DE2021718A1 - Neue steroidale 21-AEtherderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue steroidale 21-AEtherderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
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Description
PATENTANWÄLTE
DR* W, SCHALK · DIPL.-ING.P. WlRTH · DI PL4-I NG. G. DAN N E N BERG
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P.WEl N HOLD · DR. D. G UDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
Syntex Corporation Apartada Postal 7386
Panama / Panama
SK/SK PA
Neue steroidale 21-Ätherderivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht si oh auf neue steroidale 21-Ätherderivate
und auf Verfahren zu ihrer Herstellung,
Die vorliegendß Erfindung bezieht sich insbesondere auf neue und wertvolle Steroide der folgenden Foimel (A):
CH2OR
Z CH
CAi
In dieser und den folgenden Formeln steht:
R für niedrig Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder Phenyl; A und B stehen jeweils für Wasserstoff, niedrig Alkyl, halogeniertes niedrig Alkyl, monoeyelisches Cycloalkyl, monocyolisches Cycloalkyl-niedriK-alkyl, monocyclischea Aryl, mono cyclische s Arylniedrig-alkyl, eine monocyd iäche heterocyclische Gruppe oder eine durch eine raonocyclische heterocyclische Gruppe substituierte niedrige Alkylgruppe oder A und B stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Cycloalkyliden oder monocycl-isches heterocyclisches Yliden;
R für niedrig Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder Phenyl; A und B stehen jeweils für Wasserstoff, niedrig Alkyl, halogeniertes niedrig Alkyl, monoeyelisches Cycloalkyl, monocyolisches Cycloalkyl-niedriK-alkyl, monocyclischea Aryl, mono cyclische s Arylniedrig-alkyl, eine monocyd iäche heterocyclische Gruppe oder eine durch eine raonocyclische heterocyclische Gruppe substituierte niedrige Alkylgruppe oder A und B stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Cycloalkyliden oder monocycl-isches heterocyclisches Yliden;
X und X sind jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor; Ϊ steht für Oxosauerstoff, ß-Hydroxy oder ß-Chlor, vorausgesetzt, daf3 X
Chlor bedeutet, wenn Ϊ für Chlor steht; und
1 2
Z und Z bedeuten jeweils eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
Von der vorliegenden Erfindung werden somit solche C-16,17-Ketal- und
C-l6,l?-Acetal-21-steroidätherderivate der Pregn-^-en-3,2D-dion-Eeihe mitumfaßt,
die wahlweise in der C-6 und C-9 Stellung mit Fluor oder Chlor,
in der C-Il Stellung mit Oxo, Hydroxy oder Chlor substituiert sind und die
be-liebige ungesättigte Bindungen zwischen den C-1^2 und C-6,7 Kohlenstoffatomen
enthalten·
Die erfindungsgemäöen neuen 21-Steroidätherderivate sind wertvolle medizinische
Steroide mit mit entzündungshemmender und glucocorticoider Wirksamkeit*
Sie eignen sich daher zur Behandlung von allergischen Erkrankungen, Collagenerkrankungen, Hautkrankheiten usw. Die neuen Steroide werden auf dem
üblichen pharmazeutischen Wege verabreicht« und zwar in den üblichen, pharmazeutisch
atmehßbnren Formen. Die erfindwigegemäßen Verbindungen können z.B.
009847/1838
oral als Feststoffe in Form von Pillen, Tabletten, Pulvern (frei oder
in Kapseln) usw.; oder als Flüssigkeiten in Form von Lösungen, Suspensionen,
Sirups usw. verabreicht werden. Bei parenteraler Verabreichung wurden die erfind unnsgemäl Jen Verbindungen normalerweise als Flüssigkeiten in Suspensionen
oder Lösungen verwendet· Die Dosierung für die orale oder parenterale Verabreichung
liegt zwischen etwa 0,001-1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Örtlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Pulver, Cremes, Salben,
Lösungen, Suspensionen, Aerosole usw. mit etwa 0,001-1 jo Steroid verabreicht,
wobei der Rest aus einem pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger oder
einer Kosnbiatnion inerter Träger besteht. Die erfindungsgeroäüen neuen Verbindungen
gcmäiä Formol (A) können oral, parenteral oder örtlich allein oder
auch in Kombination mit einem oder Mehreren pharmazeutisch annehmbaren therapeutischen
Mittel, wie Antibiotika, verwendet werden.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet die Bezeichnung "niedrig Alkyl" eine
gerade oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6
Kohlenstoffatomen. Typische niedrige Alkyl gruppen sind Methyl, Äthyl, Isopropylj
Butyl, Phenyl, Hexyl usw. Die Bezeichnung "monocyclisches Cycloalkyl"
bedeutet eine cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis
su 8 Kohlenstoffatomen, d.h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cydoheptyl und Cyclooctyl.
Die Bezeichnung "halogeniertes niedrig AlKyI" bedeutet eine mit einem oder
mehreren Halogenatomen, vorsugswise Fluor oder Chlor, substituierte niedrige
Alkylgruppe.
009847/1938 ORIGINAL INSPECTED
Die Bezeichnung "monocyclisches Cycloalkyl-niedrig-alkyl" bedeutet eine mit
einem Cycloalkylsubstitienten substituierte Alky !gruppe gemäß den obigen
Definitionen.
Die Bezeichnung "monocyclisches Aryl" beziehto sich auf eine Fhen.ylf;ruppe,
die wahlweise mit 1-3 niedrigen Alkyl-, Hydroxy-, Fluor-, Chlor- oder niedrigen Alkyloxygruppen substituiert ist. Die Bezeichnung "monocyclisches
Ary !-niedrig-alkyl" bezieht sich auf eine mit einem mono cyclischen Arylsubstituenten
substituierte niedrige Alkylgruppe gemäiS den obigen Definitionen.
Die Bezeichnungen "monocyclische heterocyclische Gruppe" und "monocyclisches
heterocyclisches Yliden" beziehen sich auf Ringmoleküle mit 5-6 Kohlenstoffatomen
mit 1 oder 2 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen im Ring.
Typische mortocyclische Heterocyclen umfassen somit Furan, Morpholin, Pyrrolidin
usw. Typische monocydische heterocyclische Ylidene umfassen Tetrahydrofuranyliden,
Pyridyliden, l-Thia-l-oxid-^^-cyclohexyliden usw.
Die Bezeichnung "monocyclisches Cycloalkyliden" bedeutet Cydopentyliden
und Cyclohexyliden.
Die Bezeichnung "durch eine monocyclische heterocyclische Gruppe substituiertes
niedrig-Alkyl" bezieht sich auf eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6
Kohlenstoffatomen, die mit einer monocyclischeiyheterocyclischen Gruppe gemäß
den obigen Definitionen substituiert ist·
Für die durch X dargestellte Gruppe in der C-6 Stellung wurde eine bindung
in der ©(-Stellung angegeben; daher die punktierte Linie. Selbstverständlich
gilt diese Konfiguration nur in dem Fall, wo Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
ist.
00 98 A 7 / 1938
- 5 - '
Die erfindungsgemäi3en neue steroidalen 21-Ätherderivate der Formel A weiden wie folgt aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroidderivaten hergestellt.
Die erfindungsgemäi3en neue steroidalen 21-Ätherderivate der Formel A weiden wie folgt aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroidderivaten hergestellt.
CH2OH
c=o ■ ■ :
x1 . .
Die erfindungsgemäßen steroidalen 21-Ätherderivate der Formel (A) werden
hergestellt, indem man die entsprechenden 21-Hydroxysteroide der Formel (I)
mit Silberoxyd und einem niedrigen Alkylhalogenid, monocyclischen Cycloalkylhalogenid
oder Phenylhalogenid behandelt.
Die Verbindungen von Formel (I) werden mit Silberoxyd und einem niedrigen
Alkylhalogenid, einem monocyclischen Cycloalkylhalogenid oder Phenylhalogenid behandelt. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Hexan, Cyclohexan, Isooctan, Benzol, Toluol und Xylol, und einem organischen Ätherlösungsmittel, wie ,
Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran· Die Behandlung erfolgt bei einer Temperatur von etwa 00C. bis zur Rückflußtemperatur der
Reaktionsmieohung, vorzugsweise bei etwa 20.6O0C. Vorzugsweise wird minde-
009847/1938
stens jeweils 1 molares Xquvalent Silberoxydreagenz und Halogenidreap;enz,
bezogen auf das verwendete Ausgangssteroid, verwendet; die Mengen der verwendeten Reaktionsteilnehmer sind jedoch nicht entscheidend, wobei eine
gewisse Menge des gewünschten Produktes bei Verwendung irgendweIcher Verhältnisse
der Reaktionsteilnehmer hergestellt wird. Die als Produkt erhaltene
Verbindung der Fomel (A) wird in üblicher Weise isoliert. So kann die
Reakticnsmischung z.B. filtriert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet
und eingedampft werden.
Die Verbindungen der Formel (A) können auch aus den entsprechenden Verbindungen
der Formel (I) hergestellt werden, indem man letztere mit einem Diazoalkan
in Anwesenheit von Bortrifluorid behandelt. Vorzugsweise werden mindestens
1 molares Äquivalent Diazoalkan und katalytische Mengen an Bortrifluorid
verwendet. Dieses Verfahren erfolgt in einem organischen Ätherlösungsmittel
(gemäß obiger Definition) bei einer Temperatur zwischen etwa -100C. bis etwa 300C. Das Produkt wird in üblicher Weise von der Reaktionsmischung isoliert. Diese kann z.B. mit Wasser verdünnt und zur Trockne
ei ngedamt>ft ..werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen von Formel (A)
aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) besteht in der Behandlung der letztgenannten Verbindung mit Methansulfonylchlorid in einer Lösung
aus etwa 9:1 ChloroformrPyridin. Die Reaktion erfolgt bei etwa -100C. bis
etwa 5O0C. und liefert die entsprechende 21-Methylsulfonylverbindung. Diese
wird mit Natriumjodid in Aceton bei etwa O0C. bis zur Rückflußtemperatur
der Reaktionsraischung behandelt und liefert die entsprechende 21-Jodverbindong»
Letztere wird mit einem Alkalimetallalkoxyd, wie Natriummethoocyd,
009847/1938
einem mönocyclischen Alkalimetallcycloalkoxyd, wie Kaliumcyclohexyloxyd,
oder einem Alkalimetallphenoxyd, wie Lithiumphenoxyd, behandelt.
Die 21-Hydroxyausßanßssteroide der Formel (I) werden z.B. in den US-Patentschriften 2 835 545» 2 838 498, 2 838 501, 2 838 536, 2 838 5V«, 2 838 544, v
2 838 548, 2 838 836, 2 841 600, 2 876 219, 2 880 205,2 884 420, 2 983 737* \
2 983 739, 3 043 855, JO53 834, 3 053 837, 3 053 838, 3 058 814,
3 057 858, 3 064 QI7, 3 063 991, ') 063 992. 3 007 197, 3 06? 219, "
3 Ο69 418, 3Ο68 420, 3 124 25I, 3 126 375, 3 201 391, 3 248 389 und in den
folgenden Literaturstellen beschrieben: J.Hed. and Pharm. Chem. ^, 950 '
(I962), ibid, 81, 3712 (1959). J.Am.Ghem.Soc, 80, 4423 (1958); ibid. 81,
3485 (1959i ibid. 80, 6464 (1958)·, ibid. f», 6610 (1958)i ibid.'8I1 1264
(1959)i ibid. 82, 3399 (i960); ibid. 81, 3156 (1959); J.An.Med.Soc. 81,
1264(1959) und Chera.Ind. 1002 (1958).
Weiterhin können die 21-Hydroxyausgangssteroide der Formel (I) nach üblichen,
bekannten Verfahren aus den Steroiden der folgenden Formel (H) hergestellt
werden: ,
nil CWS
: - ' - ; ■-■"-■-.■.. ■
■; 0098^7/1938
So wird κ.Β. die 6-Fluorgruppe eingeführt, indem man ein 3-Alkoxy-A enoläthorsteroid
mit Perchlorylfluorid in Dimethylformamid behandelt. Die
6-Chlorftruppe wird e angeführt durch Behandlung do3 Enoläthfjrstoroids mit
n-Chlorsuacinimid in Anwesenheit von Eisessig zur Bildung der entsprechenden
oiS-Chlorverbindung, die nach Behandlung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff die
3-Keto-ocC-chlor-A, -verbindung liefert. Die 9el-Fluor- oder -Chlorgruppe
wird eingeführt, indem man ein 9ß»Hß-Oxidosteroid mit Fluorwasserstoff bzw.
Chlorwasserstoff in einem inerten, nichtwässrigen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel oder eine Mischung solcher Lösungsmittel behandelt. Das
k 9(11) 9ß,llß-Oxidosteioid kann aus dem entsprechenden J^ -Steroid (herge-
stellt durch Behandlung des entsprechenden U-Hydroxy-^ -steroids mit Methansulf
onylchlo rid in Dixnethylfonnamid in Anwesenheit von Pyridin) hergestellt
werden, indem man letzteres mit N-Bromacetamid und Perchlorsäure in Dioxan
oder Tetrahydrofuran behandelt und das erhaltene 9-Brcm-ll-hydroxysteroid
dann mit Kaliumacetat in Aceton zum Rückfluß erhitzt. Die 9^iHß-Dichlor- *
gruppen werden eingeführt durch Behandlung des entsprechenden /^ Steroids
mit gasförmigem Chlor in Chloroform.
Die 16e(,17o(-D!hydroxygruppen werden eingeführt durch Behandlung eines
^ -Steroidderivates mit Kaliumpermanganat, Aceton und Essigsäure. Das 20-Keto-/^
-steroid wird aus dem 3i20-Bis-semicarbazon eines 3»20-Diketo-17<jt*hydroxysteroids
hergestellt, indem man dieses mit Eisessig und Essig-8äureanhydrid
behandelt und das erhaltene Produkt dann mit wässriger Brenztraubensäure reagieren läßt
0098A 7 /1 939
BAD ORIGINAL
Die loc^l^oC-Acetal- oder -Ketalgruppen werden eingeführt, indem man das
entsprechende I6e(,17<*»-Dihydroxysteroid in Anwesenheit von Perchlorsäure mit
einem niedrigen -Alkanal, wie Paraldehyd, Propanal oder Hexanali halogenierten niedrigen Alkanal, wie Ghloralhydrat.Trifluoracetaldehydhemiacetal
und Heptafluorbutanaläthylhemiacetalj einem Di-(niedrigalkyl)-keton,
wie Aceton, Diäthyüteton, Dibutylketon, Methyläthylketon und Methylisobutylketon;
einem halogenierten Di-(niedrigalkyl)-keton, wie 1,1,1-Trifluoraceton;
einem Cycloalkanon, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cyclobutanon
und Cyclodecarion; einem Mono- und Dicycloalkylketan, wie CyclohexyÜJtiethyl- *
keton und Dicyclopropylketonj einem monacyclischen aromatischen Aldehyd, wie
Benzaldehyd, Halogenbenzaldehyde (z.B. p-Chlorobenzaldehyd und p-Fluorbenzaldehyd),
niedrigen Alkoxybenzaldehyd (z.B. o-Anisaldehyd), Di-( niedrigalkoxy)-benzaldehyden
(z.B. Veratraldehyd), Hydroxybenzaldehyden (z.B.
Salicylaldehyd), Dihydroxybenzaldehyden (z.B. Resorcylaldehyd), niedrig- Alkylben
ζ aldehyden (z.B. m-Tolualdehyd und p-Athylbenzaldehyd), Di-(niedrigalkyl)-benzaldehyden
(z.B. ο,ρ-Dimethylbenzaldehyd), Acylamidobenzaldehyden
(z.B. N-Acetylanthranilaldehyd), monocyclischen-aromatischen-niedrigen
Alkanalen, wie Phenylacetaldehyd,o{-Phenylpropionaldehyd, ß-Phenylpropion-
den ä
aldehyd, ν*·-Phenylbutyraldehyd; und/aromatisch-substituierten Halogen-,
niedrigen Alkoxy-, Hydroxy-, niedrigen Alkyl-, Acylanidoverbindungen und
Derivaten derselben; monocydischen-heterocyclischen Aldehyden, wie Picolinaldehyden,
Furfural, Thiophencarbonale und den Halogen-, niedrig-Alkoxy-,
Hydroxy- und niedrigen Alkylderivaten derselben; einem monocyclischen-heterocyclischen
niedrigen Alkanal, wie Oxacyclopen-4—ylacetaldehyd} einem monocyclischen-aromatischen-niedrig-^-Alkylketon,
wie Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Valerophenon und Isocaprophenon; einem Halogenphenyl-niedrigalkyl-keton
(z.B. p-Chloracetophenon, p-Fluoracetophenon, p-Chloivpropio-
0098A7/1938
BAD ORIGINAL'
phenon und p-Fluorpropiophenon; einem (niedrigrAlkoxy)-phenyl-niedri£alkylketon
(z.B. p-Anisylxnethylketon); einen Di-(niedrin-alkoxy)-phenyl-niedrigalkylketon;
einem Hydroxyphenyl-niedrigalkyl-keton; einem Dihydroxyphenylniedrigalkyl-keton
( z.B» Resacetophenon)j einem (niedrig-Alkyl)-phenylnißdrigalkyl-keton
(z.B. Methyl-p-tolylketon); einem Di-(niedrigalkyl)-phenyl-niedrigalkyl-keton
(z.B. ο,ρ-Xylylmethylketon); einem Acylamidophenylniedrigalkyl-keton
(z.B. Acetylaniline); Benzophenon und mono- oder bissubstituierte
Fluor- oder Chlor-, niedrig Alkoxy-, Hydroxy-, niedrige Alkyl-
» oder Acylamidoderivate desselben; einem monocyclischen aromatischen niedrigen
Alkanon, wie l-Phenyl-3-butanon und l-Phenyl-4-pentanon, und aromatische
substituierte Derivate derselben; einem monocyclischen heterocyclischen Keton, wie 2-Acetylfuran, 2-Benzoylfuran und 2-Acetylthiophen; einem monocyclischen
heterocyclischen niedrigen Alkanon; und einem monocyclischen heterocyclischen Keton, wie Alloxan, behandelt.
In Verbindungen der Fomel (II) t in welchen R für Wasserstoff steht, wird
die llß-Hydroxygruppe eingeführt, indem man die Verbindungen mit ausgelösten
Adrenaldrüsen oder Extrakten derselben bebrütet, oder indem man sie ^ mit llß-hydroxylierenden Mikroorganismen, wie Cunninghamella bainieri oder
Curvularia lunata, in einem Nährmedium bebrütet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie
zu beschränken.
009847/1931
BAD
- ■;■■■■.'■■■■■■■.■■.. - υ - :..' ν.- ; ·.'.■'.. ■-■;■■
R ο i s p- i e 1 1 - :
iiine Mischung aus 51 g ool-Fluor-llUj^l-dihydroxy-lö^.lV^-isopropylidendioxy- s
pregn-k-en-3»20-dion, 1J-O g -.Silbe-roxyd, 30 g Methyl jodid iind 1KK) ecm Toluol
wurde 2k Stundenunter wasserfreien Bedingungen auf Zimmertemperatur gehalten;
dann wurde filtriert, mit V/asser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft; so erhielt man 61(-FIuOr^llfd-hydroxy-16^, 1^-isopropylidendioxy-21-metho3?y—pregn-1*-en-3i20-dion
als Produkt.
Durch Verwendung von Methylbromid oder Methylchlorid anstelle von MethyVljodid
im obigen Verfahren erhielt man dasselbe Produkt in praktisch derselben Ausbeute.
B e 1 s pie 12 ... . . : .",. ■ --■■-..---.
Durch Verwendung von Xthylbranid, lsopropylbromid, n-Propylbromids n-Butylbromid,
Isopentylbromid, n-Pentylbrömid, n-Hexylbromid, Cyclopentylbromid,
Cyclohexylbroniid, Isohexylbromid oder Phenylbronid anstelle von Methyl jodid
in Beispiel 1 erhielt man die folgenden Äther:
6((-Flxior-llü-hydroxy-16e(» 17<^-ia>propylidendioxy-21 -äthoxypregn-'f-en-3,20-dion,
64-Fluor
3,20-dion,
3,20-dion,
6c(-Fluor-1113 -hy dro xy-16Ji, 1^^7^- iso pr opyl idendioxy-21 -n -buty loxypre gn-
ßh3y|U7^ppyypyypg
3,2Ο·<ϋοη,
009847/1938
- 12 6c(-Fluor-lli3-hy(irox,v-l6e^l17^-isopropylidendioxy-21-n-hexyloxyprenn-'
if-en-3,20-dion,
o^-Fluor-ilü-hydroxy-ioflt.^^-isoprDpylMendioxy^l-cyclohexyloxypreßn-
*»~en-3,20-dion,
6^-Fluor-llü-hydroxy-l6e|,17,f-isoi3ropylidendioxy-21-isohexyloxy prefer»-Λ-en-3,20-dion
und
6|(-Flu6 γ-1 lU-hy droxy-l6|Jt 17^-iso propylidend ioxy-21 -phenyloxypre gn-*4-en-3,20-dion.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ooJ-Fluor-llß-hydroxy-loc^^V-isopropylidendioxy-21
-methoxypregna-l,4-dien-3,2ü-dion aus 6^-Fltor-lH3,21-dihyiroxy-lbi(,
17i(-isopropylidendioxypregn-lt4-dien-3»20-dion hergestellt.
Beispiel Λ .
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6(^-Fluor-Xlß-hydroxy-l6^,17fl(-isopropylidendioxy^l-methoxypregna-lii^o-trien-^^-dion
aus 6(rf.Fluor-lli3,21-dihydroxy-l6o^l7o(-isopropylidendioxypregna-l,4?6-trien-3,20-dion
hergestellt. Beispiel 5
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ^,^-Difluoro
isopropylidendioxy^l-methDoypregn-^en-S^-dion aus
dihydroxy-l6eCl'<K~isopropylidendioxypregn-^-en-3,20-dion hergestellt.
00984 7/1938
BADöÄit
B e i s ρ i e 1
6
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde
isopropylidendiax:y-21-raethoxypreßna-l,^-dien-3,2Q-dion aus ^
Ili3#21-dihydroxy-l6^,l7^-isapropylidendiöxv^^
gestellt. ' ·
B e i s pi el 7 ·
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6|J,^-
isopropylidendioxy-Zl-raethoxypregna-t.^^o-trien^fSp-dion aus lli3,21-dihydroxy-l6o(,l^dsopropylidendioxypregna-l,i»-,6-trien-3,20-.dion her-
isopropylidendioxy-Zl-raethoxypregna-t.^^o-trien^fSp-dion aus lli3,21-dihydroxy-l6o(,l^dsopropylidendioxypregna-l,i»-,6-trien-3,20-.dion her-
..: : ■■■■■-■ ■'■ ,.-ν":
gestellt.
B e i s ρ i el 8
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6e(-Fluor-%(-chlor-im-h,ydroxyl6olf17e(-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion
aus 6et-FluDr-llß,2i-dihydroxy-I6c<,
17«(-isopropylidendioxypregn-it~en-3,20-dion hergestellt,
Beispiel 9 . . ■■ ■■■ . ;. . . . . . . ■ . ■ ";.-. -
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ^-Fluor^^-chlor-llß-dihydroxy-16^,
17(^-isopropylidendioxy-21-ίnethcsffpregna-l ,ii-dien-S ?20-dion aus 6et-Fluor-9,(-Chlor-llß,
21-dihydroxy-l61fl{t ly^-igopropyl idendioxypregna-1
dion hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel t wurde ^
isopropylidandioxy-21-methoxypregn-4«en-3 1 20-dion aus
dichlor-l6|(t17^-isopropylidendioxy^l-hydroxyp»g^
stellt.
00914 7/1S31
- ik -
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6o(-Fluor-9o(,lliJ-dichlor-l6o(,17^(-isopropylidendioxy-2i-meth©xypregna-l,^-dien-3»20-dion
aus 6o(-l*'luor-9e(,llÖ-dichlor-i6cl,17ot-isopiOpiylidendiox:y-21-hydroxypregna-l,Vdien-3,20-dion
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6^-Fluor-9e(,llü-dichlor-l6ci,17c(-isopro
iylidendio3^y-21-roethoxypregna-li4,6-trien-3»20-dion aus 6jf-Fluor-9e(,llßdichlor-loüi,
17e(-isopropylidendio3Qr*21-hydroxypregna-l fk s6-trien-3,2ü-d ion
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6ot-Chlor-lli}-hydrcay-l6a(e17c(-isopropylidendiö3cy-21
-methoxypregn-4-en-3e3S=4ion aus 6e|-Chlor-lli3,21»dihydro3tylöotil^-isoproBsrlidendiojtypregracA-en-SjSO'-dion
hergestellt.
B e i s ρ i el Ik
Nach dem ferfanj1©« tob Beispiel I 'aurde 6fl(-Chlor-llß-hydrDxy-16e(,17i(-isopropylidendioxy^i-KetteoJsrp^s^a-^i^disn^t^O-dion
aus 6o(-Chlor-llßf21-dihydroxy-16o{,17eS-i^propylidendio^pre^ae.lSi i<--dien-3»20-dion
hergestellte Be i s ρ i e 1 15
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6e(-Fluor-llß-hydroxy-l6©(,17|^-isoproiylidendioxy»2lHnethoxypre©5a-l»ii't6-trien«3f20-dion
aus 6j(-Fluor-llö,21-dihydroxy-i6e{,
17^-iaopropylidendio^pregia-1,4,6-trien-3»20-dion hergestellt.
009 8 47/1
- 15 - . ■
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde öot-Chlor^öl-fluor-llii-hydroxylört,r^-isopropylidGndioxy-21-methaxypregn-1t-en~3tii)-dion
aus 6«(-Ghlor-S^-
fliujr-lliJjZl-dihydroxy-laoCtl^Di-'isopiOpylidendiDxypreßn-if-en^i'äÜ-dion hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6$(-Chlor-9to(-f luor-lliJ-hydroxy-
oProPyl-idendio3V-21-methoxypreKna-ll4-dien-3i20-dion aus 6e^-Chlor-
-I I»,21-dihydroxy-l6(<, 17^~isopropylidendioxypregna-l ,^-dien-3.20-dion
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde^-Chlor^-fluor-llö-hydroxy-lo^, 17^-
isopropylidendioxy-21-methoxypregna-l t^,6-trien>3,20-dion aus 6e(-Chlor-9rffluoΓ-ΠI3,21-dihydΓoxy-l6^,17^-i^oproFylidβndioxypΓeRna-l,4,6-triβn-3,20-dion
hergestellt. Beispiel 19
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wuxde 6(i,9v,llü-Trichlor-l64»17|£-iso«
p*opylidendioxy-21-metho3iypregn-4-en«3»20-dion aus 6*(r9^1IlB-Trichlor-I6fl(,
l^-isopropylidendioxy-21-hydroxypregn-4-en-3,20-dion hergestellt. ^
Beispiel. 20 Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ockS^tlio-Trichlor-looiil^-isopropylidendioxy-21-methoxy-l
,4-dien-3,20-dion aus 6flf,9^,llß-Trichlor-l6ei,I7(K-isopropylidendioxy~21~hydrcÄypregna-l
t4»dien«3»20-dion hergestellt.
009847/1938 BAD
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6rt»9ii»ilW-Trichlor-l6o(,17eC-isopropylidendioxy-2lHTiethoxypregna~l,4,6-trien-3i20-dion
aus 6eC,9oftllß-Trichlor-l64,17«(-isopropylidendiox3r-2i-li|jrdroxypregna-l9 ii',6-trien-3,20~dion
hergestellt.
Nach-dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 9e(-Chlor-loc{,17e{— cyclopentylidendioxy-21-methoxypregna-4,6~dien-3f>11,20-trion
aus 9of"Chlor-l6o(, 17$(-cyclopentylide^ioxy-21-hydroxypregna-^,6-dien-3»ll|20-trion
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6e(,9e(-Difluor-lli3-hydroxy-l6c(,17if-(1
· ^nethyl-1' -phenylmethylendioxy) -21 -raethoxypregna-1 t4-dien-3, 2ü-dion aus
6c(,9e(-Dif luor-1 Iß, 21-dihydroxy -4 βαξ» !?$-( 1«-methyl-1 · -phenylmethylendioxy) pregna-1,4-dien-3120-dion
hergestellt,
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6a{«.Fluor-9^,liß-dichlor-16o(,17^-
cyclohexylidendioxy-21-jnethoxy-»pregna-l,1*~dien-3,20-dion aus 6((-Fluor-
9Mt Ilß-dichlor-l6o(s ITul-oyclohexylidendioxy-El-hydroxypreiEgia-l ,4-dien-3,20-dion
hergestellt.
Beispiel 25
Beispiel 25
Mach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 9^-Fluor-llß-hydroxy~l6o(,17e(-(I'
-thia-Λ! ,^1 -cyclohexylidendioxydj^l-inethoaypregna-^.o-dien^t20-dion
aus 9^-Fluor-llß, 21 -dihydroxy-lö^, 17^-( 1' -thia-Λ1 ^1 -cyclohexylidendioxyd) pregna-^,6-dien-3»20-dion
hergestellt.
009847/1938
BAD
BAD
Nach dan Verfahren von Beispiel t wurde f
piperidylidendioxy-21»methoxypregn-4-en-3»20-diön aus dihydrcflcy-l6fl(,17o(-piperidylidendio3(ypregn'-4-en-3i20-dion hergestellt B ei s pi el 27
piperidylidendioxy-21»methoxypregn-4-en-3»20-diön aus dihydrcflcy-l6fl(,17o(-piperidylidendio3(ypregn'-4-en-3i20-dion hergestellt B ei s pi el 27
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde
isoproHylidendioxy-2i-methoxypregna-l,4l6-trien-3,ll,20-trion aus
chlor-l6<<tl^-hexafluorisopropylidendioxy-21-hydroxypregna-l,i<'»6--trien- Λ
3,il,2ö-trion hergestellt, ij
B e is ρ ie 1 28 ,
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 6o(-Fluor-llß-hydroxy-l6oi,17e(-(31,3l-pentylidendioxy)-21-*iethoxypregna-l|i<—dien-3»20-dion
aus 6cf-Fluorllß,^l-dihydroxy-locC,
17#^-( Ύ »31 -pentylidendioxy) -pregna-i t4-dien-3t20-dion
hergestellt,
B e· i ä ρ i e 1 2^ , ,
Eine Mischung aus b$fl g 6<jf,9|(-Difluor-ll߻21-dihydroxy-l6o<tl?^-isopropy- ^
lidendioxypregna-l,1f-dien-3i20-dion und 500 ecm Dioxan sowie 12,5 g Silberoxyd
und 1^,9 g Cyclopentylbromid wurde 30 Minuten auf 60 C. erhitzt, dann g
filtriert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft; so eiiiielt man das 6«{,9e(-Difluor-llß-hydroxy-l6ef,17#f-isopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregna-l,^-dien-3t20-dion
als Produkt.
Durch Verwendung von Cyclopentylchlorid oder Cyclopentyljodid im obigen Verfahren
erhielt man dasselben Produkt in praktisch derselben Ausbeute.
/193
BAD
BAD
Durch Verwendung von Cyclopropylchlorid, CyClobutylbromid, Cyclohexylbromid,
Cycloheptylbroraid oder Cyclooctylbromid im obigen Verfahren erhielt man die
folgenden Verbindungen:
oe^^-Difluor-llß-hydroxy-l^i^-isopropylidendioxy-Zl-cyclopropyloxypreßna-1,
^-die n-3,20-dion „
6<(,9e(-üii'luor-llö-hydroxy-l6<t17e(-i3opropylidendioxy-21-cyclobutyloxypregna-1,4-dien-3»20-dion,
64,9|{-Dii'luor-1 lü-hydroxy-lotf, l^-isopropylidendioxy^l-cyclohexyloxypregna-1,4-d
ien-3120-dion,
if luor-llß-hydroxy-loflf, l^-isoprojylidendioxy^l-cycloheptyloxy
^f20-dion und
pregna-1 ,^-dien-3,20-dion.
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man oqf-fluor-llß-hydroxy«
I64; I?e(-isopropylidendioxy-21-cyclopentylo3iypregna-l t4-dien-3t 20-dion aus
dem in Beispiel 3A verwendeten Ausgangsmaterial.
Mit denselben Ausgangsmaterialien, jedoch unter Verwendung von Gyclohexyl-™
bromid anstelle von Cyclopentylbrcmid im Verfahren von Beispiel 29 erhielt
man 6c(-Fluor-llß~hydroxy-l6if, 17j(-iaopropylidendioxy-21-cyclohexyloxypregna-1
,A-dien-3»20-dion.,
4 7/1938
Nach dem Verfahren von Heispiel 29 erhielt man od-^luor-llia-hydroxy-l6^,11Jb^-
isopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypre/Tna-l,if,6-trien-3»20-dion unter
Verwendung des AusnanRsnaterials von Beispiel 4.
Mit demselben AusRancsmaterial, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylbromid
anstelle von Cyclopentylbromid im Verfahren von Beispiel 29 erhielt man
6«i-Fluor-llü-hydroxy-l6o(,17<j(-isopropylidendioxy-21-cyclohexyloxypreRna-lf^,6-trien-3»20-dion.
Nach dem Verfahren von Beispiel, 29 erhielt man 6o(tSto(-Difluor-lli3-h.ydroxyl6V,17(il-isopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregn-if-en-3»20-dion
aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 5· Durch Verwendung von Cyclohexylbroraid
anstelle von Cyclopentylbromid im Verfahren von Beispiel 29 erhielt man
aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 5 o^^eC-öifluor-llö-hydroxy-lOQ^l/fofisopropiylidendioxy^l-cyclohexyloxypregn-U-en^i
20-dion.
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 6o(,9e|-üifluor-llß-hydroxyloefclT^-isoprojFylidendioxy^l-cyclopentyloxypregna-l.^fo-trine^,20-dion
aus Λ
dem Ausgangsmaterial von Beispiel 7· Durch Verwendung von Cyclohexylbroraid
anstelle von Cyclopentylbroraid im Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus
dem Ausgangsmaterial von Beispiel 7 6e(,9<-Difluor-llß-hydroxy-l6o4l7of-i8opropylidendioxy^l-cyclohexyloxypregna-i.'i'.o-trien^^ao-dion.
009847/1938 BAD OSIQJNAl;)
<;,-·>
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 6fll-Fluor-9o(-chlor-llßhydiwy-l6Ml17i(-isopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregn-'+--en--3»20~dion
durch Verwendung des Ausgangsmaterials von Beispiel B0 Durch Verwendung
von Cyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid im Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 8 i^-Fluor-9e(-chlor-l
lß-hydroxy-lofl» 17o(-isopropylidendioxy-21-cyclohexyloxypregn-4-en-3,2O-dion.
Beispiel 35
Beispiel 35
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 6|H-Fluor-9o(-chlor-llßhydroxy-l6ol,17^-ieopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregna-l,if-dien-3i20-dion
aus demhusgangsrcaterial von Beispiel 9·
Durch Verwendung von Cyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid im
Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel
9 oX-Fluor-S^C-chlor-liü-hydroxy-lo^, lT^-isopropylüendioxy^l-eyclohexyloxypregna-1»*«-dien
-3,20 -dion.
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 6i)(-Fluor-9#(,nß-dichlorl6«<,iW-isopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregn-^-en-3|20-dion
aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 10.
Durch Verwendung von Cyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid im
Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel
10 6fl(-Fluor-9«(t llü-dichlor-16e(, l^-isopro iylidendioxy-21-cyclohexyloxypregna-^-en-3f20-dionο
0Q98A7/1938 BADORtQlNAL
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von
Beispiel 11 o-Fluor^eitllß-dichlor-logf^^-isopropylidendioxy-Zl-cyclopentyloxypregna-l,iJ~dien-3»20-dion.
Durch Verwendung von Cyclohexylbromid ■
anstelle von CiOlopentylbromid in Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus
dem Ausgangsmaterial von Beispiel 11 das o^-Fluor-^lli
isopropylidendioxy^l-cyclohexyloxypregna-l 14-dien-3,20-dion.
Beispiel 2§
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man ofl^Fluor^^llß-dichlor-
-isopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregna-l,k,6-trien-3,20-dion aus
dem Ausgangsmaterial von Beispiel 12«
Durch Verwendung von Cyclohexylbrcmid anstelle von Cyclopentylbromid im
Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 12 das 64-FIuOr^d, Uß-dichlor-l6e(, 17«(-isopropylidendioxy-21-cyclohexyloxypregna-1
,*f,6-trien-3»20-dion.
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man ^-Chlor-llfl-hydroxy-lotf.lfy-
isopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregn~1t-en-3i 20-dion aus dem Ausgangs- g
material von Beispiel 13·
Durch Verwendung von Cyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid im Verfahren
von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 13
6^-Chlor-l Iß-hydroxy-l6ei, 17#(-isopropylidendioxy-2i-cyclohexyloxypregn-iv-en-3,20-dion·
009347/1333
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man oai-Chlor-llß-hyriroxy-loe
isopropylidendioxy~21-cyclopen ty loxypregna-l,1J--dien~3,20-dion aus dem Ausvon
Beispiel IA.
Durch Verwendung von Cyölohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid im
Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgant;smaterial von Beispiel
14 ifcf-Chlor-llß-hydroxy-loei,i7fli-isoPiOPylidendioxy-2i-cyclohexyloxypregnal,4-dien-3»20-dion«
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 6^-Chlor-llia-hydroxy-l6of,17^-
isopropylidendiaxy~21-cyclopentyloxypregna-l,4-6-trien-3,20-dion aus dem
Ausgangsmaterial von Beispiel 15·
Durch Verwendung von Cyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid in
Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel
15 das 6ol-Chlor««ilß-hydroxy~l6i(,17el-isopropylidendioxy-21-cyclahexyloxypregna-l
,4,6-trien -»3»20-dion«
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt nan 6di-Chlor-9e(-fluor-llß-hydroxyl6<^,17^-isopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregn-^f-en-3*20-dion
aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 16,
Durch Verwendung von Cyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid im Verfahren
von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 15
-3,20-dion.
9847/1838
b e i s pi e 1
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 eitiielt man ^
yypgl|^-dien»3|2ü-diön aus
dem Ausgangsmaterial von Beispiel 17.
Durch Verwendung von C"clohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid im Verfahren von Beispiel 2.9 erhielt man aus dem Ausgangsnaterial von Beispiel 17
oe^-Chlor-^-fluor-lltt-h^
pregna-1 »4-dien-3«20-dion.
B e i s ρ i el kk
pregna-1 »4-dien-3«20-dion.
B e i s ρ i el kk
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt nan 6<j(-Chlo r-^j(-fluor-l lü-hydroxy-I6fl(,I7e(-isoproiylidendiojiy-21-cyelopentyloxypregna-l
,4,6-trien-3,20-dion aus
den Ausgangsmaterial von Beispiel 18.
Durch Verwendung von Gyclohexylbromid anstelle von GVclopentylbroraid im Verfahren
von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 18
6iWhlor-9^-fluor-llü-hydroxy-l6eitl^~isopropyliderKlw
pregna-1,4»6-trien-3,2ü-dion.
B e i s ρ i e-1 Λ5
B e i s ρ i e-1 Λ5
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 6o(,Sb(,ilö-Trichlor-lao(,17|(-isopropylidendic^-21-cyclopentylcaypregn-4«e«-3»^Hiion
aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 19?
Durch Verwandving von Cyclohexylbroraid anstelle von Cyclopentylbromid im Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 6etSb(,llß-Trichlör-l6g(,17e(-isopropylidendioxy-21-cyclohexyIoxypregn-^-en^
»20-dion aus dem Ausgangsmaterial von \ Beispiel 19.
00 9847/1938
BADORfGiNAL
-. 24 Beispiel 46
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 6rt,9$,lli3~Trichlor-l6oUl7o(-isopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregna-i,4-dien~3,20-dion
aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 20.
Durch Verwendung von Cyclohexylbroraid anstelle von Cyclopentylbromid im
Verfahren von Beispiel 29 erhielt man aus demselben Ausgangsmaterial wie in
Beispiel 20 oc^cfc-lliS-Trichlor-loid l?ö(-isopropylidendioxy-21-cyclohexyloxypregna-1,4-dien-3120-dion.
Beispiel _Jj£
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 6(^9ο(,11β-ΤΓΪοη1οΓ-16θ(,17^-
isopropylidendioxy-21-cyclQpentyloxypregna-l,4»6-trien-3,20-dion aus dem
Ausgangsmaterial von Beispiel 21.
Durch Verwendung von Cyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid im Verfahren
von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 21
64,%(· 1 lß-Xrif luor-lo*, 1 ^-isopropyl idend io zp-21-cyclohexy loxypregnal,4t6-trien-3,20-dion.
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man 63l-Fluor-llß-hydroxy-l6o<,17o(-ieopropylidendioxy-21-cyclopentyloxypregn-4-en-3»20~dion
aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 1. ·
Durch Verwendung von Cyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid ia Verfahren
von Beispiel 29 erhielt man aus dem Ausgangsmaterial von Beispiel 1
ofl^-Fluor-llß-hydroxy-l^, 17«(-isQpro fylidendicocy-ai-cyclohexyloxypregn-Jf-en-3,20-dion.
00984771938
B ο is ρ j e 1
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhielt man oot.^
lÖBtf 17(0(-(^1 ^1 -tetrahydro RyranylidendioxyJ^l-cyclopentyloxypregna-l^-dien-3,2ü-dion
aus 6^9^-Difluop-llfl,21-dihydroxy-l6o<,17fl(-iif'4»-tetrahydropyranylidendioxy)-pregna-l^-dien^,
20-dion.
Mit demselben Ausgangsmaterial wurde im Verfahren von Beispiel 29 unter
Verwendung von Gyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid .64,9^-
Dif luor-llia-hydroxy-lOQi, 170(-(^1 V -tetrahydro pyranylidendioxy)-21-cyclohexyl^
oxypreßna-l,^-dien-3f20-dion erhalten.
Beispiel 50
Beispiel 50
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhielt man opi^^-DifIuor-lll3-hydroxy-16«,l?c^-(
1' -thia-^·',^1 -cyclohθχylidendioxy)-.21-mθthoxypregna-l,'lf-dien-3,20-didn
aus od^-Difluor-llß^l-dihydroxy-looc^ot-U'-thia-^' ,^'-cyclohexyliden
diDxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion .
Durch Verwendung von Äthyljodid, n-Propyljodid, n-üexyljodid oder Cyclopentyljodid
erhielt man die folgenden Verbindungen:
yy) äthoxypregna-l.ii-dien^^-dion,
(lUthi4V^l
n-propyloxypregna-1 ,^-d ien-3,20-dion,
6ct,9<*-Dif luor-Ilß-hydroxy-l6it, 17e(-( 1'»
hexy]bxypregna-i,4-dien-3l20-dion und
hexy]bxypregna-i,4-dien-3l20-dion und
M -cydohexylidendioxy)-21-cyclopentyloxy-1,4-dien-3,20-dion.
Ebenfalls hergestellt wurde 6olf9rtrDifluor-llß-hydroxy-l6ö(,170(-(l«»thia-
^1 Λ1 -cyclohexyl idendioxy) -21-cyclohexyloxy-l t4-dien-3,20-dion.
009847/1938
RADORIGtNAU
RADORIGtNAU
Kine Lösung aus 50 g 6(ä|-i'luor-9Ä-chlor-llE,21-dihyciroxy-16|(,17i(-chlorisopropylidendioxypregna«-lf4-,6-trien-3,20-dion
in 50 ecm üiäthyläther, der
mit Diazoäthan gesättigt war, wurde gerührt, während katalytische Mengen von
Fluorborsäure in Methylenchlorid zur Mischung zugefügt wurden. 6a wurde
eine weitere Stunde bei 0 C. gerührt. Dann wurde die Mischung zur Trockne
eingedampft und ergab das o^^
o Produkt.
Durch Verwendung von Diazomethan oder üiazopropan im obigen Verfahren anstelle
von Diazoäthan erhielt man:
6«l-Fluor-9<il-chlor-l Iß-hydroxy-l6 & 17i(-( chlorisopropylidendioxy) -21 methoxypregna-l,*f,6-trien-3
»20-dion und
6^-Fluo r^-chlor-llß-hydroxy-löfll, 17|J-( chlorisopropylidendicxy) -21 -npropoxypregna-l,
k, 6-tr ien-3»20-dion.
Beispiel 5jj!
Zu einer aus O0C, abgekühlten Lösung aus b,75 g 9e(-Fluor-llß,21-dihydroxy-
if 17o(-(3l ^'-hexylidendioxyj-pregna-l.^-dien^^-dion in 20 ecm einer 9:1
Mischung aus Chloroform und Pyridin wurde in kleinen Absätzen 1,2 g Methansulfonylchlorid
zugefügt, die Reaktionsmischung I^ Stunden bei O0C. stehen
gelassen, dann mit verdünn-ter Salzsäure, Wasser, Wasser und Natriumbicarbonatlösung
gewaschen"» D»s Chloroform wurde durch Abdampfen unter vermindertem
Druck entfernt· Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ecm Aceton
gelöst und dazu k g Lithiumiodid zugefügt· Die erhaltene Mischung wurde k
Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde zur Kntfärbung der Mischung
eine Natriunthiosulfatlösung zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde mit
Wasser verdünnt. Dar gebildete Feststoff wurde abf iltriert und unter Vakuum getrocknet und lieferte Ilß-flydroxy-l6ci,17ol-(3l ,3'-hexylidendioxy)-21
-jodpregna-l^-dien^,20-dion. Dieses Material wurde in 100 ecm Diglym
9847/1038
BAÖORftälNÄL
BAÖORftälNÄL
gelöst ι dem 2,3 π Natriumphenoxyd zußcfüftt waren. Die nrhalten« Mischung
.vmr.de 48 Stunden Ijei Zim:nertcmj»ratur stehen gelassen« filtriert und mit *
500 ecm einer IHsser/Methylonchlorid-Mischung verdünnt. Der liethylenchloridanteil
wurde von'.der-Mischung abgetrennt» mit W'tsser neutral i»ewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet! so erhielt man das S^Fluor-llßhydroxy-liie(,
17^-( 31 »31 -hejQrlidendioxy) -21-phenoxypregna-l t^-dien-3,2U-dion
als Produkt. f
•Durch VerwendunR von Natrlujii-p-nethylphenoxyd anstelle vcn Natriumphenoxyd im
obigen Verfahren erhielt man das Sy-Kluor-llß-hydroxy-lorttl^-iS1 »31-hexyl
idend ioxy)-21 - (p-methy lphenoxy ) - pregna-1, k-d ien- 3 * 20-dion.
Beispiel 53
Nach de^ obigen Verfahren erhielt man aus dem Ausganr;smaterial von Beispiel
6 das 6{(l^üifluor-ilö-hydroxy-l6^,17ej-isopropyliden!lioxy-21-cyclopropyloxy
pregna-1,4-d ien-3,20-dion.
Aus diesem Ausgangsraaterial erhielt raan durch Verwendung von Cyclöhexylbromid
anstelle von Cyclopentylbranid im Verfahren von Beispiel 29 das 6j(t9^-Difluor-lHi-hydroxy-li^.lVoj-isopropylidendioxy-Zl-cyclohexyloxypregna-l,'*-
dien-3,20-dion.
Beispiel 5^
Beispiel 5^
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhielt raan Ilü-iiydroxy-l6^,l7^-isopropylidendioxy-21-methoxypregna-l,4-dien-3»20-dion
aus lißt2l-Uihydroxyl%(-isopropylidendioxypregna-l
t^-dien-3t 20-dion.
00 984 771938
In ähnlicher Weise erhielt man llß-Hydroxy-l6i(, 17o(-iaopropylidendiox,y-21-cyclopentyloxypregna-t
,/f-dien-3»2ü-dion und Ili3-Hydraxy~l6e<, 17^-isopropylidendioxy-21-cyclohexy
loxy]3reßna-l, ^-dien-3,20-dion,
Bei spiel 55
Nach dem Verfahren von Beispiel i erhielt man die folgenden Verbindungen:
llü-Hydr oxy-iag, 17$(-benzylidendioxy-2i -methoxypreßna-i, ^-dien-3,2ü-d ion,
llß-Hydroxy-l(%,17^--benzylidendicBcy-21-.cyclopentyloxypregna-l,4-dien-3,2Ü-dion
und
1 lß-Hydroxy-l^s 17^-benzylidendioi^-21-cyclohexyloxypregna-l ,*f »d ien ~3,20-dion.
009847/1938 BADORIGINAC
Claims (1)
- -'29 -Patent a. nsprücheClv- Verfahren zur Herstellung von steroidalen 21-Athem der allgemeinen Formel:CH2ORin welcherR für niedrig Alkyl, monocycliaches Cycloalkyl oder Phenyl steht; A und B jeweils für Wasserstoff, niedrig Alkyl, halogeniertes niedrig Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl, nonocyclisches Cydoalkyl-niedrig-Alkyl, monocyclisches Aryl, monooyclisches Aryl-iiiedrig-Alkyl, eine monocyclischeheterocyclische Gruppe oder eine durch eine monocyolisohe-heterocyclische Gruppe substituierte Alkyvstehen oderA und B zusammen mit dem Kohlenstoff atom, «η welches sie gebunden sind, für monooyclisches Cycloalkyliden oder Monocyclisch« taterocyclisches Yliden stehen)X und X jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen; Y steht für Oxosauerstoff, ß-Hydroay oder fl-Chlor, vorausgesetzt, daß X tür Chlor steht, wenn Y Chlor bedeutet; und009847/1931202171a - 30 -1 2Z und Z jeweils für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-äinfachbindung odereine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Uoppelbindung stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 21-Hydroxyauagangasteroid mit Silberoxyd und einen niedrigen Alkylhalogenid, nonocyclischen Cycloalkylhalogenid oder Pheny!halogenId behandelt.009847/19312.- Verbindungen der Formel:in welcher R1 A, B5 X1X, Y, Z und Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. .3·- Verbindungen nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl t Hhyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Cycloh@^rl oder Phenyl steht; A und B jeweils Methyl, Äthyl, Profyl, Butyl oder Phenyl bedeuten oder A und B Susannen mit dem Kohlenstoffatom, an Kelches sie gebunden sind,Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, M ,V-Te traftydroRsrranyliden, ^',^'t ridyliden, NMethyl-^1 Λ< -piperiOyliden, N-Äthyl-4* Λ! -piperidyliden, 1« -Thia-^«,if'-oyclohexylicksn, l'-Thia-^*1,4«-cyolohcxylidmoxyd oder l'-ThitU'Λ1- oyclohexylidendioxyd bedeuten^ und1 12X, X , Ϊ, Z und Z die oben angegebene Bedeutung haben.009847/1938ORIGINAL INSPECTED*K- Verbindungen nach Anspruch 3» nämlich die 21-Methyl-, 21-Cydopentyl- und 21-Cyclohexyläther von 6<<-Fluor-llü,21-dihydroxy~l6o(,17fl(-isopropylidendioxy preßn-4-en-3, 20 -d ion.5·- Verbindungen nach Anspruch 3» nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexylather von 6oC-Fluor-llß,21-dihydroxy-l6o(,17e(-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion.6.- Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cydohexy lather von 6^-Fluor-llli,21-dihydroxy-l6o^,17y-isopropyliden- W dioxypregna-l,4,6-trien-3,2ü-dion.7·- Verbindungen nach Anspruch 3» nämlich die 21-Methyl-» 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther von o^jO^-Üifluor-llß^l-dihydroxy-lo^jl^-isopropylidendioxypregn-Ί—en-3» 20-dion.. 8.- Verbindungen nach Anspruch 3/nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopantyl- und 21-Cyclohexyäther von 6e(,9i(-Difluor^llß,21-dihydrox3i.l6o(,17e(-isopropylidendioxypregna-l,1f-dien-3,2ü-dion.9·- Verbindungen nach Anspruch 3» nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther von 6c(,S^-Difluor-llß,21 -dihydroxy- 16V, 1^isopropylidendioxypregna-1,4,6-trie n-3,20-dion_»10.- Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther von oct-Fluor-S^-chlor-llQ^l-dihydroxy-loo^^-isopropylidendi0xypregna-l,Wien-3,2O-dion.11.- Verbindungen nach Anspruch 3» nänlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläth6r von oot-F
21-hjfdroxy-pregn-4-en-3,20-dion.0 0 98A7/193812'.- Verbindungen nach Anspruch 3» nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther von otfUFluor-^Hß-dichlor-loöt^iy^-isopropylidendioxy-21-hydroxy-pregna-i,4-dien-3,2Q-dion. '13·-Verbindungen nach Anspruch 3» nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther von 60t-Fluor-9i(,lli3-dichlor-l6e(,17^-isopropylidendioxy-21-hy droxypregna-1, k, 6 -t rien-3»20 -dion.1^-·- Verbandungen nach Anspruch 3» nämlich die 21-Methyl-, ,21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther von 6^-Chlor-llß,21-dihydroxy-1^17^isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3»20-dion, ■15,- Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich die 2i-Methyl-» 21-Cyclopen^yi- , und 21-Cyclohexyläther von 6^-Chlor-llß,21-dihydroxy--l6e()17^-isopropylidendioxypregna-l,Jf,6-trien-3,20-dion.16.-Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich die 21^4ethyl-t 21-CycLopentyl- und 21-Cyclohexyläther von 6o^-Chlor-^(-flüor-lIß,21 -dihydroxy-l6ef,17^-isopropylidendioxypregn-^-en^ ,20-dion.17·- Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich die 21-Möthyl-» 21-Cyclopentyl-und 21-Cyclohexyläther von 6eWihlor-St(-fluor-llß,2l-d3hydroxy-16fl(l17e^is6- ~gpropylidendioxypregna-1 t4-dien-3,20-dion.18.- Verbindungen nach Anspruch 3» nämlich die 21-Methyl-, 21-Cydopentyl- und 21-Cyclohexyläther von 6#irChlor-SbC-fluor-llß »21-dihydroxy-I6c<,l 1^-isopropylidendioxypregna-1,^, 6~trißn-3,20-dion.ÖQ9847/193819.- Verbindungen nach Anspruch 3t nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther von 6|(,9^fllß-Trichlor-l6o<,17^~isopropylidendioxy-21-hydroxypregn-Λ-βη-3,20-dion.20.- Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich die 21-Methyl-, 2t-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther von 6*<,90i,llß-Trichlor-l6ii,17e(-i8opropylidendioxy-21-hydroxypregna-1,4-dien-3» 20-dion.21,- Verbindungen nach Ansprach 3» nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther von c^S^-llß-Trichlor-loj^l^-isopropylidendioxy^lhydroxy pregna-1 Λ, 6-1 r ien-3120-d ion ·22,- Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich die 21-Methyl-, 21-Cyclopentyl- und 21-Cyclohexyläther vcn llS»21<-0ihydroxy»l6tftl^f-isopropylidendioxypregnal,4~dien-3t20«dion.23·- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gamaU Anspruch 2 bis 22,Der Patentanwalt:009647/1931
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