CN112142820A - 曲安奈德的合成方法 - Google Patents

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CN112142820A CN201910581306.3A CN201910581306A CN112142820A CN 112142820 A CN112142820 A CN 112142820A CN 201910581306 A CN201910581306 A CN 201910581306A CN 112142820 A CN112142820 A CN 112142820A
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Abstract

本发明提供了一种曲安奈德的合成方法，涉及化学合成技术领域。曲安奈德的合成方法，包括如下步骤：(a)式I化合物在碱试剂作用下发生脱水反应，得到式II化合物；(b)式II化合物经氧化反应，得到式III化合物；(c)式III化合物与丙酮在酸试剂作用下发生环氧反应，得到式IV化合物；(d)式IV化合物在碱试剂作用下发生水解反应，得到式V化合物。本发明提供的曲安奈德的合成方法，以式I化合物为起始原料，经脱水反应、氧化反应、环氧反应和水解反应得到曲安奈德，本发明的反应原料廉价易得，反应条件温和，大大缩短了合成路线，提高了产品的收率。

Description

曲安奈德的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种曲安奈德的合成方法。
背景技术
曲安奈德早在1958年上市，是由赛诺菲研制的一种糖皮质激素受体激动药，用于治疗眼部疾病、过敏性鼻炎、皮肤性疾病、关节炎及口腔炎等。
目前文献报道的曲安奈德合成方法主要有：①以3-甲氧基-9-羟基雄甾-3,5-二烯-17-酮为原料，先与对甲苯磺酰基甲基异腈(TosMIC)发生Knoevenagel缩合，通过甲醛引入21-位碳，再经过水解开环、氧化、羟醛缩合、羟基消除、加成、环氧化、氟代和脱氢共计10步反应制得。该法路线长、收率低，且原料不易得。②以21-乙酰氧基-4,9,16-孕甾三烯-3,20-二酮为原料，经过氧化、乙酰化、加成、环氧化、氟代、微生物脱氢、水解和亲核加成8步反应制得，总收率极低，仅0.2％。③以醋酸泼尼松为原料，在PCl5/SO2作用下脱17-羟基消除、水解、环氧化和氟代等8步反应制得，该法原料价昂，所用氟化试剂(40％氢氟酸二甲基甲酰胺溶液或70％氢氟酸)市场购买困难。④直接以中间体21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-乙酸酯为原料，经环氧化、高锰酸钾氧化、氟代及亲核加成和水解制得，该法起始原料价格较高。⑤以泼尼松龙为原料，经21-位乙酰化、消除11β-羟基、消除17α-羟基、高锰酸钾氧化、环氧化和水解得到产物，该方法反应路线长。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种曲安奈德的合成方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
本发明提供一种曲安奈德的合成方法，包括如下步骤：
(a)式I化合物在碱试剂作用下发生脱水反应，得到式II化合物；
(b)式II化合物经氧化反应，得到式III化合物；
(c)式III化合物与丙酮在酸试剂作用下发生环氧反应，得到式IV化合物；
(d)式IV化合物在碱试剂作用下发生水解反应，得到式V化合物，反应式如下：
Figure BDA0002113258060000021
进一步的，包括如下步骤：
(a)将式I化合物和碱试剂加入溶剂中，在60-150℃反应，得到式II化合物；
(b)将式II化合物、助氧剂、催化剂、配体和添加剂加入溶剂和离子液体的混合液中，在20-30℃反应，得到式III化合物；
(c)将式III化合物、丙酮和酸试剂混合，在10-40℃反应，得到式IV化合物；
(d)将式IV化合物和碱试剂加入溶剂中，在-20-60℃反应，得到式V化合物。
进一步的，所述步骤(a)中，所述碱试剂选自有机碱或无机碱；
所述有机碱选自吡啶、二乙胺、三乙胺、咪唑、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或几种的组合；
所述无机碱选自醋酸钾、醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(b)中，所述助氧剂选自铁氰化钾；
和/或，所述催化剂选自K2OsO2(OH)4和/或OsO4；
和/或，所述配体选自氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚和/或氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚；
和/或，所述添加剂选自碳酸钾和/或甲烷磺酰胺。
进一步的，所述配体与式II化合物的质量比为(0.01-0.05)：1；
和/或，所述催化剂与式化合物II的质量比为(0.01-0.025)：1。
进一步的，所述步骤(b)中，所述离子液体选自1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和/或1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
进一步的，所述步骤(c)中，所述酸试剂选自高氯酸、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(d)中，所述碱试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、亚硫酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(a)中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺或二甲基亚砜中的一种或几种的组合；
和/或，所述步骤(b)中，所述溶剂选自水和/或C1-C6的醇类；
和/或，所述步骤(d)中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿或C1-C6的醇类中的一种或几种的组合。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的曲安奈德的合成方法，以式I化合物为起始原料，经脱水反应、氧化反应、环氧反应和水解反应得到曲安奈德，反应原料廉价易得，反应条件温和，大大缩短了合成路线，提高了产品的收率。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种曲安奈德的合成方法，包括如下步骤：
(a)式I化合物在碱试剂作用下发生脱水反应，得到式II化合物；
(b)式II化合物经氧化反应，得到式III化合物；
(c)式III化合物与丙酮在酸试剂作用下发生环氧反应，得到式IV化合物；
(d)式IV化合物在碱试剂作用下发生水解反应，得到式V化合物，反应式如下：
Figure BDA0002113258060000051
本发明提供的曲安奈德的合成方法，以式I化合物为起始原料，经脱水反应、氧化反应、环氧反应和水解反应得到曲安奈德，原料廉价易得，反应条件温和，大大缩短了合成路线，提高了产品的收率。
在一种优选的实施方式中，包括如下步骤：
(a)将式I化合物和碱试剂加入溶剂中，在60-150℃反应，得到式II化合物；
(b)将式II化合物、助氧剂、催化剂、配体和添加剂加入溶剂和离子液体的混合液中，在20-30℃反应，得到式III化合物；
(c)将式III化合物、丙酮和酸试剂混合，在10-40℃反应，得到式IV化合物；
(d)将式IV化合物和碱试剂加入溶剂中，在-20-60℃反应，得到式V化合物。
其中，所述步骤(a)中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃；
所述步骤(b)中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；
所述步骤(c)中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃或40℃；
所述步骤(d)中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。
步骤(b)中采用典型的“夏普莱斯不对称双羟基化反应”，反应条件温和，无需低温、无水或无氧等条件，能够得到高收率的邻二醇；并且使用离子液体作为溶剂，可以多次循环使用，有效的减少了废液的产生，大大的降低了生产成本。
本发明提供的曲安奈德的合成方法，经四步反应得到，与现有工艺相比，反应条件温和，易于控制，更适于工业化生产。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(a)中，反应温度为90-110℃。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(b)中，反应温度为20-30℃。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(d)中，反应温度为20-40℃。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(a)中，所述碱试剂选自有机碱或无机碱；
所述有机碱选自吡啶、二乙胺、三乙胺、咪唑、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或几种的组合；
所述无机碱选自醋酸钾、醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种的组合。
碱试剂包括但不限于上述试剂。碱试剂用于提供碱性条件，使式I化合物17位上的酯基发生脱水反应，得到16、17位之间为双键的式II化合物。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述碱试剂与式I化合物的摩尔比为(0.5-4.0)：1。
其中，碱试剂与式I化合物的典型但非限制性的摩尔比例如可以为0.5：1、0.6：1、0.8：1、1.0：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.2：1、2.4：1、2.6：1、2.8：1、3.0：1、3.2：1、3.4：1、3.6：1、3.8：1或4.0：1。
碱试剂与式I化合物采用上述摩尔比时，使式I化合物的脱水反应更为彻底，使式I化合物的转化率更高。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述助氧剂选自铁氰化钾。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述催化剂选自K2OsO2(OH)4和/或OsO4。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述配体选自氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚和/或氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述添加剂选自碳酸钾和/或甲烷磺酰胺。
步骤(b)中，以K2OsO2(OH)4和/或OsO4作为催化剂，以氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚([(DHQD)2PYR])和/或氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚([(DHQD)2PHAL)作为配体，以铁氰化钾作为助氧剂，在添加剂碳酸钾或甲磺酰胺的共同作用下，实现16、17位之间双键的氧化反应，得到16、17位为邻羟基的式III化合物。反应条件温和，无需低温、无水或无氧等条件，且催化剂可循环使用，可大大降低生产成本。
在一种优选的实施方式中，所述配体与式II化合物的质量比为(0.01-0.05)：1。
其中，配体与式II化合物的典型但非限制性的质量比例如可以为0.01：1、0.02：1、0.03：1、0.04：1或0.05：1；
在一种优选的实施方式中，所述催化剂与式化合物II的质量比为(0.01-0.025)：1。
其中，催化剂与式化合物II的典型但非限制性的质量比例如可以为0.01：1、0.012:1、0.014：1、0.016：1、0.018：1、0.02：1、0.022：1或0.025：1。
配体以及催化剂与式化合物II采用上述质量比时，使式II化合物的氧化反应更易进行，使式II化合物的转化率更高。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述离子液体选自1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和/或1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(c)中，所述酸试剂选自高氯酸、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸中的一种或几种的组合。
酸试剂包括但不限于上述试剂。酸试剂用于提供酸性条件，在酸性条件下式III化合物16、17位上的羟基与丙酮发生环氧反应，得到式IV化合物。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述酸试剂与式III化合物的摩尔比为(0.4-2.0)：1。
其中，酸试剂与式III化合物的典型但非限制性的摩尔比例如可以为0.4：1、0.6：1、0.8：1、1.0：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1或2.0：1。
酸试剂与式III化合物采用上述摩尔比时，使式III化合物的环氧反应更为彻底，使式III化合物的转化率更高。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(d)中，所述碱试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、亚硫酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种的组合。
碱试剂包括但不限于上述试剂。碱试剂用于提供碱性条件，使式IV化合物21位上的酯基发生水解反应，得到式V化合物。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述碱试剂与式IV化合物的摩尔比为(0.5-4.0)：1。
其中，碱试剂与式IV化合物的典型但非限制性的摩尔比例如可以为0.5：1、0.6：1、0.8：1、1.0：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.2：1、2.4：1、2.6：1、2.8：1、3.0：1、3.2：1、3.4：1、3.6：1、3.8：1或4.0：1。
碱试剂与式IV化合物采用上述摩尔比时，使式IV化合物的水解反应更为彻底，使式IV化合物的转化率更高。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(a)中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基苯胺(DMA)或二甲基亚砜(DMSO)中的一种或几种的组合。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(a)中，所述溶剂与式I化合物的体积质量比为(5-20)：1，mL/g。
其中，溶剂与式I化合物的典型但非限制性的体积质量比例如为5：1，mL/g、6：1，mL/g、8：1，mL/g、10：1，mL/g、12：1，mL/g、14：1，mL/g、16：1，mL/g、18：1，mL/g或20：1，mL/g。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述溶剂为选自水和/或C1-C6的醇类。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(b)中，所述溶剂与式II化合物的体积质量比为(2-20)：1，mL/g。
其中，溶剂与式II化合物的典型但非限制性的体积质量比例如为2：1，mL/g、4：1，mL/g、6：1，mL/g、8：1，mL/g、10：1，mL/g、12：1，mL/g、14：1，mL/g、16：1，mL/g、18：1，mL/g或20：1，mL/g。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(b)中，所述离子液体与溶剂的体积比为(2-20)：1。
其中，离子液体与溶剂的典型但非限制性的体积比例如为2：1、4：1、6：1、8：1、10：1、12：1、14：1、16：1、18：1或20：1。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(d)中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿或C1-C6的醇类中的一种或几种的组合。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(d)中，所述溶剂与式IV化合物的体积质量比为(5-50)：1，mL/g。
其中，溶剂与式IV化合物的典型但非限制性的体积质量比例如为5：1，mL/g、10：1，mL/g、15：1，mL/g、20：1，mL/g、25：1，mL/g、30：1，mL/g、35：1，mL/g、40：1，mL/g、45：1，mL/g或50：1，mL/g。
在本实施方式的一种优选实施方式中，所述C1-C6的醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或正己醇中的一种或几种的组合。
为了有助于更清楚的理解本发明，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
式II化合物的制备
Figure BDA0002113258060000111
实施例1-1
在氮气保护下，向反应瓶中加入5.0g式I化合物、2.0g三乙胺和50mLDMF，升温至100℃反应，TLC至无原料，降至室温，稀释到500mL冰水中，过滤，干燥，得3.67g式II化合物，产率84.5％。
实施例1-2
在氮气保护下，向反应瓶中加入5.0g式I化合物、2.9g二乙胺和25mLDMF，升温至150℃反应，TLC至无原料，降至室温，稀释到500mL冰水中，过滤，干燥，得3.59g式II化合物，产率82.5％。
实施例1-3
在氮气保护下，向反应瓶中加入5.0g式I化合物、0.4g吡啶和100mLDMSO，升温至60℃反应，TLC至无原料，降至室温，稀释到500mL冰水中，过滤，干燥，得3.62g式II化合物，产率83.3％。
实施例1-4
本实施例与实施例1-1的区别在于，在90℃反应，其它条件均相同，得3.66g式II化合物，产率84.2％。
实施例1-5
本实施例与实施例1-1的区别在于，在110℃反应，其它条件均相同，得3.68g式II化合物，产率84.5％。
实施例1-6
本实施例与实施例1-1的区别在于，在60℃反应，其它条件均相同，得3.56g式II化合物，产率82.0％。
实施例1-7
本实施例与实施例1-1的区别在于，在150℃反应，其它条件均相同，得3.58g式II化合物，产率82.4％。
式III化合物的制备
Figure BDA0002113258060000131
实施例2-1
向反应瓶中加入5.0g铁氰化钾、2.0g碳酸钾、20mL叔丁醇和10mL离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐搅拌，然后加入0.05g氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚和0.03gK2OsO2(OH)4，然后加入2.0g式II化合物，在25℃反应，TLC至无原料，加入二氯甲烷进行提取，合并有机相进行减压浓缩，冲入甲醇，过滤，干燥得到2.03g式III化合物，产率93.5％。
实施例2-2
向反应瓶中加入5.0g铁氰化钾、2.0g碳酸钾、40mL乙醇和8mL离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐搅拌，然后加入0.1g氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚和0.05gK2OsO2(OH)4，然后加入2.0g式II化合物，在20℃反应，TLC至无原料，加入二氯甲烷进行提取，合并有机相进行减压浓缩，冲入甲醇，过滤，干燥得到1.95g式III化合物，产率90.0％。
实施例2-3
向反应瓶中加入5.0g铁氰化钾、2.0g碳酸钾、40mL正丙醇和40mL离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐搅拌，然后加入0.02g氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚和0.02gK2OsO2(OH)4，然后加入2.0g式II化合物，在30℃反应，TLC至无原料，加入二氯甲烷进行提取，合并有机相进行减压浓缩，冲入甲醇，过滤，干燥得到1.99g式III化合物，产率90.2％。
式IV化合物的制备
Figure BDA0002113258060000141
实施例3-1
在氮气保护下，向反应瓶中加入5.0g式III化合物、100mL丙酮和加入1.7g对甲苯磺酸，在25℃反应，TLC至无原料，加入10％碳酸氢钠溶液中和，减压浓缩，残余物稀释到100mL水中，过滤，干燥得5.24g式IV化合物，产率96.0％。
实施例3-2
在氮气保护下，向反应瓶中加入5.0g式化合物III、100mL丙酮和加入0.4g98％硫酸，在10℃反应，TLC至无原料，加入10％碳酸氢钾溶液中和，减压浓缩，残余物稀释到100mL水中，过滤，干燥得5.02g式IV化合物，产率92.0％
实施例3-3
在氮气保护下，向反应瓶中加入5.0g式化合物III、100mL丙酮和加入2.0g高氯酸，在40℃反应，TLC至无原料，加入10％碳酸钾溶液中和，减压浓缩，残余物稀释到100mL水中，过滤，干燥得5.00g式IV化合物，产率91.6％
实施例3-4
本实施例与实施例3-1的区别在于，在10℃反应，其它条件均相同，得4.92g式IV化合物，收率90.2％。
实施例3-5
本实施例与实施例3-1的区别在于，在40℃反应，其它条件均相同，得4.99g式IV化合物，收率91.5％。
实施例3-6
本实施例与实施例3-1的区别在于，在20℃反应，其它条件均相同，得5.22g式IV化合物，收率95.7％。
实施例3-7
本实施例与实施例3-1的区别在于，在30℃反应，其它条件均相同，得5.21g式IV化合物，收率95.5％。
式V化合物的制备
Figure BDA0002113258060000151
实施例4-1
将5.0g式IV化合物加入反应瓶中，加入50mL二氯甲烷和50mL甲醇，滴加22.2g10％碳酸钠溶液，滴毕，在30℃反应，TLC至无原料，加入醋酸中和，减压浓缩，残余物稀释至水中，过滤，水洗，干燥得到3.96g化合物V，收率86.8％。
实施例4-2
将5.0g化合物IV加入反应瓶中，加入25mL二氯甲烷，滴加16.8g10％氢氧化钠溶液，滴毕，在-20℃反应，TLC至无原料，加入醋酸中和，减压浓缩，残余物稀释至水中，过滤，水洗，干燥得到3.74g化合物V，收率82.1％。
实施例4-3
将5.0g化合物IV加入反应瓶中，加入250mL甲醇，滴加26.520％亚硫酸钠溶液，滴毕，在60℃反应，TLC至无原料，加入醋酸中和，减压浓缩，残余物稀释至水中，过滤，水洗，干燥得3.66g式V化合物，收率80.2％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种曲安奈德的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)式I化合物在碱试剂作用下发生脱水反应，得到式II化合物；
(b)式II化合物经氧化反应，得到式III化合物；
(c)式III化合物与丙酮在酸试剂作用下发生环氧反应，得到式IV化合物；
(d)式IV化合物在碱试剂作用下发生水解反应，得到式V化合物，反应式如下：
Figure RE-FDA0002225970100000011
2.根据权利要求1所述的曲安奈德的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将式I化合物和碱试剂加入溶剂中，在60-150℃反应，得到式II化合物；
(b)将式II化合物、助氧剂、催化剂、配体和添加剂加入溶剂和离子液体的混合液中，在20-30℃反应，得到式III化合物；
(c)将式III化合物、丙酮和酸试剂混合，在10-40℃反应，得到式IV化合物；
(d)将式IV化合物和碱试剂加入溶剂中，在-20-60℃反应，得到式V化合物。
3.根据权利要求1或2所述的曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述碱试剂选自有机碱或无机碱；
所述有机碱选自吡啶、二乙胺、三乙胺、咪唑、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或几种的组合；
所述无机碱选自醋酸钾、醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求2所述的曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述助氧剂选自铁氰化钾；
和/或，所述催化剂选自K2OsO2(OH)4和/或OsO4；
和/或，所述配体选自氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚和/或氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚；
和/或，所述添加剂选自碳酸钾和/或甲烷磺酰胺。
5.根据权利要求2所述的曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述配体与式II化合物的质量比为(0.01-0.05)：1；
和/或，所述催化剂与式化合物II的质量比为(0.01-0.025)：1。
6.根据权利要求2所述的曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述离子液体选自1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和/或1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
7.根据权利要求1或2所述的曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述酸试剂选自高氯酸、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸中的一种或几种的组合。
8.根据权利要求1或2所述的曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述碱试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、亚硫酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求2所述的曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺或二甲基亚砜中的一种或几种的组合；
和/或，所述步骤(b)中，所述溶剂选自水和/或C1-C6的醇类；
和/或，所述步骤(d)中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿或C1-C6的醇类中的一种或几种的组合。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2966504A (en) * 1957-02-05 1960-12-27 Merck & Co Inc Methods of producing 16-oxy steroids
CN102741268A (zh) * 2010-02-05 2012-10-17 奇斯药制品公司 具有糖皮质激素活性的在16,17位与吡咯烷环稠合的孕烷化合物
CN105175479A (zh) * 2009-09-11 2015-12-23 奇斯药制品公司 异噁唑烷衍生物
WO2016120891A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Coral Drugs Pvt. Ltd. Novel process for preparation of glucocorticoid steroids
CN107619426A (zh) * 2016-07-15 2018-01-23 天津金耀集团有限公司 一种醋酸氟轻松的制备方法
CN108218951A (zh) * 2018-03-06 2018-06-29 浙江日升昌药业有限公司 一种高纯度氟轻松的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2966504A (en) * 1957-02-05 1960-12-27 Merck & Co Inc Methods of producing 16-oxy steroids
CN105175479A (zh) * 2009-09-11 2015-12-23 奇斯药制品公司 异噁唑烷衍生物
CN102741268A (zh) * 2010-02-05 2012-10-17 奇斯药制品公司 具有糖皮质激素活性的在16,17位与吡咯烷环稠合的孕烷化合物
WO2016120891A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Coral Drugs Pvt. Ltd. Novel process for preparation of glucocorticoid steroids
CN107619426A (zh) * 2016-07-15 2018-01-23 天津金耀集团有限公司 一种醋酸氟轻松的制备方法
CN108218951A (zh) * 2018-03-06 2018-06-29 浙江日升昌药业有限公司 一种高纯度氟轻松的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TANG, JIE等: "Improved Synthesis of Fluocinolone Acetonide and Process Research of 6α,9α-Fluorination", 《CHEMISTRY LETTERS》, vol. 47, no. 1, pages 112 *

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