제의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물과, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린, 시로밀라스트, 로플루밀라스트, BAY19-8004, 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트, OX-914, 테토밀라스트, MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE4 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물과, 세마피모드, 탈마피모드, 피르페니돈, PH-797804, GSK-725, 미노킨 및 로스마피모드 및 그것들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 P38 MAP 키나아제 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.
바람직한 구현예로, 본 발명은 또한 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물과, IKK2 억제제와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물과, AAT, ADC-7828, 에리바(Aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바, AZD-9668, 제마이라, AAT IV, PGX-100, 엘라핀, SPHD-400, 프로라스틴 C 및 흡입된 프로라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HNE 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물과, 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 프란루카스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 조절제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물과, 이부프로펜 및 케토프로펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NSAID와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물과, INS-37217, 디쿼포솔(diquafosol), 시베나뎃(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 제피티닙(gefitinib)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 점액 조절제(mucus regulator)와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 약제로써의 사용을 위한 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물을 또한 제공한다.
본 발명은 또한 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 시험관 내 (in vitro, 인비트로) 및/또는 생체 내(in vivo, 인비보) 염증 세포의 수, 활성 및 이동을 감소시키기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증 세포의 수, 활성 및 이동 감소와 관련된 임의의 질환의 예방 또는 치료용의 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 발명은 또한 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 염증 세포의 수, 활성 및 이동의 감소와 관련된 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 용도에 관한 것이다.
특히, 천식 및 COPD를 비롯한 기도 장애로 특징되는 호흡 경로(respiratory tract) 질환의 예방 및/또는 치료를 위하여 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물 단독 또는 하나 또는 그 이상의 활성 성분들과 조합된 형태로, 투여될 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 염증 세포의 수, 활성 및 이동의 감소와 관련된 임의의 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 염증 세포의 수, 활성 및 이동의 감소와 관련된 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 일반화학식 (I) 또는 (I')의 화합물을 투여하는 단계롤 포함한다.
본 발명은 또한, 흡입, 주사, 경구, 또는 비강내로 투여하기에 적절한 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 약학적 제조물을 제공한다.
흡입 제조물은 흡입식 분말, 추진제 포함 계량 에어로졸(propellant-containing metering aerosol) 또는 추진제 없는 흡입 조제물(propellant-free inhalable formulations)을 포함한다.
본 발명은 또한 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물을 포함하는, 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 계량된 도즈 흡입기 또는 분무기, 특히, 연무식 분무기가 될 수 있는 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 계량된 도즈 흡입기 또는 분무기 같은 장치와, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 일반 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 혼합된 형태 또는 조합하여, 또는 단독인 약학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
정의
여기에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
여기에서 사용된, 표현 "(C1-C6)알킬"은 직쇄 및 분지된 알킬 기, 여기서 구성 탄소 원자는 1 내지 6을 의미한다. 알킬 기들의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
표현 "(C2-C6)알키닐"은 유사한 방식으로 해석된다. 알키닐 기들의 예시로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함한다.
용어 "(C1-C6)알콕시"는 알킬-옥시(예컨대, 알콕시) 기를 의미한다. 그러한 기들의 예시로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥소시 등을 포함할 수 있다.
용어 "(C1-C6)할로알킬" 및 "(C1-C6)할로알콕시"는 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자들로 치환되고, 이것은 서로 동일한 또는 다른 것일 수 있는, 상기 "(C1-C6)알킬" 및 "(C1-C6)알콕시" 기를 의미한다.
유사하게, 용어 "(C1-C6)알킬카보닐", "O(C1-C6)알킬카보닐", "(C1-C6)알킬카복실", 그리고 "(C1-C6)알킬아미드"는 각각 알킬-CO, O-알킬-CO, 알킬-CO2- 및 알킬-NH2, 알킬-NH-알킬 또는 알킬-N-(알킬)2 기들을 의미한다.
유사하게, 용어 "(C1-C6)알킬설포닐"은 알킬-SO2-기를 의미한다.
용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소원자들을 가지는 고리형의 비방향족 탄화수소 기를 의미한다. 예시들로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "(C5-C10)헤테로시클로알킬"은 고리형의 비방향족 탄화수소 기로, 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자 (예컨대, N, S, 또는 O)인 것을 의미한다. 예시들로는, 디히드로피리딘 및 디히드로벤조디옥신 라디칼을 포함한다.
용어 "아릴"은 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15의 고리 원자들, 그리고 하나 이상의 고리는 방향족인 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다.
용어 "아릴(C1-C6)알킬" 그리고 "아릴(C1-C6)알콕시"는 아릴, 알콕시, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬 고리들로 각각 더 치환된 (C1-C6)알킬 기들을 의미한다.
적당한 아릴(C1-C6)알킬 기들의 예시로는 벤질, 비페닐메틸 및 티오페닐메틸을 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 20개, 바람직하게는, 5 내지 15의 고리원자들을 가지고, 하나 이상의 고리는 방향족, 그리고 하나 이상의 고리원자는 헤테로원자 (예컨대, N, S 또는 O)인 모노, 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다.
적당한 모노시클릭 시스템의 예시들로는, 테트라히드로퓨란을 비롯한 퓨란 라디칼들, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피리딘, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 피롤, 벤젠, 시클로펜타디엔, 티오펜을 포함한다.
적당한 비시클릭 시스템들의 예시들로는, 나프탈렌, 비페닐, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조퓨란, 벤조디옥산 및 벤조티오펜 라디칼들을 포함한다.
적당한 트리시클릭 시스템들의 예시들로는 풀루오렌 라디칼들을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 효력있는 항염증제인 글루코코르티코스테로이드로써 작용하는 화합물들에 관한 것이다.
상기 화합물들은 기관지 점막하조직(bronchial submucosa)으로의 염증세포의 이동, 활성, 수를 감소시키고, 기도 과민 감소(decreased airway responseiveness)를 가져온다.
특히, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은, 일반 화학식 (I)의 화합물들에 관한 것이다.
Figure pct00014
바람직한 화합물들은 상기 키랄 탄소 원자들의 배열이 고정되고, 특히, 4a는 (R), 4b가 (R), 5가 (S), 6a가 (S), 6b가 (R), 9a가 (S), 10a가 (S), 10b가 (S) 및 12가 (S)인 일반 화학식 (I)의 화합물들을 포함하고, 이것은 하기 화학식 (I')로 표현된다:
Figure pct00015
여기서, R1, R2, X 및 Y의 수치(value)는 상기에서 정의한 바와 같고, 유리형(in free) 또는 염 형태임.
일반 화학식 (I')의 제1의 바람직한 기들은, 여기서 R1이 (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, (여기서, n은 0 또는 1); Z는 단일 결합 또는 S, O 및 NR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R3는 H 또는 (C1-C6)알킬; n'은 0, 1, 또는 2; R4는 H, 할로겐, CN, OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; (C1-C6)알킬이고, 할로겐 원자, CN, OH, NH2, NO2, CF3 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 임의로 치환됨; 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬카보닐, O(C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬아미드, (C1-C6)알킬카복실, (C5-C10)헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴, 여기서, 임의로 옥소기로 치환됨; R2, X 및 Y는 상기 언급된 의미들을 가진다.
이 종류에 있어서, 좀 더 바람직한 예들로는, 일반 화학식 (I')의 화합물이고, 여기서 R4는 메틸, 에틸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로피란, 메틸설포닐, 메틸카보닐, 염소, 불소, 트리플루오로메틸, 메틸카복실, 에틸카복실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 부티닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 종류의 더 바람직한 화합물은 일반 화학식 (I')의 화합물들이고, 여기서, R3는 H 또는 메틸이다.
상기 종류의 더 바람직한 화합물은 일반 화학식 (I')의 화합물들이고, 여기서, R2는 직쇄 또는 분지의 (C1-C6)알킬이다.
일반 화학식 (I')의 제2의 바람직한 기의 화합물로는, 여기서 R1, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고; R2는 H 또는 (CH2)mR5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 m은 1 또는 2, R5는 할로겐, CN, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; (CH2)mCONR6R7, 여기서 m은 0, R6는 (C1-C6)알킬 그리고 R7은 아릴; (CH2)mCOR7, 여기서 m은 1, R7은 아릴, 헤테로아릴 또는 (C5-C10)헤테로시클로알킬; (CH2)pOR7, 여기서 p는 2, 그리고 R7은 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬; (CH2)mSOqR7, 여기서 m은 0 또는 2, q는 0 또는 2 그리고 R7은 (C1-C6)알킬 또는 아릴; 그리고 (CH2)pR8, 여기서 p는 1, 2, 또는 3 그리고 R8은 아릴 그리고 (C5-C10)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 옥소, CN, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알킬카복실및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된다.
이 종류에 있어서, 좀 더 바람직한 것은 일반 화학식 (I')의 화합물이고, 여기서 R2는 페닐, 티오페닐, 피리딜, 이미다졸일, 티아졸일, 벤질옥시에틸, 페닐설파닐, 페닐프로필, 페녹시에틸, 이속사졸일, 벤조일, 퓨란카보닐, 메탄설포닐, 디히드로피리딘메틸 및 메틸페닐아미드, 시클로펜테논, 벤조퓨란, 퓨란, 디히드로벤조디옥신 라디칼들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반 화학식 (I')의 제3의 바람직한 기들의 화합물들로는, 여기서, R1과 R2가 상기에서 정의된 바와 같고, X와 Y는 모두 H 또는 불소 원자이거나, X는 염소이고 Y는 H이다.
일반 화학식 (I) 및 (I')의 대부분의 화합물들은, 수행하는 모든 세포 없는(cell free) 그리고 세포 기반 분석에 있어서 인 비트로 활성이 10-8 내지 10-10M을 보이는 것으로 나타났고, 이들 중 일부는 인 비보 설치류 실험 모델에서 폐에 장기간의 항염증 작용을 보이는 것으로 나타났다.
본 발명의 바람직한 화합물들의 예시들은 아래에 기재된 바와 같다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
일반 화학식 (I) 및 (I')의 화합물들은 통상 기술분야에 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I')의 화합물 제조에 사용될 수 있는 공정들의 일부는 아래 도에서 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물에 또한 적용될 수 있다.
[도]
Figure pct00033

본 발명의 화합물 제조 과정
본 발명의 특정 구현예에 따라, 본 발명의 화합물들은 R1, R2, X 및 Y에 따라서, 도에 기재된 서로 다른 루트에 따라 제조될 수 있다.
루트 A1- 화학식 (V)의 화합물을 제조하기 위해, 일반 화학식 (IV)의 화합물들과 N-테트라히드로피라닐 히드록실아민 (HO-NH-THP)와의 반응은 80 내지 100℃의 온도에서 EtOH를 비롯한 양성 용매에서 편리하게 수행될 수 있다. THP 보호기는 반응 조건에서 직접적으로 절단된다.
이 화합물들은, 일반 화학식 (VI)의 화합물들을 얻기 위해, 기술분야에 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 방법을 이용하여 (J. Med. Chem. , 379-388,1995; J.C. S. Chem. Comm., 256-257, 1985), 알킬 할라이드, 아실 할라이드, 이소시아네이트, 카바모일 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드를 이용하여 더 기능화될 수 있다. 이러한 반응들은 디클로로메탄(DCM) 또는 테트라히드로퓨란(THF)를 비롯한 용매 내에서 보통 수행되고, 환류를 위하여 실온(RT)의 온도에서 수행된다. 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 비롯한 염기는, 반응을 촉진하기 위해 필요할 수 있다. 반응은 이속사졸리딘의 알려져있는 구리 촉매화된 N-아릴화 (Bioorg, Med. Chem. Lett., 2834, 2005) 하에서 아릴 할라이드와 함께 수행될 수 있다. 상기 아세틸 에스터는 알코올의 디아세틸화를 위한 표준 조건을 이용하여 쉽게 가수분해 될 수 있고, 예컨대, 상기 화합물을 적당한 용매 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 내에서 소듐 또는 포타슘 히드록시드 또는 포타슘 카보네이트를 비롯한 염기를 처리한다. 상기 반응은 보통 1 내지 5시간동안 실온에서 보통 수행되어, 일반 화학식 (VI)의 화합물에 이른다.
일반 화학식 (IV)의 화합물들은 문헌에 기재되어 있는 표준 절차에 따라서 편리하게 제조될 수 있다. 예컨대, 일반 화학식 (III)의 화합물들에 포타슘 아세테이트를 비롯한 염기를 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 (DMF)를 비롯한 적당한 극성 용매 내에서 보통 수행되고, 0.5 내지 4시간동안 80 내지 110℃의 온도에서 일반적으로 수행된다.
화학식 (III)의 화합물들은, 일반 화학식 (II)의 화합물들로부터 시작하며, 기술분야에 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 알려진 화합물들로부터 쉽게 수행될 수 있다 (J. Med. Chem. 1982, 25, 1492-1495).
루트 A2- 한편, 일반 화학식 (VI)의 화합물들은 이속사졸리딘 형성을 위한 알려진 공정을 이용하여, 니트론(nitrone)의 부가환화(cycloaddition)에 의해, 파라포름알데히드의 존재하에서 화학식 (VII)의 화합물들과 화학식 (X)의 화합물들의 반응으로부터 시작하여 제조될 수 있다 (J. Med. Chem., 25, 1492-1495,1982). 이 반응은 에탄올을 비롯한 양성자성 용매에서 80 내지 100℃에서 편리하게 수행될 수 있다. 화학식 (X)의 히드록실 아민은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용하여, 예컨대, 보란 피리딘 복합체를 비롯한 환원제와 옥심의 환원반응 (J. Med. Chem., 40, 1955-1968, 1997) 또는 알킬 할라이드를 비롯한 적절한 알킬화제와 O-테트라히드로피라닐 히드록실아민과의 반응(Chem. Pharm. Bull., 46, 966-972, 1998)에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물들은 화학식 (IV)의 화합물들을 가수분해하여 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는, 화합물 (IV)을 칸디다 안타크티카 (Sigma Aldrich) (Tetrahedron, 50, 13165-13172, 1994)로부터의 고정화된 리파아제를 비롯한 효소 반응 함으로써 수행될 수 있다.
루트 A3- 일반 화학식 (VIII)의 화합물들은 화학식 (VII)의 화합물과 HO-NH-THP와의 반응으로부터 시작하여 제조될 수 있다. 이 반응은 80 내지 100℃의 온도에서 EtOH를 비롯한 양성자성 용매내에서 또는 디옥산 내에서 편리하게 수행될 수 있다. THP 보호기는 반응 조건에서 직접적으로 절단된다. 얻어진 (VIII)는 쉽게 그리고 선택적으로 0℃ 내지 실온의 온도에서 DCM 또는 THF를 비롯한 적당한 용매 내에서 디히드로피란의 처리에 의해 보호되어, 화학식 (IX)의 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 0.5 내지 3시간 동안에 완료된다. 화학식 (IX)의 화합물들은 루트 A1에 기재된 바와 같이, 알킬 할라이드, 아실 할라이드, 이소시아네이트, 카바모일 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드로 더 기능화될 수 있다. THP 보호기는 THF 또는 디옥산을 비롯한 적당한 용매 내에서 HCl을 보호된 중간체에 처리함으로써 쉽게 제거될 수 있다. 반응은 1 내지 15시간 동안 실온에서 진행되며, 일반 화학식 (VI)의 화합물에 이르게 된다.
루트 A - 일반 화학식 (VI)의 화합물의 6b 위치에서 2-히드록시 아세틸 모이어티의 히드록시 기를 일반 화학식 (XI)의 화합물의 이탈기(LG)으로 전환하는 것은 화학식 (VI)의 화합물을 피리딘을 비롯한 적당한 용매 내에서 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리함으로써 수행될 수 있다 (March's, "Advanced Organic Chemistry", Wiley-Interscience). 이 반응은 보통 1 내지 5시간동안 실온에서 수행된다.
일반 화학식 (XI)의 화합물의 이탈기는 할라이드 음이온(halide anion), 알코올, 티올, 티오산, 아민, 아미드 및 카바니온을 비롯한 친핵체로 쉽게 대체될 수 있어 (J. Org. Chem., 1042, 1999; J. Steroid. Biochem. 13, 311-322, 1980), 일반 화학식 (I) 및 (I')의 화합물(여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=0, Z 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같음)을 얻을 수 있다. 이 반응은 1 내지 5 시간동안 0 내지 80℃의 온도에서 DCM, THF, 및 DMF를 비롯한 적당한 용매 내에서 보통 수행되며, 소듐 또는 포타슘 카보네이트 또는 소듐 하이드라이드를 비롯한 염기에 의해 촉진될 수 있다. 얻어진 산물은 설명한 친핵성 치환 반응에 의해 도입되는 모이어티를 변환함으로써 좀 더 기능화 될 수 있다.
루트 B - 잘 알려진 산화 조건하에서 화학식 (VI)의 화합물 반응은 일반 화학식 (XII)의 중간체를 얻게된다. 이 반응은 보통 소듐 또는 포타슘 히드록시드를 비롯한 무기 염기의 수용성 용액에서 THF를 비롯한 적당한 용매내에 12 내지 48시간동안 실온에서 옥외(open air)에서 보통 수행된다.
루트 B1 - 화학식 (XII)의 중간체의 일반 화학식 (I) 및 (I')의 화합물(여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=0, Z 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같음)로의 전환은 카보닐디이미다졸을 비롯한 산 활성화제의 하나 또는 그 이상의 당량인 산 (XII)을 처리함으로써 수행된다. 이 반응은 보통 1 내지 2시간 동안 0 내지 80℃의 온도에서 DMF를 비롯한 적당한 극성 용매내에서 수행된다. 활성화된 산은 알코올, 티올, 티오산 및 아민을 비롯한 친핵체와 반응할 수 있다. 반응은 소듐 또는 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드를 비롯한 염기에 의해 촉진될 수 있고, 1 내지 24시간동안 0 내지 20℃에서 진행될 수 있다.
한편, 화학식 (XII)의 중간체를 DCM을 비롯한 적당한 용매 내에서 옥살일 클로라이드를 이용하여 잘 알려진 조건 하에서 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 활성화된 중간체는 알코올, 티올, 티오산, 아민 및 카바니온, 예를 들어, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 큐프레이트(cuprate) 또는 문헌에 보고되어있는 다른 금속-유기 화합물을 비롯한, 친핵체와 반응시킬 수 있고 아실 클로라이드가 상응하는 케톤으로 변환하기에 알맞게 하기 위함이다.
루트 B2 - 화학식 (XII)의 중간체의 일반 화학식 (XIII)으로의 전환은, 산(XII)과 카보닐디이미다졸과의 반응으로부터 유래되어, 티오아세트산 및/또는 황화수소 무수물의 소듐염으로 반응시킨다. 반응은 0 내지 20℃의 온도에서 활성화된 산 용액에, 반응 용매 내에 미리 형성된 염 용액을 추가하여 수행된다. 쉽게 형성된 티오산 중간체(XIII)은 브로모알칸을 비롯한 알킬화제로 인 시츄 (in situ) 반응시켜, 일반 화학식 (I) 및 (I')의 화합물(여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=0, Z=S 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같음)의 티오에스테르를 얻을 수 있다. 브로모-클로로메탄을 비롯한 적당한 브로모알칸의 선택은 일반 화학식 (I) 및 (I')의 화합물(여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=0, Z=S 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같음)의 제조를 가능하게 하고, 좀 더 변환될 수 있다. 예를 들어, R4가 클로로메틸인 이 화합물과 포타슘 아이오다이드와의 반응은, 이후에 실버 플루오라이드를 처리하고, R4가 플루오로메틸인 화학식 (I) 및 (I')의 화합물 제조를 가능하게 한다. 이 반응들은 기술분야에 잘 알려져 있다 (J. Med. Chem., 37, 3717-3729, 1994).
루트 C - 일반 화학식 (IV)의 중간체와 화학식 (X)의 히드록실아민과의 반응은, 파라포름알데히드 존재하에서 이속사졸리딘을 위한 알려진 방법을 이용하여 니트론의 부가환화반응에 의해 수행된다. 본 반응은 에탄올을 비롯한 양성자성 용매 내에서 수행된다. 본 반응은 예컨대 60 내지 85℃의 높은 온도에서 편리하게 수행될 수 있고, 일반 화학식 (I) 및 (I')의 화합물(여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=1, Z=O 및 R4=Ac)에 이를 수 있다.
일반 화학식 (XIV)의 중간체는 일반 화학식 (I) 및 (I')의 화합물(여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=1, Z=O, R4=Ac 및 X=H)을 피리딘을 비롯한 염기의 존재하에 DMF를 비롯한 적당한 용매 내에서 메탄설포닐 클로라이드와 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 1 내지 5시간동안 80 내지 100℃에서 진행된다.
클로로히드린의 제조를 위한 잘 알려진 조건하에서의 화학식 (XIV)의 화합물의 반응은 상응하는 알켄으로부터 출발하여, 일반 화학식 (I) 및 (I')의 화합물(여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=1, Z=O, R4=H 및 X=Cl)을 얻을 수 있다. 본 반응은 N-클로로숙신이미드 또는 디클로로-5,5-디메틸히단토인 (dichloro-5,5-dimethylhydantoin)을 비롯한 염소화제의 사용을 포함하며, 과염소산을 비롯한 산에 의해 촉진된다. 본 반응은 1 내지 4시간동안 0 내지 20℃의 온도에서 THF를 비롯한 극성 용매 내에서 보통 수행된다. 화학식 (XIV)의 화합물의 아세틸 에스터는 알코올의 디아세틸화를 위한 표준 조건, 예컨대, 메탄올 또는 에탄올을 비롯한 용매 내에서 소듐 또는 포타슘 카보네이트를 비롯한 염기와 화합물을 처리함으로써 쉽게 가수분해될 수 있다. 본 반응은 보통 0.5 내지 2시간동안 0 내지 20℃의 낮은 온도에서 진행된다.
루트 D - 일반 화학식 (VI)의 중간체과 아실 클로라이드와의 반응은 본 기술분야에 잘 알려진 방법을 이용할 수 있다. 반응은 20 내지 50시간동안 실온에서 트리에틸아민을 비롯한 염기의 존재하에서 용매인 DCM 내에서 편리하게 수행된다. 본 방법으로 일반 화학식 (I')의 화합물(여기서, R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, n=1, Z=O, R4는 상기에서 정의된 바와 같음)를 제조할 수 있다.
루트 E - 일반 화학식 (XV)의 화합물의 합성을 위한 원 팟 (one pot) 절차 및 일반 화학식 (I')의 화합물을 얻기 위한 이후의 부가환화 반응 .
이 과정의 첫 번째 단계는 건조 아세토니트릴 내 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)과 메실클로라이드를 가지고 잘 알려진 조건에 의해 중간체 (VII)로부터 시작하여, C21에서 상응하는 메실레이트를 형성하는 것을 수반한다. 그리고나서, 불소 원자의 도입은 편리하게, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 및 KI의 인 시추(in situ) 첨가 반응과 8 내지 20시간 가열함으로써 수행한다. 얻어진 중간체(XVI)과 루트 C에 기재된 알려진 조건에서 파라포름알데히드의 존재하에서 화학식 (X)의 히드록실아민을 부가환화 반응하여, 일반 화학식 (I')의 화합물(여기서, R1=CH2-F 및 R2는 상기한 바와 같음)을 형성한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 예컨대, 0.001과 1000mg/일 사이, 바람직하게는 0.1과 500mg/일 사이로 투여될 수 있다.
이것들을 흡입 경로로 투여할 때는, 일반 화학식 (I) 및 (I')의 화합물의 용량은 이롭게는 0.01과 20mg/일 사이, 바람직하게는, 0.1과 10mg/일 사이이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 활성 성분과 조합하여 천식, 만성 기관지 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)를 비롯한 임의의 기도 장애 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 투여될 수 있다.
그러나 본 발명의 화합물들은 염증 세포들의 숫자, 활성 및 이동에 관련된 임의의 질환들의 치료 및/또는 예방을 위해 투여될 수 있다.
이러한 질환들의 예로는 다음을 포함한다: 천식 및 다른 알러지 질환, COPD, 급성 비염을 비롯한 염증 관련 질환; 선택된 자가면역 질환의 급성 악화 및 가역 (reverse) 급성 이식 거부, 골수 이식에서 이식편대숙주질환; 류마티스성 관절염 및 다른 관절염을 비롯한 자가면역 질환들; 전신성 홍반성 낭창, 전신성 피부근염, 건선을 비롯한 피부 상태들; 염증성 장질환, 염증성 안과 질환, 자가면역 혈액 질환, 및 다발성 경화증의 급성 악화; 신장, 간, 심장 및 다른 장기 이식; 베체트 급성 눈 증후군, 내인성 포도막염, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 그리고 신증후군; 호지킨병(Hodgkin's disease) 그리고 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL); CLL과 수반되는 혈소판 감소증 및 자가면역 용혈성 빈혈; 백혈병 및 악성 림프종.
바람직하게는 본 발명의 화합물들은 경미한 것부터 급성의 심각한 상태의 천식 및 COPD를 비롯한 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 투여될 수 있다.
본 발명은 다음의 제한되지 않는 예시들을 통하여 추가적으로 더 설명될 것이다.
실시예 1
Figure pct00034
아세트산 2-((10R,13S,17R)-17- 아세톡시 -10,13-디메틸-3,11- 디옥소 -6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H- 시클로펜타[a]페난트렌 -17-일)-2-옥소-에틸 에스터(중간체 2)의 제조
아세트산(5 ml) 내에 아세트산 2-((10R,13S,17R)-17-히드록시-10,13-디메틸-3,11-디옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소-에틸 에스터(중간체 1)(2 g,4.99 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(PTSA)(200 mg, 1.051 mmol)의 서스펜션에, 0℃에서, 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride, 5 ml, 35.4 mmol)을 10분 동안 천천히 가하였다. 20분 동안 0℃에서 교반 후, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 얼음/물(130 ml)에 붓고, 생성되는 혼합물을 DCM(2 x 100 ml) 및 AcOEt (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 결합된(combined) 유기 추출물을 무수Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 조(crude) 생성물을, DCM에서부터 DCM/AcOEt 50:50 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(2.64 g, 정량적 수율)을 얻었다.
Figure pct00035
아세트산 (10R,11S,13S,17R)-17-(2- 아세톡시 -아세틸)-11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 도데카히드로 -3H- 시클로펜타[a]페난트렌 -17-일 에스터(중간체 3)의 제조
THF(15 ml) 및 MeOH(15.00 ml) 내의 중간체 2(2.64 g, 5.97 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 수소화 붕소 나트륨(221 mg, 5.84 mmol)을 2.5 시간 동안 부분(portion)씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl 및 얼음(150 ml)에 부었다. 형성된 침전물을 AcOEt(3 x 100 ml)로 추출하고, 상기 결합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고(dry), 농축시켰다. 상기 조 물질을 DCM에서부터 DCM/AcOEt 40:60 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 상기 표제 화합물(1.21 g, 45.6% 수율)을 얻었다.
Figure pct00036
실시예 2
Figure pct00037
아세트산 2-((6S,9R,10S,11S,13S)-6,9- 디플루오로 -11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15- 데카히드로 -3H- 시클로펜타[a] 페난트렌-17-일)-2-옥소-에틸 에스터(중간체 5)의 제조
무수 DMF(60 ml) 내의 부티르산 (9R,10S,11S,13S,17R)-17-(2-아세톡시-아세틸)-9-클로로-11-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스터(중간체 4)(2.48 g,4.88 mmol) 용액에, 질소 분위기 하에서, 칼륨 아세테이트(3.83 g, 39.0 mmol)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 얼음 및 염수(200 ml)에 붓고, 상기 수용성 층을 AcOEt(3 x 150 ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2.55 g의 조 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00038
(6S,9R,10S,11S,13S)-6,9- 디플루오로 -11-히드록시-17-(2-히드록시-아세틸)-10,13-디메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15- 데카히드로 - 시클로펜타[a]페난트 렌-3-온 (중간체 6)의 제조
에탄올(100 ml) 내 중간체 5(2.55 g, 6.06 mmol)의 용액에, 칸디다 안타크티카(Candida Antarctica) 리파아제 (2 U/mg) (510 mg, 6.06 mmol)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 37℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 잔사를 DCM/AcOEt 90:10 에서부터 DCM/AcOEt 50:50 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.62 g의 표제 화합물(70.6% 수율)을 얻었다.
Figure pct00039
표 1에 기재된 중간체 7 및 8은, 중간체 5 및 6에서 전술한 바와 같이, 중간체 3으로부터 출발하여 제조되었다.
[표 1]
Figure pct00040
실시예 3
Figure pct00041
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-8- 퓨란 -3- 일메틸 -5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온 (화합물 9)의 제조
에탄올(5 ml) 내 (중간체 8)(100 mg, 0.292 mmol), N-(퓨란-3-일메틸)히드록실아민(33 mg, 0.292 mmol) 및 파라포름알데히드(50 mg, 0.999mmol)의 혼합물을 105℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용매는 증발되고, 잔사는 예비(preparative) HPLC에 의해 정제되어, 58 mg의 순수 화합물(42% 수율)을 얻었다.
Figure pct00042
표 2에 기재된 화합물은, 적절한 히드록실아민과 함께 중간체 6 또는 8의 부가환화(cycloaddition)에 의해 화합물 9에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
최종 화합물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제되었다.
[표 2]
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048

Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059

Figure pct00060
Figure pct00061

Figure pct00062

Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071

Figure pct00072
실시예 4
Figure pct00073
메탄설폰산 2-[(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(3-페닐프로필)2,4a,4b,5,6,6a,8,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b-일]-2-옥소-에틸 에스터(화합물 74)의 제조
질소 분위기에서 피리딘(5 ml) 내 화합물 30(100 mg, 0.185 mmol) 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(0.030 ml, 0.385 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간을 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl 및 얼음(75 ml)에 붓고, 수용층을 AcOEt(3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 115 mg의 조 화합물 48을 수득하였다.
Figure pct00074
표 3에 기재된 화합물들을 화합물 74에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00075
실시예 5
Figure pct00076
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-6b-(2- 에틸설파닐 -아세틸)-8- 퓨란 - 3-일메틸 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(화합물 81)의 제조
질소 분위기에서, 무수 DMF (1 ml) 내 K2CO3 (41 mg, 0.297 mmol) 분산액에, 에탄 티올(15 ml, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 10 분간 교반 후, 무수 DMF (2 ml) 내 용해된 화합물 76 (107 mg, 0.196 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반 후, 2N HCl (20 ml) 및 얼음에 부었다. 상기 수용층을 AcOEt(3 x 30 ml)로 추출하고, 상기 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 AcOEt/석유 에테르 10:90 에서부터 AcOEt/석유 에테르 40:60 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 68 mg의 표제 화합물(68% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00077
표 4에 기재된 화합물들을 화합물 81에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 6
Figure pct00081
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-8- 퓨란 -3- 일메틸 -5-히드록시-6b-(2- 머캡토 -아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(화합물 88)의 제조
질소 분위기 하에 0℃에서, 탈기된(degassed) 에탄올(7 ml) 및 물(3 ml) 내의 화합물 82(63 mg, 0.120 mmol) 용액에, 1N NaOH(120 ㎕, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 3.5 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 2N HCl (1 ml) 및 염수(10 ml)에 부었다. 상기 수용층을 AcOEt(3 x 20 ml)로 추출하고, 상기 결합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 DCM에서부터 DCM/AcOEt 80:20 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 20 mg의 순수 화합물(34% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 7
Figure pct00083
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-6b-(2- 클로로 -아세틸)-4b,12- 디플 루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(3- 페닐 -프로필)-4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 -펜탈리노[ 2,1-a]페난트렌 -2-온(화합물 89)의 제조
질소 분위기 하에, 무수 DMF(1 ml) 내 리튬 클로라이드(97 mg, 2.285 mmol)의 용액에, 무수 DMF(2 ml) 내에 용해된 화합물 74(118 mg, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2N HCl 및 물(20 ml)에 붓고, 상기 수용층을 AcOEt(3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물(2 x40 ml), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM에서부터 DCM/AcOEt 85:15 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 78 mg의 표제 화합물(73.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00084
표 5에 기재된 화합물들을 화합물 89에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00085
Figure pct00086
실시예 8
Figure pct00087
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-8- 퓨란 - 3-일메틸 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-6b-[2-(2-옥소- 테트라히드로 - 퓨란 -3- 일설파닐 )-아세틸]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-아자- 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(화합물 93)의 제조
0℃에서, 무수 THF(1 ml) 내에 3-머캡토-디히드로-퓨란-2-온(37 mg, 0.312 mmol) 용액을, 무수 THF(1.5 ml) 내에 NaH(13 mg, 0.325 mmol, 미네랄 오일 내 60% 서스펜션)의 교반 서스펜션에 적가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 무수 THF(2 ml) 내 화합물 76(170 mg, 0.312 mmol) 용액을 천천히 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간, 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(20 ml) 및 얼음에 붓고, 상기 수용층을 AcOEt(3 x 20 ml)로 추출하고, 상기 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4),농축시켰다. 조 물질을 DCM에서부터 DCM/AcOEt 25:75 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 97 mg의 순수 화합물(55% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00088
표 6에 기재된 화합물들을 화합물 93에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 6]
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 9
Figure pct00091
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-5-히드록시-4a,6a-디메틸-6b-[2-( 테트라히드로 -피란- 2 일옥시)-아세틸]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(중간체 97)의 제조
질소 분위기 하 0℃에서, DCM(10 ml) 내 (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-2-온(중간체 21)(250 mg, 0.64 mmol)의 용액에 DHP(161 ㎕, 1.9 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 도안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM/AcOEt 80:20 에서 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜, 260 mg의 상기 표제 화합물(86% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 10
Figure pct00093
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-8- 벤조일 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-6b-[2-( 테트라히드 로-피란- 2-일옥시 )-아세틸]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히 드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(중간체 98)의 제조
질소 분위기 하 0℃에서, 무수 THF(2.7 ml) 내에 중간체 97(130 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(75 ㎕, 0.54 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드를 첨가하고(63 ㎕, 0.54 mmol), 상기 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (20 ml)로 희석시키고, 상기 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4),농축시켰다. 조 물질을 DCM/AcOEt 80:20 에서 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 120 mg의 상기 표제 화합물(77% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00094
표 7에 기재된 중간체를, 중간체 98에 대해 전술한 바와 같이, 중간체 97을 적절한 아실 클로라이드와 반응시켜 제조하였다.
[표 7]
Figure pct00095
실시예 11
Figure pct00096
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-8- 벤조일 -5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-아자- 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(화합물 100)의 제조
THF(6 ml) 내에 중간체 98(120 mg, 0.20 mmol)의 용액에, 1N HCl(3 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (30 ml)로 희석시키고, 상기 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제하여, 41.3 mg의 상기 표제 화합물(42% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00097
화합물 101을 화합물 100에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 8]
Figure pct00098
실시예 12
Figure pct00099
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-8-( 퓨란 -2- 카보닐 )-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(화합물 102)의 제조
질소 분위기 하 0℃에서, 건조(dry) THF 내에 중간체 97 및 트리에틸아민(117 ml, 0.84 mmol)의 용액에, 2-퓨로일(furoyl) 클로라이드 (76 ㎕, 0.77 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 THF(2 ml), 아세토니트릴(2 ml) 및 물(10 ml)에 용해시켰다. 1N HCl을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. DCM(15 ml)을 첨가하고, 상을 분리하여, 수용성 층을 DCM(2 x 15 ml)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4),농축시켰다. 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제하여, 40 mg의 상기 표제 화합물(11% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00100
표 9에 기재된 화합물을 화합물 102에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 9]
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 13
Figure pct00103
아세트산 2-((4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b-일)-2-옥소-에틸 에스터(화합물 106)의 제조
상기 표제 화합물은, 중간체 7로부터 시작하여, 화합물 9에 대해 전술한 바와 같이(실시예 3) 55% 수율로 수득되었다.
Figure pct00104
아세트산 2-((4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-5-히드록시-8- 메탄설포닐 -4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b-일)-2-옥소-에틸 에스터(화합물 107)의 제조
화합물 106(120 mg, 0.28 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 DCM(5 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(75 ㎕, 0.54 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(75 ㎕, 0.54 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석시키고, 상기 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 DCM/AcOEt 90:10 에서부터 DCM/AcOEt 50:50 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 74 mg의 순수 화합물(52% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00105
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-8- 메탄설포닐 -4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-아자- 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(화합물 108)의 제조
질소 분위기 하에 0℃에서, 탈기된(degassed) 메탄올(5 ml) 및 물(5 ml) 내의 아세트산 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-8-메탄설포닐-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일)-2-옥소-에틸 에스터(화합물 107)(74 mg, 0.16 mmol) 용액에, 1N NaOH(180 ㎕)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 pH 2로 산성화시키고, 농축시키고, 잔사를 예비 LC-MS에 의해 정제시켜, 11.5 mg의 상기 표제 화합물(17% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 14
Figure pct00108
아세트산 2-[(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-( 메틸 - 페닐 -카바모일)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b-일)-2-옥소-에틸 에스터(화합물 109)의 제조
화합물 106(200 mg, 0.50 mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 DCM(7 ml) 내에 용해시켰다. 트리에틸아민(71 ㎕, 0.51 mmol) 및 N-메틸-N-페닐카바모일 클로라이드(87 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(15 ml)로 희석시키고, 1N HCl을 첨가하였다. 상기 수용성 층을 DCM(3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 예비 HPCL에 의해 정제하여, 66 mg의 순수 화합물(23% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00109
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 -펜탈리노[ 2,1-a]페난트렌 -8- 카복실산 메틸 - 페닐 -아미드(화합물 110)의 제조
질소 분위기 하에 0℃에서, 탈기된(degassed) 메탄올(1.5 ml) 및 물(1.5 ml) 내의 화합물 109(66 mg, 0.12 mmol) 용액에, 1N NaOH(117 ㎕)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 pH 2로 산성화시키고, 농축시키고, 잔사를 예비 LC-MS에 의해 정제시켜, 21 mg의 상기 표제 화합물(33% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 15
Figure pct00111
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-티오펜-3-일메틸-2,4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b- 카복실산 (화합물 111)의 제조
THF(3 ml) 및 물(1 ml) 내 11(202 mg, 0.418 mmol)의 용액에, 1N NaOH(836 ㎕, 0.836 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 오픈 용기(open vessel) 내에서 24시간 동안 실온 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2N HCl 및 얼음(30 ml)에 붓고, 수용성 층을 AcOEt(3 x 30 ml)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 추가 정제 없이 사용된 202 mg의 조물질(정량 수율)을 얻었다.
Figure pct00112
표 10에 기재된 화합물들은 화합물 111에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 10]
Figure pct00113
실시예 16
Figure pct00114
(4 aR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-티오펜-3-일메틸-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 -펜탈리노[ 2,1-a]페난트렌 -6b- 카복실산 메틸 에스터 (화합물 116)의 제조
질소 분위기 하에, 화합물 111(110 mg, 0.23 mmol)을 무수 THF(25 ml)에 현탁하고, CDI(65 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제하여, 41 mg의 순수 화합물(37% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 17
Figure pct00116
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(3- 페닐 -프로필)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-아자- 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b- 카보티오 산 S-부틸 에스터 (화합물 117)의 제조
질소 분위기 하에, 무수 DMF(2 ml) 내에 화합물 114(100 mg, 0.190 mmol)의 용액에, 카보닐디이미다졸(CDI)(61.5 mg, 0.379 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 및 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF(3 ml) 내 부틸 머캡탄(0.041 ml, 0.379 mmol) 및 소듐 하이드라이드(16.68 mg, 0.417 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 얼음(50 ml)에 붓고, 상기 수용성 층을 AcOEt(3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM에서부터 DCM/AcOEt 88:12 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 플래시 SiO2 카트리지에 의해 정제하여, 66 mg의 상기 표제 화합물(58.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 18
Figure pct00118
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-8-(4- 클로로 -벤질)-4b,12- 디플루오 로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트 라데카히드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b- 카복실산 메틸 아미드(화합물 118)의 제조
질소 분위기 하에, 건조 DMF(5 ml) 내에 화합물 113(200 mg, 0.375 mmol)의 용액에, CDI(66.8 mg, 0.412 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, THF 내 메틸아민(0.749 ml, 1.498 mmol)의 2M 용액을 첨가하고, 이어서 DMAP(45.8 mg, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다: 일부 카복실산이 여전히 존재하기 때문에, 2M의 메틸아민(1.5 ml, 3.00 mmol) 용액을 추가로 첨가하고, 상기 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 100 ml의 물에 붓고, AcOEt(3 x 70 ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질(240 mg)을 MeOH에 용해시키고, 남아있는 카복실산을 PS-HCO3 - 카트리지 상에서 제거하여 219 mg의 조 물질을 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 컬럼을 통한 정제(DCM/AcOEt 1/1)로, 150 mg의 상기 표제 화합물(73% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00119
표 11에 기재된 화합물들을, 적절한 알코올, 티올, 또는 아민(또는 상응하는 상기 아민의 염산염)을 사용하여, 화합물 118에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 11]
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127

실시예 19
Figure pct00128
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(3- 페닐 -프로필)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-아자- 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b- 카복실산 클로로메틸 에스터(화합물 135)의 제조
질소 분위기 하에, N,N-디메틸아세트아미드(4 ml) 내에 화합물 114(120 mg, 0.227 mmol)의 용액에, 포타슘 카보네이트(62.9 mg, 0.455 mmol) 및 브로모클로로메탄(0.075 ml, 1.137 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt(40 ml)로 희석시키고, 상기 유기 층을 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 DCM에서부터 DCM/AcOEt 85:15 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 31.5 mg의 상기 표제 화합물(24% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00129
표 12에 기재된 화합물들을 화합물 135에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 12]
Figure pct00130
Figure pct00131
실시예 20
Figure pct00132
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(3- 페닐 -프로필)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-아자- 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b- 카보티오 산 S- 시아노메틸 에스터(화합물 139)의 제조
건조 DMF(4 ml) 내 화합물 114(220 mg, 0.417 mmol) 및 CDI(135 mg, 0.834 mmol)의 혼합물을 65℃에서 질소 분위기 하에 1시간 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온, 이어서 0℃에서 냉각시켰다; 건조 DMF(2 ml) 내 티오아세트산(0.096 ml, 1.334 mmol) 및 소듐 하이드라이드(50.0 mg, 1.251 mmol)의 갓 제조된 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 2-브로모아세토니트릴(0.119 ml, 1.710 mmol)을 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt(40 ml) 및 물(30 ml) 사이에 나누고(partition), 상기 유기 상을 분리하였다; 상기 수용성 층을 AcOEt(2 x 40 ml)로 추출하고, 결합된 유기 층을 염수로 세척하고,Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 물질을 DCM에서부터 DCM/AcOEt 90:10 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 100 mg의 상기 표제 화합물(41.2% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00133
표 13에 기재된 화합물들을, 화합물 139 및 상기 적절한 브로모에탄 유도체에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 13]
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 21
Figure pct00143
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(3- 페닐 -프로필)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라 데카히드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b- 카보티오 산 S- 아이오도메 틸 에스터(화합물 157)의 제조
아세톤(4 ml) 내 화합물 143의 용액에, 요오드화 나트륨(122 mg, 0.811 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt(50 ml)로 희석시키고, 상기 수용성 층을 물, 10% 티오황산나트륨, 5% 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 AcOEt/석유 에테르 5:95에서부터 AcOEt/석유 에테르 30:70 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 16 mg의 상기 표제 화합물(34.6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00144
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(3- 페닐 -프로필)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-아자- 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b- 카보티오 산 S- 플루오로메틸 에스터(화합물 158)의 제조
아세토니트릴(7 ml) 내 화합물 157(16 mg, 0.023 mmol)의 용액에, 실버 플루오라이드(41.6 mg, 0.328 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 어둠 속에서 밤새 실온 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 코튼(cotton) 패드로 여과하고, 농축시켜 28 mg의 조 물질을 얻었으며, 이것은 아세토니트릴 내 RP18 카트리지에 의해 정제되어 13 mg의 목적 생성물을 포함하는 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 추가로 AcOEt/DCM 15:85에서부터 AcOEt/DCM 30:70 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 SiO2 카트리지에 의해 정제하여, 2.1 mg의 상기 표제 화합물(16% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00145
표 14에 기재된 화합물을 적절한 산 유도체로부터 출발하여, 화합물 158에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 14]
Figure pct00146
실시예 22
Figure pct00147
아세트산 2-[(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(3-페닐-프로필)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터(화합물 160)는, 화합물 9에 대해 전술한 바와 같이(실시예 3), 중간체 7을 3-페닐-프로필-히드록실 아민과 반응시켜, 79%의 수율로 수득되었다.
아세트산 2-[(4 aS ,6 aS ,6 bR ,9 aS )-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(3- 페닐 -프로필)-2,4a,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 도데카히드로 -7-옥사-8- 아자 -펜탈리노[ 2,1-a]페난트렌 -6b-일]-2-옥소-에틸 에스터(화합물 161)의 제조
질소 분위기 하에서, DMF(8 ml) 내 화합물 160(403 mg, 0.736 mmol)의 용액에 피리딘(0.268 ml, 3.31 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.172 ml, 2.207 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 및 실온에서 밤새 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 얼음 및 염수(40 ml)에 붓고, 상기 수용성 층을 AcOEt(3 x 40 ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 DCM에서부터 DCM/AcOEt 85:15 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 211 mg의 순수 화합물(54.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00148
아세트산 2-[(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-4b- 클로로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(3- 페닐 -프로필)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b-일]-2-옥소-에틸 에스터(화합물 162)의 제조
질소 분위기 하에 0℃에서, THF(12 ml) 내에 화합물 161(211 mg, 0.398 mmol)의 용액에, 물(164 ㎕) 내 과염소산(0.073 ml, 1.214 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(57 mg, 0.289 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 냉각 조(bath)를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(57.0 mg, 0.289 mmol) 및 과염소산(0.073 ml, 1.215 mmol)을 추가로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.64% NaHSO3 용액(100 ml)에 붓고, 고체 NaCl을 이어서 첨가하였다. 상기 수용성 층을 AcOEt(3 x 75 ml)로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 DCM에서부터 DCM/AcOEt 70:30 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 112 mg의 상기 표제 화합물(48.3% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00149
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS )-4b- 클로로 -5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-8-(3- 페닐 -프로필)-4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온 (화합물 163)의 제조
질소 분위기 하에 0℃에서, MeOH(8 ml) 및 THF(5.00 ml)(탈기된 용매들) 내에 화합물 162(112 mg, 0.192 mmol)의 용액에, K2CO3(39.9 mg, 0.289 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2N HCl 및 얼음(50 ml)에 붓고, 수용성 층을 AcOEt(3 x 60 ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 AcOEt/DCM 5:95에서부터 AcOEt/DCM 40:60 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 73 mg의 상기 표제 화합물(70.3% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00150
화합물 164를 화합물 163에 대해 전술한 바와 같이, 중간체 7을 N-p-클로로벤질 히드록실아민과 반응시켜 제조하였다.
[표 15]
Figure pct00151
실시예 23
Figure pct00152
프로피온산 2-((4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-티오펜-2-일메틸-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 -펜탈리노[ 2,1-a]페난트렌 -6b-일)-2-옥소-에틸-에스터 (화합물 165)의 제조
질소 분위기 하에 0℃에서, 무수 디클로로메탄(15 ml) 내 37의 용액에, 트리에틸아민(0.161 ml, 1.155 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드(0.100 ml, 1.155 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 및 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 추가로 트리에틸아민(0.080 ml, 0.577 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드(0.050 ml, 0.577 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(60 ml)로 희석시키고, 유기 상을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔사를 DCM에서부터 DCM/AcOEt 85:15 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 플래시 카트리지에 의해 정제하여, 248 mg의 104(75% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00153
표 16에 기재된 화합물들을, 적절한 이속사졸리딘 유도체로부터 출발하여, 화합물 165에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 16]
Figure pct00154
실시예 24
Figure pct00155
아세트산 2-((4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b-일)-2-옥소-에틸 에스터(화합물 168)의 제조
상기 표제 화합물은, 중간체 7로부터 시작하여, 화합물 9에 대해 전술한 바와 같이(실시예 3) 33% 수율로 수득 되었다.
Figure pct00156
아세트산 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-N-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-3- 일메틸 )- 아자 - 펜탈리 노[ 2,1-a]페난트렌 -6b-일)-2-옥소-에틸 에스터(화합물 169)의 제조
무수 DMF(3 ml) 내에 화합물 168(200 mg, 0.430 mmol), 요오드화 칼륨(164 mg, 0.988 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(0.169 ml, 0.988 mmol)의 용액에, 무수 DMF(5 ml)에 용해시킨 (1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(215 mg, 0.988 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 가열 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt(50 ml)로 희석시키고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH/AcOEt 49:1:50 에서부터 DCM/MeOH/AcOEt 47:3:50 까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 115 mg의 상기 표제 화합물(46% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00157
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-6b-(2-히드록시-아세틸)-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-N-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-3- 일메틸 )- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(화합물 170)의 제조
디옥산(12 ml) 및 물(6.00 ml) 내에 화합물 169(115 mg, 0.196 mmol)의 용액에, 12N HCl(1.5 ml)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH를 9로 조절하였다. 염수를 첨가하고, 수용성 상을 AcOEt(2 x 50 ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 AcOEt에서부터 AcOEt/MeOH 97:3까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 플래시 카트리지에 의해 정제하여, 73 mg의 상기 표제 화합물(68% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00158
표 16에 기재된 화합물들을, 적절한 알킬화제로, 화합물 170에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
[표 17]
Figure pct00159
실시예 25
Figure pct00160
(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9- 디플루오로 -17-(2- 플루오로 -아세틸)-11-히드록시-10,13-디메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15- 데카히드로 - 시클로펜타[a]페난트렌 -3-온 (화합물 173)의 제조
질소 분위기 하에서, 건조 아세토니트릴(20 ml) 내 화합물 6(0.5 g, 1.321 mmol)의 용액에, DIPEA(0.396 ml, 2.246 mmol) 및 Ms-Cl(0.155 ml, 1.982 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 내에 TBAF(2.64 ml, 2.64 mmol) 1M 및 칼륨 플루오라이드(0.077 g, 1.321 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 석유 에테르/AcOEt 8:2에서부터 AcOEt까지의 기울기 용리(gradient elution)로 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 상기 표제 화합물(98% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00161
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-8-(4- 클로로 -벤질)-4b,12- 디플루오 로-6b-(2- 플루오로 -아세틸)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8-아자- 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -2-온(화합물 174)의 제조
화합물 173은, 화합물 9에 대해 전술한 바와 같이(실시예 3), 중간체 111을 N-(4-클로로-벤질)-히드록실아민과 반응시켜 21% 수율로 수득되었다.
Figure pct00162
Figure pct00163
부호 설명
* NMR
s= 일중항(singlet)
d= 이중항(doublet)
t= 삼중항(triplet)
q= 사중항(quartet)
dd= 이중항의 이중항(doublet of doublets)
m= 다중항(multiplet)
br= 넓은(broad)
ESI-POS= 전기분무 양 이온화(electrospray positive ionization)
LC-MS= 액체 크로마토그래피-질량 분석(liquid chromatography-mass spectrometry)
본 발명의 약물학적 활성
인 비보 연구 (In vivo studies)
실시예 26
리포폴리사카라이드(LPS)-유도된 폐 호중성백혈구증가증(neutrophilia)
본 발명의 기재된 화합물의 효능과 작용기간은 Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol 162. pp1455-1461,2000에 기재된 방법에 약간의 수정을 거친 다음의 방법으로 폐 염증 급성 모델에서 생체 내 평가하였다.
시험은 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 수컷 쥐 (200g)에서 수행하였다. LPS의 기관지내 주입은 진행되고 있는 폐 염증의 급성 홀마커(hallmark)인 BALF의 호중구 농도의 통계적으로 유의적인 증가로 이어졌다.
75% 억제 (ED75 도즈) 평가 테스트를 하기 위한 글루코코르티코이드 도즈로, 화합물 (체중의 0.01-3 μmoles/Kg)은 LPS 시도 1시간 전에 현탁물(NaCl 0.9% 내 0.2% 트윈 80)으로 기관지내에 투여하였다.
LPS-유도된 폐 호중성백혈구증가증에서 시험 화합물의 억제 효과의 도즈-반응 커브를 수행하였고, 글루코코르티코이드의 ED75 도즈는 이 바이오어세이에서 효능의 척도로써 얻어졌다. 본 발명의 화합물을 위한 ED75 도즈 수치는 체중의 0.62 및 1.62 μmoles//Kg 사이에서 포함된다.
제2 계열 실험들로, 작용 기간의 평가를 목적으로 하여, 화합물들은 LPS 시도 전에 다른 시점에서 (16시간, 24시간) ED75 도즈에서 기관지내에 현탁물로써 투여되었다. 몇몇 화합물들은 16시간에 50% 보다 높은 억제 퍼센트를 나타내었다. 대부분의 흥미로운 화합물들은 LPS 시도 24시간 전에 투여되었을 때 활성 (50% 이상의 억제 퍼센트)을 나타내었다.
인 비트로 연구 (In vitro studies)
실시예 27
글루코코르티코이드 수용체 이동 (GR translocation) 어세이 프로토콜
본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 핵 이동의 정량적 측정은 ASSAY Drug, Devel. Technol., 4(3), 263-272, 2006에 따라, DiscoveRx (Fremont. CA)에 의해 개발된, Enzyme Fragment Complementation (EFC) format 내 신규한 세포-기반 GR-이동 어세이를 통해 수행되었다.
글루티코르티코이드 없이, 글루코코르티코이드 수용체는 열 충격 단백질을 포함하는 다양한 단백질과 복합체로써 사이토졸(cytosol) 내에 존재한다.
글루코코르티코이드는 세포막을 통과하여 세포질로 들어가서, 글루코코르티코이드 수용체 (GR)와 결합하면, 열 충격 단백질이 방출되고 핵으로 이동하여 유전자 전사를 조절한다.
DiscoveRx 어세이는 유전자조작된 CHO-K1 바이오센서 세포에서 GR-이동의 표지자로써 베타-갈락토시다제 (b-gal)의 EFC를 이용한다. 서열 첨가 및 변환의 소유하는 (proprietary) 세트의 이용으로 정해진 바와 같이, 베타-갈락토시다제의 효소 억셉터(enzyme acceptor, EA) 단편은 핵 내에 존재한다. 베타-갈락토시다제의 작은 펩티드 효소 공여자 (enzyme donor, ED)는 직접적으로 GR의 C말단과 융합되고, 수용체 시그널링 없이 세포질에 위치하였다. GR 리간드에 결합하자마자, 복합체는 핵으로 이동하고, 상보성(complementation)에 의해 온전한 효소 활성이 다시 회복되었고, b-gal 활성을 측정하였다.
b-gal의 NLS-효소 억셉터 (EA) 단편 및 b-gal의 GR-효소 공여자 (ED) 단편을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포들은 5% CO2 및 95% 공기를 포함하는 습한 대기하에 37℃에서 F12 배지 (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 유지하였다. 배지는 10% FBS, 2mM L-글루타민, 50 U/ml 페니실린, 50㎍/ml 스트렙토마이신 및 250㎍/ml 히그로마이신 및 500㎍/ml G418 (Invitrogen)을 포함하였다.
GR-이동은 세포막 투과성 시약과 베타-갈락토시다제 기질(DiscoveRx, Fremont, CA)을 포함하는 PathHunter Detection Kit을 사용하여 측정하였다. 모든 화합물들은 10-11M에서 10-6M까지의 다양한 농도범위를 이용하여 스크리닝하였다. 어세이는 48 웰(105세포들/웰)에서 수행하였다. 스크리닝된 화합물들을 이용한 인큐베이션은 2시간동안 37℃에서 수행하였다. 검출은 DiscoveRx에서 공급한 키트로부터 검출 버퍼를 추가하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션함으로써 수행하였다. 발광은 CENTRO LB 960 마이크로플레이트 리더(Berthold Technologies)를 이용하여 검출되었다.
통계적 분석과 EC50의 측정은 Prism-version 3.0 Graphpad Software (San Diego, CA)를 이용하여 수행되었다.
GR 이동 어세이를 가지고 어세이된 화합물들은 1 nM 내지 10nM 사이를 포함하는 EC50을 나타내었다.
실시예 28
RAW 264.7 마크로파지에서 LPS-유도된 산화질소 생산 억제
대식세포성 (macrophagic) 쥐 (murine) 세포주 RAW 264.7 기반한 인 비트로 모델은 본 발명의 코르티코스테로이드의 항염증 효과를 시험하기 위하여 사용되었다.
염증이 진행되는 동안, 다량의 산화질소 (NO)는 NO 생성효소의 유도성 아이소폼(iNOS)에 의해 생성되었다. 박테리아성 리포폴리사카라이드(LPS)는 대식세포 내에 염증 반응을 자극하기 위하여 실험 셋팅에서 흔히 사용되었다.
세포들은 페놀 레드 없이 배양 배지 (열-불활성화된 10% 우태아혈청(FCS), 2mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 0.1 mg/ml 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI) 내에서 키웠다. 세포 자극은 최종 농도가 100ng/ml에 이를 때까지 LPS로 24시간동안 세포를 인큐베이팅 함으로써 유발시켰다. 본 발명의 화합물들의 처리는 LPS 노출 15분 전에, 목적하는 최종 농도가 될 때 까지 DMSO (0.1 % 최종 농도) 내에 담겨진 상기 화합물을 첨가함으로써 수행하였다. 산화질소 생성의 표지로써, 아질산염의 농도는 조건 배지(conditioned media)에서 Griess 비색 반응 (colorimetric reaction) (J. Neuroimmunol., 150, 29-36, 2004)을 이용하여 측정하였다.
IC50의 통계적 분석 및 측정은 Prism-version 3.0 Graphpad Software (San Diego, CA)을 이용하여 수행되었다. 본 발명의 화합물에서 시험된 IC50 수치들은 0.06 및 5.3nM 사이에 포함되었다.
실시예 29
[ 3 H]-덱사메타손 바인딩 어세이
본 발명의 출원서에 기재되어 있는 화합물의 글루코코르티코이드 수용체 친화도는 IRL Press, Oxford University Press, 247-253, 1992에 출간되고 기재된 바와 같이, 방사성리간드 바인딩 어세이를 활용함으로써 평가되었다.
인간 림포아구 세포주 IM-9 (ACC 117; DSMZ)는 가용성 글루코코르티코이드 수용체의 소스로써 그리고 [3H]-덱사메타손 (GE Healthcare; SA 34 μCi/nmol)은 방사성리간드 (Invest. Ophtalmol. Vis.Sci. 37, 805-813, 1996)로써 사용되었다. 비특이적 바인딩은 과량의 표지되지 않은 베클로메타손 (10μM)의 존재하에서 평가되었다.
바인딩 실험은 방사성리간드 농도가 [3H]-덱사메타손 Kd 수치 (1.5-2nM)에 거의 근접하게, 두 세트로 수행하였다. 샘플은 암실에서 16-18시간동안 0℃에서 인큐베이션하였다. 반응은 10mM Tris pH 7.4, 1mM EDTA에서 0.5% 덱스트란 및 2% 활성화된 탄소의 혼합물을 추가함으로써 종결되었다. 0℃에서 10분의 인큐베이션 후에, 샘플들은 4,500 rpm에서 10분동안 원심분리되었다. 샘플 상청액의 분취량(aliquot)을 신틸레이션 칵테일 Filtercount (PerkinElmer) 3ml를 포함하는 바이알에 옮기고, PerkinElmer 2500 TR beta counter에서 계수하였다.
본 발명의 화합물에 시험된 IC50 수치는 0.5 및 2nM 사이를 포함하였다.
실시예 30
운동성 특성화: 폐 정체 ( Lung retention )
폐 정체는 두 가지 파라미터를 가지고 측정하였다: MRTL (Mean Residence Time in the Lung) - 즉, 폐 내에 화합물의 존재, 이것은 폐 균질화 후 측정되는 것으로 1 μmol/kg 의 기관 내 투여 후에 래트 폐 내에 화합물의 최종 측정가능한 농도 시간이고, 그리고, C48L/C0 .5L(%) - 즉, 기관내 투여후 48시간에 폐 내에 화합물의 양 vs 투여 후 0.5시간에 폐 내에 동일한 화합물의 양 퍼센테이지.
MRTL 및 C48L/C0 .5L (%)는 단일 도즈 폐 투여 후의 약물의 효능 유지에 관한 두 개의 의미있고 예측 가능한 파라미터들이다.
본 발명의 화합물들은 20 시간보다 높은 MRTL와 20%보다 높은 C48L/C0 .5L의 매우 느린 폐 제거를 나타내었다.

Claims (16)

  1. 일반 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:

    Figure pct00164

    상기 식에서,
    R1은 (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고, 여기서 n 및 n'은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    Z는 단일 결합 또는 S, O, CO 및 NR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R3는 H, 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 CN에 의해 치환되며;
    R4는
    - H, 할로겐, OH, SH, CN, NH2;
    - 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카복실, O(C1-C6)알킬카복실, (C1-C6)알킬아미드 및 (C1-C6)알콕시(이들은 임의로 옥소기에 의해 치환됨);
    - 할로겐 원자, CN, OH, NH2, NO2, CF3 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬;
    - (C2-C6)알키닐;
    - 하나 이상의 할로겐 원자 또는 옥소기에 의해 임의로 치환되는, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, (C5-C10)헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴과 같은, 모노(mono)-, 비(bi)- 또는 트리시클릭 포화된 또는 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리;
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는
    - H;
    - 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬;
    - (CH2)mR5, 여기서 R5는 옥소, OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, 아릴, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬카복실, (C1-C6)알킬아미드, 아릴(C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 COOH로 치환됨;
    - (CH2)pNR6R7;
    - (CH2)pNR6COR7;
    - (CH2)pNR6SO2R7;
    - (CH2)mCONR6R7;
    - (CH2)mSO2NR6R7;
    - (CH2)mCOR7;
    - (CH2)pOR7;
    - (CH2)mSOqR7;
    여기서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 임의로 융합된 고리, 예를 들면, 아릴, (C5-C10)헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 군은 할로겐, CN, 옥소, NH2, NO2 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음;
    - (CH2)pR8, 여기서 R8은 할로겐, 옥소, CN, OH, NH2, NO2, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 포화된, 부분적으로 포화된 또는 비포화된 임의로 융합된 고리, 예를 들면, (C5-C10)헤테로시클로알킬,로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 할로겐, CO, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)카복시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨;
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 m 및 p는 각각 독립적으로, 0 또는 1 내지 6의 정수이고, q는 0, 1, 또는 2이며,
    X 및 Y는 H 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    R2가 (C1-C6)알킬인 경우, X 및 Y는 동시에 H가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반 화학식 (I')에 의해 나타내어지는 화합물:

    Figure pct00165

    상기 식에서,
    4a가 (R), 4b가 (R), 5가 (S), 6a가 (S), 6b가 (R), 9a가 (S), 10a가 (S), 10b가 (S) 및 12가 (S)이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1은 (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고, 여기서 n 및 n'은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    Z는 단일 결합 또는 S, O, CO 및 NR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R3는 H, 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 CN에 의해 치환되며;
    R4는
    - H, 할로겐, OH, SH, CN, NH2;
    - 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카복실, O(C1-C6)알킬카복실, (C1-C6)알킬아미드 및 (C1-C6)알콕시(이들은 임의로 옥소기에 의해 치환됨);
    - 할로겐 원자, CN, OH, NH2, NO2, CF3 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬;
    - (C2-C6)알키닐;
    - 하나 이상의 할로겐 원자 또는 옥소기에 의해 임의로 치환되는, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, (C5-C10)헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은, 모노(mono)-, 비(bi)- 또는 트리시클릭 포화된 또는 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리;
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는
    - H;
    - (CH2)mR5, 여기서 R5는 옥소, OH, 할로겐, CN, NH2, NO2, 아릴, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬카복실, (C1-C6)알킬아미드, 아릴(C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 COOH로 치환됨;
    - (CH2)pNR6R7;
    - (CH2)pNR6COR7;
    - (CH2)pNR6SO2R7;
    - (CH2)mCONR6R7;
    - (CH2)mSO2NR6R7;
    - (CH2)mCOR7;
    - (CH2)pOR7;
    - (CH2)mSOqR7;
    여기서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 임의로 융합된 고리, 예를 들면, 아릴, (C5-C10)헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 군은 할로겐, CN, 옥소, NH2, NO2 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음;
    - (CH2)pR8, 여기서 R8은 할로겐, 옥소, CN, OH, NH2, NO2, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 임의로 융합된 고리, 예를 들면, (C5-C10)헤테로시클로알킬,로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 할로겐, CO, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)카복시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨;
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 m 및 p는 각각 독립적으로, 0 또는 1 내지 6의 정수이고, q는 0, 1, 또는 2이며,
    X 및 Y는 H 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는,
    화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고, 여기서 n 은 0 또는 1이며;
    Z는 단일 결합 또는 S, O 및 NR3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R3는 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
    n'은 0, 1 또는 2이고;
    R4는
    H, 할로겐, CN, OH;
    할로겐 원자, CN, OH, NH2, NO2, CF3 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬;
    아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬카보닐, O(C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬아미드, (C1-C6)알킬카복실, (C5-C10)헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴(이들은 임의로 옥소기에 의해 치환됨);
    로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R4는 메틸, 에틸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로피란, 메틸설포닐, 메틸카보닐, 염소, 불소, 트리플루오로메틸, 메틸카복실, 에틸카복실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 부티닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R3는 H 또는 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    H; 또는
    (CH2)mR5, 여기서 m은 1 또는 2이고, R5는 할로겐, CN, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐 및 아릴로부터 선택된 기(group)에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴임;
    (CH2)mCONR6R7, 여기서 m은 0이고, R6는 (C1-C6)알킬이며, R7은 아릴임;
    (CH2)mCOR7, 여기서 m은 1이고, R7은 아릴, 헤테로아릴 또는 (C5-C10)헤테로시클로알킬임;
    (CH2)pOR7, 여기서 p는 2 이고, R7은 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬임;
    (CH2)mSOqR7, 여기서 m은 0 또는 2이고, q는 0 또는 2이며, R7은 (C1-C6)알킬 또는 아릴임; 그리고
    (CH2)pR8, 여기서 p는 1, 2 또는 3이고, R8은 할로겐, 옥소, CN, OH, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알킬카복실 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 아릴 및 (C5-C10)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2는 페닐, 티오페닐, 피리딜, 이미다졸일, 티아졸일, 벤질옥시에틸, 페닐설파닐, 페닐프로필, 페녹시에틸, 이속사졸일, 벤조일, 퓨란카보닐, 메탄설포닐, 디히드로피리딘메틸 및 메틸페닐아미드, 시클로펜텐온, 벤조퓨란, 퓨란, 디히드로벤조디옥신 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y는 모두 H 또는 불소 원자이거나, X는 염소이고 Y는 H인 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 직쇄 또는 분지된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  11. 선행 항들 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 제조 방법으로,
    R1은 (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고, 여기서 n 은 1이며,
    화학식 (VI)의 화합물과
    Figure pct00166

    메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응하여, 일반 화학식 (XI)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00167

    (여기서, 이탈기(LG)는 친핵체에 의해 대체될 수 있음)
    를 포함하는 제조 방법.
  12. 선행 항들 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 제조 방법으로,
    R1은 (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4이고, 여기서 n 은 0이며,
    - 산화 조건 하에 화학식 (VI)의 화합물이 반응하여 일반 화학식 (XII)의 중간체를 수득하는 단계
    Figure pct00168

    - 상기 화학식 (XII)의 화합물을 1 당량 이상의 산 활성화제 및 이어서 친핵체로 처리하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  13. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 베타2-아고니스트, 항무스카린제, 코르티코스테로이드, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 뉴트로필 엘라스타제 (HNE) 억제제, 포스포디에스터라제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드 항염증제 (NSAIDs) 및 점액 조절제 (mucus regulator)로 부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 함께 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 조합물.
  15. 약제로서의 용도를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
  16. 염증 세포의 수, 활성 및 이동의 감소와 관련된 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 용도를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
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