EA025191B1 - Производные прегнана, конденсированные по положению 16,17 с n-замещенным изоксалидиновым кольцом, в качестве противовоспалительных агентов - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым противовоспалительным и антиаллергическим соединениям глюкокортикостероидной группы, способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, комбинациям и их терапевтическим применениям. Более конкретно, изобретение относится к глюкокортикостероидам, представляющим собой изоксазолидиновые производные.

Description

(57) Изобретение относится к новым противовоспалительным и антиаллергическим соединениям глюкокортикостероидной группы, способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, комбинациям и их терапевтическим применениям. Более конкретно, изобретение относится к глюкокортикостероидам, представляющим собой изоксазолидиновые производные.

025191 В1

Область изобретения

Изобретение относится к новым противовоспалительным и антиаллергическим соединениям глюкокортикоидного ряда, способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, комбинациям и их терапевтическим применениям. Конкретней, изобретение относится к глюкокортикостероидам, представляющим собой изоксазолидиновые производные.

Предшествующий уровень техники

Кортикостероиды представляют собой сильные противовоспалительные агенты, способные уменьшать количество, активность и подвижность воспалительных клеток.

Их обычно используют для лечения широкого диапазона хронических и острых воспалительных состояний, включая астму, хроническое воспалительное заболевание легких (СОРИ), аллергический ринит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунные заболевания.

Действия кортикостероидов опосредуются глюкокортикоидным рецептором (ОК). Связывание кортикостероидов с ОК вызывает его ядерную транслокацию, которая, в свою очередь, влияет на множество нисходящих путей посредством зависимых от связывания ДНК (например, трансактивация) и не зависимых от связывания ДНК (например, транссупрессия) механизмов.

Кортикостероиды для лечения хронических воспалительных состояний в легком, таких как астма и СОРИ, в настоящее время вводят путем ингаляции. Одно из преимуществ использования таких ингалируемых кортикостероидов (1С8) заключается в возможности доставки лекарства непосредственно в область действия, ограничивая системные побочные действия, таким образом, приводя в результате к более быстрому клиническому ответу и более высокому терапевтическому индексу.

Хотя лечение при помощи 1С8 может обеспечивать важные преимущества, особенно при астме, важно минимизировать системное воздействие 1С8, что ведет к появлению и усилению нежелательных побочных действий, которые ассоциированы с хроническим введением. Кроме того, ограниченная длительность действия 1С8, существующих в настоящее время в клинической практике, вносит вклад в неоптимальное лечение заболевания. Хотя ингаляционная технология представляет собой ключевой фактор для лечения легких, модуляция заместителей на кортикостероидном молекулярном скелете важна для оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических свойств для уменьшения пероральной биодоступности, ограничения фармакологической активности только в легких (пролекарства и слабые лекарства) и увеличения системного выведения. Кроме того, длительная активность 1С8 в легких весьма желательна, поскольку введение 1С8 один раз в сутки позволит уменьшить частоту введения и, таким образом, значительно улучшает соблюдение пациентом схемы лечения и, в результате, лечение и контроль заболевания. В результате, существует медицинская потребность в разработке 1С8, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Производные глюкокортикоидов и изоксазолидинов описаны в \УО 2006/005611, ОВ 1578446 и в 8уи1ке818 аиб ΙορίοαΙ апОтПаттаЮгу αοίίνίΐν οί коте 51егснка1 |16α.17α-ά|ί5θ\αζο1ίάίηο5 (1. Мек. СЬет., 25, 1492-1495, 1982).

Изоксазолидиновые глюкокортикоиды по настоящему изобретению профилируют ίη νίΐτο по силе и эффективности в отношении: а) связывания с ОК, б) индукции ядерной транслокации ОК, и в) ингибирования воспалительных ответов в макрофагах. Кроме того, к оптимизации фармакокинетических/фармакодинамических свойств стремятся с целью улучшения противовоспалительной силы, эффективности и длительности действия в легких и для уменьшения системных побочных действий. При местном введении в легкое в экспериментальных моделях животных изоксазолидиновые глюкокортикоиды по настоящему изобретению отличаются хорошей противовоспалительной силой и эффективностью, которые ассоциированы с длительным действием и ограниченным системным воздействием.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), способам получения указанных соединений, содержащим их композициям и их терапевтическим применениям

где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_П'-К4, где каждый из η и η' независимо равен 0, 1 или 2;

Ζ представляет собой простую связь или выбран из группы, состоящей из 8, О и ИКЗ, где КЗ выбран из группы, состоящей из Н, прямоцепочечного или разветвленного (Ц-СДалкила, (Ц-СДгалогеноалкила, (С₃-С₆)циклоалкила и фенил(С1-С₆)алкила, которые возможно замещены СИ;

К4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, 8Н, СИ, ИН₂;

фенил(С1-С₆)алкила, (С1-С₆)алкилсульфонила, (С1-С₆)алкилкарбонила, (С1-С₆)алкилкарбоксила, (С₁- 1 025191

С₆)алкиламида и (С₁-С₆)алкокси;

(С1-Сб)алкила, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, СЫ, ОН, ЫН₂, СР₃ и §Н;

(С₂-С₆)алкинила;

(С₃-С₆)циклоалкила, фенила, (С₅-С₁₀)гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из Ν, δ и О, или гетероарила, возможно замещенного одной оксогруппой;

К2 выбран из группы, состоящей из (СН₂)_тК5, где К5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, ОН, галогена, ΝΗ₂, фенила, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио и (С₁-С₆)алкила;

(СН₂)_рК8, где К8 выбран из группы, состоящей из (С₃-С₆)циклоалкила, фенила и (С₅-С₁₀)гетероциклоалкила, содержащего один или два гетероатома кислорода, которые возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, СЫ, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆) галогеноалкила, (С₁-С₆)карбоксиалкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)галогеноалкокси и (С₁-С₆)алкилсульфонила;

где каждый из т и р независимо равен 0 или представляет собой целое число от 1 до 6; и

X и Υ независимо выбраны из атомов галогена;

где гетероарил относится к моно-, би- или трициклической кольцевой системе, имеющей от 5 до 15 кольцевых атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которой по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, δ и О, и их фармацевтически приемлемым солям.

Специалисту в данной области техники понятно, что соединения общей формулы (I) содержат асимметрические центры по меньшей мере в положениях 4а, 4Ь, 5, 6а, 6Ь, 9а, 10а, 10Ь, 12 и таким образом могут существовать в виде множества оптических стереоизомеров и их смесей.

Таким образом, изобретение также относится ко всем этим формам.

Предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I), где конфигурация хиральных атомов углерода является фиксированной, и в частности, где 4а представляет собой (δ), 4Ь представляет собой (К), 5 представляет собой (δ), 6а представляет собой (δ), 6Ь представляет собой (К), 9а представляет собой (δ), 10а представляет собой (δ), 10Ь представляет собой (δ), и 12 представляет собой (δ), которые представлены формулой (I') ниже

где значения К1, К2, X и Υ являются такими, как определено выше.

Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (I'), где К1 представляет собой (СН₂)_п-2-(СН₂)_П'-К4, где η равен 0 или 1; Ζ представляет собой простую связь или выбран из группы, состоящей из δ, О и ЫКЗ, где КЗ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; η' равен 0, 1 или 2; К4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, СЫ, ОН; (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, СЫ, ОН, ЫН₂, СР₃ и δ4; фенил(С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкинила, (С₁-С₆)алкилсульфонила, (С₁-С₆)алкилкарбонила, (С₁-С₆) алкиламида, (С₁-С₆)алкилкарбоксила, (С₅-С₁₀)гетероциклоалкила и гетероарила, которые возможно замещены оксогруппой. Более предпочтительными явлются соединения, у которых К4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, бензотиазола, бензоксазола, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, метилсульфонила, метилкарбонила, хлора, фтора, трифторметила, метилкарбоксила, этилкарбоксила, метокси, этокси и бутинила. Также более предпочтительными являются соединения, у которых К3 представляет собой Н или метил.

Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (I'), где К2 выбран из группы, состоящей из (СН₂)_тК5, где т равен 1 или 2, К5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный группой, выбранной из галогена, ОН, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси и фенила; и (СН₂)_рК8, где р равен 1, 2 или 3, и К8 выбран из группы, состоящей из фенила и (С₅-С₁₀)гетероциклоалкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, СЫ, СР₃, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеноалкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)галогеноалкокси и (С₁-С₆)алкилсульфонила. Более предпочтительными явлются соединения, у которых К2 представляет собой фенилпропил.

Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (I'), где оба из X и Υ

- 2 025191 представляют собой атомы фтора.

Соединения формулы (I), представляющие собой объект настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии с различными стадиями синтеза, которые осуществляют в соответствии с обычными методами и способами.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений по изобретению, где К.1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_П'-К4, где η равен 1, при котором осуществляют:

взаимодействие соединений формулы (VI)

с метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом с получением соединений общей формулы (XI)

где уходящая группа (ЬС) может быть замещена нуклеофилами.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений по изобретению, где К1 представляет собой (ΟΗ₂)_η-Ζ-(ΟΗ₂)_η'-Κ4, где η равен 0, при котором осуществляют взаимодействие соединений формулы (VI) в окислительных условиях с получением промежуточных соединений общей формулы (XII)

обработку соединения формулы (XII) одним или более чем одним эквивалентом кислотного активирующего агента и затем нуклеофилом.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, обладающие противовоспалительной активностью, содержащие соединение общей формулы (I) или (I') вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.

В настоящем изобретение также предложено применение соединения общей формулы (I) или (I') в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединений общей формулы (I) или (I') для предупреждения и/или лечения воспалительного состояния.

В частности, соединения общей формулы (I) или (I') сами по себе или в комбинации с одним или более чем одним активным ингредиентом могут быть введены для предупреждения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося нарушением проходимости дыхательных путей, такого как астма и СОРЭ.

Кроме того, в настоящем изобретении раскрыто применение соединений общей формулы (I) или (I') для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения воспалительного состояния.

Кроме того, в настоящем изобретении раскрыт способ предупреждения и/или лечения воспалительного состояния, где в указанном способе осуществляют введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или (I').

Определения

Используемый здесь термин галоген или атомы галогена включает фтор, хлор, бром и йод.

Используемое здесь выражение (С₁-С₆)алкил относится к прямоцепочечным и имеющим разветвленную цепь алкильным группам, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до 6. Примеры алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил и гексил.

Выражение (С₂-С₆)алкинил следует рассматривать аналогичным образом.

Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.

Термин (С1-С₆)алкокси относится к алкилокси (например, алкокси) группам. Таким образом, примеры указанных групп могут включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т.д.

Термины (С1-С₆)галогеноалкил и (С1-С₆)галогеноалкокси относятся к вышеприведеннным (С₁- 3 025191

С₆)алкильным и (Ц-С^алкокси группам, где один или более чем один атом водорода заменен на один или более чем один атом галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.

Аналогично, термины (С₁-С₆)алкилкарбонил, О(С₁-С₆)алкилкарбонил, (С₁-С₆)алкилкарбоксил и (С₁-С₆)алкиламид относятся соответственно к группам алкил-СО, О-алкил-СО, алкил-СО₂- и алкилΝΗ₂, алкил-ИН-алкил или алкил-И-(алкил)₂.

Аналогично, термин (С₁-С₆)алкилсульфонил относится к группе алкил-8О₂-.

Термин (С₃-С₈)циклоалкил относится к циклическим неароматическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.

Термин (С5-С₁о)гетероциклоалкил относится к циклическим неароматическим углеводородным группам, у которых один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, δ и О. Примером являеется дигидропиридиновый радикал.

Термин гетероарил относится к моно, би- или трициклической кольцевой системе, имеющей от 5 до 15 кольцевых атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которой по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, δ и О.

Примеры подходящих моноциклических систем включают радикалы тиофена, циклопентадиена, бензола, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиридина, имидазолидина, пиперидина и фурана, например, тетрагидрофуран.

Примеры подходящих бициклических систем включают радикалы нафталина, бифенила, пурина, птеридина, бензотриазола, хинолина, изохинолина, индола, изоиндола, бензофурана, бензодиоксана и бензотиофена.

Примеры подходящих трициклических систем включают флуореновые радикалы.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к соединениям, действующим в качестве глюкокортикостероидов, которые представляют собой сильные противовоспалительные агенты.

Указанные соединения уменьшают количество, активность и подвижность воспалительных клеток в бронхиальной подслизистой оболочке, приводя к уменьшению чувствительности дыхательных путей.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), определенным выше

Предпочтительные соединения представляют собой соединения общей формулы (I), где конфигурация хиральных атомов углерода является фиксированной, и в частности, где 4а представляет собой (δ), 4Ь представляет собой (К), 5 представляет собой (δ), 6а представляет собой (δ), 6Ь представляет собой (К), 9а представляет собой (δ), 10а представляет собой (δ), 10Ь представляет собой (δ) и 12 представляет собой (δ), которые представлены нижеприведенной формулой (I')

где значения К1, К2, X и Υ являются такими, как определено выше, в свободной форме или форме соли.

Первая предпочтительные группа соединений общей формулы (I') включает соединения, где К1 представляет собой (ΕΗ₂)_η-Ζ-(ΕΗ₂)_η'-Κ4, где η равен 0 или 1; Ζ представляет собой простую связь или выбран из группы, состоящей из δ, О и ΝΚ3, где КЗ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; п' равен 0, 1 или 2; К4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, СИ, ОН; (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, СИ, ОН, ΝΗ₂, СР₃ и δΗ; фенил(С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкинила, (С₁-С₆)алкилсульфонила, (С₁-С₆)алкилкарбонила, (С₁-С₆)алкиламида, (С₁-С₆)алкил карбоксила, (С₅-С₁₀)гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из Ν, δ и О, или гетероарила, возможно замещенного одной оксогруппой; К2, X и Υ имеют ранее приведенные значения.

Еще более предпочтительными в этом классе являются соединения общей формулы (I'), где К4 вы- 4 025191 бран из группы, состоящей из метила, этила, бензотиазола, бензооксазола, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, метилсульфонила, метилкарбонила, хлора, фтора, метилкарбоксила, этилкарбоксила, метокси, этокси и бутинила.

Еще более предпочтительными в этом классе являются соединения общей формулы (I'), где КЗ представляет собой Н или метил.

Вторая предпочтительная группа соединений общей формулы (I') представляет собой соединения, где К1, X и Υ являются такими, как определено выше; К2 выбран из группы, состоящей из (СН₂)_тК5, где т равен 1 или 2, К5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный группой, выбранной из галогена, ОН, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси и фенила; и (СН₂)рК8, где р равен 1, 2 или 3, и К8 выбран из группы, состоящей из фенила и (С₅-С₁о)гетероциклоалкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, СЫ, СР₃, (С₁-С₆)алкила, (С₁С₆)галогеноалкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)галогеноалкокси и (С₁-С₆)алкилсульфонила.

Еще более предпочтительными в этом классе являются соединения общей формулы (I'), где К2 выбран из группы, состоящей из радикалов фенилпропила и дигидропиридинметила.

Третья предпочтительная группа соединений общей формулы (I') представляет собой соединения, где К1 и К2 являются такими, как определено выше, и оба из X и Υ представляют собой атомы фтора.

Обнаружено, что большинство соединений общей формулы (I) и (I') демонстрируют активность ίη νίίτο в диапазоне от 10^-8 до 10^-10 М во всех использованных анализах с использованием клеток или без клеток, и некоторые из них, как оказывается, обладают длительным противовоспалительным действием в легких в экспериментальных моделях на грызунах ίη νίνο.

Примеры предпочтительных соединений по изобретению приведены ниже.

Соединение	Химическое название
9	(4аР,463,53,6аЗ,66К,9аЗ, 10аЗ,1063)-8-Фуран-3-илметил-5-гид рокси-66- (2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8- азапенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
10	(4аР,465,53,6а5,б6Р,9а5,10а5,10Ь5)-8-Бензил-5-гцдрокси-бб-(2- гцдрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12- гетрадекагид ро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
11	(4аР,4ЬЗ,53,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-Гидрокси-6Ь-(2-гид рокси- ацетил)- 4а,6а-диметил-8-тиофен-3-илметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
12	(4аР,465,53,6а5,ббР,9а5,10а5,10Ь5)-5-Гидрокси-6б-(2-гид рокси- ацетил)- 4а,6а-диметил-8-тиофен-3-илметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
13	(4аР, 463,53,6аЗ, бЬК.ЭаЗ, ЮаЗ, 10ЬЗ)-5-Гидрокси-66-(2-гид рокси- ацетил)- 4а,6а-диметил-8-пиридин-3-илметил- 4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
14	(4аР,4бЗ,53,6аЗ,66Р,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-Гидрокси-6б-(2-гидрокси-ацетил)- В-(1Н-имидазол-4-илметил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
15	(4аР,463,53,6аЗ,66ГС,9аЗ,10а5,10ЬЗ)-5-Гидрокси-66-(2-гид рокси-ацетил)- 4а,6а-диметил-8-(4-метил-тиазол-2-илметил)- 4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
16	(4аР,463,53,6аЗ,66К,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-8-(5-Бром-фуран-2-илметил)-5- гвдрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он

- 5 025191

17	(4аР,4Ь5,53,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5)-8-Бензофуран-2-илметил-5- гидрокси-61>(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
18	(4аР,4Ь5,55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5)-8-Фуран-2-илметил-5-гидрокси-6Ь- (2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
19	(4аР,4Ь5,55,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10а5,10ЬЗ)-8-(2-Бензилокси-этил)-5-гидрокси- 51>(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
20	(4аР,4ЬЗ,53,6аЗ,6ЬВ,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-Гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)- 8-(4-метокси-бензил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
21	(4аР,4ЬЗ,53,6аЗ,6ЬВ,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-Гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)- 4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
22	(4аР,4Ь5,55,6аЗ,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5)-5-Гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)- 4а,6а-диметил-8-(2-фенилсульфанил-этил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
23	(4аЗ,4ЬР,58,6а5,6ЬР,9аЗ,10а5,10ЬЗ,125)-4Ь,12-Дифтор-8-фуран-3- илметил-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
24	(4аР,4ЬЗ,53,6аЗ,6ЬВ,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-Гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)- 4а,6а-диметил-8-(2-фенокси-этил)-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12- гетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
25	(4аБ,4Ь5,55,6а8,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5)-5-Гидрокси-6Ь-(2-гидрокси- ацетил)- 4а,6а-диметил-8-(3-фенил-пропил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
26	(4аК,4Ь5,55,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10а5,10Ь5)-8-(3,4-Диметокси-бензил)-5- гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-

- 6 025191

	4а,46,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
27	(4аР,465,55,6а5,66Р,9а5,10а5,1065)-8-(2,3-Дигцдро-бензо[1,4]диоксин-6- илметил)-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
28	(4аЗ,46Р,55,6аЗ,б6Р,9а5,10а5,1065,125)-46,12-Дифтор-5-гид рокси-бЬ-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(2-фенилсульфанил-этил)- 4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,10Б,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
29	(4аР,4Ь5,55,6а5,66Р?,9а5,10а5,1063)-8-(4-Фтор-бензил)-5-гидрокси-66-(2- гцдрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-4а,46,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 106, 11,12- гетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
30	(4а5,46Р!,55,6а5,6ЬР!,9а5,10а5,1065,125)-46,12-Дифтор-5-гид рокси-бЬ-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(3-фенил-пропил)- 4а,4Ь,5,6,ба,бБ,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
31	(4аР,4Ь5,55,6а5,66Р,9а5,10а5,1065)-5-Гидрокси-66-(2-гцдрокси-ацетил)- 4а,6а-диметил-8-тиофен-2-илметил- 4а,4Ь,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
32	^аЗДбР.бЗ.баЗ.ббР.ЭаЗД 085,1065.125)-46,12-Дифтор-5-гид рокси-бЬ-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(2-фенокси-этил)- 4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,10Б,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
33	(4а5,46Н,55,6а5,6БН,9аЗ,10аЗ,10БЗ,123)-8-(3,4-Диметокси-бензил)- 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
34	(4аП,4Ь5,55,6а5,66Р,9а5,10а5,1068)-8-(4-Хлор-бензил)-5-гидрокси-66-(2- гцдрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-4а,46,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,106,11,12- гетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
35	(4аЗ,46Р!,55,ба5,б6Р:,9а5,10аЗ, 1065,125)-46,12-Дифторн8-фуран-2- илметил-5-гидрокси-66-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,ба,бБ,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он

- 7 025191

36	(4а8,48Р,58,6а5,68Р,9а5,10а5,1085,125)-8-(4-Хлор-бензил )-48,12- цифтор-5-гидрокси-68-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,48,5,6,6а,68,8,9,9а, 10,10а, 108,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
37	(4а5,4ЬР,55,6а5,68Р,9а5,10а5,1085,125)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-68-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-тиофен-2-илметил- 4а,48,5,6,ба,68,8,9,9а,10,10а,108,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
38	(4а5,48Р,55,6аЗ,68Р,9аЗ,10аЗ, 1085,125)-8-Бензил-48,12-дифтор-5- гидрокси-68-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,48,5,6,6а,68,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
39	(4а5,4ЬК,55,6аЗ,68К,9аЗ,10аЗ,1083,123)-8-(3,4-Дихлор-бензил)-4Ь,12дифтор-5-гидрокси-68-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
40	(4аЗ,48Р,53,6аЗ,68Р,9а5,10а5,1085,123)-8-(3-Хлор-бензил )-48,12- цифтор-5-гидрокси-68-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,48,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,108,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
41	(4аЗ, 48К, 53,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10аЗ, 1083,123)-48,12-Дифтор-5-гид рокси-6Ь-(2гидрокси-ацетил)-8-(4-метокси-бензил)-4а,6а-диметил- 4а,48,5,6,6а,6Ь,8,9,а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
42	(4а5,48Р,55,6аЗ,68Р,9аЗ,10аЗ,1085,125)-8-(2-Хлор-бензил )-48,12- цифтор-5-гидрокси-68-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,48,5,6,6а,68,8,9,9а, 10,10а, 108,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
43	(4а5,4ЬБ!,55,6а5,68Р,9аЗ,10а5,1083,123)-8-(2,6-Дихлор-бензил)-4Ь,12- цифтор-5-гидрокси-68-(2-гидро1<си-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,48,5,6,6а,68,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
44	(4а5,48Р, 55,6а5,68Р,9а5,10а5,1085,125)-48,12-Дифтор-8-(4-фтор- бензил)-5-гидрокси-68-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,48,51б,ба,б8,8,9,9а,10,10а,108,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он

- 8 025191

45	(4аЗ,4ЬГ?,53,6аЗ,6ЬГС,9а5,10а5,10ЬЗ,123)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(5-метил-тиофен-2-илметил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
46	(4аЗ,4ЬК,53,6а5,6ЬК,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,123)-8-(5-Хлор-фуран-2-илметил)- 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
47	(4а5,4ЬК, 53,6аЗ,6ЬК,9аЗ, 1038,1063,123)-46,12-Дифтор-5-гид рокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(4-метил-бензил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,819,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
48	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9аЗ,10а8,10Ь8,125)-8-(4,5-Диметил-фуран-2- илметил)-4Ь, 12-дифтор-5-гид рокси-6Ь-(2-гцдрокси-ацетил)-4а,6а- диметил-4а,4Ь, 5,6, ба.бЬ, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
49	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-Дифтор-8-((5,Р)-1-фуран- 2-ил-этил)-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а, 46,5,6, ба,6Ь, 8,9,9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
50	4-[(4аЗ, 4ЬР, 53,6а5,6ЬР, 9а5,10аЗ, 10Ь5,125)-4Ь, 12-Дифтор- 5-гидрокси-бЬ- (2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6, ба,6Ь, 9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-8-илметил]-бензонитрил
51	(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10а5,10ЬЗ,123)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил-8-(5-метил-фуран-2-илметил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
52	(4аЗ,4ЬР,53,6а5,6ЬР,9аЗ,10а5,10ЬЗ,123)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-пиридин-3-илметил- 4а, 46,5,6,68,66,8,9,9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
53	(4аЗ,4ЬН,53,6а316ЬК,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,123)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8(2,3-дигидробензо[Ь][1,4)диоксин-6- илметил)-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса- 8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он

- 9 025191

54	(4а5,4бГС,55,6а5,66ГС,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,125)-4б,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гцдрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(2-фенил-тиазол-4-илметил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6б,8,9,9а,10,10а,10б,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
55	(4аЗ,4ЬК,53,6аЗ,6ЬК,9а5,10аЗ,1063,123)-8-(2,3-Дихлор-бензил)-4Ь,12- дифтор-5-гид рокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
56	(4аЗ,4бР,53,6а5,6бР,9а5,10аЗ,1063,123)-8-(3,5-Диметил-изоксазол-4- илметил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-6б-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба- диметил-4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,10б,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
57	(4а5,4бР,55,6а5,ббР,9а5,10а5,1065,125)-4б,12-Дифтор-5-гидрокси-бЬ-(2- гидрокси-ацетил)-8-(4-метансульфон ил-бензил )-4а,6а-диметил- 4а,4Ь, 5,6,6а,66,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрад екагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
58	(4а5,46Р!,53,6а5,6бР!,9а5,10а5,10б5,15)-4б,12-Дифтор-5-гидрокси-6б-(2- гцдрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(5-фенил-фуран-2-илметил)- 4а,4Ь, 5,6,6а,66,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрад екагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
59	(4аЗ,4бГС,55,6а5,6бГС,9а5,10а5,1065,125)-8-(5-Хлор-тиофен-2-илметил)- 46,12-дифтор-5-гидрокси-66-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь, 5,6,ба,бЬ,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
60	(4аЗ,46Р, 53,6аЗ,66Р,9аЗ,10аЗ, 1063,125)-8- Бензофуран-2-ил метил- 46, 12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
61	(4аЗ,46К,53,6аЗ,66К,9аЗ,10аЗ,1063,123)-8-(4-Хлор-3-трифторметил- бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-66-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
62	(4аЗ, 46Р, 53,6аЗ,66Р,9аЗ,10аЗ, 1063,128) -46,12-Дифтор- 5-гид рокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(4-трифторметил-бензил)- 4а,4Ь,5,6,6а,66,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он

- 10 025191

63	(4а5,4ЬР,55,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10Ь5,125)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гид рокси-ацетил)-4а,6а-д и метил-8-(5-фенил-изоксазол-3- ил мети л)- 4а, 4Ь, 5,6,6а, 6Ь, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
64	(4а5,4РК,55,6аЗ,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-ДифтО|>8-(4-фтор-3- метокси-бензил)-5-гцдрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а, 4Ь, 5,6,6а, 6Ь, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
65	(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬР,9а8,10аЗ,10ЬЗ,123)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гцдрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-пиридин-2-илметил- 4а, 4Ь, 5,6,6а, 6Ь, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
66	(4аЗ,4ЬР, 53,6аЗ,6ЬР,9аЗ, 10аЗ,10ЬЗ,123)-4Ь, 12-Дифтор- 5-гид рокси-бЬ- (2- гцдрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(4-трифторметокси-бензил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
67	(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,123)-8-(4-Дифторметокси-бензил)- 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,ба-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
68	(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,123)-4Ь,12-Дифтор-8-(3-фтор-4- грифторметокси-бензил)-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а- диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
69	(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-Дифтор-8-(4-фтор-3- грифторметил-бензил)-5-гцдрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а, 4Ь, 5,6,6а, 6Ь, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
70	5-[(4аЗ, 4ЬР, 53,6аЗ,6ЬР, 9а8,10аЗ, 10ЬЗ, 123)-4Ь, 12-Дифтор- 5-гид рокси-бЬ- (2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а, 6Ь, 9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-8-илметил]-2-фтор-бензонитрил
71	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9а8,10а5,10Ь5,128)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-8-(4-гидрокси-бензил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,1 Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он

- 11 025191

72	4-[(4а5,4ЬР,53,6аЗ,6ЬГС,9аЗ,10а5,10ЬЗ,123)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь- (2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а,6Ь, 9,9а, 10,10а, 10Ь, 11, 12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-8-ил метил ]-бензойной кислоты метиловый эфир
73	(4а5,4ЬР,55,6аЗ,6ЬК,9аЗ,ЮаЗ,10Ь5,125)-8-(3,3-Диметил-бугил)-4Ь,12- ц ифтор-5-гид рокси-бЬ- (2-гид рокси-ацетил )-4а ,6а-д иметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
74	Метансульфоновой кислоты 2-[(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬР,9а5,10а5,10ЬЗ,123)- 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо-этиловый эфир
75	Метансульфоновой кислоты 2-((4аЗ,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10Ь5,125)- 4Ь,12-дифтор-8-фуран-3-илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксо-этиловый эфир
76	Метансульфоновой кислоты 2-((4аР,4ЬЗ,55,6а5,6ЬР,9аЗ, ЮаЗ, 10Ь5)-8- фуран-3-илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксо-этиловый эфир
77	Метансульфоновой кислоты 2-[(4аЗ,4ЬР,55,6аЗ,6ЬР,9аЗ, ЮаЗ, 10Ь5,125)- 8-(4-хлор-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо-этиловый эфир
78	Метансульфоновой кислоты 2-((4аР,4Ь5,55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь8)-8- бензил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксо-этиловый эфир
79	Метансульфоновой кислоты 2-((4а5,4ЬР,53,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10ЬЗ,123)- 4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-тиофен-3-илметил- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксо-этиловый эфир
80	Метансульфоновой кислоты 2-((4а5,4ЬР,53,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10ЬЗ,123)- 4Ь,12-дифтор-8-фуран-2-илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза-

- 12 025191

	пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксо-этиловый эфир
81	(4аР, 4Ь5,55,6а5,6Ь Р ,9а5,1Оа5, 10ЬЗ)-6Ь-(2-Этил сульфанил-ацети л )-8- фуран-3-илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил- 4а,4Ь, 5,6,6а, 6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пентал ено[2,1 -а]фенантрен-2-он
82	Тиоуксусной кислоты 5-[2-((4аР,4Ь5,58,6а5,6ЬР,9а5,10а8,10Ь5)-8-фуран- 3-илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксо-этиловый] эфир
83	(4а5, 4Ь К, 53,6а3,6Ь Р ,9аЗ, 10аЗ, 10Ь 5,125) -6Ь-(2-Этилсульфанил-ацетил)- 4Ь,12-дифтор-8-фуран-3-илметил-5-гидрокси-4а:6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
84	(4а5,4ЬК,55,6а5,6ЬК,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-Дифтор-8-фуран-3- илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-6Ь-(2-метилсульфанил-ацетил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
85	(4аЗ, 4Ь К, 53,6а3,6Ь К ,9а5,10а5,10Ь5,125)-8- (4-Хл ор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-6Ь-(2-метилсульфанил-ацетил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
86	(4аЗ, 4Ь Р, 53,6а3,6Ь К ,9аЗ, 10аЗ, 10ЬЗ, 123) -6Ь-[2-(Бензотиазол-2- илсульфанил)-ацетил]-8-(4-хлор-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а- димети л-4а , 4Ь, 5,6,6а ,6Ь, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8- аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
87	(4а5,4Ь К, 55,6аЗ ,6Ь В ,9а5,10аЗ, 10ЬЗ, 125) -6Ь-[2-(Бензооксазол-2- илсульфанил)-ацетил]-8-(4-хлор-бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а- диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,14а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12- гетрад екагид ро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
88	(4аР, 4ЬЗ, 55,6аЗ ,6Ь Р ,9аЗ, 10аЗ, 10ЬЗ)-8-Фуран-3- ил метил-5-гид рокси-бЬ- (2-меркапто-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
89	(4аЗ, 4Ь К, 55,6аЗ ,6Ь К ,9аЗ, 10аЗ, 10ЬЗ, 123) -6Ь-(2-Хл ор-ацетил)-4Ь, 12- дифтор-5-гид рокси-4а,6а-диметил-8-(3-фен ил-п рол ил)-

- 13 025191

	4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пента лен о[2,1 -а]фен антрен-2-он
90	(4а5,4ЬР, 55,6аЗ,6ЬР,9аЗ, 10аЗ, 10ЬЗ, 125)-6Ь-(2-Хлор-ацетил)-4Ь, 12- цифтор-8-фуран-3-илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11, 12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пента лен о[2,1 -а]фен антрен-2-он
91	(4а5,4ЬР, 55,6а5,6ЬР, 9а5, 10аЗ, 10ЬЗ, 125)-6Ь-(2-Хлор-ацетил)-8- (4-хлор- бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11, 12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пента лен о[2,1 -а]фен антрен-2-он
92	(4а5,4ЬР ,53,6аЗ,6ЬР, 9а5, 10аЗ, 10ЬЗ, 123)-6Ь-(2-Хлор-ацетил)-4Ь, 12- цифтор-8-фуран-2-илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил- 4а, 4Ь, 5,6,6а, 6Ь, 8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пентален о[2,1 -а]фен антрен-2-он
93	(4а Н ,4ЬЗ ,53,6аЗ,6ЬК, 9аЗ, 10аЗ, 10ЬЗ)-8-Фуран-3-илметил-5-гидрокси- 4а,6а-диметил-6Ь-[2-(2-оксо-тетрагидро-фуран-3-илсульфанил)-ацетил]- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пентален о[2,1 -а]фен антрен-2-он
94	(4аР,4ЬЗ,53,6аЗ,6ЬП,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-8-Бензил-5-гидрокси-4а,6а- диметил-6Ь-[2-(2-оксо-тетрагидро-фуран-3-илсульфанил)-ацетил]- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пентален о[2,1 -а]фен антрен-2-он
95	(4аЗ,4ЬК,53,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10аЗ,ЮЬЗ,123)-6Ь-[2-(2-Оксо-тетрагидро- фуран-3-илсульфанил)-ацетил]-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил- 8-тиофен-2-илметил-4а, 4Ь, 5,6,6а, 6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь,11,12- тетрадекагид ро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
96	(4а5,4ЬР, 55,6а5,6ЬР, 9а5,10аЗ, 10ЬЗ, 125)-6Ь-[2-(2-Оксо-тетрагцдро- фуран-3-илсульфанил)-ацетил]-4Ь,12-дифтор-8-фуран-2-илметил-5- гидрокси-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12- тетрадекагид ро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
97	(4а Р ,4ЬЗ, 55,6а5,6ЬР, 9аЗ, 10аЗ, 10ЬЗ)- 5-Г ид рокси-4а, ба-д иметил-6Ь-[2- (тетрагидро-пиран-2-илокси)-ацетил]- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
98	(4аР ,4Ь5,55,6аЗ,6ЬР, 9а5,10аЗ, 10Ь5)-8-Бензоил- 5-гид рокси-4а,6а- циметил-6Ь-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-ацетил]-

- 14 025191

	4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
99	(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬП,9аЗ, ЮаЗ, 10ЬЗ, 123)-4Ь, 12-Дифтор-8-(фуран-2- карбонил)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-6Ь-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)- ацетил]-4а,4Ь;5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8- аза-пентапено[2,1-а]фенантрен-2-он
100	(4аК,4ЬЗ,53,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-8-Бензоил-5-гидрокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12- тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
101	(4аЗ,4ЬР, 55,6а5,6ЬР, 9а5,10аЗ, 10ЬЗ, 123)-4Ь, 12-Дифтор-8-(фуран-2- карбонил)-5-гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,1Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
102	(4аР,4Ь5,53,6аЗ,6ЬП,9аЗ,10а5,10ЬЗ)-8-(Фуран-2-карбонил)-5-гидрокси- 6Ь-(2-гцдрокси-ацетил)-4а,6а-диметил- 4а, 4Ь, 5,6,6а, 6Ь, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
103	(4аР,4ЬЗ,53,6аЗ,6ЬП,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-Гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)- 4а,6а-диметил-8-(тиофене-2-карбонил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
104	(4аР,4ЬЗ,53,6аЗ,6ЬП,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-Гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)- 4а,6а-диметил-8-(тиофене-3-карбонил)- 4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
105	(4аР,4ЬЗ,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-Гидрокси-6Ь-(2-гидрокси-ацетил)- 4а,6а-диметил-8-фенилацетил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12- тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пентапено[2,1-а]фенантрен-2-он
106	Уксусной кислоты 2-((4аР,4Ь5,55,6аЗ,6ЬП,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-гидрокси- 4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а|10,10а,10Ь,11,12- тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксо- этиловый эфир
107	Уксусной кислоты 2-((4аН,4Ь5,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10а8,10ЬЗ)-5-гидрокси-8- метансульфонил-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксо-этиловый эфир

- 15 025191

108	(4аК, 4Ь5,53,6а3,6ЬР ,9а5,1ОаЗ,10Ь5)-5- Г идрокси-бЬ- (2- гид рокси-ацетил)- 8-метансульфонил-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12- гетрадекагид ро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-2-он
109	Уксусной кислоты 2-[(4аК,4ЬЗ,53,6аЗ,6Ы?,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ)-5-гидрокси- 4а,ба-диметил-8-(метил-фенил-карбамоил)-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо-этиловый эфир
110	(4аК, 4Ь5,58,6аЗ ,6ЬН ,9аЗ, 10аЗ, 10ЬЗ)-5- Г идрокси-бЬ- (2- гид рокси-ацетил)- 4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь, 5, б, ба,бЬ, 9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12- гетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-8-карбоновой кислоты метил-фенил-амид
111	(4аР,4Ь8,53,6аЗ,6ЬР?,9а5,10а5,10Ь5)-5-Гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8- гиофен-З-илметил-2,4а, 4Ь, 5,6, ба, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро- 7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-бЬ-карбоновая кислота
112	(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10Ь5,123)-4Ь,12-Дифтор-8-фуран-3- илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновая кислота
113	(4аЗ, 4Ь П, 53,6аЗ ,6ЬК ,9аЗ, 10аЗ, 10ЬЗ, 123)-8- (4-Хл ор-бензил)-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновая кислота
114	(4аЗ, 4ЬР?, 53,6а3,6ЬК ,9а8,10аЗ, 10ЬЗ, 123)-4Ь, 12-Дифтор-5-гид рокси-4а,6а- диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)- 2,4а,4Ь, 5, б, ба, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновая кислота
115	(4а8,4Ь К, 53,6аЗ ,6ЬР? ,9а5,10аЗ, 10ЬЗ, 123)-4Ь, 12-Дифтор-5-гид рокси-4а,6а- диметил-2-оксо-8-тиофен-2-илметил- 2,4а,4Ь, 5,б,ба, 8,9,9а, 10,1 Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновая кислота
116	(4аР,4Ь8,55,6а8,6ЬР?,9а5,10а5,10Ь5)-5-Гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8- гиофен-3-илметил-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро- 7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты метиловый эфир
117	(4аЗ, 4Ь К, 53,6аЗ ,6ЬР? ,9а5,10аЗ, 10ЬЗ, 123)-4Ь, 12-Дифтор-5-гид рокси-4а,6а- диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)-

- 16 025191

	2,4а,46,5,6,6а,3,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-3-аза- пенталено[2 1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 8-бутиловый эфир
118	(4аЗ,46К,53,6аЗ,66Р!,9аЗ,ЮаЗ,1065,123)-8-(4-Хлор-бензил)-46,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-карбоновой кислоты метиламид
119	(4а5,4бР,53,6аЗ,66Р,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,123)-4б,12-Дифтор-8-фуран-3- илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4б,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10б,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 3-бутиловый эфир
120	(4а5,46Р,55,6аЗ,66Р,9аЗ,10а5,1065,123)-8-(4-Хлор-бензил )-46,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,48,46,5,6,ба,8,9,9а, 10,10а. 106,11,12-тетрад екагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 3-бутиловый эфир
121	(4аЗ,46Р,55,6а5,б6Р,9а5,10а5,1065,125)-46|12-Дифтор-5-гидрокси-4а,6а- диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10б,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты бутиловый эфир
122	(4аЗ,4ЬР,55,6аЗ,6ЬР,9а8,10а8,10Ь5,128)-4Ь,12-Дифтор-8-фуран-3- илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты бутиловый эфир
123	(4а5,46Р,55,6аЗ,66Р,9аЗ,ЮаЗ,1065,125)-8-(4-Хлор-бензил )-46,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-карбоновой кислоты бутиловый эфир
124	((4аЗ,4ЬР, 53,6аЗ,66Р,9аЗ,1 ОаЗ, 1063,123)-46,12- Дифтор-5-гид рокси- 4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12- гетрадекагидро-7-окса-8-аза-М-(2-тиенилметил)-пенталено[2,1- а]фенантрен-66-карбонилсульфанил)-уксусной кислоты этиловый эфир
125	(4аЗ,46К,53,6аЗ,66К,9аЗ, ЮаЗ, 1063,123)-8-(4-Хлор-бензил)-46,12- дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,43,46,5,6,63,8,9,93,10,103,106,11,12-Τ6τρ3ΛβΚ3ΓΜΛρο-7-οκθ3-8-333- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-карботиокиспоты 3-(2-оксо-тетрагидро- фуран-3-иловый) эфир
126	(4аЗ,46Р!,53,6аЗ,66К,9а8,10аЗ,1063,123)-8-(4-Хлор-бензил )-46,12-

- 17 025191

	дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,3,9,9а, 10,10а, 10Ь,11,12-тетрад ека гидро-7-окса-З-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты метиловый эфир
127	(4аЗ,4ЬК,53,6аЗ,6ЬК,9а8,10аЗ,10Ь5,128)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь,12дифтор-5-гид рокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,4б,5,6,6а,8,9,9а,Ю,10а,Ю6,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокиспоты 3- метилкарбамоилметиловый эфир
128	[(4аЗ,46Р,55,6а5,66К, 9аЗ, 10аЗ, 1063,123)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-карбонилсульфанил]-уксусной кислоты этиловый эфир
129	(4а5,46Р!,53,6а5,6бВ!,9а5, ЮаЗ, 10ЬЗ, 125)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6, ба, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты бензиламид
130	(4а5,46Р!,53,6аЗ,66Р!,9а5, ЮаЗ, 10ЬЗ, 125)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10 Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты диметиламид
131	(4а5,4бК,55,6а5,66Р!,9аЗ, ЮаЗ, 10ЬЗ, 125)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, ЮЬ, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-карбоновой кислоты бензил-метил-амид
132	(4аЗ,46Р,55,6аЗ,66Р,9а5,ЮаЗ,1063,125)-8-(4-Хлор-бензил )-46,12дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,Ю,10а,ЮЬ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-этил)- амид
133	(4аЗ,46Р,55,6а5,ббР,9аЗ, ЮаЗ, 1063, 125)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-карбоновой кислоты цианометил-амид
134	(4аЗ,4ЬР,55,6аЗ,6ЬР,9а5, ЮаЗ, 10ЬЗ, 128)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-

- 18 025191

	2,4а,4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ка рбоновой кислоты цианометил-метиламид
135	(4а8,4ЬК,55,6а5,6ЬН,9а8,10а8,10Ь8,128)-4Ь,12-Дифтор-5-гид рокси-4а,6а- диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты хлорметиловый эфир
136	(4аЗ,4ЬК,53,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,123)-4Ь,12-Дифтор-8-фуран-3- илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты хлорметиловый эфир
137	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6, ба, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты хлорметиловый эфир
138	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9а8,10а5,10Ь5,128)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты 2-гидрокси-этиловый эфир
139	(4аЗ,4ЬР, 55,6аЗ,6ЬР,9аЗ, 10аЗ,10ЬЗ,123)-4Ь, 12-Дифтор- 5-гид рокси-4а, 6а- диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-цианометиловый эфир
140	(4а5,4ЬК, 55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь, 12-Дифтор-8-фуран-3- илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 3-цианометиловый эфир
141	(4аЗ,4ЬР, 55,6а5,6ЬР,9а5, 10а5,10Ь5, 125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5, б, ба, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-цианометиловый эфир
142	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9а8,10а8,10Ь5,125)-4Ь,12-Дифтор-8-фуран-3- илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-хлорметиловый эфир

- 19 025191

143	(4а5,4ЬР,55,6аЗ,6ЬР,9аЗ, 10аЗ,10Ь5,125)-4Ь, 12-Дифтор-5-гидрокси-4а,6а- диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)- 2,4а,4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-хлорметиловый эфир
144	(4а5,4ЬР,55,баЗ.бЬР.ЭаЗ, 10а5,10Ь5,125)-45,12-Дифтор-5-гидрокси-4а,6а- диметил-2-оксо-8-тиофен-2-илметил- 2,4а,4Ь,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 3-цианометиловый эфир
145	(4а5,4ЬР,55,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10а5,10Ь5,125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 3-хлорметиловый эфир
146	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9аЗ,10аЗ, 10ЬЗ,128)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь,12- дифтор-5-гид рокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-(3,3,3-Т рифтор- пропиловый) эфир
147	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР, 9аЗ,10аЗ,10Ь5,125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-5-гид рокси-4а, ба-д иметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 3-(2-фтор-этиловый) эфир
148	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9аЗ,10аЗ, 10ЬЗ,128)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь,12- дифтор-5-гид рокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 3-(3,3,3-трифтор-2,2- дигидрокси-пропиловый) эфир
149	(4а5,4ЬР,55,6а5,6ЬР,9аЗ,10аЗ, 10ЬЗ,123)-8-(4-Хлор-бензил)-4Ь,12- дифтор-5-гид рокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокиспоты 5-метоксиметиловый эфир
150	(4а5,4ЬР, 55,6аЗ,6ЬР,9аЗ, ЮаЗ.ЮЬЗ, 125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-5-гид рокси-4а, ба-д иметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,б,ба,8,9,9а,10:10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 3-(2-циано-этиловый)

- 20 025191

	эфир
151	(4аЗ, 4ЬК, 55,6а5,6ЬК,9а5,10аЗ, ЮЬЗ,125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6, ба, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-(2-этокси-этиловый) эфир
152	Уксусной кислоты (4аЗ,4ЬК,53,6аЗ,6ЬК,9а5,10а5,10ЬЗ,125)-8-(4-хлор- бензил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а ,4Ь,5,6,6а ,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадека гид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбонилсульфанилметиловый эфир
153	(4а5,4ЬК,55,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10а5,10Ь5,125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5, б, ба, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-(2,2,2-трифтор- этиловый) эфир
154	(4аЗ,4ЬР, 55,6а5,6ЬР!,9аЗ,10а5,10Ь5,125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а ,4Ь,5,6, ба ,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадека гид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-(2-оксо-бутиловый) эфир
155	(4а5,4ЬК,55,6а5,бЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5, б, ба, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-бут-2-иниловый эфир
156	(4а5,4ЬР, 55,6а5,6ЬГС,9аЗ,10аЗ, ЮЬЗ, 123)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-5-гидрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а ,4Ь,5,6, ба ,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадека гид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-(2-оксо-пропиловый) эфир
157	(4а5,4ЬК,55,6а5,бЬР,9а8,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-4а,6а- диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)- 2,4а,4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 1ОЬ, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты 5-йод метиловый эфир
158	(4аЗ,4ЬК,53,6а5,бЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-4Ь,12-Дифтор-5-гидрокси-4а,6а- диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)- 2,4а,4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза-

- 21 025191

	пенталено[2,1-а]фенантрен-66-карботиокислоты 3-фторметиловый эфир
159	(4аЗ,46Р,53,6аЗ,66Р,9аЗ, ЮаЗ, 1068,125)-8-(4-Хлор-бензил )-46,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а, 46,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-карботиокислоты 3-фторметиловый эфир
160	Уксусной кислоты 2-[(4аР,4бЗ,55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,ЮЬ5)-5-гцдрокси- 4а, ба-д иметил-2-оксо-8-(3-фен ил-проп и л)- 2,4а, 46,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-ил]-2-оксо-этиловый эфир
161	Уксусной кислоты 2-[(4аЗ,6аЗ,66Р,9аЗ,10аЗ,Ю63)-4а,6а-диметил-2-оксо- 8-(3-фенил-пропил)-2,48,6,63,8,9,98,10,103,106,11,12-додекагид ро-7-окса- 8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-66-ил]-2-оксо-этиловый эфир
162	Уксусной кислоты 2-[(4а5,46К,55,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10аЗ,Ю63)-4Ь-хлор-5- гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)- 2,4а, 46,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-ил]-2-оксо-этиловый эфир
163	(4аЗ,46Р, 58,6а8,66Р,9а8,10а8,1068)-4Ь-Хлор-5-гид рокси-66-(2-гидрокси- а цетил )-4а, ба-д иметил-8-(3-фенил-пропил)- 4а, 46,5,6,ба, 66,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрад екагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
164	(4аЗ,4бР,53,6а5,6бР!,9а5,10а5,10б5)-4б-Хлор-8-(4-хлор-бензил)-5- гидрокси-66-(2-гид рокси-а цетил )-4а,6а-д и метил- 4а, 46,5,6,6а, 66,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрад екагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
165	Пропионовой кислоты 2-((4аЗ,4ЬП,53,6а5,66К,9аЗ,10аЗ,ЮбЗ,123)-4б,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-тиофен-2-илметил- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-ил)-2-оксо-этиловый эфир
166	Пропионовой кислоты 2-[(4аЗ,4ЬП,55,6аЗ,66К,9аЗ, 10аЗ, 1063,123)-46,12- дифтор-8-(4-фтор-бензил)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4б,5,6,6а,8,9,9а,Ю,10а,106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-ил]-2-оксо-этиловый эфир
167	Пропионовой кислоты 2-[(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,66П,9аЗ,ЮаЗ,1063,123)-8-(4- хлор-бензил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4б,5,6,6а,8,9,9а,Ю,10а,Ю6,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-ил]-2-оксо-этиловый эфир

- 22 025191

168	Уксусной кислоты 2-((4а5,46К,58,ба5,ббР,9а5,10а5,10Ь5,125)-46,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрад екагид ро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-66-ил)-2-оксо-этиловый эфир
169	Уксусной кислоты 2-((4а5,4ЬР,58,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-46,12- дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,ба,8]9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-М-(1- метил-2-оксо-1,2-дигид ро-пиридин-3-илметил)-аза-пенталено[2,1- а]фен антрен-66-ил)-2-оксо-зтиловый эфи р
170	(4а8,4бК,55,6а8,6бК,9а5,10а5,1065,125)-4б,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-д иметил-4а,4Ь,5,6,6а,66,8,9,9а, 10,10а,106,11,12- гетрад екагид ро-7-окса-8-М-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3- илметил)-аза-пенталено[2,1- а]фенантрен-2-он
171	(4а5,46Р!,55,6а5,6бР!,9а8,10а8,10б5,125)-4б,12-Дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-д иметил-4а,46,5,6,6а,66,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12- гетрад екагид ро-7-окса-8-1М-(2-ил-метил-циклопент-2-енон)-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
172	(4а5,46Р,55,6а5,66Р,9а8,10а8,1065,125)-46,12-Дифтор-5-гид рокси-6Ь-(2- гидрокси-ацетил)-4а,6а-диметил-8-(2-метил-тиазол-4-илметил)- 4а, 4Ь, 5,6,6а, 66,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он
173	(65,85,9β, 105,115,135,145)-6,9-Дифтор-17-(2-фтор-ацетил )-11 -гид рокси- 10,13-д имети л-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-д екагид ро- циклопента[а]фенантрен-3-он
174	4а5,46Р, 58,6а5,66Р, 9а5,10а8,1068,125)-8-(4-Хлор-бензил )-4Ь, 12- дифтор-66-(2-фтор-ацетил)-5-гидрокси-4а,6а-диметил- 4а, 4Ь, 5,6,6а, 66,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза- пенталено[2,1-а]фенантрен-2-он

Соединения общей формулы (I) способны образовывать соли присоединения кислоты, в частности фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединениями формулы (I), охватывая, таким образом, также соединения формулы (I'), включают соли неорганических кислот, например галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная кислота, соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты или йодисто-водородной кислоты; азотной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты; и органических кислот, например алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и пропионовая кислота; алифатических гидроксильных кислот, таких как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота; дикарбоновых кислот, таких как малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота или янтарная кислота; ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота; ароматические гидроксильные кислоты и сульфоновые кислоты.

Эти соли могут быть получены из соединений формулы (I) при помощи известных способов получения солей.

Соединения общей формулы (I) и (I') могут быть получены обычным образом в соответствии со способами, раскрытыми в области техники. Некоторые из способов, которые могут быть использованы для получения соединений формулы (I'), также могут быть применены для соединений формулы (I), как описано на схеме ниже.

- 23 025191

Кроме способов, указанных в кратком изложении сущности изобретения, настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I'), где К1 представляет собой (СН₂)_ПΖ-(ΟΗ₂)η'-Κ4, где η равен О, Ζ представляет собой 8, и К4 является таким, как определено выше, при котором осуществляют взаимодействие соединений формулы (VI) в окислительных словиях с получением промежуточных соединений общей формулы (XII), их превращение в соединения общей формулы (XIII)

алкилирование соединения формулы (XIII).

Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (VI), при котором осуществляют взаимодействие соединения общей формулы (IV)

с Ν-тетрагидропиранилгидроксиламином (ΗΟ-ΝΗ-ΤΗΡ) с получением соединения формулы (V)

возможную дополнительную функционализацию соединения формулы (V) и удаление защиты. Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (VI), при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII)

с соединением формулы (X)

Н но'^'яг (X)

Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (VI), при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII) с Ν-тетрагидропиранилгидроксиламином (ΗΟ-ΝΗ-ΤΗΡ) с получением соединения формулы (VIII)

защиту соединения формулы (VIII) с получением соединения формулы (IX)

возможную дополнительную функционализацию соединения формулы (IX) и удаление защиты.

- 24 025191

Также настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I'), где К1 представляет собой ^Η₂)_η-Ζ-^Η₂)_η'-Κ4, где η равен 1, Ζ представляет собой О, и К4 представляет собой Ас, при котором осуществляют взаимодействие промежуточных соединений общей формулы (IV) с гидроксиламинами формулы (X).

Также настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I'), где К1 представляет собой (ΠΗ^-Ζ^ΠΗ^-ΚΙ, где η равен 1, Ζ представляет собой О, К4 представляет собой Н, и X представляет собой С1, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (I'), где η равен 1, Ζ представляет собой О, К4 представляет собой Ас, и X представляет собой Н, с метансульфонилхлоридом с получением соединения формулы (XIV)

взаимодействие соединения (XIV) с хлорирующим агентом и гидролиз.

Исходя из всего вышеизложенного, специалисту в данной области техники ясно, что путем выбора исходного материала с правильной стереохимической конфигурацией может быть получен любой из возможных стереоизомеров формулы (I).

Схема

(χινι

Способ получения соединений по изобретению

В соответствии с конкретным воплощением настоящего изобретения соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с различными путями, описанными на схеме, в зависимости от заместителей К1, К2, X и Υ.

Путь А1 - взаимодействие соединений общей формулы (IV) с Ν-тетрагидропиранилгидроксиламином (ΗΟ-ΝΗ-ΤΗΡ) с получением соединения формулы (V) для удобства может быть проведено в протонном растворителе, таком как ΕΐΟΗ, при температуре в диапазоне от 80 до 100°С. Защитная группа ТНР непосредственно отщепляется в условиях реакции.

Эти соединения могут быть дополнительно функционализированы алкилгалогенидами, ацилгалогенидами, изоцианатами, карбамоилхлоридами или сульфонилхлоридами с использованием способа, понятного специалистам в данной области техники (1. Меб. СЬет., 379-388, 1995; 1. С. 8. СЬет. Сотт., 256-257, 1985), с получением соединений общей формулы (VI). Эти реакции обычно проводят в раство- 25 025191 рителе, таком как дихлорметан (ЭСМ) или тетрагидрофуран (ТНР), и осуществляют при температуре в диапазоне от комнатной температуры (КТ) до температуры дефлегмации. Для осуществления взаимодействия может потребоваться основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Взаимодействие с арилгалогенидами может быть осуществлено в известном катализируемом медью Ν-арилировании изоксазолидина (Вюотд. Меб. Сйет. ЬсИ.. 2834, 2005). Ацетиловый эфир может быть легко гидролизован с использованием стандартных условий деацетилирования спиртов, путем обработки соединения, например, основанием, таким как гидроксид натрия или калия, или карбонат калия, в подходящем растворителе (например, метаноле или этаноле). Это взаимодействие обычно происходит при КТ в течение периода от 1 до 5 ч, приводя к соединениям общей формулы (VI).

Соединения общей формулы (IV) для удобства могут быть получены в соответствии со стандартными способами, о которых сообщается в литературе. Например, они могут быть получены путем обработки соединений общей формулы (III) основанием, таким как ацетат калия. Это взаимодействие обычно осуществляют в подходящем полярном растворителе, таком как диметилформамид (ΌΜΡ), и как правило осуществляют при температуре в диапазоне от 80 до 110°С, в течение периода от 0,5 до 4 ч.

Соединения формулы (III) могут быть легко получены из известных соединений при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, начиная с соединений общей формулы (II) (ТМеб. Сйет. 1982, 25, 1492-1495).

Путь А2 - альтернативно, соединения общей формулы (VI) могут быть получены, начиная с взаимодействия соединений формулы (VII) с соединением формулы (X) в присутствии параформальдегида с использованием известных способов образования изоксазолидина, путем циклоприсоединения нитронов (I. Меб. Сйет., 25, 1492-1495, 1982). Взаимодействие для удобства осуществляют в протогенном растворителе, таком как этанол, при температурах в диапазоне от 80 до 100°С. Гидроксиламин формулы (X) имеется в продаже или может быть легко получен с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, путем восстановления оксима восстанавливающим агентом, таким как боран-пиридиновый комплекс (I. Меб. Сйет., 40, 1955-1968, 1997) или путем взаимодействия О-тетрагидропиранилгидроксиламина с подходящим алкилирующим агентом, таким как алкилгалогениды (Сйет.Рйагт.Ви11., 46, 966-972, 1998).

Соединения формулы (VII) могут быть получены путем гидролиза соединений формулы (IV). Это взаимодействие предпочтительно осуществляют путем воздействия на соединения (IV) ферментом, таким как иммобилизованная липаза из Сапб1ба Ап1атсйса (§1дта А1бпсй) (Тейдйебтоп, 50, 13165-13172, 1994).

Путь А3 - соединения общей формулы (VIII) могут быть получены, начиная с взаимодействия соединения формулы (VII) с ΗΟ-ΝΗ-ΤΗΡ. Это взаимодействие может быть для удобства осуществлено в диоксане или в протонном растворителе, таком как ΕΐΟΗ, при температуре в диапазоне от 80 до 100°С. Защитная группа ТНР непосредственно отщепляется в условиях реакции. Полученное соединение (VIII) может быть для удобства и избирательно защищено путем обработки дигидропираном в подходящем растворителе, таком как ЭСМ или ТНР, при температуре от 0°С до КТ, с получением соединения формулы (IX). Взаимодействие завершается в течение времени, находящегося в диапазоне от 0,5 до 3 ч. Соединения формулы (IX) могут быть дополнительно функционализированы алкилгалогенидами, ацилгалогенидами, изоцианатами, карбамоилхлоридами или сульфонилхлоридами, как описано для пути А1. Защитная группа ТНР может быть легко удалена путем обработки защищенного промежуточного соединения НС1 в подходящем растворителе, таком как ТНР или диоксан. Это взаимодействие обычно осуществляют при КТ в течение периода от 1 до 15 ч, что приводит к получению соединений общей формулы (VI).

Путь А - превращение гидроксильной группы 2-гидроксиацетильной группировки в положении 6й соединений общей формулы (VI) в уходящую группу (ЬС) соединений общей формулы (XI) может быть осуществлено путем обработки соединений формулы (VI) метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом (Матсй'8, Абуапсеб Отдашс Сйет181ту, ХУПеу-йНегзаепсе) в подходящем растворителе, таком как пиридин. Это взаимодействие обычно осуществляют при КТ в течение периода времени от 1 до 5 ч.

ЬС соединений общей формулы (XI) может быть легко заменена на нуклеофилы, такие как галогенид-анионы, спирты, тиолы, тиокислоты, амины, амиды и карбанионы (I. Огд. Сйет., 1042, 1999; Т81ето1б.Вюсйет. 13, 311-322, 1980) с получением соединений общей формулы (I) и (I'), где КТ представляет собой (СН₂)_п-2-(СН₂)_п'-К4, где п равен 0, Ζ и К4 являются такими, как определено выше. Взаимодействие обычно осуществляют в подходящем растворителе, таком как ЭСМ, ТНР или диметилформамид (ЭМР), в диапазоне температур от 0 до 80°С в течение периода 1-5 ч, и его протеканию может способствовать основание, такое как карбонат натрия или калия, или гидрид натрия. Полученный продукт может быть дополнительно функционализирован путем модификации группировки, введенной при помощи описанной реакции нуклеофильного замещения.

Путь В - взаимодействие соединений формулы (VI) в известных окислительных условиях с получением промежуточных соединений общей формулы (XII). Это взаимодействие обычно осуществляют на открытом воздухе при КТ в течение периода от 12 до 48 ч в подходящем растворителе, таком как ТНР, в

- 26 025191 присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид натрия или калия.

Путь В1 - превращение промежуточных соединений формулы (XII) в соединения общей формулы (I) и (I'), где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_П'-К4, где η равен 0, Ζ и К4 являются такими, как определено выше, путем обработки кислоты (XII) одним или более чем одним эквивалентом кислотного активирующего агента, такого как карбонилдиимидазол. Взаимодействие обычно осуществляют в подходящем полярном растворителе, таком как ΌΜΡ, в диапазоне температур от 0 до 80°С в течение периода 1-2 ч. Активированная кислота может взаимодействовать с нуклеофилом, таким как спирты, тиолы, тиокислоты и амины. Взаимодействию может способствовать основание, такое как карбонат натрия или калия, гидрид натрия, и оно может быть осуществлено при температуре в диапазоне от 0 до 20°С в течение периода времени от 1 до 24 ч.

Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XII) могут быть превращены в соответствующий ацилхлорид в хорошо известных условиях с использованием оксалилхлорида в подходящем растворителе, таком как ЭСМ. Активированное промежуточное соединение может взаимодействовать с нуклеофилом, таким как спирты, тиолы, тиокислоты, амины и карбанионы, такие как алкил, арил и гетероарил купраты, или другие металлорганические соединения, которые, как сообщается в литературе, являются подходящими для превращения ацилхлоридов в соответствующие кетоны.

Путь В2 - превращение промежуточных соединения формулы (XII) в соединения общей формулы (XIII), полученные путем взаимодействия кислоты (XII) с карбонилдиимидазолом, а затем взаимодействие с натриевой солью тиоуксусной кислоты и/или безводным сульфидом водорода. Взаимодействие обычно осуществляют путем добавления раствора предварительно полученной соли в реакционном растворителе к раствору активированной кислоты при температуре в диапазоне от 0 до 20°С. Легко получаемое тиокислотное промежуточное соединение (XIII) приводят во взаимодействие ίη 5Ни с алкилирующим реагентом, таким как бромалканы, приводя к получению тиоэфиров общей формулы (I) и (I'), где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_П'-К4, где η равен О, Ζ представляет собой 8, и К4 является таким, как определено выше. Выбор подходящего бромалкана, такого как бром-хлорметан, может дать возможность для получения соединений формулы (I) и (I'), где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_йК4, где η равен О, Ζ представляет собой 8, и К4 является таким, как определено выше, которые могут быть дополнительно модифицированы. Например, взаимодействие этих соединений, в которых К4 представляет собой хлорметил, с йодидом калия, а затем обработка фторидом серебра, может дать возможность для получения соединений формулы (I) и (I'), в которых К4 представляет собой фторметил. Эти взаимодействия хорошо известны специалистам в данной области техники (1. Мек. СЬет., 37, 37173729,Пу94)С - взаимодействие промежуточных соединений общей формулы (IV) с гидроксиламинами формулы (X) в присутствии параформальдегида с использованием известных способов получения изоксазолидина путем циклоприсоединения нитронов. Взаимодействие для удобства осуществляют в протогенном растворителе, таком как этанол. Взаимодействие для удобства осуществляют при высокой температуре, например от 60 до 85°С, что приводит к соединениям общей формулы (I) и (I'), где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_П'-К4, где η равен 1, Ζ представляет собой О, и К4 представляет собой Ас.

Промежуточные соединения общей формулы (XIV) могут быть получены путем обработки соединений общей формулы (I) и (I'), где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_П'-К4, где η равен 1, Ζ представляет собой О, К4 представляет собой Ас, и X представляет собой Н, метансульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ, в присутствии основания, такого как пиридин. Взаимодействие осуществляют при температуре в диапазоне от 80 до 100°С, в течение периода от 1 до 5 ч.

Путем взаимодействия соединений формулы (XIV) в хорошо известных условиях получения хлоргидрина, начиная с соответствующего алкена, можно получать соединения общей формулы (I) и (I'), где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_П'-К4, где η равен 1, Ζ представляет собой О, К4 представляет собой Н, и X представляет собой С1. Взаимодействие включает применение хлорирующего агента, такого как Ν-хлорсукцинимид или дихлор-5,5-диметилгидантоин, и его активизируют путем использования кислоты, такой как перхлорная кислота. Взаимодействие обычно осуществляют в полярном растворителе, таком как ТНР, в диапазоне температур от 0 до 20°С в течение периода от 1 до 4 ч. Ацетиловый эфир соединений формулы (XIV) может быть легко гидролизован с использованием стандартных условий деацетилирования спиртов, путем обработки соединения, например, основанием, таким как карбонат натрия или калия, в растворителе, таком как метанол или этанол. Это взаимодействие обычно осуществляют при низкой температуре в диапазоне от 0 до 20°С, в течение периода от 0,5 до 2 ч.

Путь Ό - взаимодействие промежуточных соединений общей формулы (VI) с ацилхлоридами с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Взаимодействие для удобства осуществляют в ЭСМ в качестве растворителя в присутствии основания, такого как триэтиламин, при комнатных температурах в течение периода от 20 до 50 ч. Этот способ может дать возможность для получения соединений формулы (I'), где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_П'-К4, где η равен 1, Ζ представляет собой О, К4 является таким, как определено выше.

Путь Е - однореакторный способ синтеза соединений общей формулы (XV) и последующей реакции циклоприсоединения с получением соединений общей формулы (I'). Первая стадия этого способа включает получение соответствующего мезилата по С21, начиная с промежуточного соединения (VII), в

- 27 025191 хорошо известных условиях с мезилхлоридом и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (ΌΙΡΕΆ) в безводном ацетонитриле. Затем введение атома фтора для удобства может быть осуществлено путем добавления ίη ήΐιι тетра-н-бутиламмонийфторида (ΤΒΆΕ) и ΚΙ и нагревания в течение периода от 8 до 20 ч. Реакция циклоприсоединения полученного промежуточного соединения (XV) с гидроксиламинами формулы (X) в присутствии параформальдегида в известных условиях, описанных для пути С, приводит к образованию соединений общей формулы (I'), в которых Р1 представляет собой СН₂-Р, и Р2 является таким, как определено выше.

Благоприятным образом, соединения по изобретению могут быть введены, например, в дозе, включающей от 0,001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/сутки.

Когда эти соединения вводят ингаляционным путем, то доза соединений общей формулы (I) и (I') предпочтительно составляет от 0,01 до 20 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/сутки.

Соединения по изобретению могут быть введены в виде единственного активного агента или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, включая агенты, используемые в настоящее время в лечении респираторных расстройств, например бета-2-агонисты, антимускариновые агенты, кортикостероиды, ингибиторы митогенактивируемых протеинкиназ (Р38 ΜΑΡ киназы), ингибиторы киназной субъединицы бета ядерного фактора каппа-В (ΙΚΚ2), ингибиторы человеческой эластазы нейтрофилов (ΗΝΕ), ингибиторы фоссфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), лейкотриеновые модуляторы, нестероидные противовоспалительные агенты (ΝδΑΙΌ) и регуляторы слизи.

В настоящем изобретении также раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с β2агонистом, выбранным из группы, состоящей из кармотерола, Ο8Κ-642444, индакатерола, милветерола, арформотерола, формотерола, сальбутамола, левалбутерола, тербуталина, ΑΖΌ-3199, В!-1744-СЕ. ЬА§100977, бамбутерола, изопротеренола, прокатерола, кленбутерола, репротерола, фенотерола и ΑδΡ-1020 и их солей.

В настоящем изобретении также раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с антимускариновым агентом, выбранным из группы, состоящей из солей аклидиниума, тиотропия, ипратропия, троспия, гликопиррония и окситропия.

В настоящем изобретении также раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с ингибитором ΡΌΕ4, выбранным из группы, состоящей из ΑΝ-2728, ΑΝ-2898, СВ8-3595, апремиласта, ЕЬВ-353, ΚΕ-66490, К-34, ΕΑδ-37779, ΣΒΕΒ-211913, Α/Ω-12-281, ципамфиллина, циломиласта, рофлумиласта, ΒΑΥ19-8004 и 8СН-351591, ΑΝ-6415, шаи5-82010, 1^^3, ЕЬВ-353, СС-11050, ΟδΚ-256066, оглемиласта, ОХ-914, тетомиласта, МЕМ-1414 и ΡΡΕ-554.

В настоящем изобретении также раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с ингибитором Р38 ΜΑΡ киназы, выбранным из группы, состоящей из семапимода, талмапимода, пирфенидона, РН-797804, ΟδΚ-725, минокина и лосмапимода и их солей.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с ингибитором ΓΚΚ2.

В изобретении также раскрыты комбинации соединения формулы (I) с ингибитором ΗΝΕ, выбранным из группы, состоящей из ААТ, ΑΌ/7828, Αθήνα, ΤΑΡφ АЕ-3763, ΚΡΡ-109, ΑΧ-9657, ΡΘΕ-6014, ΑΕΡ-002, ΑθΤϋ-0106, респрива, ΑΖΌ-9668, земаира, ААТ IV, ΡΟΧ-100, элафина, δΡΗΌ-400, проластина С и ингалируемого проластина.

В изобретении также раскрыты комбинации соединения формулы (I) с лейкотриеновым модулятором, выбранным из группы, состоящей из монтелукаста, зафирлукаста и пранлукаста.

В изобретении также раскрыты комбинации соединения формулы (I) с ΝδΑΓΌ, выбранным из группы, состоящей из ибупрофена и кетопрофена.

В изобретении также раскрыты комбинации соединения формулы (I) с регулятором слизи, выбранным из группы, состоящей из ΓΝδ-37217, диквафозола, сибенадета, С8-003, талнетанта, ΌΝΚ-333, ΜδΕ 1956 и гефитиниба.

Предпочтительно, соединения по изобретению самостоятельно или в комбинации с другими активными ингредиентами могут быть введены для предупреждения и/или лечения какого-либо обструктивного респираторного заболевания, такого как астма, хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ί.ΌΡΌ).

Тем не менее, соединения по изобретению могут быть введены для предупреждения и/или лечения какого-либо заболевания, в которое вовлечено уменьшение количества, активности и подвижности воспалительных клеток.

Примеры таких заболеваний включают: заболевания, включающие воспаление, такие как астма и другие аллергические расстройства, ί-ΌΡΌ, острый ринит; реверсивное острое отторжение трансплантата и острые приступы некоторых аутоиммунных расстройств, заболевание трансплантат против хозяина при трансплантации костного мозга; аутоиммунные расстройства, такие как ревматоидный и другие артриты; кожные состояния, такие как системная красная волчанка, системный дерматомиозит, псориаз; воспалительное заболевание кишечника, воспалительные офтальмологические заболевания, аутоиммунные гематологические расстройства и острые приступы рассеянного склероза; трансплантация почки, печени, сердца и других органов; острый глазной синдром Белифса, эндогенный увеит, атопический

- 28 025191 дерматит, воспалительное заболевание кишечника и нефротический синдром; болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, множественная миелома и хроническая лимфоцитарная лейкемия (СЬЬ); аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, ассоциированная с СЬЬ; лейкемия и злокачественная лимфома.

Предпочтительно соединения по изобретению могут быть введены для предупреждения и/или лечения респираторных заболеваний, таких как состояния от умеренной до острой тяжести астмы и СОРБ.

В настоящем изобретении также раскрыты фармацевтические препараты соединений общей формулы (I) или (I'), подходящие для введения путем ингаляции, путем инъекции, перорально или интраназально.

Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент ингалируемые композиции.

Изобретение также относится к устройству, которое также может представлять собой одно- или мультидозовый сухой порошковый ингалятор, ингалятор или распылитель отмеренных доз, в частности мягкий распылитель аэрозоля, содержащий соединение общей формулы (I) или (I').

Изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтические композиции соединений общей формулы (I) или (I') самих по себе или в комбинации с или в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом, и устройство, которое может представлять собой одно- или мультидозовый сухой порошковый ингалятор, ингалятор или распылитель отмеренных доз.

Настоящее изобретение далее будет описано посредством не ограничивающих его объем примеров.

Пример 1.

Получение 2-((10К,133,17К)-17-ацетокси-10,13-диметил-3,11-диоксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 2).

К суспензии 2-((10К, 133, 17К)-17-гидрокси-10,13-диметил-3,11-диоксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,

16.17- додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 1) (2 г, 4,99 ммоль) и пара-толуол сульфоновой кислоты (РТ3А) (200 мг, 1,051 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при 0°С медленно добавляли в течение 10-минутного периода трифторуксусный ангидрид (5 мл, 35,4 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 20 мин реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч.

Реакционную смесь выливали в лед/вода (130 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагировали БСМ (2x100 мл) и АсОЕ1 (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Ыа₂3О₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от БСМ до БСМ АсОЕ1 50:50 с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г, количественный выход).

ЬС-М3 (Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) (Е3I РО3 (Ионизация распылением электронов, положительный режим)): 445,2 (МН+).

Получение (10К,113,133,17К)-17-(2-ацетоксиацетил)-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,

10.11.12.13.14.15.16.17- додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-илового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 3).

К охлажденному на льду раствору (промежуточное соединение 2) (2,64 г, 5,97 ммоль) в ТНР (15 мл) и МеОН (15,00 мл) порциями в течение периода 2,5 ч добавляли боргидрид натрия (221 мг, 5,84 ммоль). Реакционную смесь выливали в 1н. НС1 и лед (150 мл). Образующийся осадок экстрагировали АсОЕ1 (3х 100 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным Ыа₂3О₄ и концентрировали. Неочищенный материал очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от БСМ до БСМ/АсОЕ1 40:60 с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г, выход 45,6%).

'Н ХМК. (ядерный магнитный резонанс) (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) млн^-1 7.28 (б, 1Н), 6.30 (бб, 1Н), 6.05 (ί, 1Н), 4.92 (б, 1Н), 4.69 (б, 1Н), 4.48-4.58 (т, 1Н), 2.75-2.91 (т, 1Н), 2.61 (т, 1Н), 2.37 (ббб, 1Н), 2.18-2.21 (т, 3Н), 2.09-2.28 (т, 3Н), 2.07 (5, 3Н), 1.74-1.98 (т, 3Н), 1.51-1.70 (т, 1Н), 1.48 (5, 3Н), 1.261.39 (т, 2Н), 1.11-1.19 (т, 1Н), 1.05 (5, 3Н) ЬС-М3 (Ε3Σ РО3): 445,2 (МН+)

Пример 2. Получение 2-((63,9К,103,113,133)-6,9-дифтор-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксо-этилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 5)

- 29 025191

К раствору (9К, 108, 118. 138. 17К)-17-(2-ацетокси-ацетил)-9-хлор-11 -гидрокси-10,13-диметил-3оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Η-циклопента[а]фенантрен-17-илового эфира масляной кислоты (промежуточное соединение 4) (2,48 г, 4,88 ммоль) в безводном ΌΜΡ (60 мл) в атмосфере азота добавляли ацетат калия (3,83 г, 39,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в лед и рассол (200 мл), и водный слой экстрагировали ΛαΟΕί (3х 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над Να₂8Ο₄ и концентрировали с получением 2,55 г неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

'Н ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): млн^-1 7.29 (бб, 1Н), 6.99 (бб, 1Н), 6.29 (бб, 1Н), 5.98-6.15 (т, 1Н), 5.68 (бббб, 1Н), 5.56 (бб, 1Н), 5.10 (б, 1Н), 4.92 (б, 1Н), 3.98-4.23 (т, 1Н), 2.56-2.83 (т, 1Н), 2.26-2.44 (т, 3Н), 2.14-2.26 (т, 1Н), 2.09 (δ, 3Η), 1.71-1.87 (т, 1Н), 1.55-1.65 (т, 2Н), 1.53 (5, 3Н), 1.15 (5, 3Н). ЬС-М8 ΡΟ8): 421,97 (МН+)

Получение (68,9К,108,118,138)-6,9-дифтор-11-гидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13-диметил-6,7, 8,9,10,11,12,13,14,15-декагидроциклопента[а]фенантрен-3-она (промежуточное соединение 6).

К раствору (промежуточное соединение 5) (2,55 г, 6,06 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли липазу Сагиба аШатсйса (2 Е/мг) (510 мг, 6,06 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 37°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывали метанолом и остаток очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от ΟΕΜ/Λ^ΕΙ 90:10 до ^СΜ/ΑсΟΕ1 50:50 с получением 1,62 г указанного в заголовке соединения (выход 70,6%).

'Н ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆): млн^-1 7.29 (бб, 1Н), 6.87 (бб, 1Н), 6.29 (бб, 1Н), 6.09-6.17 (т, 1Н), 5.67 (бббб, 1Н), 5.53 (бб, 1Н), 4.77 (1, 1Н), 4.44 (бб, 1Н), 4.26 (бб, 1Η), 4.04-4.15 (т, 1Η), 2.56-2.79 (т, 1Η), 2.39 (бб, 1Η), 2.25-2.35 (т, 2Η), 2.09-2.25 (т, 1Η), 1.76 (1б, 1Η), 1.55-1.66 (т, 2Η), 1.53 (5, 3Η), 1.17 (5, 3Η). ЬСΜ8 (Ε8I ΡΟ8): 379,99 (ΜΗ+)

Промежуточные соединения 7 и 8, перечисленные в табл. 1, получали, как описано ранее для промежуточных соединений 5 и 6, начиная с промежуточного соединения 3.

Таблица 1

Промеж. соед-е	Структура	Выход	Аналитические данные
7		50%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 385,45 (МН+) 1Н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) млн1 7.32 (б, 1 Н), 6.74 (бб, 1 Н), 6.29 (бб, 1 Н), 6.03 (1, 1 Н), 5.02 (б, 1 Н), 4.88 (б, 1 Н), 4.36-4.51 (ш, 1 Н), 2.55-2.73 (т, 1 Н), 2.21-2.54 (т, 5 Н), 2.19 (з, 3 Н), 2.05-2.18 (т, 1 Н), 1.66 (бб, 1 Н), 1.51 (3, ЗН), 1.28 (3, 3 Н), 1.04- 1.44 (т, 4 Н)
8	он	94%	1_С-М5 (Ε3Ι РОЗ): 343,2 (МН+) 1Н ΝΜΚ (300 МГц, ϋΜ8Ο-66) млн’1 7.34 (б, 1 Н), 6.83 (бб, 1 Н), 6.16 (бб, 1 Н), 5.92 (1, 1 Н), 4.80 (б, 1 Н), 4.74 (1, 1 Н), 4.42 (бб, 1 Н), 4.23 (бб, 1 Н), 4.15-4.23 (т, 1 Н), 2.53- 2.67 (т, 1 Н), 2.43 (бб, 1 Н), 1.94-2.39 (т, 5 Н), 1.42- 1.48 (т, 1 Н), 1.39 (бб, 1 Н), 1.17 (3, 3 Н), 0.741.33 (т, 5 Н)

Пример 3.

Получение (4аК,58,6а8,6ЬК,9а8)-8-фуран-3-илметил-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 9).

Смесь (промежуточного соединения 8) (100 мг, 0,292 ммоль), ^(фуран-3-илметил)гидроксиламина (33 мг, 0,292 ммоль) и параформальдегида (50 мг, 0,999 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 105°С в течение ночи. Растворитель упаривали, и остаток очищали путем препаративной ОТЬС (высокоэффек- 30 025191 тивной жидкостной хроматографии) с получением 58 мг чистого соединения (выход 42%).

Ή ΝΜΚ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): млн^-1 7.38 (ΐ, 1Н), 7.32-7.36 (т, 1Н), 7.25 (й, 1Н), 6.36 (йй, 1Н),

6.30 (йй, 1Н), 6.05 (ΐ, 1Н), 4.45-4.63 (т, 1Н), 4.45 (й, 1Н), 4.10 (й, 1Н), 3.76 (й, 1Н), 3.70 (й, 1Н), 3.38-3.61 (т, 2Н), 2.90 (Ьг. 5., 1Н), 2.48-2.69 (т, 1Н), 2.36 (ййй, 1Н), 2.14-2.29 (т, 1Н), 2.03-2.14 (т, 2Н), 1.99 (йй, 1Н), 1.65-1.85 (т, 2Н), 1.49-1.67 (т, 4Н), 1.47 (5, 3Н), 1.04-1.21 (т, 1Н), 0.96 (5, 3Н). ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 468,18 (ΜΗ+)

Соединения, перечисленные в табл. 2, получали, как описано ранее для соединения 9, путем циклоприсоединения промежуточного соединения 6 или 8 с подходящим гидроксиламином.

Конечные соединения очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной НРЬС.

Таблица 2

Соед-е	Структура	Выход	Аналитические данные
10	ОН Г Т а Т а	39%	-С-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 473,37 (МН+) 'Η ΝΜΗ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ό) млн 1 7.24-7.40 (т, 5 Н), 7.25 (Й, 1 Н), 6.31 (ЙЙ, 1 Н), 3.06 (1, 1 Н), 4.39-4.56 (т, 1 Н), 4.20-4.36 (т, 1 Н), 3,99 (йй, 1 Н), 3.39 (й, 1 Н), 3.83 (й, 1 Н), 3.36-3.64 (т, 2 Н), 2.84 (1, 1 Н), 2.51-2.70 (т, 1 Н), 2.37 (ййй, 1 Н), 2.17-2.29 (т, 1 Н), 2.032.17 (т, 2 Н), 1.98 (ЙЙ, 1 Н). 1.64-1.85 (т, 1 Н). 1.50-1.61 (т, 1 Н), 1.47 (5, 3 Н), 1.08-1.37 (т, 4 Н), 0.95 (5, 3 Н)
11	он Н Т н Т н	22%	-С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 484,14 (МН+) 'Η ΝΜΚ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Й) млн’1 7.28 (ЙЙ, 4 Н), 7.25 (Й, 1 Н), 7.14 (ЙЙ, 1 Н), 7.02 (ЙЙ, 1 Н), 6.30 (ЙЙ, 1 Н), 6.05 (1, 1 Н), 4.43-4.55 (т, 1 Н), 4.35 (Й, 1 Н), 4.06 (ЙЙ, 1 Н), 3.93 (й, 1 Н), 3.86 (й, 1 Н), 3.35-3.62 (т, 2 Н), 2.76-3.04 (ПП, 1 Н), 2.51-2.71 (т, 1 Н), 2.37 (ЙЙЙ, 1 Н), 2.03-2.29 (т, 3 Н), 1.99 (ЙЙ, 1 Н), 1.50-1.82 (т, 3 Н), 1.47 (5, 3 Н), 1.16 (ЙЙ, 1 Н), 0.95 (3, 3 Н)
12	«χΥΐ'Χ- Хи/ Р	33%	.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 520,10 (МН+) 'Η ΝΜΚ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Й) млн’1 7.21-7.33 (т, 1 Н), 7.15 (ЙЙ, 1 Н), 7.11 (ЙЙ, 1 Н), 7.02 (ЙЙ, 1 Н), 6.44-6.50 (т, 1 Н), 6.40 (йй, 1 Н), 5.41 (йййй, 1 Н), 4.23 -4.53 (т, 1 Н), 4.23-4.51 (пл, 1 Н), 4.07 (йй, 1 Н), 3.96 (й, 1 Н), 3.90 (й, 1 Н), 3.33-3.66 (гл, 2 Н), 2.85 (1, 1 Н), 2.20-2.67 (пл, 4 Н), 1.93-2.22 (т, 1 Н), 1.621.92 (т, 2 Н).1.54 (5, ЗН), 1.42-1.57 (пл, 2 Н), 0.95 (5, 3 Н)
13	но Υγο Хи/Тя	7%	.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 479,16 (МН+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-Й6) млн 1 8.36-8.55 (т, 2 Н), 7.68 (Й1, 1 Н), 7.34 (ййй, 1 Н), 7.31 (й, 1 Н), 6.17 (йй, 1 Н), 5.94 ((, 1 Н), 4,70 (й, 1 Н), 4.54-4.67 (т, 1 Н), 4.15-4.40 (т, 1 Н), 3.97 (й, 1 Н), 3.75 (й, 1 Н), 3.66-4.07 (т, 2 Н), 3.44-

- 31 025191

			3.63 (ГП, 1 Н), 3.30-3.44 (ГП, 1 Н), 2.53-2.64 (т, 1 Н), 2.22-2.43 (т, 1 Н), 1.91-2.21 (т, 3 Н), 1.41-1.76 (т, 5 Н), 1.38 (5, 3 Н), 1.01-1.15 (т, 1 Н), 0.97 (ЙЙ,1 Н), 0.79 (5, 3 Н)
14	НО -ΑΧ-ΓΟ _ | Η Γ \·“' ^-ΝΗ X Α*Α й	18%	ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 468,09 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ск) млн'1 11.85 (Ьг. 5, 1 Н), 7.50 (й, 1 Н), 7.31 (й, 1 Н), 6.17 (ЙЙ, 1 Н), 5.93 (5, 1 Н), 4.70 (й, 1 Н), 4.55-4.67 (т, 1 Н), 4.28 (Ьг. 5., 2 Н), 4.13-4.37 (т, 1 Н), 3.914.02 (т, 1 Н), 3.54-4.01 (т, 2 Н), 3.33-3.52 (т, 2 Н), 2.54-2.62 (пл, 1 Н), 2,25-2,36 (пл, 1 Н), 1.92-2.12 (т, 4 Н), 1.49- 1.76 (т, 4 Н), 1.39 (5, ЗН), 0.91-1.13 (т, 2 Н), 0.81 (5, 3 Н)
15	НО ΑϊΧ'ΓΧ ХЪХ/'' Ν \ А ТйТй	30%	1.С-М5 (Ε3Ι РОЗ): 468,09 (МН+) Ή ΝΜΡ (300 МГц. ОМЗО-йе) млн'1 11.85 (Ьг. 5., 1 Н), 7.50 (¢1, 1 Н), 7.31 (й. 1 Н), 6.17 (йй, 1 Н), 5.93 (5, 1 Н). 4.70 (6, 1 Н). 4.55-4.67 (пп, 1 Н), 4.28 (Ьг. 5., 2 Н), 4.13-4.37 (т, 1 Н), 3.914.02 (т, 1 Н), 3.54-4.01 (пл, 2 Н), 3.33-3.52 (т, 2 Н), 2.54-2.62 (пл, 1 Н), 2.25-2.36 (пл, 1 Н), 1.92-2.12 (т, 4 Н), 1.49- 1.76 (т, 4 Н), 1.39 (5, 3 Н), 0.91-1.13 (т, 2 Н), 0.81 (5, 3 Н)
16	но д^А/УУ8' Г Т ” Т н	30%	.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ЭМЗО-Ьв) млн'1 7.30 (Й, 1 Н), 6.48 (Й, 1 Н), 6.37 (Й, 1 Н), 6.16 (ЙЙ, 1 Н), 5.93 (5, 1 Н), 4.70 (Ьг. 5., 1 Н), 4.15-4.35 (т, 1 Н), 4.28 (Й, 1 Н), 3.99 (6, 1 Н), 3.96 (6, 1 Н), 3.79 (б, 1 Н), 3.15 -3.41 (т, 2 Н), 2.38-2.50 (т, 1 Н), 2.21-2.38 (т, 1 Н), 1.77-2.19 (т, 3 Н), 1.67 (Й, 2 Н), 1.43-1.60 (т, 2 Н), 1.38 (5, 3 Н), 1.29- 1.43 (т, 1 Н), 0.98- 1.11 (т, 1 Н), 0.95 (ЙЙ, 1 Н), 0.80 (5, 3 Н)
17	он УХъ ААуА	30%	_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 518,03 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-С|6) млн’1 7.51-7.60 (ГП, 1 Н), 7.39-7.51 (т, 1 Н), 7.28 (Й, 1 Н), 7.027.25 (т, 2 Н). 6.78 (5.1 Н). 6.18 (ЙЙ, 1 Н), 5.90 (5, 1 Н), 4.66 (Ьг. 5., 1 Н). 4.33 (й, 1 Н), 4.204.27 (т, 1 Н), 4.16 (й, 1 Н), 3.43 -3.61 (т, 1 Н), 3.23-3.42 (пл, 1 Н), 2.39-2,50 (т, 4 Н), 1,812.39 (т, 3 Н), 1.37-1,79 (т, 5 Н), 1.35(5, 3 Н), 0.78 (5, ЗН), 0.56- 1.02 (т, 2 Н)
18	он Хус А XйXй	60%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 468,12 (МН+) Ή ΝΜΡ (300 МГц. ХЛОРОФОРМ-й) млн'1 7.36 (йй, 1 Н), 7.25 (й, 1 Н), 6.34 (йй, 1 Н), 3.30 (йй, 1 Н), 6.24 (й, 1 Н), 6,05 (1, 1 Н), 4.46 4.63 (т, 1 Н), 4.42 (йй, 1 Н), 4.11 (йй, 1 Н), 3.90 (5, 2 Н), 3.20-3.73 (т, 2 Н), 2.88 (1, 1 Н), 2.48-2.69 (пл, 1 Н), 2.36 (ййй, 1 Н), 1.87-2.30 (т, 5 Н), 1.64-1.84 (т, 2 Н), 1.50-1.64 (т, 2 Н), 1.47 (5, 3 Н), 1.14 (ЙЙ, 1 Н), 0.96 (5, 3 Н)
19	г ОН -О АрА НОй^хЛУ у А А А	50%	_С-М8 (Ε3Ι РОЗ): 522,19 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Й) млн1 7.29-7.45 (т, 5 Н), 6.34 (йй, 1 Н), 6.09 (1, 1 Н), 4.67 (й, 1 Н), 4.55 (й, 1 Н), 4.50 (й, 1 Н), 4.48 (Ц, 1 Н), 4.21 (Й, 1 Н), 3.29-3.89 (т, 3 Н), 2.823.21 (ПП, 2 Н), 2.03-2.77 (т, 7 Н), 1.98 (ЙЙ, 1 Н), 1.47 (5, 3 Н), 1.37-1.84 (т, 4 Н), 1.14 (ЙЙ, 2 Η), 0.97 (5, 3 Н)

- 32 025191

20	ОН	40%	1_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 508,19 (ΜΗ+) 1Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-Й6) млн’1 7.31 (ύ, 1 Н)7.18(т, 2 Н) 6.84 (ПЛ, 2 Н) 6.17 (С|С|, 1 Н) 5.87-5.96 (ПЛ, 1 Н) 4.69 (Й, 1 Н) 4.54-4.66 (т, 1 Н) 4.23-4.34 (т, 1 Н) 4.05-4.23 (пл, 1 Н) 3.653.95 (т, 6 Н) 3.31-3.50 (т, 1 Н) 2.54-2.67 (пл, 2 Н) 2.29-2.41 (т, 1 Н) 1.99 (8, 3 Н) 1.42-1.74 (т, 5 Н) 1.38 (5, 3 Н) 0.88-1.12 (т, 2 Н) 0.79 (5, 3 Н)
НС^хч, Ύн Г Т н т	ίχ? ιχ Η
21	но4 0Р\Р~--	ОН ν ΤΧνη Μ?'1 А Τ А	50%	1_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 388,12 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-йв) млн 1 7.31 (й, 1 Н), 6.16 (йй, 1 Н), 5.93 (5, 1 Н), 4.48 (й, 1 Н), 4.22- 4.39 (т, 1 Н), 4.10 (й, 1 Н), 3.25-3.62 (т, (2 Н), 2.68-2.90 (т, 1 Н), 2.54-2.67 (т, 1 Н), 2.23- 2.42 (т, 1 Н), 1.90-2.21 (т, 2 Н), 1.411.90 (пл, 4 Н), 1.38 (5, 3 Н), 0.96-1.22 (т, 2 Н), 0.92 (ϋ(1, 1 Н), 0.87 (5, 3 Н)
22	но. Гр ςΧΧΧ	РИ но + νΧ хи-1 Τ я	23%	ΙΧ-Μ5 (Ε3Ι РОЗ): 524,07 (МН+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Й) млн'1 7.25-7.40 (пл, 5 Н), 7.08-7.24 (т, 1 Н), 6.35 (йй, 1 Н), 6.09 (1, 1 Н), 4.73 (й, 1 Н), 4.41-4.57 (пл, 1 Н), 4.25 (й, 1 Н), 3.33-3.78 (т, 2 Н), 3.07-3.23 (т, 2 Н). 2.95 -3.05 (т, 2 Н), 2.51-2.71 (т, 1 Н), 2.33-2.44 (т, 1 Н), 2.03-2.32 (т, 3 Н), 1.99 (ЙЙ, 1 Н), 1.68-1.83 (ПЛ, 2 Н), 1.64 (ЙЙ, 1 Н), 1.47 (5, 3 Н), 1.44-1.57 (т, 1 Н), 1.10-1.25 (т, 1 Н), 1.15 (йй, 1 Н), 0.97 (5, 3 Н)
23	НОк/ Г Т р Ё	он фСГО Η	47%	_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 504,07 (МН+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-йв) млн’1 7.59 (1, 1 Н), 7.55 (5, 1 Н), 7.26 (йй, 1 Н), 6.40 (йй, 1 Н), 3.30 (ЙЙ, 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.63 (ЙЙЙЙ, 1 Н), 5.44 (Й, 1 Н), 4.70 (Ьг. 5., 1 Н), 4.32 (ЙЙ, 1 Н), 4.10-4.23 (т, 1 Н), 4.01 (ЙЙ, 1 Н), 3.76 (Й, 1 Н), 3.65 (й, 1 Н), 3.30-3.55 (т, 2 Н), 2.56-2.75 (т, 1 Н), 2.02-2.29 (т, 3 Н). 1.91 -2.00 (т. 1 Н), 1.50-1.78 (пл, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.42 (йй, 1 Н), 0.81 (5, 3 Н)
24	но. Г Τ ρ	Ρή «7 / χϋ-1 Τ й	31%	1.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 508,18 (МН+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-йв) млн 7.38-7.52 (т, 1 Н), 7.17-7.37 (т, 3 Н), 6.73-7.07 (т, 3 Н), 3.16 (йй, 1 Н), 5.92 (5, 1 Н). 4.45 (й, 1 Н). 4.214.33 (т, 1 Н), 3.98-4.20 (т, 3 Н), 3.26-3.41 (т, 2 Н), 3.06-3.21 (т, 1 Н), 2.85-3.04 (т, 1 Н), 2.55-2.63 (т, 1 Н), 2.20-2.38 (т, 1 Н), 1.852.20 (т, 2 Н), 1.41-1.77 (т, 5 Н), 1.38 (5, 3 Н), 0.99-1.14 (т, 1 Н), 0.93 (йй, 1 Н), 0.82 (5, 3 Н)
25	Iм р ρ Т	X Χ.,.Ι	24%	-С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 506,09 (МН+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-й6) млн'1 7.12-7.33 (т, 6 Н), 6.16 (йй, 1 Н), 5.92 (5, 1 Н), 4.69 (5, 1 Н), 4.49 (й, 1 Н), 4.21 -4.35 (пл, 1 Н), 4.10 (й, 1 Н), 3.42-3.53 (т, 1 Н), 3.21-3.42 (т, 1 Н), 2.542.71 (ПЛ, 5 Н), 2.26-2.39 (т, 1 Н), 1.84-2.14 (т, 3 Н), 1.48-1.80 (т, 6 Н), 1.38 (5, 3 Н), 1.351.45 (т, 1 Н). 0.98-1.13 (т, 1 Н), 0.94 (йй, 1 Н), 0.82 (8, 3 Н)
26	нс 1 1 н Ρ Р^Р	Χχ Α	49%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 538,21 (МН+) 'Η ΝΜΕ (300 МГц, ОМЗО-йв) 5 млн'1 7.31 (Й, 1 Н), 6.82 -6.90 (т, 2 Н), 6.78 (ЙЙ, 1 Н), 6.17 (ЙЙ, 1 Н), 5.93 (5, 1 Н), 4.27 (Й, 1 Н), 4.21 (Й, 1 Н), 3.89 (й, 1 Н), 3.85 (й, 1 Н), 3.72 (5, 3 Н), 3.70

- 33 025191

			(5, 3 Η), 3.64-3.71 (ΠΠ, 1 Η), 3.29-3.54 (ΠΊ, 2 Η), 2.52-2.67 (ΠΊ, 1 Η), 2.22-2.40 (т, 1 Η), 1.912.20 (т, 3 Η), 1.50-1.81 (ΠΊ, 4 Η), 1.29-1.50 (01, 4 Η), 0.99-1.13 (т, 1 Η), 0.95 (с|£|, 1 Η), 0.80 (5, 3 Η)
27	Γ Τ н Τ η	16%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 536,19 (ΜΗ+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ύ) млн'1 7.34 (ύ, 1 Η), 6.82 (ύ, 1 Η), 6.82 (ύ, 1 Η), 6.74 (ύύ, 1 Η), 6.39 (ύύ, 1 Η), 6.13 (1, 1 Η), 4.41-4.66 (ΠΙ, 2 Η), 4.13-4.33 (Ш, 4 Η), 4.11 (ύ, 1 Η), 3.96 (ύ, 1 Η), 3.89 (ύ, 1 Η), 3.61 (Ьг. 5., 2 Η), 2.482.73 (т, 1 Η), 2.32-2.48 (т, 1 Η), 1.90-2.28 (т. 3 Η), 1.73 (Ьг. 5., 1 Η), 1.64 (ύύ, 2 Η), 1.47 (5, 2 Η), 1.33-1.58 (т, 3 Η), 1.02-1.21 (т, 2 Η), 0.95 (5.3Η)
28	РИ но I г ΖΓ ρ τ	18%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 560,07 (ΜΗ+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ύβ) млн1 7.12-7.35 (т, 6 Н), 6.30 (ύύ, 1 Н), 6.11 (5, 1 Н), 5.49-5.76 (т, 1 Н), 5.45 (ύ, 1 Н), 4.55 (ύ, 1 Н), 4.13-4.19 (т, 1 Н), 4.16 (ύ, 1 Н), 3.42-3.56 (т, 2 Н), 3.063.20 (т, 2 Н), 2.78-3.05 (т, 2 Н), 2.55-2.68 (т. 1 Н), 1.83-2.32 (т, 3 Н), 1.51-1.70 (т, 3 Н), 1.49 (5,ЗН), 1.41 (ύύ, 1 Н), 0.82 (5, 3 Н)
29	он Γ^ΤΓ%Γй	12%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 496,28 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ύ) млн1 7.16-7.28 (т, 3 Н), 6.95-7.10 (т, 2 Н), 6.31 (ύύ, 1 Н), 6.06 (1, 1 Н), 4.50 (ч, 1 Н), 4.26 (ύ, 1 Н), 3.99 (ύ, 1 Н), 3.78-3.97 (т, 2 Н), 3.38-3.71 (т, 2 Н), 2.51-2.68 (т, 1 Н), 2.37 (т, 1 Н), 2.032.30 (т, 3 Н), 1.95 (ύύ, 1 Η), 1.50-1.82 (т, 5 Н), 1.47 (5, 3 Н), 1.09-1.34 (т, 1 Н), 0.95 (5, 3 Н)
30	β	60%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 546,31 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, СМЗО-ύβ) млн’1 7.10-7.34 (т, 6 Н), 6.29 (ύύ, 1 Н), 6.11 (з, 1 Н), 5.63 (ύύύύ, 1 Н), 5.44 (ύ, 1 Н), 4.81 (1, 1 Н), 4.51 (ύύ, 1 Н), 4.14-4.22 (т, 1 Н), 4.13 (ύύ, 1 Н), 3.32-3.61 (т, 2 Н), 2.54-2.71 (т, 4 Н), 2.182.34 (т, 1 Н), 2.03-2.18 (т, 1 Н), 1.86-2.03 (пл, 2 Н), 1.69-1.86 (т, 2 Н), 1.52-1.69 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н). 1.32-1.46 (т, 2 Н), 0.82 (5, 3 Н)
31	Η Τ π Τ й	60%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 484,13 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ύ) млн1 7.18-7.28 (т, 2 Н), 6.90-7.03 (т, 2 Н), 6.31 (ύύ, 1 Н), 6.05 (5, 1 Н), 4.54 (ύ, 1 Н), 4.46-4.55 (т, 1 Н), 4.09-4.27 (т, 2 Н), 4.11 (ύ, 1 Н), 3.393.69 (т, 2 Н), 2.59 (т, 1 Н), 2.36 (ύύύ, 1 Н), 2.19 (Ьг. 5., 1 Н), 1.96-2.15 (т, 2 Н), 1.56-1.76 (т, 3 Н), 1.47 (3, 3 Н), 1.02-1.34 (т, 4 Н), 0.96 (5, 3 Н)
32	он £ Д/ΖΓ^	52%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 544,22 (МН+) [а]/5 = + 152,9’ (С = 0,30, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ύβ) млн'1 7.12-7.41 (т, 3 Н), 6.80-7.04 (т, 3 Н), 6.29 (ύύ, 1 Н), 8.11 (5, 1 Н), 5.51-5.86 (т, 1 Н), 5.28-5.49 (т, 1 Н), 4.72 (1, 1 Н), 4.47 (ύύ, 1 Н), 3.94-4.27 (т, 4 Н), 3.55 (Ьг. 5., 1 Н), 3.34-3.46 (т, 1 Н), 3.063.22 (ПП, 1 Н), 2.97 (СК, 1 Н), 2.60-2.71 (т, 1 Н), 2.04-2.34 (т, 3 Н), 1.81-2.04 (т, 1 Н), 1.521.69 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.37-1.47 (т, 1 Н),

- 34 025191

			0.83 (5, 3 Н)
33	Г ТйТн й	87%	1_С-М3 (Ε8Ι РОЗ): 574,21 (МН+) [а]0 25-+ 167,9’ (с = 0,30, СНС1Э) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-к6) млн’1 7.26 (кк, 1 Н), 6.86 (к, 1 Н), 6.86 (к, 1 Н), 6.77 (кк, 1 Н), 6.30 (кк, 1 Н), 6.13 (5, 1 Н), 5.49-5.79 (ГЛ, 1 Н), 5.43 (кк, 1 Н), 4.68 (Ьг. 5., 1 Н), 4.06-4.35 (т, 2 Н), 3.92 (кк, 1 Н), 3.83 (к, 1 Н), 3.73 (5, 3 Н), 3.71 (5, 3 Н), 3.69 (к, 1 Н), 3.33-3.57 (т, 2 Н), 2.55-2.70 (т, 1 Н), 2.05-2.36 (т, 3 Н), 1.851.99 (т, 1 Н), 1,52-1.70 (т, 3 Н), 1.49 (з, ЗН), 1.37-1.47 (т, 1 Н), 0.81 (з, ЗН)
34	он Αχηχ у оААА	52%	ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 512,17 (МН+) [а]0 25 = +217,5’ (с = 0,30, СНС13) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-к6) млн1 7.24-7.42 (т, 5 Н), 6.17 (кк, 1 Н), 5.93 (з, 1 Н), 4.69 (к, 1 Н), 4.64 (1, 1 Н), 4.21-4.37 (т, 1 Н), 3.98-4.20 (т, 1 Н), 3.90 (к, 1 Н), 3.86 (кк, 1 Н), 3.73 (к, 1 Н), 3.31-3.59 (т, 2 Н), 2.53-2.61 (т, 1 Н), 2.222.40 (т, 1 Н), 1.89-2.22 (т, 3 Н), 1.49-1.70 (т, 4 Н), 1.41-1.48 (т, 1 Н), 1.38 (з, 3 Н), 1.011.11 (т, 1 Н), 0.95 (кк, 1 Н), 0.80 (3, 3 Н)
35	он /АрХ ΧΊΓμη	59%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 504.02 (МН+) [а]0 25 = + 133,1 ’ (С = 0,30, СНС1а) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ке) млн’1 7.55 (кк, 1 Н), 7.26 (кк, 1 Н), 6.40 (кк, 1 Н), 6.22-6.35 (т, 2 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.49-5.78 (т, 1 Н), 5.43 (к, 1 Н), 4.71(3 Ьг, 1Н), 4.27 (к, 1 Н), 3.99 (к, 1 Н), 3.92 (к, 1 Н), 3.82 (к, 1 Н), 3.35-3.54 (т, 3 Н), 2.55-2.71 (т, 1 Н), 2.01-2.31 (т, 3 Н), 1.841.98 (гл, 1 Н), 1.51-1.68 (т, 3 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.42 (кк, 1 Н), 0.81 (3, 3 Н)
36	Х#'О„ ΙΧΓμη Р	84%	ЬС-МЗ (Ε8Ι РОЗ): 547,99 (МН+) 1Н ΝΜΡ (300 МГц, ЭМЗО-кв) млн’1 7.20-7.43 (т, 5 Н), 6.30 (кк, 1 Н), 6.12 (3, 1 Н), 5.50-5.81 (т, 1 Н), 5.43 (кк, 1 Н), 4.54-4.78 (т, 1 Н), 4.00 -4.23 (т,2Н), 3.81 -3.97 (т, 1 Н), 3.74 (к, 1 Н), 3.33-3.59 (т, 2 Н), 2.55-2.63 (т, 1 Н), 2.01-2.35 (т, 3 Н), 1.77-1.96 (т, 1 Н), 1.511.69 (т, 3 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.35-1.46 (т, 1 Н), 0.80 (з, 3 Н)
37	он »νΑχ~ο £'А7я ι	43%	ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 519,98 (МН+) [а]0 25 = + 129,9’ (с = 0,63, СНС1Э ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ка) млн’1 7.40-7.47 (т, 1 Н), 7.26 (кк, 1 Н), 6.83-7.03 (пл, 2 Н), 6.30 (кк, 1 Н), 6.12 (з, 1 Н), 5.49-5.80 (т, 1 Н), 5.45 (кк, 1 Н), 4.72 (Ьг. з„ 1 Н), 4.33 (кк, 1 Н), 4.094.24 (ГЛ, 2 Н), 3.88-4.07 (т, 2 Н), 3.43-3.60 (т, 1 Н), 3.34-3.43 (т, 1 Н), 2.55-2.70 (т, 1 Н), 2.04-2.39 (т, 3 Н), 1.90-2.03 (т, 1Н), 1.51-1.71 (т, 3 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.37- 1.47 (т, 1 Н), 0.81 (з, 3 Н)
38	он ?ачо ЧАрф н Р	21%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 514,25 (МН+) ГаЬ25 = + 146,1 ’ (с = 0,28, СНС1а) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-кв) млн'1 7.12-7.44 (т, 6 Н), 6.30 (кк, 1 Н), 6.13 (з, 1 Н), 5.48-5.85 (т, 1 Н), 5.43 (кк, 1 Н), 4.46-4.78 (т, 1 Н), 4.04-4.29 (т, 2 Н), 3.84-3.96 (т, 1 Н), 3.78 (к, 1 Н), 3.44-3.55 (т, 1 Н), 3.33-3.44 (пл, 1 Н), 2.56-2.69 (т, 1 Н), 2.02-2.39 (т, 3 Н), 1.80-

- 35 025191

			1.96 (т, 1 Н), 1.52-1.69 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.36-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (5, 3 Н)
39	УУ ΊΓ г Т н	65%	1.С-М5 (Ε3Ι РО8): 581,91 (МН+) ία]0 25 = + 188,3’ (с=0,53, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ΟΜδΟ-Οβ) млн-1 7.57 (0, 4= 8,22 Гц, 1 Н), 7.53 (ά, 1=2,05 Гц, 1 Н), 7.27 (сЮ, 1=8,22, 1,76 Гц, 1 Н), 7.25 (с!с1, 1=9,98, 1,17 Гц, 1 Н), 6.30 (сМ, 1=10,12, 1,91 Гц, 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.48-5.80 (т, 1 Н), 5.44 (с!с1, 1=4,25, 1,32 Гц, 1 Н), 4.73 (1, 1 =4,84 Гц, 1 Н), 4.01-4.28 (т, 2 Н), 3.86-4.03 (т, 2 Н), 3.76 (8, 1 = 14,09 Гц, 1 Н), 3.46-3.60 (т, 1 Н), 3.353.45 (т, 1 Н), 2.55 -2.69 (т, 1 Н), 2.06-2.37 (т, 3 Н), 1.79- 1.96 (т, 1 Н), 1.52- 1.71 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.39-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (з, 3 Н)
40	он 210я р	61%	1.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 548,19 (МН+) [а]0 25 = + 176,9’ (с = 0,55, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ф) млн1 7.14-7.41 (т, 5 Н), 6.30 (М 1 Н), 6.13 (з, 1 Н), 5.50-5.81 (т, 1 Н), 5.44 (08, 1 Н), 4.48-4.82 (т, 1 Н), 4.03-4.29 (т, 2 Н), 3.85-4.01 (т, 2 Н), 3.78 (8, 1 Н), 3.45-3.57 (т, 1 Н), 3.35-3.42 (т, 1 Н), 2.57-2.71 (т, 1 Н), 2.03-2.40 (т, 3 Н), 1.801.96 (т, 1 Н), 1.53-1.73 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.39-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (з, 3 Н)
41	он х/Асх Г У й Т а 1	71%	1.С-М8 (Ε3Ι РОЗ): 544,00 (МН+) [а]0 25 = +175,8 (с=0,50, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ав) млн1 7.26 (а, 1 Н), 7.18 (т, 2 Н), 6.85 (т, 2 Н), 6.30 (аа, 1 Н), 6.13 (з, 1 Н), 5.47-5.84 (пл, 1 Н), 5.43 (а, 1 Н), 4.54-4.80 (т, 1 Н), 4.07-4.28 (т, 2 Н), 3.92 (аа, 1 Н), 3.81 (а, 1 Н), 3.73 (з, 3 Н), 3.72 (а, 1 Н), 3.33-3.53 (т, 2 Н), 2.56-2.70 (т, 1 Н), 1.992.35 (т, 3 Н), 1.84-1.96 (т, 1 Н), 1.51-1.67 (т, 3 Н), 1.49 (з, ЗН), 1.32-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (з, 3 Н)
42	он •й/'ДО Г Т р Т й Р	59%	ίΟ-Μ5 (Ε5Ι РОЗ): 547,99 (МН+) Га]0 25 = +139,0 (с=0,58, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ае) а млн1 7.09-7.62 (т, 5 Н), 6.30 (аа, 1 Н), 6.13 (з, 1 Н), 5.49-5.83 (т, 1 Н), 5.43 (аа, 1 Н), 4.69 (1, 1 Н), 4.00-4.24 (т, 2 Н), 3.95-4.00 (т, 2 Н), 3.89 (аа, 1 Н), 3.45-3.58 (т, 1 Н), 3.35-3.45 (т, 1 Н), 2.572.69 (т, 1 Н), 2.11-2.36 (т, 3 Н), 1.85-2.02 (т, 1 Н), 1.52-1.68 (т, 2 Н), 1.49 (©. 3 Н), 1.401.47 (т, 1 Н). 0.80 (з, 3 Н)
43	Vй С1 νΧ/ΟΟ ΤΗΊ0> г у р Т н Р	60%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 581,99 (МН+) Га]0 25 =+168,4 (с=0,57, СНСЬ) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ав) млн1 7.42-7.53 (т, 2 н), 7.35 (аа, 1 н), 7.26 (а, 1 н), б.зо (аа, 1 Н), 6.12 (з, 1 Н), 5.50-5.80 (т, 1 Н), 5.42 (аа, 1 Н), 4.60 (1, 1 Н), 4.03-4.25 (т, 3 Н), 3.77-3.89 (т, 2 Н), 3.47-3.64 (т, 1 Н), 3.32 -3.40 (т, 1 Н), 2.56-2.71 (т, 1 Н), 2.11-2.37 (т, 3 Н), 1.892.08 (т, 1 Н), 1.52-1.67 (т, 3 Н), 1.48 (з, 3 Н), 1.41 -1.46 (т, 1 Н), 0.79 (з, 3 Н)

- 36 025191

44	ОН •муго, А АЛИ β	88%	1.С-М5 (Ε3Ι РОЗ): 532,03 (МН+) [а]0 25 = +175,3 (с=0,22, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ф) млн1 7.28-7.37 (т, 2 Н), 7.26 (йс), 1 Н). 7.01-7.18 (т, 2 Н). 6.30 (аа, 1 Н). 6.12 (5, 1 Н). 5.50-5.78 (т, 1 Н), 5.43 (аа. 1 Н), 4.57-4.77 (т, 1 Н), 3.99-4.26 (т. 2 Н), 3.89 (а, 1 Н), 3.83-3.95 (т, 1 Н), 3.75 <а, 1 Н), 3.43-3.60 (пл, 1 Н), 3.34-3.43 (т, 1 Н). 2.57-2.69 (т, 1 Н). 2.04-2.36 (т, 2 Н), 1.781.99 (т, 1 Н), 1.52-1.72 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.38-1.48 (т, 1 Н), 0.80 (5, 3 Н)
45	α он НО. ГА^А|'^>гГ'®\_- ААТ/Тй Р	98%	ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 534,16 (МН+) [а]0 25 = +141,6 (с= 0,2 СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц. ОМЗО-ае) млн’1 7.26 (аа, 1 н), 6.73 (а, 1 н), 6.62 (аа, 1 н), б.зо (аа, 1 н), 6.11 (5, 1 Н), 5.51-5.78 (т, 1 Н), 5.42-5.50 (т, 1 Н), 4.60-4.83 (т, 1 Н), 4.28-4.45 (т, 1 Н), 4.11-4.22 (т, 1 Н), 3.96-4.12 (т, 1 Н), 3.89 (а, 1 Н), 3.36-3.53 (т, 2 Н). 2.54-2.60 (т, 1 Н), 2.37 (5, 3 Н), 1.91-2.22 (т, 4 Н), 1.51-1.65 (т, 3 Н), 1.48(5, 3 Н), 1.34-1.45 (т, 1 Н), 0.80 (5, 3 Н)
46	о θ*1	75%	ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 538,13 (МН+) Га]0 25 = +129,2 (С=0,2 СНС13) ή νμρ (зоо мгц, омзо-ае) млн17.26 (аа, 1 Н), 6.36 -6.47 (т. 2 Н), 6.30 (аа, 1 Н), 6.076.17 (т, 1 Н), 5.51-5.80 (т. 1 Н). 5.47 (аа. 1 Н), 4.63-4.87 (т, 1 Н), 4.21-4.32 (т, 1 Н), 4.114.20 (т, 1 Н), 4.00 (аа, 1 Н), 3.92 <а, 1 Н), 3.78 (а, 1 Н), 3.42-3.57 (т, 1 Н), 3.35-3.42 (т, 1 Н), 2.57-2.63 (т, 1 Н), 2.02-2.26 (т, 3 Н), 1.791.98 (т, 1 Н), 1.52-1.70 (т, 3 Н), 1.48 (5, ЗН), 1.38-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (5, 3 Н)
47	νρνχ А А?Т ” г	58%	1.С-М5 (Ε3Ι РОЗ): 528,11 (МН+) [а]о25 = +163,1° (с=0,50, СНС1Э) ή νμρ (зоо мгц, омзо-ае) млн'17.26 (аа, 1 Н), 7.02-7.20 (т, 4 Н), 6.30 (аа, 1 Н), 6.13 (5, 1 Н), 5.51-5.74 (т, 1 Н), 5.44 (аа, 1 Н), 4.67 (Ьг. 5., 1 Н), 4.10-4.27 (т, 2 Н), 3.91 (аа, 1 Н), 3.83 (а, 1 Н), 3.74 (а, 1 Н), 3.42-3.56 (т, 1 Н), 3.343.43 (т, 1 Н), 2.54-2.68 (т, 1 Н), 2.28 (5, 3 Н), 2.02-2.25 (т, 3 Н), 1.82-1.97 (т, 1 Н), 1.511.69 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.35-1.48 (т, 1 Н), 0.80 (5, 3 Н)
48	он Х'ХМ^ Р	48%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 532,03 МН+ [а]0 25 = + 124,7 (с = 0,2, СНС13) ή νμρ (зоо мгц, омзо-ае) млн'1 7.26 (аа, 1 н), б.зо (аа, 1 н), 6.12 (©, 1 н), 6.04 (5,1 н), 5.48-5.74 (т, 1 Н), 5.44 (аа, 1 Н), 4.73 (1, 1 Н), 4.38 (аа, 1 н), 4.10-4.23 (т, 1 н), 4.03 (аа, 1 Н), 3.77 (5,2Н), 3.34-3.50 (т, 2 Н), 2.57-2.68 (т, 1 Н), 2.13-2.25 (т, 2 Н), 2.11 (5, ЗН), 1.892.08 (т, 2 Н), 1.84 (5, 3 Н), 1.52 -1.66 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н). 1.33-1.45 (т, 1 Н), 0.81 (5, 3 Н)

- 37 025191

49	ОН ЮкЛб ί	44%	1_С-М5 (Ε3Ι РОЗ): 518,07 МН+ [а]/5 = + 49,55 (С = 0,35, МеОН) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-Οθ) млн’1 7.51 и 7.54(06, 1 Н), 7.26 (00, 1 Н), 6.20-6.41 (т, 3 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.49- 5.74 (т, 1 Н), 5.41 и 5.45 (00, 1 Н), 4.67 и 4.81 (1, 1 Н), 4.06-4.28 (т,2Н), 3.92 и 4.48 (00, 1 Н), 3.76-3.98 (т, 1 Н), 3.39-3.52 и 3.00-3.15 (т, 1 Н), 3.33-3.41 (т, 1 Н), 2.58-2.69 (т, 1 Н), 1.83-2.25 (т, 3 Н), 1.51-1.71 (т, 3 Н), 1.48 и 1.49 (з, 3 Н), 1.351.42 (т, 2 Н), 1.31 и 1.40 (0, 3 Н), 0.78 и 0.81 (5, 3 Н)
50	Р	37%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 539,12 МН+ ’н ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ5Ο-06) млн 1 7.79 (т, 2 Н), 7.48 (т, 2 Н), 7.25 (00, 1 Н), 6,30 (00, 1 Н), 6.13 (5, 1 Н), 5.49-5.82 (т, 1 Н), 5.43 (00, 1 Н), 4.55-4.83 (т, 1 Н), 4.11 -4.21 (т, 1 Н), 3.93 4.11 (т, 2 Н), 3.74-3.94 (т, 2 Н), 3.48-3.65 (т, 1 Н), 3.35-3.48 (т, 1 Н), 2.57-2.72 (т, 1 Н), 2.07-2.35 (т, 3 Н), 1.76- 1.96 (т, 1 Н), 1.511.72 (т, 3 Н), 1,49 (5, 3 Н), 1,38-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (5, 3 Н)
51	он νΛ+'φ' 1Х0я Р	78%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 518,13 МН+ ’н ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-6β) млн’1 7.26 (00, 1 Н), 6.30 (00, 1Н), 6.14 (0, 1Н), 6.09- 6.13 (т, 1 Н), 5.98 (0ц, 1 Н), 5.49-5.77 (т, 1 Н), 5.44 (00, 1 Н), 4.73 (1, 1 Н), 4.34 (00, 1 Н), 4.11-4.22 (т, 1Н), 4.01 (00, 1 Н), 3.83 (0, 1 Н), 3.78 (0, 1 Н), 3.34-3.52 (т, 2 Н), 2.58-2.69 (т, 1 Н), 2.22 2.31 (т, 1 Н), 2.20 (0, 3 Н), 1.99-2.17 (т, 2 Н), 1.85-1.98 (т, 1 Н), 1.51-1.67 (т, 3 Н), 1.49 (5, ЗН), 1.42(06,1 Н), 0.81 (3, 3 Н)
52	-νΦπΌ 11н Έ / ’Ν Л	73%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 515,33 МН+ [а]0 25 = + 178,7 (С = 0,25, МеОН) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМ5О-06) млн1 8,41-8.54 (т, 2 Н), 7.68 (0(, 1 Н), 7.35 (000, 1 Н), 7.26 (00, 1 Н), 6.30 (00, 1 Н), 6.13 (з, 1 Н), 5.495.84 (т, 1 Н), 5.45 (00, 1 Н), 4.68 (Ьг. 5., 1 Н), 4.11-4.24 (т, 1 Н), 3.81-4.07 (т, 3 Н), 3.76 (0, 1 Н), 3.46-3,62 (т, 1 Н), 3,34-3.46 (т, 1 Н), 2.56-2.67 (т, 1 Н), 2.06-2.26 (т, 3 Н), 1.801.98 (т, 1Н), 1.53-1.72 (т, 3 Н), 1.49 (з, ЗН), 1.37-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (з, 3 Н)
53	тЛюОО ιγΧ/Ίμ Р	64%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 572,08 МН+ [а]0 25 = + 145,2 (с = 0,2, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ5Ο-0β) млн1 7.26 (00, 1 Н), 6.64-6.83 (т, 3 Н), 6.30 (00, 1 Н), 6.12 (з, 1 Н), 5.50-5.74 (т, 1 Н), 5.44 (0, 1 Н), 4.59-4.91 (т, 1 Н), 4.11-4.32 (т, 6 Н), 3.96 (00, 1 Н), 3.74 (0, 1 Н), 3.69 (0, 1 Н), 3.33-3.54 (т, 2 Н), 2.57-2.70 (т, 1Н), 1.83-2.35 (т, 4 Н), 1.51-1.68 (т, 3 Н), 1.49 (3, 3 Н), 1.42 (00, 1 Н), 0.80 (3, 3 Н)
54	он Р	54%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 597,07 МН+ [а]0 25 = + 144,2 (С = 0,28, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-Ое) млн’1 7.83-7.99 (т,2Н), 7.51 (5, 1 Н), 7.43-7.51 (т, 3 Н), 7.25 (00, 1 Н), 6.30 (00, 1Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.51 5.74 (т, 1 Н), 5.43 (00, 1 Н), 4.37 (0, 1 Н), 4.13 -4.22 (т, 1 Н), 4.09 (0, 1 Н), 4.00 (0, 1 Н), 3.99

- 38 025191

			(6, 1 Η), 3.49-3.64 (т, 1 Η), 3.37-3.47 (т, 1 Η), 2.56-2.68 (т, 1 Η), 2.08-2.34 (т, 3 Η), 1.861.99 (т, 1 Η), 1.51-1.68 (т, 3 Η), 1.49 (5, 3 Η), 1.39-1.47 (ιη, 1 Η), 0.82 (5,ΪΗ)
55	λΩ'Ώ Г Τ ρ Τ η Ρ	23%	ЬС-М5 (Ε3Ι ΡΟ8): 582,2 ΜΗ+ [α]0 25 = + 146 (с = 0,2, СНСЬ) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜδΟ-Οβ) млн’1 7.58 (Об, 1 Η), 7.41 (Об, 1 Η), 7.33 (1, 1 Η), 7.26 (66, 1 Η), 6.30 (бб, 1Η), 6.13 (5, 1 Η), 5.51-5.77 (ΓΠΤ 1 Η), 5.44 (66, 1 Η), 4.73 (1, 1Η), 4.13-4.24 (т, 1 Η), 4.06 (6, 1 Η), 4.06 (66, 1 Η), 3.98 (6, 1 Η), 3.89 (66, 1 Η), 3.46-3.60 (т, 1 Η), 3.37-3.46 (т, 1 Η), 2.56-2.70 (т. 1 Η),2.13-2.33 (т, 3 Η), 1.781.98 (т, 1Η), 1.52- 1.68 (т, 3 Η), 1.49 (5, 3 Η), 1.41-1.48 (т, 1 Η), 0.80 (5, 3 Η)
56	он Ρ	76%	Ю-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 533,1 ΜΗ+ [α]0 25 = + 120,1 (с = 0,16, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, 0Μ3Ο-6θ) млн’1 7.26 (66, 1 Η), 6.30 (66,1 Η), 6.12 (5, 1 Η), 5.50-5.81 (т, 1 Η), 5.46 (6, 1 Η), 4.70 ((, 1 Η), 4.10-4.25 (т, 1 Η),4.01 (66, 1 Η), 3.92 (66, 1 Η), 3.74 (6, 1 Η), 3.51 (6, 1 Η), 3.43-3.48 (ηη, 1 Η), 3.34- 3.40 (т, 1 Η), 2.55-2.71 (т, 1 Η), 2.29 (5, 3 Η), 2.16 2.27 (т, 2 Η), 2.13 (5, 3 Η), 2.02-2.10 (т, 1 Η), 1.80-1.95 (т, 1 Η), 1.52- 1.68 (ηη, 3 Η), 1.49 (5, 3 Η), 1.38-1.47 (ηη, 1 Η), 0.80 (5, 3 Η)
57	Αϊϊί'ο·”·“ X лгсг* ρ	75%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 592,41 ΜΗ+ = + 175,6 (с = 0,2, МеОН) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-6β) млн'1 7.72-7.96 (т, 2 Η), 7.45-7.60 (т, 2 Η), 7.25 (6, 1 Η), 6.30 (66, 1 Η), 6.12 (5, 1Η), 5.51 -5.74 (т, 1 Η), 5.44 (6, 1 Η), 4.75 (Ьг. 5., 1 Η), 4.00-4.23 (т, 3 Η), 3.81 -3.96 (ιη, 2 Η), 3.47-3.63 (т, 1 Η), 3.363.47 (ПП, 1 Η),3.18(5, 3 Η), 2.63 (Ьг. 5., 1 Η), 2.05 -2,26 (т, 3 Η), 1.81-1.95 (т, 1Η), 1.521.72 (т, 3 Η), 1.49 (5, ЗН), 1.38-1.47 (т, 1 Η), 0.80 (5, 3 Η)
58	он Γ Τ ρ Τ π Ρ	93%	Ю-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 580,46 ΜΗ+ [α]0 25 = + 120,8 (с = 0,2, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, 0Μ5Ο-6β) млн1 7.56-7.70 (т, 2 Η), 7.33-7.45 (ηη, 2 Η), 7.18- 7.33 (ηη, 2 Η), 6.86 (6, 1 Η), 6.41 (6, 1 Η), 6.30 (66, 1 Η), 6.12 (5, 1 Η), 5.50-5.74 (т, 1 Η), 5.44 (66, 1 Η), 4.70 (Ьг. 5., 1 Η), 4.33 (66, 1 Η). 4.10 -4.23 (т, 1 Η), 3.95-4.10 (т, 2 Η), 3.88 (т, 1 Η), 3.463.62 (т, 1 Η), 3.34-3.46 (т, 1 Η), 2.56-2.67 (т, 1 Η), 2.06-2.31 (ηη, 3 Η), 1.87-2.02 (т, 1 Η), 1.52- 1.70 (т, 3 Η), 1.49 (5, 3 Η), 1.38-1.47 (т, 1 Η), 0.82 (5, 3 Η)
59	он Ρ	64%	1_С-М5 (Ε3Ι РОЗ): 554,36 ΜΗ+ [α]0 25 = + 174,0 (с = 0,2, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-69) млн’1 7.26 (66, 1 Η), 6.95 (6, 1 Η), 6.84 (6, 1 Η), 6.30 (66, 1 Η), 6.12 (5, 1 Η), 5.49-5.74 (ГП, 1 Η), 5.45 (6, 1 Η), 4.79 (1, 1 Η), 4.35 (66, 1 Η), 4.10-4.24 (ηη, 2 Η), 4.03 (т, 1 Η), 3.90 (6, 1 Η), 3.45-3.58 (т, 1 Η), 3.35-3.46 (ΠΊ, 1 Η), 2.58-2.70 (ΠΊ, 1 Η), 2.03 2.25 (т, 3 Η), 1.90- 1.99 (т, 1 Η), 1.52- 1.72 (Ш, 3 Η), 1.49 (5, 3 Η), 1.42 (66, 1 Η), 0.81 (5, 3 Η)

- 39 025191

60	ОН Ρ	63%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 554,2 МН+ [а]о25 = + 159,9 (с = 0,2, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-бе) млн 1 7.55 -7.64 (т, 1 Н), 7.50 (б, 1 Н), 7.13-7.37 (т, 3 Н), 6.78 (5, 1 Н), 6.30 (бб, 1Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.50-5.80 (т, 1 Н), 5.44 (б, 1 Н), 4.62-4.83 (т, 1 Н), 4.234.42 (пп, 1 Н), 4.09-4.23 (т, 2 Н), 3.89-4.04 (т,2Н), 3.48- 3.63 (т, 1 Н), 3.36-3.48 (т, 1 Н), 2.56-2.67 (т, 1 Н), 2.10-2.35 (т, 3 Н), 1.822.01 (т, 1 Н), 1.52-1.72 (пп, 3 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.36-1.48 (т, 1 Н), 0.81 (з, 3 Н)
61	он гДкр ср’ 1	50%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 615,97 МН+ [а]/5 = + 185,7 (с = 0,2, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-бе) млн’1 7.75 (б, 1 Н), 7.68 (б, 1 Н), 7.59 (бб, 1 Н), 7.25 (бб, 1 Н), 8.30 (бб, 1 Н), 6.12 (з, 1 Н), 5.49-5.80 (т, 1 Н), 5.44 (б, 1 Н), 4.60-4.84 (т, 1 Н), 4.10-4.28 (т, 1 Н), 3.94- 4.10 (т, 2 Н), 3.75-3.94 (т, 2 Н), 3.48-3.60 (т, 1 Н), 3.37- 3.47 (пп, 1 Н), 2.582.68 (т, 1 Н), 2.08-2.25 (т, 3 Н), 1.76-2.00 (т, 1Н), 1.51-1.72 (т, 3 Н), 1.48 (3, ЗН), 1.39-1.46 (т, 1 Н), 0.80 (5, 3 Н)
62	“0&Ό,,. г т т р	51%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 582,27 МН+ [а]0 25 = + 171,5 (с = 0,2, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-бе) млн-1 7.59-7.76 (т, 2 Н), 7.41 -7.57 (т, 2 Н), 7.25 (бб, 1 Н), 6.30 (бб, 1 Н), 6.06-6.16 (т, 1 Н), 5.50-5.77 (т, 1 Н), 5.44 (б, 1 Н), 4.72 (Ьг. з„ 1 Н), 4.09-4.24 (т, 1 Н), 3.97-4.11 (т, 2 Н), 3.76-3.97 (т, 2 Н), 3.48 -3.66 (пп, 1 Н), 3.38-3.48 (т, 1 Н). 2.552.61 (т, 1 Н), 2.03-2.27 (т, 2 Н), 1.79-1.94 (т, 1 Н), 1.51-1.67 (т, 4 Н), 1.48 <5, 3 Н), 1.371.46 (т, 1 Н), 0.80 (з, 3 Н)
63	он нсу^И'у'ку·1 х ДГця Р	70%	Ю-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 581,08 МН+ ГаЬ25 = + 120,9 (с = 0,2, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-б6) млн’’ 7.71 -7.90 (т, 2 Н), 7.45-7.59 (т, 3 Н), 7.26 (бб, 1 Н), 8.88 (5, 1 Н), 6.31 (бб, 1 Н), 6.10 (5, 1 Н), 5.505.73 (т, 1 Н), 5.39-5.48 (т, 1 Н), 4.77 (бб, 1 Н), 4.32-4.44 (т, 1 Н), 4.09-4.25 (т, 2 Н), 3.794.09 (т, 2 Н), 3.51-3.67 (т, 1 Н), 3.38-3.51 (т, 1 Н), 2.60 (б, 1 Н), 2.08 -2.25 (т, 3 Н), 1.872.06 (т, 1Н), 1.53-1.69 (т, 3 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.39-1.46 (т, 1 Н), 0.82 (з, 3 Н)
64	к^гсС Г Т Р Т я я	37%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 562,07 МН+ [а]о26= + 185,6 (с = 0,2, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-66) млн 1 7.25 (бб, 1 Н), 7.12 (бб, 1 Н), 7.06 (бб, 1 Н), 6.82 (ббб, 1 Н), 6.30 (бб, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 5.51-5.78 (т, 1 Н), 5.43 (Ьг. з„ 1 Н), 4.58-4.81 (т, 1 Н), 4.084.31 (пп, 2 Н), 3.84- 4.01 (пп, 2 Н), 3.80 (з, 3 Н), 3.71 (б, 1 Н), 3.45-3.56 (т, 1 Н), 3.34-3.44 (т, 1 Н), 2.55-2.62 (т. 1 Н), 2.07-2.26 (пп, 3 Н). 1.82- 1.98 (т, 1 Н). 1.52-1.68 (т, 3 Н). 1.49 (з, 3 Н), 1.39-1.47 (т. 1Н), 0.80 (з. 3 Н)

- 40 025191

65	ОН Ё	21%	Ι-С-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 515,29 ΜΗ+ ία]0 25 = + 129,7 (с = 0.2, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜδΟ-φ) млн1 8.42-3.54 (πτ, 1 Η) 7.75 (Ιό. 1 Η) 7.36 (ά, 1Η) 7.21 -7.31 (πτ, 2 Η) 6.30 (όό, 1 Η) 6.12 (5, 1 Η) 5.48-5.75 (Ш. 1 Η) 5.43 (ό, 1 Η) 4.64-4.80 (т, 1 Η) 4.094.28 (гл, 2 Η) 3.99-4.09 (т. 1 Η) 3.82-3.96 (т, 2 Η) 3.37-3.61 (т, 2 Η) 2.57 (Ьг. 5., 1 Η) 2.082.26 (т, 2Η) 1.80- 1.94 (т, 1 Η) 1.52- 1.69 (т. 2 Η) 1.48 (5, ЗН) 1.40- 1.53 (т, 2 Η) 0.80 (5, 3 Η)
66	он	65%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 597,99 ΜΗ+ [α]0 25 = + 174,3 (с = 0,2, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ф) млн'1 7.34-7.46 (т, 2 Η), 7.26-7.34 (т, 2 Η), 7.26 (όό, 1 Η), 6.30 (όό, 1 Η), 6.12 (5, 1 Η), 5.49- 5.76 (т, 1 Η), 5.40-5.47 (ιτι, 1 Η), 4.69 (Ьг. 5., 1 Η), 4.044.23 (ιτι, 2 Η), 3.96 (0, 1 Η), 3.90 (όό, 1 Η), 3.80 (ό, 1 Η), 3.44-3.57 (т, 1 Η), 3.35-3.44 (т, 1 Η), 2.54-2.66 (т, 1 Η), 2.04-2.27 (т, 3 Η), 1.821.96 (т, 1 Η), 1.51-1.69 (т, 3 Η), 1.49 (5, 3 Η), 1.43 (όό, 1 Η), 0.80(5, 3 Η)
67	он “ΥτΟΑ X ΙυΤ^	37%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 580,47 ΜΗ+ [α]025 = + 178,2 (с = 0,2, СНС1г) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ф) млн1 7.29-7.36 (т, 2 Η), 7.26 (<Μ, 1 Η), 7.07-7.14 (т, 2 Η), 7.19 (1, 1 Η), 6.30 (όό, 1 Η), 6.12 (5, 1 Η), 5.505.75 (т, 1 Η), 5.44 (ό, 1 Η), 4.57-4.75 (т, 1 Η), 4.06-4.27 (т, 2 Η), 3.91 (όό, 1 Η), 3.90 (ΰ, 1 Η), 3.77 (ό, 1 Η), 3.43-3.56 (ιτι, 1 Η), 3.34-3.42 (πτ, 1 Η), 2.55-2.63 (т, 1 Η), 2.04-2.26 (ιτι, 3 Η), 1.82- 1.97 (т, 1 Η), 1.51-1.68 (т, 3 Η), 1.49 (5, 3Η), 1.44 (όό, 1 Η), 0.80 (5, 3 Η)
68	он ΥΓη|\·1^ ^Υχ>ΟΡ3 X ЧЦ 1	65%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 616,41 ΜΗ+ [α]θ 25 = + 173,3 (с = 0,2, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ф) млн'1 7.45-7.60 (т, 1 Η), 7.38 (йй, 1 Η), 7.14-7.32 (т, 2 Η), 6.30 (όό, 1 Η), 6.12 (5, 1 Η), 5.50-5.79 (ιτι, 1 Η), 5.44 (ό, 1 Η), 4.64-4.83 (ιτι, 1 Η), 4.05-4.26 (т, 2 Η), 4.00 (0, 1 Η), 3.92 (όό, 1 Η), 3.80 (0, 1 Η), 3.45-3.58 (т, 1 Η), 3.34-3.45 (т, 1 Η), 2.562.69 (ηη, 1 Η), 2.01-2.26 (т, 3 Η), 1.77-1.98 (т, 1 Η), 1.50- 1.69 (т, 3 Η), 1.48 (5, 3 Η), 1.43 (όό, 1 Η), 0.80 (5, 3 Η)
69	он ΥηΧ Ρ	53%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 600,25 ΜΗ+ Μ/= + 178,9 (С = 0,2, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ΟΜδΟ-φ) млн 1 7.59-7.71 (т. 2 Η), 7.39-7.53 (т, 1 Η), 7.25 (όό, 1 Η), 6.30 (όό, 1 Η), 6.12 (5, 1 Η), 5.49- 5.79 (ιτι, 1 Η), 5.44 (Ьг. 5., 1 Η), 4.49-4.82 (т, 1 Η), 3.75 - 4.30 (т, 5 Η), 3.45- 3.60 (т, 1 Η), 3.34-3.44 (πτ, 1 Η), 2.56-2.63 (т, 1 Η), 2.07-2.25 (т, 3 Η), 1.81-1.96 (т, 1Η), 1.52- 1.71 (т, 3 Η), 1.49 (5, 3 Η), 1.37- 1.47 (т, 1Η), 0.80 (5, 3 Η)

- 41 025191

70	ОН ХХлТ^ Р	61%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 557,44 МН+ ία]0 25 = + 208,6 (с=0,2, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-φ) млн1 7.80 (йй, 1 Н), 7.69 (йсШ, 1 Н), 7.48 (йй, 1 Н), 7.25 (йй, 1 Н), 6.30 (йй, 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.51-5.74 (т, 1 Н), 5.44 (Ьг. 5., 1 Н), 4.63-4.76 (т, 1 Н), 4.10 4.24 (т, 1 Н), 3.86-4.09 (т, 3 Н). 3.71-3.89 (пл, 1 Н), 3.44-3.55 (т, 1 Н), 3.34-3.44 (пп, 1 Н), 2.57-2.67 (т. 1 Н). 2.02-2.26 (т, 3 Н), 1.811.94 (т, 1 Н), 1.52-1.70 (т, 3 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.34-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (3, 3 Н)
71	он Р	38%	ЬС-Μδ (Ε3Ι РОЗ): 530,34 МН+ [а]0 25 = + 168,8 (с = 0,2, МеОН) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-Йе) млн’1 9.27 (5, 1 Н), 7.18-7.34 (т, 1 Н), 6.98-7.10 (т, 2 Н), 6.616.75 (т, 2 Н), 6.30 (йй, 1 Н), 6.12 (ц, 1 Н), 5.50- 5.73 (т, 1 Н), 5.43 (й, 1 Н), 4.50-4.75 (т, 1 Н), 4.10- 4.28 (т, 2 Н), 3.86-3.99 (т, 1 Н), 3.62-3.80 (т, 2 Н), 3.33-3.52 (т, 2 Н), 2.55 2.63 (т, 1 Н), 1.84- 2.23 (т, 3 Н), 1.52- 1.69 (т, 3 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.36-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (5. 3 Н)
72	он Хи/х ί	47%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 572,44 МН+ [а]0 25 = +216,1 (с=0,2, МеОН) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ф) млн 1 7.83-8.01 (т, 2 Н), 7.36-7.54 (т, 2 Н), 7.25 (йй, 1 Н), 6.30 (йй, 1Н), 6.13 (5, 1Н). 5.48- 5.78 (т, 1 Н), 5.43 (ЙЙ, 1 Н), 4.70 (1, 1 Н), 4.11 -4.25 (т, 1Н), 3.94-4.13 (т, 2 Н), 3.87-3.92 (т, 1 Н), 3.85 (з, 3 Н), 3.71 -3.83 (т, 1Н), 3.46-3.57 (т, 1 Н), 3.34-3.46 (т, 1 Н), 2.56-2.69 (т, 1 Н), 2.042.34 (т, 3 Н), 1.81-2.00 (т, 1 Н), 1.52-1.70 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.37-1.47 (т, 1 Н), 0.80 (5, 3 Н)
73	он Т Р Т н й	48%	ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 508,26 МН+ [α]0 25 = +131,4 (с=0,213; СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ΟΜδΟ-φ) млн’1 7.25 (ЙЙ, 1 Н) 6.29 (ЙЙ, 1 Н) 6.11 (5, 1 Н) 5.49-5.79 (т, 1 Н) 5.44 (й, 1 Н) 4.77 (1, 1 Н) 4.48 (йй, 1 Н) 4.12-4.24 (т, 1 Н) 4.12 (йй, 1 Н) 3.43-3.60 (т, 1 Н) 3.31 -3.43 (т, 1 Н) 2.54-2.72 (т, 3 Н) 2.08-2.34 (т,2Н) 1.80-2.01 (т, 2 Н) 1.51-1.71 (т, ЗН) 1.49 (5, 3 Н) 1.18- 1.46 (т, 3 Н) 0.86 (5, 9 Н) 0.81 (5, 3 Н)

Пример 4.

Получение 2-|(4;·ιδ^Ρ.5δ.6;·ιδ/+Ρ.9;·ιδ. 12δ)-4^ 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3фенилпропил)2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтилового эфира метансульфоновой кислоты (соединение 74).

К раствору соединения 30 (100 мг, 0,185 ммоль) в пиридине (5 мл) в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (0,030 мл, 0,385 ммоль). После перемешивания в течение 5 часов при КТ реакционную смесь выливали в 2н. НС1 и лед (75 мл), и водный слой экстрагировали ΛοΟΕί (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 115 мг неочищенного соединения 48.

ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 620,4 (МН+).

Соединения, перечисленные в табл. 3, получали, как описано ранее для соединения 74.

- 42 025191

Таблица 3

Соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
75	& “Су'/г? XX мХ 1	05%	ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 582,3 (МН+)
76	о ХХ^Х	77%	ЬС-Μδ (Ε3Ι РОЗ): 546,2 (МН+)
77	Л X хХх	99%	ЬС-МЗ (ΕδΙ ΡΟδ): 626,3 (МН+)
78	о сХХ X ХхХ в	99%	ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 556,18 (ΜΗ+)

79	X ρ	67%	ЬС-Μδ (Ε3Ι ΡΟδ): 598,1 (ΜΗ+)
80	X Ρ	97%	ЬС-Μδ (Ε3Ι РОЗ): 582,3 (ΜΗ+)

Пример 5.

Получение (4аК,58,6а8,6ЪК,9а8)-6Ъ-(2-Этилсульфанилацетил)-8-фуран-3-илметил-5-гидрокси4а,ба-диметил-4а,4Ъ,5,б,ба,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 81).

К дисперсии К₂СО₃ (41 мг, 0,297 ммоль) в безводном ΌΜΡ (1 мл) в атмосфере азота добавляли этантиол (15 мл, 0,196 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин в него по каплям добавляли соединение 76 (107 мг, 0,196 ммоль), растворенное в безводном ΌΜΡ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч и затем выливали в 2н. НС1 (20 мл) и лед. Водный слой экстрагировали ЛсОЕ1 (3x30 мл), и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от ЛсОЕЕпетролейный эфир 10:90 до ЛсОЕ1/петролейный эфир 40:60 с получением 68 мг указанного в заголовке соединения (выход 68%).

Ή ΝΜΚ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) млн^-1 7.38 (ί, 1Н), 7.33-7.36 (т, 1Н), 7.26 (ά, 1Н), 6.37 (άά, 1Н),

6.30 (άά, 1Н), 6.05 (ί, 1Н), 4.50 (дшп, 1Н), 3.73 (5, 2Н), 3.44 (ά, 1Н), 3.35-3.61 (т, 2Н), 3.40 (ά, 1Н), 2.432.73 (т, 3Н), 2.36 (άάά, 1Н), 1.92-2.28 (т, 4Н), 1.60-1.91 (т, 3Н), 1.47 (5, 3Н), 1.41-1.54 (т, 1Н), 1.23 (ί, 3Н), 1.08-1.38 (т, 3Н), 0.99 (5, 3Н). ЬС-Μδ (Е8Т РО8): 512,09 (МН+).

- 43 025191

Соединения, перечисленные в табл. 4, получали, как описано ранее для соединения 81. Таблица 4

Соеди- нение	Структура	Выход	Аналитические данные
82	У	66%	1_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 526,12 (МН+) 1Н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к) млн1 7.347.43 (т, 1 Н), 7.30 (к, 1 Н), 6.38 ((, 1 Н), 6.32 (кк, 1 Н). 6.06 (1. 1 Н), 4.52 (я. 1 Н). 3.95 (к, 1 Н). 3.653.86 (т, 2 Н), 3.36-3.63 (т, 1 Н), 2.47-2.76 (т, 1 Н), 2.31 -2.46 (т, 1 Н), 2.38 (5, 3 Н), 1.91-2.31 (т, 5 Н), 1.59-1.87 (т, 5 Н), 1.48 (5, 3 Н), 1.39-1.59 (т, 1 Н), 1.08-1.38 (т, 3 Н), 0.98 (з. 3 Н)
83	г* х х5^х^	77%	ΙΧ-Μ3 (Ε3Ι РОЗ): 548,11 (МН+) 1Н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к) млн 1 7.327.48 (т, 2 Н), 7.12 (кк, 1 Н), 6.46 (з, 1 Н), 6.40 (кк, 1 Н), 6.35-6.38 (т, 1 Н), 5.41 (кккк, 1 Н), 4.29-4.56 (пп, 1 Н), 3,78 (з, 2 Н), 3.48-3,65 (т, 2 Н), 3.48 (к, 1 Н), 3.39 (к, 1 Н), 2.18-2.72 (т, 6 Н), 2.10 (Ьг. з„ 1 Н), 1.63-1.94 (пп, 3 Н), 1.55 (5, 3 Н), 1.35-1.64 (т, 2 Н), 1.23 (1, 3 Н), 1.00 (3, ЗН)
84	х Хи* Ё	63%	ЦС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 534,16 (МН+) ’н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к) млн'1 7.38 (1, 1 Н), 7.34-7.36 (т, 1 Н), 7.12 (кк, 1 Н), 6.43-6.49 (т, 1 Н), 6.40 (кк, 1 Н), 6.36 (кк, 1 Н), 5.41 (кккк, 1 Н), 4.32-4.52 (Ш, 1 Н), 3.77 (3, 2 Н), 3.38-3.67 (т, 3 Н), 3.28 (к, 1 Н), 2.25-2.57 (т, 4 Н), 2.01-2.14 (пп, 1 Н), 2.09 (з, 3 Н), 1.64-1.92 (т, 3 Н), 1.55 (з, 3 Н), 1.37-1.52 (т, 2 Н), 1.00(5, ЗН)
85	а'' Ю’рхч Χχ^χй	69%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 578,34 МН+ [а]с25 = + 169,3 (с = 0,2, МеОН) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-кв) млн’1 7.28 - 7.45 (т, 4 Н), 7.26 (кк, 1 Н), 6.30 (кк, 1 Н), 6.13 (з, 1 Н), 5.50 - 5.74 (т, 1 Н), 5.43 (кк, 1 Н), 4.16 (т, 1 Н), 3.94 (к, 1 Н), 3.75 (к, 1 Н), 3.43 -3.64 (пп, 1 Н), 3.31- 3.43 (т, 1 Н), 3.26 (з, 2 Н), 2.54 - 2.68 (т, 1 Н), 2.04-2.35 (пп, 3 Н), 1.84- 1.99 (т, 1Н), 1.92 (з, 3 Н), 1.51 - 1.78 (пп, 3 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.36-1.51 (пп, 1 Н), 0.82 (з, 3 Н)
86	юрхк, XX мд 1	26%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 697,16 МН+ [а]с25 = + 200,1 (с = 0,265, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к) млн1 7.707.87 (пп, 2 Н) 7.38-7.46 (т,1Н) 7.31-7.35 (т, 1 Н) 7.24-7,30 (т, 4 Н) 7.14 (кк, 1 Н) 6.45-6.51 (т, 1 Н) 5.42 (кк, 1 Н) 5.41 (кккк, 1 Н) 4.41 -4.53 (т, 1 Н) 4.34 (к, 1 Н) 4.03 (к, 1 Н) 3.90 (5, 2 Н) 3.47-3.68 (т, 2 Н) 2.24-2.62 (т, 4 Н) 1.96 (к, 1 Н) 1.73-1.90 (пп, 3 Н) 1.56 (5, 3 Н) 1.50 (кк, 1 Н) 1.02 (з, 3 Н)

87

лР й

68%

ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 681,32 МН+ Га]0 25 = + 173,5 (с = 0,44, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к) млн'1 7.377.59 (т, 2 Н) 7.20-7.37 (т, 6 Н) 7.16 (кк, 1 Н) 6.48 (5, 1 Н) 6.41 (кк, 1 Н) 5.41 (кккк, 1 Н) 4.37 -4.53 (ПЛ, 1 Н) 4.25 (к, 1 Н) 4.12 (к, 1 Н) 3.94 (5, 2 Н) 3.41-3.73 (пп, 2 Н) 2.17-2.58 (т, 5 Н) 1.92-2.17 (т, 1 Н) 1.66- 1.92 (т, 2 Н) 1.56 (5, 3 Н) 1.43-1.54 (т, 1 Н) 1.03 (5, 3 Н)

Пример 6.

Получение (4аК,5§,6а8,6ЬК,9а8)-8-фуран-3-илметил-5-гидрокси-6Ь-(2-меркаптоацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 88).

К раствору соединения 82 (63 мг, 0,120 ммоль) в дегазированном этаноле (7 мл) и воде (3 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 1н. ЫаОН (120 мкл, 0,120 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3,5 ч реакционную смесь выливали в 2 н. НС1 (1 мл) и рассол (10 мл). Водный слой экстрагировали ЛсОЕ1 (3x20 мл), и объединенные органические экстракты сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от

- 44 025191

ОСМ до ЭСМ/ЛсОЕ! 80:20 с получением 20 мг чистого соединения (выход 34%).

¹Н ЫМК (300 МГц, ΌΜδΟ-4₆) млн^-1 7.58 (ΐ, 1Н), 7.52-7.57 (т, 1Н), 7.31 (4, 1Н), 6.41 (44, 1Н), 6.17 (44, 1Н), 5.93 (ΐ, 1Н), 4.70 (4, 1Н), 4.14-4.44 (т, 1Н), 3.76 (4, 1Н), 3.66 (4, 1Н), 3.62 (44, 1Н), 3.34 (44, 1Н), 3.29-3.53 (т, 2Н), 2.52-2.62 (т, 1Н), 2.34-2.44 (т, 1Н), 2.20-2.35 (т, 1Н), 1.87-2.22 (т, 3Н), 1.73 (4, 2Н), 1.50-1.71 (т, 2Н), 1.38 (5, 3Н), 1.30-1.51 (т, 1Н), 0.99-1.13 (т, 1Н), 0.95 (44, 1Н), 0.81 (5, 3Н). ЬС-Μδ (ΕδΣ ΡΟδ): 484,09 (МН+).

Пример 7.

Получение (4аδ,4ЬК,5δ,6аδ,6ЬК,9аδ, 10αδ, 10Εδ. ^)-6Ь-(2-хлорацетил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-8-(3-фенилпропил)-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 89).

К раствору хлорида лития (97 мг, 2,285 ммоль) в безводном ΌΜΡ (1 мл) в атмосфере азота добавляли соединение 74 (118 мг, 0,190 ммоль), растворенное в безводном ΌΜΡ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. НС1 и лед (20 мл), и водный слой экстрагировали АсОЕ! (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x40 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от ОСМ до ЭСМ/АсОЕ! 85:15 с получением 78 мг указанного в заголовке соединения (выход 73,1%).

Ή ЫМК (300 МГц, ΌΜδΟ-4₆) млн^-1 7.03-7.34 (т, 6Н), 6.29 (44, 1=10,12, 1,91 Гц, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 5.49-5.78 (т, 1Н), 5.45 (4, 1=2,93 Гц, 1Н), 4.69 (4, 1=17,31 Гц, 1Н), 4.54 (4, 1= 17,31 Гц, 1Н), 3.98-4.24 (т, 1Н), 3.45-3.62 (т, 1Н), 3.33-3.45 (т, 1Н), 2.70 (ΐ, 1= 7,19 Гц, 2Н), 2.59 (ΐ, 1=7,63 Гц, 2Н), 2.05-2.35 (т, 2Н), 1.97 (Ьг. 5., 2Н), 1.54-1.85 (т, 6Н), 1.49 (5, 3Н), 1.39-1.46 (т, 1Н), 0.84 (5, 3Н). ЬС-Μδ (ΕδΣ ΡΟδ) 560,0 (МН+).

Соединения, перечисленные в табл. 5, получали, как описано ранее для соединения 89.

Таблица 5

Соед-е	Структура	Выход	Аналитические данные
90	С1 А ТГм* Р	66%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 522,05 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-4в) млн'1 7.61 (1, 1 Н), 7.58 (5, 1 Н), 7.27 (44, 1 Н), 6.42 (44, 1 Н), 6.30 (44, 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.50-5.80 (т, 1 Н), 5.45 (4, 1 Н), 4.50 (4, 1 Н), 4.38 (4, 1 Н), 4.05-4.24 (т, 1 Н), 3.81 (4, 1 Н), 3.70 (4, 1 Н), 3.43-3.55 (т, 1 Н), 3.31-3.43 (т, 1 Н), 2.55-2.70 (пл, 1 Н),

			2.02-2.36 (т, 3 Η), 1.86-2.02 (лл, 1 Η), 1.52-1.78 (ηπ, 3 Η), 1.49 (5, 3 Η), 1.33-1.48 (т, 1 Η), 0.83 (5, 3 Η)
91	С1		1.С-М5 (Ε3Ι РОЗ): 566,02 (ΜΗ+) ’Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-4е) млн’1 7.18-7.45 (т, 5 Н), 6.30 (44, 1 Н), 6.13 (5, 1 Н), 5.50-5.82 (т, 1 Н), 5.45 (4, 1 Н), 4.25 (5, 2 Н), 4.08-4.21 (т, 1 Н), 3.96 (4, 1 Н), 3.79 (4, 1 Н), 3.45 -3.60 (пл, 1 Н), 3.33-3.45 (т, 1 Н), 2.56-2.69 (т, 1 Н), 2.08-2.33 (т, 3 Н), 1.79-1.98 (т, 1 Н), 1.51-1.74 (пл, 3 Н), 1.48 (5, ЗН), 1.40-1.48 (пп, 1 Н), 0.81 (ОН)
92	α ιαΓμ* Ρ	73%	ΙΧ-Μ3 (Ε3Ι РОЗ): 522,2 МН+ ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-4β) млн’ 7.57 (44, 1 Н), 7.27 (44, 1 Н), 6.41 (44, 1 Н), 6.26-6.33 (т, 2 Н), 6.07-6.16 (пл, 1 Н), 5.63 (4444, 1 Н), 5.45 (44, 1 Н), 4.45 (4, 1 Н), 4.34 (4, 1 Н), 4.11-4.23 (т, 1 Н), 3.99 (4, 1 Н), 3.86 (4, 1 Н), 3.43-3.61 (т, 1 Н), 3.32- 3.43 (пл, 1 Н), 2.56-2.73 (т, 1 Н), 2.07-2.37 (т, 3 Н), 1.85-2.00 (т, 1 Н), 1.51-1.71 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.44 (44, 1 Н), 0.82 (5, 3 Н)

- 45 025191

Пример 8.

Получение (4аК,58,6а8,6ЪК,9а8)-8-фуран-3-илметил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-6Ъ-[2-(2-оксотетрагидрофуран-3-илсульфанил)ацетил]-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 93).

Раствор 3-меркапто-дигидро-фуран-2-она (37 мг, 0,312 ммоль) в безводном ТНР (1 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии NаΗ (13 мг, 0,325 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в безводном ТНР (1,5 мл) при 0°С. Получающийся в результате раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Медленно по каплям добавляли раствор соединения 76 (170 мг, 0,312 ммоль) в безводном ТНР (2 мл), и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и лед, и водный слой экстрагировали АсОЕ! (3х 20 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (№₂8О₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от ОСМ до ЭСМ/АсОЕ1 25:75 с получением 97 мг чистого соединения (выход 55%).

¹Н ММК (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) млн^-1 7.32-7.43 (т, 2Н), 7.18-7.32 (т, 2Н), 6.33-6.43 (т, 1Н), 6.26-6.34 (т, 1Н), 5.82-6.13 (т, 1Н), 4.46-4.58 (т, 1Н), 4.24-4.69 (т, 2Н), 3.31-4.21 (т, 7Н), 2.48-2.87 (т, 2Н), 2.30-2.49 (т, 1Н), 1.86-2.29 (т, 5Н), 1.60-1.86 (т, 2Н), 1.47 (5, 3Н), 1.38-1.63 (т, 1Н), 1.25-1.37 (т, 1Н), 1.06-1.20 (т, 2Н), 0.98 (5, 3Н). ЬС-М8 РО8): 568,11 (МН+).

Соединения, перечисленные в табл. 6, получали, как описано ранее для соединения 93.

Таблица 6

Соед-е	Структура	Выход	Аналитические данные
94	дУгО ААХГй	10%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 578,10 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) млн1 7.18-7.41 (т, 6 Н), 6.32 (йй, 1 Н), 6.07 (1, 1Н), 4.25-4.54 (т, 3 Н), 3.68-3.98 (пл, 4 Н), 3.313.64 (т, 3 Н), 2.51-2.76 (т, 2 Н), 2.30-2.45 (т, 1 Н), 2.03-2.29 (ПП, 5 Н), 1.85-2.01 (т,2 Н), 1.59- 1.83 (т, 2 Н), 1.48-1.54 (т, 1 Н), 1.47 (5, 3 Н), 1.06 -1.24 (т, 2 Н), 0.98 (5, 3 Н)
95	2» Г Τ ρ Т й Р	30%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 620,06 (МН+) 1Н ΝΜΡ. (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Й) млн’1 7.22 -7.28 (т, 1 Н), 7.09-7.21 (т, 2 Н), 7.02 (ЙЙ, 1 Н), 6.46 (5, 1 Н), 6.40 (ЙЙ, 1 Н), 5.40 (ЙЙЙЙ, 1 Н), 4.14-4.60 (т, 3 Н), 3.66- 4.13 (т, 4 Н), 3.32 -3.66 (т, 3 Н), 2.59-2.79 (ПЛ, 1 Н), 2.04-2.59 (т, 6 Н), 1.90-2.03 (пп, 2 Н), 1.59-1.89 (т, 2 Н), 1.54 (5, 3 Н), 1.47 (йй, 1 Н), 0.98 (5, 3 Н)
96	А X Тй 1	76%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 604,07 (МН+) 1Н ΝΜΚ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Й) млн'1 7.32-7.43 (т, 2 Н), 7.07-7.18 (ПЛ, 1 Н), 6.46 (5, 1 Н), 6.32-6.43 (пп, 2 Н), 4.99-5.71 (т, 1 Н), 4.24- 4.62 (т, 3 Н), 3.36-4.02 (пл, 7 Н), 1.96 2.88 (т, 5 Н), 1.54 (5, 3 Н), 1.37-1.93 (т, 4 Н), 1.25- 1,40 (т, 1 Н), 0.94-1,05 (пл, 3 Н), 0.730.94 (т, 1 Н)

Пример 9.

Получение (4аК,58,6а8,6ЪК,9а8)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-6Ъ-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)ацетил]-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (промежуточное соединение 97).

К раствору (4аК,58,6а8,6ЪК,9а8)-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ, 8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (промежуточное соединение 21) (250 мг, 0,64 ммоль) в ОСМ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли ЭНР (дигексилфталат) (161 мкл, 1,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Растворитель упаривали, и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле в ЭСМ/АсОЕ! 80:20 с

- 46 025191 получением 260 мг указанного в заголовке соединения (выход 86%). ЬС-М8 (Ε8Σ РО8): 444,2 (МН+).

Пример 10.

Получение (4аК,58,6а8,6ЬК,9а8)-8-бензоил-5-гидрокси-4а,6а-диметил-6Ь-[2-(тетрагидропиран-2илокси)ацетил]-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (промежуточное соединение 98).

К раствору промежуточного соединения 97 (130 мг, 0,27 ммоль) в безводном ТНР (2,7 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триэтиламин (75 мкл, 0,54 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Добавляли бензоилхлорид (63 мкл, 0,54 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 15 мин. Смесь разбавляли ЛсОЕ1 (20 мл), и органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Иа₂8О₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле в ЭСМ/ЛсОЕ! 80:20 с получением 120 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 77%). ЬС-М8 (Ε8Σ РО8): 576,15 (МН+)

Промежуточные соединения, перечисленные в табл. 7, получали, как описано ранее для промежуточного соединения 98, приводя промежуточное соединение 97 во взаимодействие с подходящим ацилхлоридом.

Таблица 7

Промежуточное соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
99	/ТНР	71%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 602,1 (МН+)
	/МЯ0 р

Пример 11.

Получение (4аК,58,6а8,6ЬК,9а8)-8-бензоил-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь, 5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 100).

К раствору промежуточного соединения 98 (120 мг, 0,20 ммоль) в ТНР (6 мл) добавляли 1н. НС1 (3 мл), и смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Смесь разбавляли ЛсОЕ( (30 мл), и органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Иа₂8О₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем препаративной НРЬС с получением 41,3 мг указанного в заголовке соединения (выход 42%).

Ή ИМК (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к) млн^-1 7.57-7.71 (т, 2Н), 7.47-7.56 (т, 1Н), 7.37-7.46 (т, 2Н),

7.30 (б, 1Н), 6.39 (кк, 1Н), 6.15 (ΐ, 1Н), 4.44-4.56 (т, 1Н), 4.42 (к, 1Н), 4.21 (кк, 1Н), 4.16 (к, 1Н), 3.73 (!к, 1Н), 3.53 (кк, 1Н), 2.53-2.72 (т, 1Н), 2.42 (ккк, 1Н), 2.17-2.30 (т, 1Н), 2.06-2.17 (т, 1Н), 1.96-2.06 (т, 1Н), 1.85 (ккк, 1Н), 1.67-1.79 (т, 2Н), 1.62 (кк, 1Н), 1.47 (₈, 3Н), 1.09-1.33 (т, 1Н), 1.04 (кк, 1Н), 1.01 (₈, 3Н).

ЬС-М8 (Ε8Σ РО8): 492,10 (МН+).

Соединение 101 получали, как описано ранее для соединения 100.

Таблица 8

Соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
101	он 1 ΤР Т н	55%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 518,05 (МН+) 1Н ΝΜΚ (300 МГц, ОМЗО-Ое) млн'1 7.92 (а, 1 Н), 7.27 (ЙО, 1 Н), 7.19 (0, 1 Н), 6.67 (си, 1 Н), 6.29 (СИ, 1 Н), 6.11 (3, 1 Н), 5.52-5.57 (т, 1 Н), 5.44-5.83 (01, 1 Н), 5.03 (1, 1 Н), 4.48 (0, 1 Н), 4.06-4.34 (01, 3 Н), 3.58-3.75 (οι, 1 н), 3.52 (аа, 1 н), 2.60-2.80 (т, 1 Н), 1.97-2.26 (01, 3 Н), 1.67-1.91 (01, 2 Н), 1.51-1.66 (01, 2 Н), 1.49 (5, 3 Н), 0.92 (5, 3 Н)

- 47 025191

Пример 12.

Получение (4аК,58,6а8,6ЪК,9а8)-8-(фуран-2-карбонил)-5-гидрокси-6Ъ-(2-гидроксиацетил)-4а,6адиметил-4а,4Ъ,5,6,6а,6Ъ,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2она (соединение 102).

К раствору промежуточного соединения 97 и триэтиламина (117 мл, 0,84 ммоль) в безводном ТНР в атмосфере азота при 0°С добавляли 2-фуроилхлорид (76 мкл, 0,77 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТНР (2 мл), ацетонитриле (2 мл) и воде (10 мл). 1н. НС1 добавляли к этой смеси, и ее перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли ЭСМ (15 мл), фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ЭСМ (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили (№₂8О₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем препаративной НРЬС с получением 40 мг указанного в заголовке соединения (выход 11%).

Ή ΝΜΚ (300 МГц, 1)\18О-с1₆) млн^-1 7.90 (άά, 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.20 (άά, 1Н), 6.67 (άά, 1Н), 6.16 (άά, 1Н), 5.91 (5, 1Н), 4.80 (Ъг. 5., 1Н), 4.45 (ά, 1Н), 4.27-4.38 (т, 1Н), 4.20 (άά, 1Н), 4.19 (ά, 1Н), 3.53-3.67 (т, 1Н), 3.46 (άά, 1Н), 2.53-2.61 (т, 1Н), 2.22-2.39 (т, 2Н), 1.94-2.17 (т, 2Н), 1.82-1.92 (т, 2Н), 1.50-1.82 (т, 3Н), 1.39 (5, 3Н), 0.99-1.15 (т, 1Н), 0.92-1.00 (т, 1Н), 0.92 (5, 3Н). ЬС-Μδ (Ε8Σ РО8): 482,00 (Μ^).

Соединения, перечисленные в табл. 9, получали, как описано ранее для соединения 102.

Таблица 9

Соед-е	Структура	Выход	Аналитические данные
103	он Г Т н Т н	12%	1_С-М3 (Ε5Ι РОЗ): 498,08 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ5Ο-άβ) млн1 7.89 (άά, 1 Н), 7.80 (άά, 1 Н), 7.30 (ά, 1 Н), 7.19 (άά, 1 Н), 6.15 (άά, 1 Н), 5.91 (5, 1 Н), 4.81 (Ьг. 5., 1 Н), 4.37 (ά, 1 Н), 4.274.37 (т, 1 Н), 4.20 (ύ, 1 Н), 4.11 (όΰ, 1 Н), 3.48-3.72 (т, 2 Н), 2.55-2.67 (т, 1 Н), 2.21-2.39 (т, 1 Н), 1.84-2.17 (т, 5 Н), 1.53- 1.84 (т, 3 Н), 1.38 (5, 3 Н), 0.93 (5, 3 Н), 0.91 (άά, 1 Н)
104	он Г Т н Т н	15%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 498,14 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-Ое) млн1 8.15 (8(1, 1 Н), 7.57 (йй, 1 Н), 7.39 (йй, 1 Н), 7,30 (й, 1 Н), 6,17 (йй. 1 Н), 5.92 (5, 1 Н), 4.77 (Ьг. 5., 1 Н), 4.20 -4.40 (т, 2 Н), 3.974,19 (т, 2 Н), 3,45-3.64 (т, 2 Н). 2.542.61 (т, 1 Н), 2.28-2.43 (т, 1 Н), 1.912,16 (т, 2 Н), 1.51-1.84 (т, 5 Н), 1.38 (5, 3 Н), 0.94-1.14 (т, 1 Н), 0.90 (з, 3 Н), 0.87 (йй, 1 Н)
105	он ΗγψΜ'*	8%	Ι.Ο-Μ3 (Ε3Ι РОЗ): 506,23 (МН+) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ό) млн’ 1 7.10-7.39 (т, 6 Н), 6.36 (άά, 1 Н), 6.09 (1, 1 Н), 4.35-4.63 (т, 2 Н), 4.26 (ά, 1 Н), 3.81-3.97 (т, 1 Н), 3.44-3.81 (т, 4 Н), 2.44-2.66 (т, 1 Н), 2.26 -2.42 (т, 1 Н), 2.05 -2.18 (т, 2 Н), 1.81-2 04 (т, 2 Н), 1.64 (άά, 2 Н), 1.49-1.59 (т, 2 Н), 1.43 (5, 3 Н), 1.01 (5, 3 Н), 0.72-0.97 (т, 1 Н)

Пример 13.

Получение 2-((4аК,58,6а8,6ЪК,9а8)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,8,9,9а,10,10а, 10Ъ, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ъ-ил)-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (соединение 106).

Указанное в заголовке соединение получали с 55% выходом, начиная с промежуточного соединенич 7, как описано ранее для соединения 9 (пример 3).

ЬС-Μδ (Ε8Σ РО8): 430,3 (Μ^).

Получение 2-((4аК,58,6а8,6ЪК,9а8)-5-гидрокси-8-метансульфонил-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6, 6а,8,9,9а,10,10а,10Ъ,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ъ-ил)-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (соединение 107).

- 48 025191

Соединение 106 (120 мг, 0,28 ммоль) растворяли в безводном ЬСМ (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (75 мкл, 0,54 ммоль) и метансульфонилхлорид (75 мкл, 0,54 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 суток. Смесь разбавляли ЬСМ (20 мл) и органическую фазу промывали водой, сушили (Ыа₂ЗО₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от ЬСМ/ЛсОЕ) 90:10 до ЬСМ/ЛсОЕ) 50:50 с получением 74 мг чистого соединения (выход 52%).

ЬС-МЗ (Е81РОЗ): 508,3 (МН+).

Получение (4аК,5З,6аЗ,6ЬК,9аЗ)-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-8-метансульфонил-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 108).

К раствору 2-((4аК,5З,6аЗ,6ЬК,9аЗ)-5-гидрокси-8-метансульфонил-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6, 6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (соединение 107) (74 мг, 0,16 ммоль) в дегазированном метаноле (5 мл) и воде (5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 1н. ЫаОН (180 мкл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционную смесь подкисляли до рН 2, концентрировали, и остаток очищали путем препаративной ЬС-МЗ с получением 11,5 мг указанного в заголовке соединения (выход 17%).

Ή \\1Н (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): млн^-1 7.26 (ά 1Н), 6.33 (άά, 1Н), 6.08 (ί, 1Н), 4.72 (ά 1Н), 4.54 (я, 1Н), 4.23 (ά, 1Н), 4.03 (άά, 1Н), 3.78 (ίά, 1Н), 3.06 (5, 3Н), 3.00 (άά, 1Н), 2.51-2.71 (т, 1Н), 2.39 (άάά, 1Н), 2.17-2.31 (т, 1Н), 2.01-2.17 (т, 3Н), 1.77-1.95 (т, 1Н), 1.58-1.76 (т, 2Н), 1.47 (5, 3Н), 1.09-1.32 (т, 2Н), 1.01 (5, 3Н). ЬС МЗ (Е81 РОЗ): 466,09 (МН+).

Пример 14.

109 110

Получение 2-[(4аК,5З,6аЗ,6ЬК,9аЗ)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-8-(метилфенилкарбамоил)-2-оксо2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил]-2оксоэтилового эфира уксусной кислоты (соединение 109).

Соединение 106 (200 мг, 0,50 ммоль) растворяли в безводном ЬСМ (7 мл) в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (71 мкл, 0,51 ммоль) и Ы-метил-Ы-фенилкарбамоилхлорид (87 мг, 0,51 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и при КТ в течение 3 суток. Смесь разбавляли водой (15 мл) и добавляли 1н. НС1. Водный слой экстрагировали ЬСМ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили (Ма₂ЗО₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем препаративной НРЬС с получением 66 мг чистого соединения (выход 23%).

ЬС-МЗ (ЕЗ1 РОЗ): 563,7 (МН+).

Получение (4аК,5З,6аЗ,6ЬК,9аЗ)-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,

4Ь,5,6,6а,6Ь,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-8-карбоновой кислоты метилфениламида (соединение 110).

К раствору соединения 109 (66 мг, 0,12 ммоль) в дегазированном метаноле (1,5 мл) и воде (1.5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 1н. ЫаОН (117 мкл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Реакционную смесь подкисляли до рН 2, концентрировали, и остаток очищали путем препаративной ЬС-МЗ с получением 21 мг указанного в заголовке соединения (выход 33%).

Ή \\1Н (300 МГц, ПМЗО-άβ млн^-1 7.25-7.38 (т, 3Н), 7.17-7.25 (т, 2Н), 7.06-7.17 (т, 1Н), 6.20 (άά, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 4.64 (Ьг. 5., 1Н), 4.36 (ά, 1Н), 4.04-4.25 (т, 1Н), 3.89 (ά, 1Н), 3.65 (άά, 1Н), 3.40-3.46 (т, 1Н), 3.14 (5, 3Н), 2.98 (άά, 1Н), 2.53-2.65 (т, 1Н), 2.20-2.35 (т, 1Н), 1.84-2.13 (т, 2Н), 1.47-1.69 (т, 2Н), 1.37-1.47 (т, 1Н), 1.35 (5, 3Н), 1.13-1.37 (т, 3Н), 0.92-1.12 (т, 1Н), 0.84 (άά, 1Н), 0.78 (5, 3Н). ЬС МЗ (ЕЗ1 РОЗ): 521,24 (МН+).

Пример 15.

Получение (4аК,5З,6аЗ,6ЬК,9аЗ)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-тиофен-3-илметил-2,4а,4Ь,5,6, 6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты (соединение 111).

К раствору 11 (202 мг, 0,418 ммоль) в ТНР (3 мл) и воде (1 мл) добавляли 1н. ЫаОН (836 мкл, 0,836

- 49 025191 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в открытом сосуде в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. НС1 и лед (30 мл), и водный слой экстрагировали АсОЕ1 (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 202 мг неочищенного материала (количественный выход), который использовали сам по себе без дополнительной очистки.

Ή ММК (300 МГц, БМ3О-б₆) млн^-1 7.42 (бб, 1Н), 7.31-7.35 (т, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.04 (бб, 1Н), 6.16 (бб, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 4.20-4.35 (т, 1Н), 3.89 (Ьг. 5., 2 Н), 3.31-3.58 (т, 2Н), 2.53-2.60 (т, 1Н), 2.22-2.37 (т, 1Н), 1.93-2.20 (т, 3Н), 1.81 (б, 1Н), 1.49-1.71 (т, 3Н), 1.35-1.48 (т, 1Н), 1.39 (5, 3Н), 0.97-1.15 (т, 1Н), 0.96 (5, 3Н), 0.91 (бб, 1 Н). ЬС-М3 (Ε8Σ РО3): 470,13 (МН+).

Соединения, перечисленные в табл. 10, получали, как описано ранее для соединения 111.

Таблица 10

Соединение	Структура	Аналитические данные
112	Г	ЬС М3 (Ε3Ι РОЗ): 490,2 (МН+)

113	Л ζΟΗ	ЬС М3 (Ε3Ι РОЗ): 548,3 (ΜΗ+)
114	X X У й	ЬС М3 (Ε5Ι РОЗ): 528,3 (ΜΗ+)
115	Г Т р Т й р	ЬС М3 (Ε3Ι РОЗ): 506,0 (ΜΗ+)

Пример 16.

Получение (4аК,53,6а3,6ЬК,9а3)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-тиофен-3-илметил-2,4а,4Ь,5, 6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение 116).

В атмосфере азота соединение 111 (110 мг, 0,23 ммоль) суспендировали в безводном ТНР (25 мл), добавляли Ста (карбодиимид) (65 мг, 0,39 ммоль), и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Добавляли метанол (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали, и неочищенное вещество очищали путем препаративной НРЬС с получением 41 мг чистого соединения (выход 37%).

Ή ММК (300 МГц, БМ3О-б₆) млн^-1 7.42 (бб, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.27-7.30 (т, 1Н), 7.01 (бб, 1Н), 6.16 (бб, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 4.18-4.36 (т, 1Н), 3.88 (5, 2Н), 3.66 (5, 3Н), 3.38-3.51 (т, 2Н), 2.53-2.61 (т, 1Н), 2.212.37 (т, 1Н), 1.92-2.18 (т, 3Н), 1.69-1.84 (т, 1Н), 1.46-1.68 (т, 3Н), 1.39 (5, 3Н), 1.32-1.46 (т, 1Н), 0.971.14 (т, 1Н), 0.90 (5, 3Н), 0.86-0.96 (т, 1 Н). ЬС-М3 (Ε3Σ РО3): 484,28 (МН+).

Пример 17.

Получение (4а3,4ЬК,53,6а3,6ЬК,9а3,10а3,10Ь3,123)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо8-(3-фенилпропил)-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]

- 50 025191 фенантрен-6Ъ-карботиокислоты δ-бутилового эфира (соединение 117).

К раствору соединения 114 (100 мг, 0,190 ммоль) в безводном ΌΜΡ (2 мл) в атмосфере азота добавляли карбонилдиимидазол (ΟΌΙ) (61,5 мг, 0,379 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч и при 60°С в течение 30 мин. Затем медленно капали раствор бутилмеркаптана (0,041 мл, 0,379 ммоль) и гидрид натрия (16,68 мг, 0,417 ммоль) в безводном ΌΜΡ (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и лед (50 мл), и водный слой экстрагировали АсОЕ! (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-картриджа δίθ₂ с градиентной элюцией от Ό0Μ до ЭСМ/АсОЕ! 88:12 с получением 66 мг указанного в заголовке соединения (выход 58,1%).

Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) млн^-1 7.08-7.33 (т, 6Н), 6.29 (άά, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 5.50-5.78 (т, 1Н), 5.47 (ά, 1Н), 4.06-4.30 (т, 1Н), 3.44-3.64 (т, 1Н), 3.32-3.44 (т, 1Н), 2.79 (!ά, 2Н), 2.54-2.74 (т, 6Н), 2.182.32 (т, 1Н), 1.94-2.18 (т, 3Н), 1.70-1.94 (т, 4Н), 1.53-1.68 (т, 1Н), 1.49 (5, 3Н), 1.40-1.48 (т, 2Н), 1.251.39 (т, 2Н), 0.87 (5, 3Н), 0.86 (!, 3Н). ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 600,4 (МН+) [α ]η²⁵ = + 150,2° (с = 0,50, СНС13).

Пример 18.

Получение метиламида (4аδ,4ЪΚ,5δ,6аδ,6ЪΚ,9аδ,10аδ,10Ъδ,12δ)-8-(4-хлорбензил)-4Ъ,12-дифтор-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ъ,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ъ, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ъ-карбоновой кислоты (соединение 118).

К раствору соединения 113 (200 мг, 0,375 ммоль) в безводном ΌΜΡ (5 мл) в атмосфере азота добавляли ΟΌΙ (66,8 мг, 0,412 ммоль), и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 2 М раствор метиламина (0,749 мл, 1,498 ммоль) в ТНР, а затем ΌΜΑΡ (диметиламинопиридин) (45,8 мг, 0,375 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч, поскольку некоторое количество карбоновой кислоты все еще присутствовало, осуществляли еще одно добавление 2 М раствора метиламина (1,5 мл, 3,00 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, выливали в 100 мл воды и экстрагировали АсОЕ! (3x70 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество (240 мг) растворяли в МеОН, и остаточную карбоновую кислоту удаляли на картридже Ρδ-НСОу с получением 219 мг неочищенного вещества. Очистка при помощи хроматографической колонки на силикагеле (ΌΟΜ/Α^Εΐ 1/1) позволяет получить 150 мг указанного в заголовке соединения (выход 73%).

Ή ΝΜΚ (300 МГц, ηΜδ()-ά₆) млн^-1 7.27-7.46 (т, 4Н), 7.24 (άά, 1Н), 7.10 (д, 1Н), 6.29 (άά, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 5.50-5.79 (т, 1Н), 5.38 (άά, 1Н), 4.05-4.17 (т, 1Н), 3.91 (ά, 1Н), 3.83 (ά, 1Н), 3.46-3.62 (т, 1Н), 3.343.46 (т, 1Н), 2.61 (ά, 3Н), 2.54-2.59 (т, 1Н), 2.18-2.33 (т, 1Н), 1.97-2.17 (т, 1Н), 1.71-1.86 (т, 1Н), 1.51 1.65 (т, 3Н), 1.49 (5, 3Н), 1.46-1.52 (т, 1Н), 1.39 (άά, 1Н), 0.88 (5, 3Н). ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 547.19 МН+ [α]η²⁵ = + 283,3, (с 0,21, СНС13).

Соединения, перечисленные в табл. 11, получали, как описано ранее для соединения 118 с использованием подходящего спирта, тиола или амина (или соответствующей соли хлоргидратамина):

- 51 025191

Таблица 11

Соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
119	00°· Р	79%	1_С-М5 (Ε5Ι РОЗ): 562,13 (МН+) а]0 25 = + 134,5° (с = 0,57, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ΟΜδΟ-άβ) млн’1 7,44-7,61 (т,2Н), 7.25 (άά, 1 Н), 6.41 да, 1 н), б.зо (άά, 1 н), 6.11 (δ, 1 Н), 5.50-5.82 (т, 1 Н), 5.47 (άά, 1 Н), 4.11 -4.28 (т, 1 Н), 3.79 (ά, 1 Н), 3.72 (ά, 1 Н), 3.34-3.56 (гл, 1 Н), 2.65-2.88 (гл, 2 Н), 2.17-2.30 (т, 2 Н), 2.02-2.17 (т, 2 Н), 1.831.95 (т, 1 Н), 1.70-1.83 (т, 1 Н), 1.50- 1.69 (гл, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.28- 1.47 (т, 4 Н), 0.88 (1, 3 Н), 0.86 (5, 3 Н)
120	Г Т р Т н р	20%	1.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 606,04 (МН+) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-άβ) млн'1 7.29-7.41 (т, 4 Н) 7.24 (άά, 1 Н) 6.29 (άά, 1 Н) 6.12 (5, 1 Н) 5.505.79 (гл, 1 Н) 5.40-5.50 (т, 1 Н) 4.08-4.23 (ΠΊ, 1 Н) 3.96 (ά, 1 Н) 3.80 (ά, 1 Н) 3.34-3.60 (т, 2 Н) 2.61-2.82 (т, 3 Н) 2.02-2.35 (т, 3 Н) 1.771.87 (т, 1 Н) 1.41-1.74 (т, 9Н) 1.22- 1.39 (т, 2 Н) 0.80-0.93 (т, 6 Н)
121	X Т	43%	ЬС-Μδ (Ε3Ι РОЗ): 584,03 (МН+) 1Н ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-(1β) млн 1 7.00-7.34 (т, 6 Н), 6.29 (сМ, 1 Н), 6.11 (5. 1 Н), 5.50-5.84 (т, 1 Н), 5.45 (ά, 1 Н), 4,13-4.23 <ПЛ, 1 Н), 4.06 (1, 2 Н), 3.39-3.51 (т, 1 Н), 3.50 (я, 1 Н), 2.54-2.71 (т, 4 Н), 2.20-2.33 (т, 1 Н), 1.81-2.18 (т, 3 Н), 1.51-1.79 (пп. 7 Н), 1.49(5, 3 Н). 1.22-1.45 (пп, 4 Н), 0.90 (з, 3 Н), 0.86 (1, 3 Н)
122	Г ^Д^СО Р	28%	1_С-М8 (ΕδΙ ΡΟδ): 546,17 (МН+) 'аЬ25 = + 77,08° (с = 0,50, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, 0Μ3Ο-άβ) млн'1 7.54 (1, 1 Н), 7.49 (5, 1 Н), 7.26 (άά, 1 Н), 6.38 (άά, 1 Н), 6.29 (άά, 1 Н), 6.11 (δ, 1 Н), 5.49-5.79 (т, 1 Н), 5.46 (άά, 1 Н), 4.12-4.25 (т, 1 Н), 4.02-4.12 (т, 2 Н), 3.60-3.82 (т, 2 Н), 3.42-3.59 (т, 2 Н), 2.55-2.68 (т, 1 Н), 1 82-2.35 (гл, 4 Н), 1.52-1.80 (т, 4 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.27-1.47 (т, 4 Н), 0.91 (5, 3 Н), 0.90 (1, 3 Н)
123	Г Р	20%	ЬС-Μδ (Ε3Ι РОЗ): 590,14 (МН+) ’н ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) млн 1 7.10- 7.44 (т, 5 Н), 6.29 (άά, 1 Н), 6.12 (5, 1Н), 5.49- 5.82 (т, 1 Н), 5.45 (άά, 1 Н), 4.10-4.27 (т, 1 Н), 4.06 (ΐ, 2 Н), 3.84-3.97 (т, 1 Н), 3.78 (ά, 1 Н), 3.37-3.65 (т, 2 Н), 2.56-2.69 (т, 1 Н), 2.04-2.35 (т, 3 Н), 1.74-1.91 (гл, 1 Н), 1.50- 1.74

- 52 025191

			(т, 4 Η), 1.49 (5, 3Η), 1.17- 1.46 (т, 4 Η), 0.90 (5, 3 Η), 0.88 (1, 3 Η)
124	^СОаЕ! Ρ	33%	ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 608,2 ΜΗ+ Μϋ2ί = + 77.89 (С = 0,44, МеОН) Η ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-ίΙβ) млн’1 7.41 (ЙЙ, 1 Η), 7.27 (ЙЙ, 1 Η), 7.00 (ЙЙ, 1 Η), 6.94 (йй, 1 Η), 6.31 (йй, 1 Η), 6.12 (5. 1 Η), 5.55 (Й, 1 Η), 5.485.79 (т, 1 Η), 4.12-4.22 (т, 3 Η), 4.01 -4.12 (т, 2 Η), 3.69 (Й, ΙΗ), 3.63 (й, 1 Η), 3.39-3.52 (т, 1 Η), 3.34-3.42 (т. 1 Η), 2.57-2.69 (т, 1 Η), 2.00 -2.35 (т, 2 Η), 1.86-2.00 (т, 1 Η), 1.76 (Й, 1 Η), 1.53-1.72 (т, 2 Η), 1.49 (5, ЗН), 1.35-1.47 (пл, 1 Η), 1.20(1, 3 Η), 0.88 (5,3 Η)
125	у 'рмв Ρ	48%	ΙΧ-Μ3 (Ε3Ι РОЗ): 634,2 ΜΗ+ 1Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-йв) млн 7.29-7.40 (т, 4 Н), 7.24 (й, 1 Н). 6.30 (йй, 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.545.77 (т, 1 Н), 5.54 (й, 1 Н), 4.39 (1й, 1 Н). 4.27-4.35 (т, 1 Н), 4.26 (1, 1 Н), 4.10-4.19 (т, 1 Н), 4.00 (Й, 1 Н), 3.83 (йй, 1 Н), 3.45 -3.61 (т, 1 Н), 3.32-3.44 (т, 1 Н), 2.58-2.70 (т, 2 Н), 2.03 -2.25 (т, 4 Н), 1.52-1.87 (т, 4 Н), 1.49 (8, 3 Н), 1.39- 1.47 (т, 1 Н), 0.88 и 0.91 (5, 3 Н)
126	ρ Ρ Τ й Й	48%	ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 548,2 МН+ [ак25 = + 106,2, (с = 0,40, МеОН) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-йв) млн’1 7.31-7.40 (т, 2 Н), 7.20-7.31 (т, 3 Н), 6.29 (ЙЙ, 1 Н), 6.11 (5, 1 Н), 5.49-5.82 (пл, 1 Н), 5.43 (йй, 1 Н), 4.05 -4.20 (т, 1 Н), 3.85 -3.97 (т, 1 Н), 3.81 (й. 1 Н), 3.67 (5, 3 Н), 3.483.60 (т, 1 Н), 3,36-3.45 (т, 1 Н), 2.31 -2.45 (т, 1 Н), 1.99-2.25 (пл, 2 Н), 1.53-1.83 (т, 5 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.36-1.47 (пл. 1 Н), 0.89 (5, 3 Н)
127	ο дд^УРХ Ρ Τ ρ Τ Α ρ	22%	ΙΧ-Μ3 (Ε3Ι РОЗ): 621,21 МН+ [а]0 25 = + 104,8, (с = 0,23, МеОН) Η ΝΜΡ (300 МГц. ХЛОРОФОРМй) млн ’ 7.24- 7.33 (гл, 4 Н), 7.16 (йй, 1 Н), 6.46 (5, 1 Н), 6.40 (йй, 1 Н), 6.15 (Ьг. 5., 1 Н), 5.41 (йййй, 1 Н), 4.40 (й, 1 Н), 4.00 (й, 1 Н), 3.91 (Й, 1 Н), 3.50-3.75 (т, 2 Н), 3.47 (5, 2 Н), 2.79 (Й, 3 Н), 2.09-2.62 (т, 5 Н), 1.65-1.94 (т, 4 Н), 1.55 (5, 3 Н), 1.50 (йй, 1 Н), 0.96 (5, 3 Н)
128	^согв Ρ	40%	1_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 636,23 МН+ [аЪ25 = + 133,0 (С = 0,131; СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜΘΟ-йв) млн’1 7.29-7.41 (т, 4 Н), 7.25 (ЙЙ, 1 Н), 6.30 (ЙЙ, 1Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.565.78 (т, 1 Н), 5.54 (й, 1 Н), 4.144.20 (т, 1 Н), 4.10 (ЦЙ, 2 Н), 3.98 (й, 1 Н), 3.84 (й, 1 Н), 3.69 (й, 1 Н), 3.63 (Й, 1 Н), 3.43-3.56 (т, 1 Н),

- 53 025191

			3.34-3.42 (ш, 1 Н), 2.55-2.67 (т, 1 Н), 2.00-2.28 (т, 3 Н), 1.77- 1.90 (т, 1Н), 1.52- 1.76 (т, 3 Н), 1.49 (5, ЗН), 1.42- 1.48 (т, 1 Н), 1.20 (1, 3 Н), 0.86 (5, 3 Н)
129	ϊ	22%	1_С-М3 (Ε5Ι РОЗ): 623,2 МН+ [а]0 25 = + 179,0 (С = 0,26, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ5Ο-86) млн’1 7.64 (Ьг. 5., 1 Η), 7.11-7.40 (т, 10 Н), 6.30 (88, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 5.515.77 (т, 1 Н), 5.46 (сМ. 1 Н), 4.31 4.53 (т, 1 Н), 4.05-4.24 (т, 2 Н), 3.87 (з, 2 Н), 3.46- 3.58 (т, 1 Н), 3.37-3.47 (т, 1 Н), 2.56-2.62 (т, 1 Н), 2.06-2.32 (т, 2 Н), 1.75-1.92 (т, 1 Н), 1.52-1.71 (т, 4 Н), 1.50 (5, 3 Н), 1.35-1.46 (т, 1 Н), 0.92 (5, 3 Н)
130	Ρ	61%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 561,2 МН+ [а]с 25 = + 189,7 (с = 0,23, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-8β) млн 1 7.33-7.40 (т, 2 Н) 7.27-7.32 (т, 2 Н) 7.25 (88, 1 Н) 6.29 (80,1 Н) 6.12 (5, 1 Н) 5.46-5.80 (т, 1 Н) 5.40 (88, 1 Н) 4.07-4.24 (т, 1 Н) 3.78-4.06 (т, 2 Н) 3.59-3.79 (т, 1 Η) 3.353.57 (т, 1 Н) 2.77 (5, 3 Η) 2.68 (Ьг. 5., 3 Н) 2.56-2.71 (т, 2 Н) 2.06-2.37 (т, 2 Н) 1.83-2.01 (т, 1 Η) 1.521.70 (т, 3 Н) 1.49 (5, ЗН) 1.39 (88, 1 Н) 0.89 (5, 3 Н)
131	г х?Ау'о<| Ρ	54%	ЬС-МЗ (Ε8Ι РОЗ): 637,34 МН+ [а]о25 = + 145,1 (с 0,136, СНСЬ) Η ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-8β 353К) млн’1 7.10-7.46 (т, 10 Η) 6.27 (88, 1 Н) 6.10-6.18 (т, 1 Η) 5.61 (8888, 1Н)5.12- 5.25 (т, 1 Н) 4.53-4.66 (т, 1 Η) 4.36-4.53 (т, 1 Η) 4.13 -4.27 (т, 1 Η) 3.93 -4.08 (т, 1 Н) 3.85 (8, 1 Η) 3.75 (8, 1 Н) 3.39 (1, 1 Н) 2.74 (з, 3 Н) 2.54 -2.66 (т, 1 Н) 2.162.39 (т, 3 Н) 2.02 (81, 1 Н) 1.551.79 (т, ЗН) 1.53 (з, 3 Н) 1.42 (88, 1 Н) 1.01 (з, 3 Η)
132	УУУГма Р	56%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 615,28 МН+ Га]0 25 = + 134,3 (с = 0,2, МеОН) Η ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-8β) млн'1 7.80 (1, 1 Η), 7.27-7.38 (т, 4 Н), 7.24 (88, 1 Н), 6.30 (88, 1 Η), 6.12 (з, 1 Η), 5.52-5.77 (т, 1 Н), 5.50 (88, 1 Н), 4.09-4.23 (т, 1 Н), 3.783.97 (т, 4 Н), 3.45 -3.60 (т, 1 Н), 3.34- 3.46 (т, 1 Н), 2.55 -2.69 (т, 1 Н), 2.03 -2.41 (т, 3 Н), 1.75-1.92 (т, 1 Н), 1.50-1.72 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.41 (88, 1 Н), 0.89(5, 3 Н)

- 54 025191

133	X Д/Т й Р	60%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 572,37 МН+ [а]0 25 = + 132,7 (с = 0,2, МеОН) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-й6) млн1 3,00 ((, 1 Н), 7,33 (т, 4 Н), 7.24 (ЙЙ, 1 Н), 6.29 (сМ, 1 Н), 6.12 (а, 1 Н), 5,51-5.78 (т, 1 Н), 5.48 (ЙЙ, 1 Н), 4.17 (йй, 1 Н), 4.08-4.13 (т, 1 Н), 4.03 (йй, 1 Н), 3.95 (й, 1 Н), 3.86 (й, 1 Н), 3.48-3.63 (т, 1 Н), 3.34-3.49 (т, 1 Н), 2.54 -2.70 (т, 1 Н), 2.172.36 (ПП, 2 Н), 2.01-2.17 (ГЛ, 1 Н), 1.71-1.91 (т, 1 Н), 1.54-1.71 (т, 3 Н), 1.33-1.52 (т, 1 Н), 1.49 (5, 3 Н), Э.89 (5, 3 Н)
134	г Р	23%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 586,36 МН+ [а]0 25 = + 149,7 (о = 0,2, МеОН) Η ΝΜΚ (300 МГц, ЭМЗО-йе 353К) млн1 7.28-7.37 (ΠΊ, 4 Н), 7.25 (ЙЙ, 1 Н), 6.28 (йй, 1 Н), 6.14-6.20 (т, 1 Н), 5.60 (ЙЙЙЙ, 1 Н), 5.24 (Й, 1 Н), 4.38 (й, 1 Н), 4.32 (й, 1 Н), 4.15 4.26 (т, 1 Н), 3.96 (й, 1 Н), 3.853.92 (гл, 1 Н), 3.84 (й, 1 Н), 3.40 (1, 1 Н), 2.89 (а, 3 Н), 2.53 -2.71 (т, 1 Н), 2.12-2.44 (т, 3 Н), 1.92 -2.11 (т, 1Н), 1.55-1.82 (т, 3 Н), 1.52 (а, ЗН), 1.43 (йй, 1 Н), 0.95 (а, 3 Н)

Пример 19.

Получение хлорметилового эфира (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карбоновой кислоты (соединение 135).

К раствору соединения 114 (120 мг, 0,227 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (62,9 мг, 0,455 ммоль) и бромхлорметан (0,075 мл, 1,137 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 25 ч.

Реакционную смесь разбавляли ΛοΟΕί (40 мл), и органический слой промывали 5% NаΗСΟз, водой и рассолом, сушили (Να₂δΟ.₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от ЭСМ до ^СΜ/ΑсΟΕΐ 85:15 с получением 31,5 мг указанного в заголовке соединения (выход 24%).

Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜδΟ-φ) млн^-1 7.08-7.34 (т, 6Н), 6.29 (йй, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 5.95 (й, 1Н), 5.92 (й, 1Н), 5.53-5.80 (т, 1Н), 5.53 (йй, 1Н), 4.10-4.24 (т, 1Н), 3.43-3.72 (т, 2Н), 2.54-2.70 (т, 4Н), 2.18-2.34 (т, 2Н), 2.04-2.19 (т, 1Н), 1.80-1.95 (т, 1Н), 1.60-1.80 (т, 5Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.49 (5, 3Н), 1.38-1.47 (т, 1Н), 0.94 (5, 3Н). ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 576,07 (МН+).

Соединения, перечисленные в табл. 12, получали, как описано ранее для соединения 135.

- 55 025191

Таблица 12

Соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
136	С! Г ΤΗ Р	17%	ЬС-МЗ (Ε8Ι РОЗ): 537,98 (МН+) [а]0 25 = + 52,92° (с = 0,39, СНС13) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-й6) млн’1 7.54 (ί, 1 Н), 7.50 (5,1 Н), 7.25 (йй, 1 Н), 6.38 (ά, 1 Н), 6.30 (άά, 1 Н), 6.11 (5, 1 Н), 5.97 (й, 1 Н), 5.91 (ά, 1 Н), 5.55-5.81 (гл, 1 Н), 5.54 (ά, 1 Н), 4.10-4.31 (т. 1 Н), 3.72 (Ьг. з., 2 Н), 3.37-3.63 (т,2Н), 2.032.36 (т, 3 Н), 1.81-1.95 (т, 1 Н), 1.53-1.79 (т, 3 Н), 1.49 (δ, 3 Н), 1.38-1.48 (т, 2 Н), 0.95 (5, 3 Н)
137	г0' ё	49% Белое твердое вещество	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 582,18 МН+ ГсгЬ2® = + 86,30 (с = 0,2, СНС13) Η ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-0θ) млн'1 7.21-7.41 (ГЛ, 5 Н), 6.29 (ЙЙ, 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.96 (т, 1 Н), 5.93 (О, 1 Н), 5.54-5.74 (т, 1 Н), 5.52 (йй, 1 Н), 4.044.20 (т, 1 Н), 3.90-4.03 (т, 1 Н), 3.80 (й, 1 Н), 3.49-3.68 (т, 2 Н), 2.56-2.61 (т, 1 Н), 2.042.25 (т, 2 Н), 1.54-1.87 (т, 5 Н), 1.49 (δ, 3 Н), 1.39- 1.47 (т. 1 Н), 0.94 (δ, 3 Н)
138	[''ОН Р	31%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 578,22 МН+[а]о = + 72,73, (с = 0,52, МеОН) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) млн'1 7.29-7.34 (гл, 2 Н), 7.23 -7.29 (т, 2 Н), 7.15 (йй, 1 Н). 6.48 (δ, 1 Н), 6.42 (йй, 1 Н), 5.40 (йййй, 1 Н), 4.19-4.47 (т, 3 Н), 4.07 (5, 2 Н), 3.60-3.92 (т, 4 Н), 2.33-2.64 (т, 1Н), 2.09-2.33 (т, 2 Н), 1.61-1.93 (т, 3 Н), 1.54 (5, ЗН), 1.17-

Пример 20.

| 1.50 (т, 2 Η), 1.05 (5, ЗН)~

(4аδ,4ЬК,5δ,6аδ,6ЬК,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3-фенилпропил)-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты (139).

Смесь соединения 114 (220 мг, 0,17 ммоль) и СТО (135 мг, 0,834 ммоль) в безводном ΌΜΡ (4 мл) перемешивали при 65°С в атмосфере азота в течение 1 ч 30 мин. Смесь охлаждали при КТ, затем при 0°С; к смеси добавляли свежеприготовленный раствор тиоуксусной кислоты (0,096 мл, 1,334 ммоль) и гидрида натрия (50,0 мг, 1,251 ммоль) в безводном ΌΜΡ (2 мл), и получающийся в результате раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем добавляли 2-бромацетонитрил (0,119 мл, 1,710 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь распределяли между АсОЕ( (40 мл) и водой (30 мл), и органическую фазу отделяли; водный слой экстрагировали АсОЕ! (2x40 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Να₂δ0.₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от ИСМ до ИСМ/АсОЕ! 90:10 с получением 100 мг указанного в заголовке соединения (выход 41,2%).

Ή ΝΜΚ (300 МГц, ^ΜδО-Ц₆) млн^-1 7.05-7.34 (т, 6Н), 6.29 (ЦЦ, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 5.55 (ЦЦ, 1Н), 5.495.82 (т, 1Н), 4.12-4.24 (т, 1Н), 3.96 (Ц, 1Н), 3.89 (Ц, 1Н), 3.46-3.67 (т, 1Н), 3.33-3.45 (т, 1Н), 2.54-2.84 (т, 5Н), 1.99-2.33 (т, 3Н), 1.49 (5, 3Н), 1.42-1.93 (т, 7Н), 0.92 (5, 3Н). ЬС-Μδ ΡОδ): 583,98 (МН+) [α ]п²⁵ = + 118,2° (с = 0,49, СНС13).

Соединения, перечисленные в табл. 13, получали, как описано ранее для соединения 139, и подходящего бромэтанового производного:

- 56 025191

Таблица 13

Соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
140	г тДТО	17%	.С-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 545,09 (МН+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜδΟ-сУ млн ' 7.47-7.63 (т, 2 Н), 7.25 (с!с1, ι н), 6.41 (ί, 1 н), б.зо (аа, 1 н), 3.09-6.16 (т, 1 Н), 5.56 (аа, 1 Н), 5.49-5.73 (т, 1 Н), 4.10-4.26 (т, 1 ч), з.93 (а, 1 н), з.8б (а, 1 н), з.зз (а, 1 н), з.7б (а, 1 н), з.49 (а, 1 Н), 3.33-3.44 (т, 1 Н), 2.552.70 (т, 1 Н), 2.02-2.35 (т, 3 Н), 1.81 -1.97 (т, 1 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.41 -1.79 (т, 4 Н), 0.91 (5, 3 Н)
141	г Р	20%	-С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 589,07 (МН+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, омзо-ав) млн'1 7.31-7.37 (т, 4 Н) 7.19-7.27 (т, 1 н) б.зо (аа, 1 н) 6.12 (з, 1 Н) 5.47-5.79 (т, 2 Н) 4.09-4.22 (т, 1 Н) 3.99 (а, 1 Н) 3.77-3.91 (т, 3 Н) 3.45-3.61 (т, 1 Н) 3.323.46 (пп, 2 Н) 2.02-2.26 (т, 2 Н) 1.74-1.91 (т, 1 Н) 1.57-1.74 (т, 2 Ч) 1.41-1.56 (т, 5 Н) 0.90 (5, 3 Н)
142	с	33%	.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 554,046 (МН+) а]0 25 = + 78,43° (С = 0,43, СНСЬ) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-бд) млн’17.56 (а, 2 н), 7.24 (аа, 1 Н), з.4о (ί, 1 н), б.зо (аа, 1 н), 6.12 (5, 1 Н), 5.55-5.83 (т, 1 Н), 5.485.54 (т, 1 Н), 5.09 (а, 1 Н), 5.04 (а, 1 Н), 4.03-4.30 (т, 1 Н), 3.81 (а, 1 н), 3.75 <а, 1 н), з.43-з.ео (т, 1 Н), 3.33-3.44 (т, 1 Н), 2.572.66 (т, 1 Н), 2.02-2.25 (т, 3 Н), 1.82- 1.94 (т, 1 Н), 1.54-1.77 (т, ЗН), 1.49(5, ЗН), 1.39-1.48 (т, 1 Ч), 0.91 (5, 3 Н)
143	Р	12% Белое твердое вещество	.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 592,13 (МН+)
144	г 0,-У3 а Ην^:ΡΛ ρ ДлТ Р	7%	.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 561,04 МН+ а]0 25 = + 30,46 (с = 0,195, СНСЬ) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, 4ЦЕТОНИТРИЛ-а3) млн1 7.32 (аа, 1 н), 7.21 <аа, 1 н), 6.99-7.02 (т, 1 н), 6.97 (аа, 1 н), 6.31 <аа, 1Η), 6.21-6.27 (т, 1 Н), 5.50 (аааа, 1 н), 4.28-4.39 (т, 1 н), 4.23 (а, 1 н),4.17(а, 1Н), 3.69 (а, 1 Н), 3.60 (а, 1 Н), 3.47-3.54 (т, 1 Ч), 3.32-3.45 (т, 1 Н), 2.48 -2.83 (т, 1 Н), 2.21-2.40 (т, 2 Н), 2.012.11 (т, 1 Н), 1.55-1.85 (т, 5 Н),

- 57 025191

			1.53(5, 3 Η), 0.99 (5,3 Η)
145	Г й	67%	1.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 596,16 ΜΗ+ [α]ο25 = + 137,2 (с = 0,136, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) млн'1 7.23-7.32 (т,4Н), 7.11 <сИ, 1 Н), 6.47 (5, 1 Н), 6.40 (сИ, 1 Н), 5.41 (йсМа, 1 Н), 5.02 (ό, 1 Н), 4.71 (б, 1 Н), 4.32-4.48 (т, 1 Н), 3.96 (б, 1 Н), 3.88 (0, 1 Н), 3.41-3.68 (т, 2 Н), 2.12-2.70 (т, 5 Н), 1.66- 1.89 (т, 3 Н), 1.55 (5, 3 Н), 1.42- 1.53 (Ш, 2 Н), 1.02(5, ЗН)
146	Ρ	36%	1_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 646, 19 МН+ [а] о25 = + 168,3 (с = 0,127, СНС13) 1Н ΝΜΡ (300 МГц, βΜ5Ο-06) млн'1 7.33 (5, 4 Н), 7.24 (СМ, 1 Н), 8.30 (СМ, 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.485.78 (т, 1 Н), 5.45 (СИ, 1 Н), 4.064.28 (т, 1 Н), 3.97 (Ц, 1 Н), 3.82 (с), 1 Н), 3.45-3.63 (т, 1 Н), 3.333.45 (гл, 1 Н), 2.94 (1, 2 Н), 2.542.69 (т, 2 Н), 2.35-2.47 (гл, 1 Н), 2.02-2.35 (гл, 2 Н), 1.75-1.90 (гл, 1 Н), 1.50-1.75 (т, 4 Н), 1.49 (5, 3 Н), 0.86 (5, 3 Н)
147	г τΥ+Ο-	27%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 596,08 МН+ Гак25 = + 238,3 (с = 0,18, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜ3Ο-(1β) млн1 7.33 (5, 4 Н), 7.24 (с), 1 Н), 8.30 (сЮ. 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.505.78 (т, 1 Н), 5.39-5.50 (т, 1 Н), 4.45 (т, 2 Н), 4.09-4.22 (т, 1 Н), 3.98 (с1, 1 Н), 3.83 (ΰ, 1 Н), 3.343.57 (т, 2 Н), 3.12 (сП, 2 Н), 2.552.62 (т, 1 Н), 2.02-2.25 (т, 2 Н), 1.52- 1.89 (т, 6 Н), 1.49 (5, ЗН), 0.86 (5, 3 Н)
148	ΟΗ >0Η |^%Ρ3 7^0- Ρ	22%	1_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 678,18 МН+ [а]0 25 = + 143,2 (с = 0,1535, МеОН) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-с1е +ТРА) млн’1 7.29-7.45 (т, 4 Н), 7.25 (С|, 1 Н), 6.29 (<1с1, 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.49-5.85 (ПП, 1 Н), 5.44 (Ьг. 5., 1 Н), 4.11 -4.20 (т, 1 Н), 4.00 (б, 1 Н), 3.84 (б, 1 Н), 3.473.63 (т, 1 Н), 3.36-3.47 (гл, 1 Н), 3.20 (5, 2Н), 2.57-2.71 (т, 1 Н), 2.01 -2.33 (гл, 3 Н), 1.51-1.92 (т, 4 Н), 1.48(5, ЗН), 1.39- 1.48 (т, 1 Н), 0.86 (5, 3 Н)

- 58 025191

149	г Р	18%	1.С-МЗ (Ε8Ι РОЗ): 594,11 МН+ [а]0 25 = + 194,5 (с = 0,0975, СНС13) ’н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-Й6) млн'1 7.31-7.39 (т, 4 Н), 7.24 (йй, 1 Н), 6.30 (йй, 1 Н), 6.13 (5, 1Н), 5.51 -5.78 (т, 1 Н), 5.47 (ЙЙ, 1 Н), 4.95 (5, 2 Н), 4.05-4.26 (т, 1 Н), 3.97 (Й, 1 Н), 3.83 (Й, 1 Н), 3.453.61 (т, 1 Н), 3.35 -3.47 (т, 1 Н), 3.19 (5, 3 Н), 2.55-2.69 (т, 1 Н), 2.03-2.29 (т, 3 Н), 1.77- 1.94 (т, 1 Н), 1.50-1.77 (т, 4 Н), 1.49(5, 3 Н), 0.87 (5, 3 Н)
150	.Ζ~ΟΝ /ГА'’'.. ХХми Р	9%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 603,2 МН+ ГаЬ25 = + 134,9 (с = 0,29, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) млн'1 7.24-7.36 (т, 4 Н) 7.14 (йй, 1 Н) 6.47 (5, 1 Н) 6.41 (йй, 1 Н) 5.25-5.54 (т, 1 Н) 4.39 (йй, 1 Н) 3.85 -4.03 (т, 2 Н) 3.46 -3.65 (т, 2 Н) 3.18 (сП, 1 Н) 2.94 (СП, 1 Н) 2.59-2.85 (т, 2 Н) 2.39-2.59 (т, 1 Н) 2.13 -2.39 (т, 4 Н) 1.63-1.88 (пп, 4 Н) 1.54 (5, 3 Н) 1.46- 1.53 (т, 1 Н) 1.00 (5, 3 Н)
151	|^'‘ОЕ1 ЛЕЮ’ Р	21%	1.С-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 622,27 МН+ [а]0 25 = + 175,2 (С = 0,1105; СНСЬ) ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-Й6) млн'1 7.28-7.41 (т, 4 Н) 7.25 (ЙЙ, 1 Н) 6.29 (ЙЙ, 1 Н) 6.12 (5, 1 Н) 5.50-5.80 (т, 1 Н) 5.46 (5, 1 Н) 4.15 (Й, 1 Н) 3.97 (Й, 1 Н) 3.81 (Й, 1 Н) 3.33-3,63 (т, 6 Н) 2.94 (1, 2 Н) 2.53-2.62 (т, 1 Н) 2.02-2,35 (т, 3 Н) 1.76- 1.89 (т, 1 Н) 1.511.76 (т, 3 Н) 1.49 (5, ЗН) 1.411.46 (т, 1 Н) 1.12 (1, 3 Н) 0.86 (5, 3 Н)
152	^ОАс ;/г/'с Р	48%	1.С-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 622,25 МН+ [а]0 25 = + 194,7 (с = 0,2465; СНС13) ’н ΝΜΡ (300 МГц, 0М30-й9) млн1 7.27-7.36 (т, 4 Н), 7.24 (йй, 1 Η), 6.30 (йй, 1Н), 6.12 (в, 1 Η), 5.51-5.78 (т, 1 Н), 5.49 (йй, 1 Н), 5.37 (й, 1 Н), 5.30 (й, 1 Н), 4.074.25 (т, 1 Н), 3.98 (Й, 1 Н), 3.81 (Й, 1 Н), 3.47-3.62 (т, 1 Н), 3.35 3.47 (т, 1 Н), 2.55-2.71 (т, 1 Н), 2.07-2.31 (т, 2 Н), 2.04 (5, 3 Н), 1.81 (сП, 1 Н), 1.51-1.72 (т, 5 Н), 1.49(5, ЗН), 0.86(5, ЗН)

- 59 025191

153	Р	66%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 632,32 МН+ [а]с“ = + 186,4 (с = 0,0985, СНС13) 1Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-кв) млн4 7.32 (5, 4 Н), 7.23 (кк, 1 Н), 8.30 (кк, 1 Н), 6.13 (5, 1 Н), 5.565.79 (т, 1 Н), 5.54 (кк, 1 Н), 4.084.24 (т. 1 Н), 4.00 (к, 1Н), 3.83 (к, 1 Н), 3.76 (я, 2 Н), 3.46-3.62 (т, 1 Н), 3.34-3.46 (т, 1 Н), 2.572.72 (т, 1 Н), 2.02-2.38 (т, 3 Н), 1.84 (ккк, 1 Н), 1.51-1.74 (т, 4 Н), 1.49 (з, 3 Н), 0.86(3, 3 Н)
154	о А Р	36%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 620,29 МН+ [а]с 25 = + 155,2 (С = 0,1575, СНСЬ) 1Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ке) млн'1 7.28-7.42 (т, 4 Н), 7.25 (кк, 1 Н), 6.30 (кк, 1 Н), 6.12 (3, 1 Н), 5.54-5.82 (ПЛ, 1 Н), 5.52 (кк, 1 Н), 4.08-4.22 (ПЛ, 1 Н), 3.98 (к, 1 Н), 3.83 (к, 1 Н), 3.74 (з, 2 Н), 3.423.59 (т, 1 Н), 3.32-3.42 (т, 1 Н), 2.56-2.70 (пл, 1 Н), 2.53 (я, 2 Н), 2.03 -2.31 (т, 3 Н), 1.52-1.90 (т, 4 Н), 1.49 (з, ЗН), 1.41-1.48 (т, 1 Н), 0,96 (1, 3 Н), 0.86 (з, 3 Н)
155	А г	51%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 602,3 МН+ [а]с 26 = + 185,2 (с = 0,1805, СНС13) 1Н ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-кв) млн4 7.28-7.42 (т, 4 Н), 7.24 (к, 1 Н), 6.30 (кк, 1 Н), 6.12 (з, 1 Н), 5.50-5.78 (т, 1 Н), 5.48 (кк, 1 Н), 4.09-4.22 (пл, 1 Н), 3.96 (к, 1 Н), 3.83 (к, 1 Н), 3.53 (я, 2 Н), 3.453.50 (т, 1 Н), 3.34- 3.45 (т, 1 Н), 2.58-2.71 (пл, 1 Н), 2.18-2.36 (пл, 2 Н), 2.03-2.16 (т, 1 Н), 1.80-1.88 (т, 1 Н), 1.78 (1, 3 Н), 1.52-1.73 (т, 3 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.41-1.47 (т, 1 Н), 0.87 (з, 3 Н)
156	о л Р	77%	Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 606,26 МН+ Мс25 = + 183,5 (С = 0,5, МеОН) Η ΝΜΡ (300 МГц, ОМЗО-ке) млн4 7.35 (т, 4 Н), 7.25 (к, 1 Н), Э.ЗО (кк, 1 Н), 6,12 (з, 1 Н), 5.555.74 (пл, 1 Н), 5.51 (к, 1 Н), 4.074.25 (пл, 1 Н), 3.98 (к, 1 Н), 3.84 (к, 1Н), 3,75 (з, 2Н), 3.44- 3.58 (пл, 1 Н), 3.31 -3.44 (т, 1Н), 2.552.62 (т, 1 Н), 2.04-2.30 (пл, 3 Н), 2.18 (з, 3 Н), 1.68- 1.94 (т, 2 Н), 1.49 (з, 3 Н), 1.39- 1.68 (т, 3 Н), 0.86 (з, 3 Н)

Пример 21.

Получение 8-йодметилового эфира (4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,128)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-8-(3-фенилпропил)-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты (соединение 157).

К раствору соединения 143 в ацетоне (4 мл) добавляли йодид натрия (122 мг, 0,811 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 9 ч. Реакционную смесь разбавляли АсОЕ! (50 мл), и водный слой промывали водой, 10% тиосульфатом натрия, 5% бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали.

Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от АсОЕ1/петролейный эфир 5:95 до АсОЕ1/петролейный эфир 30:70 с получением 16 мг ука- 60 025191 занного в заголовке соединения (выход 34,6%). ЬС-МЗ (ЕЗ1 РОЗ): 684,2 (МН+).

Получение З-фторметилового эфира (4аЗ,4ЬК,5З,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,12З)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3-фенилпропил)-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-карботиокислоты (соединение 158).

К раствору соединения 157 (16 мг, 0,023 ммоль) в ацетонитриле (7 мл), добавляли фторид серебра (41,6 мг, 0,328 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в темноте в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через хлопчатобумажный слой и концентрировали с получением 28 мг неочищенного материала, который очищали на картридже КР18 в ацетонитриле с получением 13 мг смеси, содержащей желаемый продукт. Смесь дополнительно очищали при помощи картриджа ЗЮ₂ с градиентной элюцией от ЛсОЕШСМ 15:85 до ЛсОЕШСМ 30:70 с получением 2,1 мг указанного в заголовке соединения (выход 16%).

Ή \\1Н (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ф₆) млн^-1 7.16-7.33 (т, 5Н), 7.12 (άά, 1Н), 6.46 (5, 1Н), 6.40 (άά, 1Н), 6.01 (άά, 1Н), 5.64 (άά, 1Н), 5.41 (άάάά, 1Н), 4.25-4.50 (т, 1Н), 3.52-3.74 (т, 2Н), 2.76-2.94 (т, 2Н), 2.64-2.76 (т, 2Н), 2.41-2.64 (т, 1Н), 2.23-2.40 (т, 2Н), 1.65-2.19 (т, 6Н), 1.48 (Ьг. 5., 1Н), 1.28 (5, 3Н), 1.221.36 (т, 2Н), 1.03 (5,3Н). ЬС-МЗ (ЕЗ1 РОЗ): 575,90 (МН+).

Соединения, перечисленные в табл. 14, получали, как описано ранее для соединения 158, начиная с подходящего кислотного производного:

Таблица 14

Соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
159		46%	ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 582,16 МН+ [а]0 25 = + 181,2 (с = 0,13, СНС13) Ή ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜδΟ-άβ) млн 1 7.28-7.43 (пл, 4 Н), 7.24 (аа, 1 Н), 5.30 (аа, 1 Н), 6.12 (5, 1 Н), 5.87 (аа, 1 н), 5.77 (аа, 1 н), 5.52-5.74 (т, 1 н), 5.49 (аа, 1 н), 4.08-4.23 (т, 1 Н), 3.97 (а, 1 Н), 3.85 (а, 1 Н), 3.45-3.60 (т, 1 Н), 3.34-3.46 (т, 1 Н), 2.56-2.69 (т, 1 Н), 2.02-2.37 (ПП, 3 Н), 1.85 (СИ, 1 Н), 1.50- 1.78 (т,4Н), 1.49 (5, 3 Н), 0.88 (5, 3 Н)

Пример 22.

т

2-[(4аК,5З,6аЗ,6ЬК,9аЗ)-5-Гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3-фенил-пропил)-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты (соединение 160) получали с выходом 79%, приводя во взаимодействие промежуточное соединение 7 с 3-фенилпропилгидроксиламином, как описано ранее для соединения 9 (пример 3).

Получение 2-[(4а5,6аЗ,6ЬК,9аЗ)-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3-фенилпропил)-2,4а,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь,11,12-додекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1 -а] фенантрен-6Ь-ил] -2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (соединение 161).

К раствору соединения 160 (403 мг, 0,736 ммоль) в ЭМР (8 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (0,268 мл, 3,31 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,172 мл, 2,207 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3,5 ч и при КТ в течение ночи.

Реакционную смесь выливали в лед и рассол (40 мл), и водный слой экстрагировали АсОЕ1 (3x40 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили (Ыа₂ЗО₄) и концентрировали.

Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от ЬСМ до ЬСМ/АсОЕ1 85:15 с получением 211 мг чистого соединения (выход 54,1%). ЬС-МЗ (ЕЗ1 РОЗ): 530,4 (МН+).

Получение 2-[(4аЗ,4ЬК,5З,6аЗ,6ЬК,9аЗ)-4Ь-хлор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-8-(3-фенилпропил)-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил]2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (соединение 162).

- 61 025191

К раствору соединения 161 (211 мг, 0,398 ммоль) в ТНР (12 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор перхлорной кислоты (0,073 мл, 1,214 ммоль) в воде (164 мкл), а затем 1,3-дихлор-5,5диметилгидантоин (57 мг, 0,289 ммоль). Через 5 минут охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Осуществляли дополнительное добавление 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (57,0 мг, 0,289 ммоль) и перхлорной кислоты (0,073 мл, 1,215 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 1 ч. Реакционную смесь выливали в 0,64% раствор МаН3О₃ (100 мл), а затем добавляли твердый МаС1. Водный слой экстрагировали АсОЕ( (3x75 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (безводный Ма₂3О₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от БСМ до БСМ/АсОЕ1 70:30 с получением 112 мг указанного в заголовке соединения (выход 48,3%). ЬС-М3 (Е3I РО3): 582,3 (МН+).

Получение (4а3,4ЬК,53,6а3,6ЬК,9а3)-4Ь-хлор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-8(3-фенилпропил)-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-а] фенантрен-2-она (соединение 163).

К раствору соединения 162 (112 мг, 0,192 ммоль) в МеОН (8 мл) и ТНР (5,00 мл) (дегазированные растворители) в атмосфере азота при 0°С добавляли К₂СО₃ (39,9 мг, 0,289 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. НС1 и лед (50 мл), и водный слой экстрагировали АсОЕ( (3x60 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал затем очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от АсОЕ(/БСМ 5:95 до АсОЕ1/БСМ 40:60 с получением 73 мг указанного в заголовке соединения (выход 70,3%).

Ή ММК (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) млн^-1 7.29-7.34 (т, 1Н), 7.11-7.25 (т, 5Н), 6.37 (бб, 1Н), 6.11 (ί, 1Н), 4.87 (б, 1Н), 4.60 (Ьг. 5., 1Н), 4.22 (б, 1Н), 3.75-3.88 (т, 1Н), 3.59-3.75 (т, 1Н), 2.88-3.16 (т, 2Н), 2.682.79 (т, 2Н), 2.54-2.70 (т, 3Н), 2.36-2.53 (т, 2Н), 2.19-2.33 (т, 1Н), 1.99-2.17 (т, 2Н), 1.71-1.93 (т, 3Н), 1.67 (5, 3Н), 1.60 (бб, 1Н), 1.40-1.54 (т, 1Н), 1.00 (5, 3Н). ЬС-М3 РО3): 540,01 (МН+).

Соединение 164 получали, как описано ранее для соединения 163, приводя промежуточное соединение 7 во взаимодействие с М-пара-хлорбензилгидроксиламином.

Таблица 15

Соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
164	ОН X X X я	21%	ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 546,48 (МН+) 'Η ΝΜΡ (300 МГц, ϋΜδΟ-ύβ) млн 1 7.08-7.45 (гп, 5 Н), 6.23 (ύύ, 1 Н), 5.99 ((, 1 Н). 5.51 (ύ, 1 Н). 4.70 (Ьг. 5., 1 Н), 4.27-4.45 (пл, 1 Н), 4.08 4.25 (т, 1 Н), 3.92 (ύύ, 1 Н), 3.853.93 (т, 1 Н), 3.68-3,84 (т, 1 Н), 3.44-3.58 (т, 1 Н), 3.34-3.45 (т, 1 Н), 2.56-2,72 (т, 2 Н), 2.21-2.43 (т, 3 Н), 2.00-2.17 (т, 1 Н), 1.72-1.88 (т, 1 Н), 1.60 (5, ЗН), 1.46-1.59 (т, 3 Н), 1.34- 1.44 (пл, 1 Н), 0.83 (5, 3 Н)

Пример 23.

Получение 2- ((4а3,4ЬК,53,6а3,6ЬК,9а3,10а3,10Ь3,123)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2оксо-8-тиофен-2-илметил-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксоэтилового эфира пропионовой кислоты (соединение 165).

К раствору 37 в безводном дихлорметане (15 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли триэтиламин (0,161 мл, 1,155 ммоль) и пропионилхлорид (0,100 мл, 1,155 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,080 мл, 0,577 ммоль) и пропионилхлорида (0,050 мл, 0,577 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Смесь разбавляли БСМ (60 мл), и органическую фазу промывали 1н. НС1, водой и рассолом, сушили (Ма₂3О₄) и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-картриджа силикагеля с градиентной элюцией от БСМ до БСМ/АсОЕЬ 85:15 с получением 248 мг 104 (выход 75%).

Ή ММК (300 МГц, БМ3О-б₆) млн^-1 7.44 (бб, 1Н), 7.27 (бб, 1Н), 7.00 (бб, 1Н), 6.96 (бб, 1Н), 6.31 (бб, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 5.58 (б, 1Н), 5.37-5.81 (т, 1Н), 4.76 (б, 1Н), 4.64 (б, 1Н), 4.20-4.26 (т, 1Н), 4.21 (б, 1Н), 4.01 (б, 1Н), 3.45-3.63 (т, 1Н), 3.32-3.38 (т, 1Н), 2.59-2.71 (т, 1Н), 2.38 (д, 2Н), 2.08-2.31 (т, 3Н), 1.94- 62 025191

2.05 (т, 1Н), 1.73 (й, 1Н), 1.52-1.68 (т, 2Н), 1.49 (5, 3Н), 1.43 (йй, 1Н), 1.05 (ΐ, 3Н), 0.85 (5, 3Н) ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 576,21 МН+ [α ]_η ²⁵ = +162,0 (с = 0,151, МеОН).

Соединения, перечисленные в табл. 16, получали, как описано ранее для соединения 165, начиная с подходящего изоксазолидинового производного.

Таблица 16

Соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
166	-//о, ххи* Р	52%	ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 588,5 МН+ Μϋ25 = + 1®3,4 (С = 0,2, СНС1з) 'Η ΝΜΚ (300 МГц, ϋΜ5Ο-ΰβ) млн’’ 7.30- 7.43 (т, 2 Н), 7.26 (ЙЙ, 1 Н), 7.02-7.19 (ПЛ, 2 Н), 6.31 (ЙЙ, 1 Н), 6.13 (5, 1 Н), 5.58-5.74 (т, 1 Н), 5.56 (й, 1 Н), 4.62 (й, 1 Н), 4.44 (й, 1 Н), 4.09-4.25 (т, 1 Н), 3.93 (Й, 1 Н), 3.79 (Й, 1 Н), 3.40-3.59 (т, 1 Н), 3.31- 3.38 (т, 1 Н). 2.56-2.67 (т. 1 Н), 2.37 (Ц, 2 Н), 2.09-2.26 (т, 3 Н), 1.84-2.04 (т, 1 Н), 1.53-1.76 (т, 3 Н), 1.49 (5, ЗН), 1.34-1.47 (т, 1 Н), 1.04((, ЗН), 0.84 (5, ЗН)
167	о ХХ\Гй й	75%	ЬС-МЗ (ΕδΙ РОЗ): 604,07 МН+ [а]о25 = + 188.5 (с = 0,2, СНС13) Ή ΝΜΚ (300 МГц, 0М5О-й6) млн 1 7.31 -7.42(т,4Н), 7.26 (й, 1 Н), 6.31 (йй, 1 Н), 6.13 (а, 1 Н), 5.56 (йй, 1 Н), 5.50-5.74 (т, 1 Н). 4.63 (й, 1 Н), 4.47 (й, 1 Н), 3.95 (й, 1 Н), 3.79 (й. 1 Н), 3.43-3.60 (т, 1 Н), 3.31-3.38 (пл, 1 Н), 2.54-2.61 (т, 1 Н). 2.37-2.45 (т, 1 Н), 2.38 (ц, 2 Н), 2.10-2.25 (пл, 3 Н), 1.88-2.02 (т, 1 Н), 1.52-1.76 (т, 3 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.39- 1.48 (т, 1 Н), 1.05 (1, 3 Н). 0.84 (8. 3 Н)

Пример 24.

Получение 2-((4αδ^Κ,5δ,6αδ^Κ,9αδ, 10αδ, 10Ь5, ^)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (соединение 168).

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 33%, начиная с промежуточного соединения 7, как описано ранее для соединения 9 (пример 3).

ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 466,0 (МН+).

Получение 2-((4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-Ы-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрогопиридин-3-илметил)-аза-пенталено[2,1-а]фенантрен-6Ь-ил)-2-оксо-этилового эфира уксусной кислоты (соединение 169)

К раствору соединения 168 (200 мг, 0,430 ммоль), йодида калия (164 мг, 0,988 ммоль) и этилдиизопропиламина (0,169 мл, 0,988 ммоль) в безводном ΌΜΡ (3 мл) добавляли (1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метилметансульфонат (215 мг, 0,988 ммоль), растворенный в безводном ΌΜΡ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании в микроволновом реакторе при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ΛοΟΕί (50 мл), и органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили (Να₂δΟ.·ι) и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от Όί.’Μ/Μι;ΟΗ/ΛοΟΕΐ 49:1:50 до ^СΜ/ΜеΟΗ/ΑсΟΕΐ 47:3:50 с получением 115 мг указанного в заголовке соединения (выход 46%).

ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 587,1 (МН+).

Получение (4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-6Ь-(2-гидроксиацетил)-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-Ы-(1-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 -илметил)азапенталено [2,1 -а] фенантрен-2-она (соединение 170).

К раствору соединения 169 (115 мг, 0,196 ммоль) в диоксане (12 мл) и воде (6,00 мл) добавляли 12н. НС1 (1,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и рН доводили до 9. Добавляли рассол, и водную фазу экстрагировали ΛοΟΕί (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Να₂δΟ₂) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали

- 63 025191 при помощи флэш-картриджа силикагеля с градиентной элюцией от АсОЕ! до АсОЕСМеОН 97:3 с получением 73 мг указанного в заголовке соединения (выход 68%).

Ή ЫМК (300 МГц, 1)М8О-сЕ) млн^-1 7.62 (44, 1Н), 7.37 (44, 1Н), 7.26 (4, 1Н), 6.30 (44, 1Н), 6.17 (ΐ, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 5.49-5.83 (т, 1Н), 5.43 (44, 1Н), 4.77 (ΐ, 1Н), 4.32 (44, 1Н), 4.10-4.22 (т, 1Н), 4.01 (44, 1Н), 3.71 (Ьг. 5., 2Н), 3.44-3.56 (т, 2Н), 3.42 (5, 3Н), 2.58-2.71 (т, 1Н), 2.07-2.35 (т, 3Н), 1.83-1.99 (т, 1Н), 1.52-1.68 (т, 3Н), 1.49 (5, 3Н), 1.38-1.47 (т, 1Н), 0.81 (5, 3Н). ЬС-М8 (ΒδΈ ΡΟδ): 545,25 МН+. [α]_η ²⁵ = +190,6 (с = 0,136, МеОН).

Соединения, перечисленные в табл. 16, получали, как описано ранее для соединения 170, с подходящим алкилирующим агентом.

Таблица 17

Соединение	Структура	Выход	Аналитические данные
171	ОН г X т Р	11%	ΙΧ-Μ3 (Ε3Ι РОЗ): 518,19 МН+ ’Н ΝΜΡ (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) млн ’ 7,61-7.79 (т, 1 Н),7.11 (44, 1 Н>, 6.48 (5,1 Н), 6.41 (44, 1 Н), 5.245.53 (гл, 1 Н), 4.63 (4, 1 Н), 4.364.49 (гл, 1 Н), 4.18 (4, 1 Н), 3.553.74 (т, 4 Н), 2.59-2.76 (т, 2 Н), 2.38 -2.50 (гл, 3 Н), 2.21-2.38 (т, 4 Н), 1.65-1.89 (т, 4 Н), 1.54 (5, 3 Н), 0.96 (5, 3 Н)
172	он γΑ XX и* й	57%	ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 535,1 МН+ [а]в25 = +171,1 (С = 0,121, МеОН) Ή ΝΜΚ (300 МГц, ϋΜδΟ-4,) млн’1 7.25 (5, 1 Н), 7.26 (44, 1 Н), 6.30 (44, 1 Н), 6.12 (8, 1 Н), 5.63 (4444, 1 Н), 5.43 (44, 1Н), 4.73 (1, 1 Н), 4.35 (44, 1 Н), 4.12 -4.21 (т, 1 Н), 3.99 (44, 1 Н), 3.92 (5, 1Н), 3.33-3.58 (т, 2 Н), 2.60 (5, 3 Н), 2.54-2.59 (т, 1 Н), 2.03-2.33 (т, 3 Н), 1.85-2.03 (гл, 1 Н), 1.52-1.65 (т, 3 Н), 1.48- 1.51 (т, 3 Н), 1.39- 1.47 (т, 1 Н), 0.81 (5, 3 Н)

Пример 25.

Получение (6δ,8δ,9К,10δ,Нδ,13δ,14δ)-6,9-дифτор-17-(2-фτор-ацеτил)-11-гидрокси-10,13-димеτил6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидро-циклопента[а]фенантрен-3-она (соединение 173).

К раствору соединения 6 (0,5 г, 1,321 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота добавляли ЭРЕА (0,396 мл, 2,246 ммоль) и М5-С1 (0,155 мл, 1,982 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 1М ТВАЕ (2,64 мл, 2,64 ммоль) в ТНЕ и фторид калия (0,077 г, 1,321 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли АсОЕГ и органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили (Ыа^ОД и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от петролейный эфир/АсОЕ! 8:2 до АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (выход 98%). ЬС-М8 (ЕδI ΡΟδ): 381,3 МН+.

Получение (4аδ,4Ьκ,5δ,6аδ,6ЬК,9аδ, 10αδ, 10Ь8,^)-8-(4-хлор-бензил)-4Ь, 12-дифтор-6Ь-(2-фторацетил)-5-гидрокси-4а,6а-диметил-4а,4Ь,5,6,6а,6Ь,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-2-она (соединение 174).

Соединение 173 получали с выходом 21%, приводя во взаимодействие промежуточное соединение 111 с Ы-(4-хлорбензил)гидроксиламином, как описано ранее для соединения 9 (пример 3).

Ή ЫМК (300 МГц, 1)М8О-сЕ) млн^-1 7.36-7.44 (т, 2Н), 7.29-7.36 (т, 2Н), 7.27 (44, 1Н), 6.30 (44, 1Н), 6.13 (5, 1Н), 5.49-5.79 (т, 1Н), 5.46 (44, 1Н), 4.92 (44, 1Н), 4.67-4.94 (т, 1Н), 4.09-4.27 (т, 1Н), 3.95 (4, 1Н), 3.78 (4, 1Н), 3.45-3.60 (т, 1Н), 3.34-3.44 (т, 1Н), 2.59-2.69 (т, 1Н), 1.99-2.39 (т, 3Н), 1.72-1.96 (т, 1Н), 1.51 -1.70 (т, 3Н), 1.49 (5, 3Н), 1.38-1.48 (т, 1Н), 0.84 (5, 3Н). ЬС-М8 (ΒδΈ ΡΟδ): 550,18 МН+ [α]_η ²⁵ = + 221,2 (с = 0,2, МеОН).

Условные обозначения:

*ЫМК = синглет;

= дублет; ΐ = триплет; с] = квартет;

- 64 025191 бб = дублет дублетов; т = мультиплет;

Ъг = широкий;

Ε8I-ΡΟ8=ионизация распылением электронов в положительном режиме;

ЬС-М8 = жидкостная хроматография/масс-спектрометрия.

Фармакологическая активность соединений по изобретению

Исследования ш νίνο.

Пример 26. Легочная нейтрофилия, вызванная липополисахаридами (ЬР8).

Эффективность и длительность действия соединений, описанных в настоящем изобретении, оценивали ш νίνο в острой модели легочного воспаления в соответствии со способом, описанным в Ат. ί. Ке5ρίΓ. СгП. Саге Меб. Уо1 162. рр 1455-1461, 2000, с небольшими модификациями.

Тесты проводили на самцах крыс 8ргадне-Оаж1еу (200 г).

Внутритрахеальное вкапывание ЬР8 приводило в результате к статистически значимому увеличению концентрации нейтрофилов в ВАЬР (бронхоальвеолярных смывах), что представляет собой показатель острого начала легочного воспаления.

Для дозы глюкокортикоида, вызывающей 75% ингибирование (доза ΕΌ75) в оценивающем тесте соединения (0,01-3 мкмоль/кг массы организма) вводили внутритрахеально в виде суспензии (0,2%Тжеен 80 в ΝπΟ 0,9%) за 1 ч до сенсибилизации ЬР8.

Строили кривую зависящего от дозы ингибирующего действия тестируемых соединения на вызванную ЬР8 легочную нейтрофилию, и дозу ΕΌ75 глюкокортикоида использовали в качестве измерения эффективности в этом биоанализе. Дозы ΕΌ75 для соединений по настоящему изобретению составляли от 0,62 до 1,62 мкмоль/кг массы тела.

Во второй серии экспериментов, имеющей целью оценку длительности действия, соединения вводили в виде суспензии внутритрахеально в дозе ΕΌ75 в различные моменты времени (16 ч, 24 ч) до сенсибилизации ЬР8. Некоторые соединения демонстрировали процентное ингибирование более чем 50% через 16 ч. Наиболее интересные соединения были активны (процент ингибирования больше 50%) при введении за 24 ч до сенсибилизации ЬР8.

Исследования ш νίίτο.

Пример 27. Протокол исследования транслокации, опосредованной глюкокортикоидным рецептором (СК).

Количественное измерение СК ядерной транслокации соединений по настоящему изобретению проводили в соответствии с А88АУ Эгид □еуекТесНпок, 4(3), 263-272, 2006 при помощи нового клеточного анализа СК-транслокации в формате комплементации ферментативных фрагментов (ΕРС), разработанном О|5соуеК\ (Ргетопк, СА).

В отсутствие глюкокортикоида глюкокортикоидный рецептор (СК) остается в цитозоле связанным в комплекс с различными белками, включая белки теплового шока.

Когда глюкокортикоид диффундирует через клеточную мембрану в цитоплазму и связывается с глюкокортикоидным рецептором (СК), он вызывает в результате высвобождение белков теплового шока и транслокацию в ядро, где он модулирует генную транскрипцию.

В анализе О1$соуеК\ используют ΕРС β-галактозидазы (Ъ-да1) в качестве индикатора СКтранслокации в сконструированных СНО-К1 биосенсорных клетках. Фрагмент ферментативного акцептора (ЕА) Ъ-да1 остается в ядре, как конструируют путем применения подходящего набора добавляемых последовательностей и модификаций. Небольшой фрагмент донора пептидного фермента (ΕΌ) Ъ-да1 конденсировали непосредственно с С-концом СК, и локализуется в цитоплазме в отсутствие сигнала рецептора. После связывания с лигандом СК комплекс транслоцируется в ядро, где интактная ферментативная активность восстанавливается путем комплементации и обнаруживается активность Ъ-да1.

Клетки СНО-К1, стабильно экспрессирующие акцепторный фрагмент ^8-фермента (ЕА) Ъ-да1 и донорный фрагмент СК-фермента (ΕΌ) Ъ-да1 поддерживали в среде Р12 (^хкгодеп, СагНЪаб, СА) при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО₂ и 95% воздух. Среда содержала 10% РВ8 (фетальную бычью сыворотку), 2 мМ Ь-глутамин, 50 Е/мл пенициллин 50 пг/мл стрептомицин и 250 пг/мл гигромицин и 500 пг/мл С418 ОпуЦгодеп).

СК-транслокацию измеряли с использованием РакйНипкег Иекескюп Κίΐ, содержащего реагент, пермеабилизующий клеточную мембрану, и субстрат бета-да1 (О1$соуеК\, Ргетопк, СА). Все соединения анализировали с использованием различных концентраций, находящихся в диапазоне от 10^-11 до 10^-6 М. Анализ осуществляли в 48-лунках (105 клеток/лунку). Инкубацию с анализируемыми соединениями осуществляли при 37°С в течение двух часов. Обнаружение осуществляли путем добавления буфера для обнаружения из набора, поставляемого О1$соуеК\, и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа. Люминесценцию определяли с использованием микропланшетного ридера СΕNΤКΟ ЬВ 960 (Вегкйо1б Тесйпо1од1е5).

Статистический анализ и определение ЕС50 осуществляли с использованием программного обеспечения Рп$т-уег$юп 3.0 Сгарйраб 8оП\уаге (8ап О|едо, СА).

Соединения, анализируемые в анализе СК-транслокации, демонстрировали ЕС50 от 1 нМ до 10 нМ.

- 65 025191

Пример 28. Ингибирование вызванного ЬРБ образования оксида азота в макрофагах КЛ\У 264.7.

Модель ίη νίίτο, основанную на макрофагальной мышиной клеточной линии КА\У 264.7, использовали для тестирования противовоспалительных действий кортикостероидов по настоящему изобретению.

В течение воспалительного процесса большие количества оксида азота (N0) образуются индуцируемыми изоформами N0 синтазы (ίΝΟδ). Бактериальный липополисахарид (ЬРБ) обычно использовали в экспериментальных условиях для стимулирования воспалительных ответов в макрофагах.

Клетки выращивали в культуральной среде (ΚΡΜΣ, дополненная инактивированной теплом 10% фетальной телячьей сывороткой, 2 мМ глутамином, 100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина) без фенола красного. Клеточную стимуляцию вызывали путем инкубации клеток в течение 24 ч с ЬРБ до конечных концентраций, находящихся в диапазоне от 100 нг/мл. Обработку соединениями по изобретению осуществляли путем добавления таких соединений, разбавленных в ΌΜδΟ (конечная концентрация 0,1%) до конечных желаемых концентраций за 15 мин до воздействия ЬРБ. В качестве показателя продукции оксида азота концентрацию нитрита измеряли в кондиционированных средах путем использования колориметрической реакции Грисса (1. Ысигойпишпок. 150, 29-36, 2004).

Статистический анализ и определения Ю50 (средней ингибирующей концентрации) проводили путем использования программного обеспечения Ргып-усгЧоп 3.0 СгарНраЛ Бойтаге (8ап Ωίοβο, СА). Значения ГС50, тестируемые для соединений по изобретению, составляли от 0,06 до 5,3 нМ.

Пример 29. Анализ связывания [³Н]-дексаметазона.

Аффинность соединений, описанных в настоящей заявке на патент, к глюкокортикоидному рецептору оценивали с использованием анализа связывания радиоактивного лиганда, как описано в КесерФгΙίβηηά ^ηΐе^асΐ^οη8, а ргасИса! арргоасН (1992), 247-253, издано !КБ Рге88, Οχίοτά ишуегоНу Рге88.

Человеческую клеточную линию лимфобластов ГМ-9 (АСС 117; ΌδΜΖ) использовали в качестве источника растворимого глюкокортикоидного рецептора и [³Н]-дексаметазон (СЕ НеаННсаге; БА 34 мкКи/нмоль) в качестве радиоактивного лиганда (Σηνοδί. ΟρΗίΗ^οΙ. Уй.БсН 37, 805-813, 1996). Неспецифическое связывание оценивали в присутствии избытка немеченного беклометазона (10 пМ).

Эксперименты по связыванию проводили в двух параллелях с концентрацией радиоактивного лиганда, близкой к величине Κ,ι [³Н]-дексаметазона (1,5-2 нМ). Образцы инкубировали при 0°С в течение 16-18 ч в темноте. Взаимодействие останавливали путем добавления смеси 2% активированного углерода и 0,5% декстрана в 10 мМ Ττίδ рН 7,4, 1 мМ ΕΌΤΑ (этилендиаминтетрауксусная кислота). После 10 мин инкубации при 0°С образцы центрифугировали в течение 10 мин при 4500 об/мин. Аликвоту супернатантов образца помещали в виалы, содержащие 3 мл сцинтилляционной жидкости ΡίΙ^ΐΌοιιηΙ (РегкК ηΕΙιικΓ), и подсчитывали с использованием бета-счетчика РегкгоЕНпег 2500 ТК.

Значения Ю50, полученные в тестах для для соединений по изобретению, составляли от 0,5 до 2 нМ.

Пример 30. Кинетическая характеристика: удержание в легких.

Удержание в легких измеряли при помощи двух параметров: МКТ1 (среднее время пребывания в легком), т.е. нахождение соединения в легком, которое представляет собой время последней измеряемой концентрации соединения в легком крысы после интратрахеального введения 1 мкмоль/кг, определяемой после гомогенизации легкого, и С₄₈Е/С₀.₅Ь (%), т.е. процентная доля соединения в легком через 48 ч после интратрахеального введения по сравнению с количеством того же самого соединения в легком через 0,5 ч после введения.

МКТ_Ъ и С₄₈Ь/С₀.₅Е (%) представляют собой два значимых и прогностических параметра длительности действия лекарства после внутрилегочного введения разовой дозы.

Соединения по изобретению демонстрировали очень медленное выведение из легкого с МКТ_Ъ более 20 ч и С₄₈Е/С₀.₅Ь более 20%.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_й-К₄, где каждый из η и η' независимо равен 0, 1 или 2;

   Ζ представляет собой простую связь или выбран из группы, состоящей из δ, О и ΝΚ3, где К3 выбран из группы, состоящей из Н, прямоцепочечного или разветвленного (С1-С₆)алкила, (С1-С₆)галогеноалкила, (С₃-С₈)циклоалкила и фенил(С1-С₆)алкила, которые возможно замещены СЫ;

   К4 выбран из группы, состоящей из

   - 66 025191

   Н, галогена, ОН, 8Н, ΟΝ, ΝΗ₂;

   фенил(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкилсульфонила, (С₁-С₆)алкилкарбонила, (С₁-С₆)алкилкарбоксила, (С₁С₆)алкиламида и (С₁-С₆)алкокси;

   (С₁-С₆)алкила, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, ΟΝ, ОН, ΝΗ₂, СР₃ и §Н;

   (С₂-С₆)алкинила;

   (С₃-С₈)циклоалкила, фенила, (С₅-С₁₀)гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из Ν, δ и О, или гетероарила, возможно замещенного одной оксогруппой;

   К₂ выбран из группы, состоящей из (СН₂)_тК5, где К5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, ОН, галогена, ΝΗ₂, фенила, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио и (С₁-С₆)алкила;

   (СН₂)_рК8, где К8 выбран из группы, состоящей из (С₃-С₈)циклоалкила, фенила и (С₅-С₁₀)гетероциклоалкила, содержащего один или два гетероатома кислорода, которые возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆) галогеноалкила, (С₁-С₆)карбоксиалкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)галогеноалкокси и (С₁-С₆)алкилсульфонила;

   где каждый из т и р независимо равен 0 или представляет собой целое число от 1 до 6; и

   X и Υ независимо выбраны из атомов галогена;

   где гетероарил относится к моно-, би- или трициклической кольцевой системе, имеющей от 5 до 15 кольцевых атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которой по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, δ и О, и его фармацевтически приемлемые соли.
2. 2. Соединение по п.1, представленное общей формулой (I') где 4а представляет собой (δ), 4Ь представляет собой (К), 5 представляет собой (δ), 6а представляет собой (δ), 6Ь представляет собой (К), 9а представляет собой (δ), 10а представляет собой (δ), 10Ь представляет собой (δ) и 12 представляет собой (δ).
3. 3. Соединение по любому из пп.1-2, где К1 представляет собой (СН₂)_п-2-(СН₂)_П'-К4, где η равен 0 или 1; Ζ представляет собой простую связь или выбран из группы, состоящей из δ, О и ΝΚ3, где К3 представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; п' равен 0, 1 или 2; К4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ΟΝ, ОН; (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, ΟΝ, ОН, Ν4₂, СР₃ и δ4; фенил(С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкинила, (С₁-С₆)алкилсульфонила, (С₁-С₆)алкилкарбонила, (С₁-С₆)алкиламида, (С₁-С₆)алкилкарбоксила, (С5-С10)гетероциклоалкила и гетероарила, которые возможно замещены оксогруппой.
4. 4. Соединение по п.3, где К4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, бензотиазола, бензоксазола, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, метилсульфонила, метилкарбонила, хлора, фтора, трифторметила, метилкарбоксила, этилкарбоксила, метокси, этокси и бутинила.
5. 5. Соединение по п.3, где К3 представляет собой Н или метил.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-2, где К2 выбран из группы, состоящей из (СН₂)_тК5, где т равен 1 или 2, К5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный группой, выбранной из галогена, ОН, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси и фенила; и (СН₂)_рК8, где р равен 1, 2 или 3, и К8 выбран из группы, состоящей из фенила и (С₅-С₁₀)гетероциклоалкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, СР₃, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеноалкила, (С₁-С₆)алкокси, (С_1-С₆)галогеноалкокси и (С₁-С₆)алкилсульфонила.
7. 7. Соединение по п.6, где К2 представляет собой фенилпропил.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-2, где оба из X и Υ представляют собой атомы фтора.
9. 9. Способ получения соединений по любому из пп.1-8, где К1 представляет собой (СН₂)_п^-(СН₂)_П'К4, где η равен 1, при котором осуществляют взаимодействие соединений формулы (VI)

   - 67 025191 с метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом с получением соединений общей формулы (XI) где уходящая группа (ЬС) может быть замещена нуклеофилами.
10. 10. Способ получения соединений по любому из пп.1-8, где К1 представляет собой (СН₂)_п-2-(СН₂)_йК4, где п равен 0, при котором осуществляют взаимодействие соединений формулы (VI) в окислительных условиях с получением промежуточ- обработку соединения формулы (XII) одним или более чем одним эквивалентом кислотного активирующего агента и затем нуклеофилом.
11. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-8 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.
13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-8 для предупреждения и/или лечения воспалительного состояния.