DE2920290C2

DE2920290C2 -

Info

Publication number: DE2920290C2
Application number: DE2920290A
Authority: DE
Inventors: Edward James Kalamazoo Mich. Us Hessler; Verlan Henry Portage Mich. Us Vanrheenen
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1978-05-25
Filing date: 1979-05-18
Publication date: 1989-12-28
Also published as: FR2433539A1; NL190871B; FR2433538A1; GB2022590A; HU182607B; HU182615B; IT7949147A0; NL190871C; IT1116876B; FR2433538B1; DE2920290A1; GB2022590B; JPS54154751A; JPS6340198B2; CH644872A5; FR2434176B1; FR2434176A1; NL7903975A; FR2433539B1; US4216159A

Description

Es sind verschiedene Verfahrensweisen zur Herstellung von 21-Hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dionen bekannt.

In der US-PS 38 39 369 ist ein Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-Typ-steroiden geoffenbart, und zwar durch Erhitzung der entsprechenden 17-Nitratester. Das erfindungsgemäße Verfahren läuft nicht über ein 17α-Hydroxy-steroid oder über einen Nitratester.

In der US-PS 34 93 563 wird ein Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-Typ-steroiden durch Dehydratisierung mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid geoffenbart, das zu den entsprechenden 17α,21-Dihydroxy-20-keto-steroiden führt. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die Doppelbindung an der C-16-Stelle während der Einführung der 2 Kohlenstoffseitenkette in der C-17-Stellung eingeführt, und man geht von einem Androstendion-Typ-steroid aus.

In der US-PS 36 31 076 wird ein Verfahren zur Herstellung von 16-ungesättigten Steroiden geoffenbart, indem man ein 17α-Alkanoyloxy- oder 17-Aroyloxy-corticosteroid mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetallsalz einer Niederalkansäure oder aromatischen Säure umsetzt. Im erfindungsgemäßen Verfahren wird kein Corticosteroid hergestellt, und das Verfahren läuft auch nicht über ein Corticosteroid ab, aber es wird ein 16-ungesättigtes Steroid aus einem 17(20)-ungesättigten 21-Aldehyd der Formel IV hergestellt.

In der US-PS 32 81 415 und 35 41 082 werden Verfahrensweisen geoffenbart zur Herstellung von Δ¹⁶-Pregnanen aus C-20-Hydroperoxiden, welche hergestellt werden durch photosynthetische Oxidation entsprechend den Δ¹⁷⁽²⁰⁾-Steroid-olefinen. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird weder eine photosynthetische Oxidation noch werden Hydroperoxide angewandt.

In der DE-OS 26 03 266 wird ein Verfahren geoffenbart zur Anbringung einer 21-Hydroxy-20-keto Seitenkette an einem 17-Ketosteroid. Das dort beschriebene Verfahren folgt nicht dem Weg des erfindungsgemäßen Synthese-Verfahrens, noch wird dort der 21-Aldehyd der Formel IV als Zwischenprodukt oder die C-16 ungesättigten Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt.

In der US-PS 40 41 055 wird ein Verfahren geoffenbart, das zur Anbringung einer 2. Kohlenstoffseitenkette an einem 17-Keto-steroid dient, und das über Ethisteron-Typ-Verbindungen abläuft, und bei welchen keine C-16 ungesättigten Verbindungen hergestellt werden.

Zusammen beschreiben J. Ficini et al. in "Tetrahedron Letters 8, 937" (1968) die Synthese von verschiedenen Lithiumchlorvinylethern und die Reaktion der lithinierten cis-2-Chlor-1-ethoxyethylen-Verbindungen mit Cyclohexanon, wodurch man α,β-ungesättigte α-Chloraldehyde erhält. Die Ausbeute, die dort angegeben ist, liegt bei etwa 40%, siehe dazu Seite 940. Wenn Ketone mit stark basischen Verbindungen, wie z. B. den Lithium-Verbindungen von Ficini, umgesetzt werden, ist eine deutliche Menge an Enolisierung des Ketones zu erwarten und dementsprechend bei der Aufarbeitung eine wesentliche Menge des Ausgangsmateriales wieder erhalten, was die Ausbeute wesentlich reduziert. Dementsprechend ist die niedrige Ausbeute von etwa 40%, wie sie von Ficini erhalten wird, durchaus erwartbar. Überraschenderweise und vollständig unerwartet ist die Tatsache, daß bei Zusatz von trans-2-Chlor-2-lithium-1-ethoxyethylen der Formel VIb oder der cis-trans-Mischung (Formel VIa und VIb) zum geschützten 17-Keto-steroid der Formel IIa oder IIb der α,β-ungesättigte α-Chloraldehyd der Formel IV in einer Ausbeute von etwa 90% hergestellt wird. Dies ist um so mehr überraschend und unerwartet, weil Ficini ein sechsgliedriges, cyclisches Keton (Cyclohexanon) anwendet, bei welchem weniger Enolisierung erwartet wird als bei einem fünfgliedrigen, cyclischen Keton oder geschützten 17-Keto-steroide der Formel IIa oder IIb.

In der DE-OS 25 21 231 wird ein Verfahren zur Umsetzung von 17-Keto-steroiden mit lithinierten cis-2-Alkoxy-1-alkoxyethylen-Verbindungen beschrieben, um ein 17α-Hydroxy-20,21-dialkoxy-20-ungesättigtes Steroid herzustellen, welches anschließend in ein 21-Alkoxy-Δ¹⁶-20-keto-steroid übergeführt wird. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird kein 17α-Hydroxy-steroid gebildet und es weist die ungesättigte Funktion in der 17(20)-Stellung auf anstelle der 20(21)-Stellung. Ebenso läuft die Addition der Dimethoxylithium-Verbindung das 17-Keton in etwa 72% Ausbeute ab, während bei der vorliegenden Erfindung die Lithium-Verbindung (VIa und VIb oder VIb) überraschenderweise und unerwarteterweise in etwa 90% Ausbeute addiert wird.

Ferner beschreiben K. S. Y. Lau et al. im "J. Org. Chem. 43, 1595" (1978) die Reaktion von cis- und trans-2-Brom-1-ethoxyethylen mit Butyllithium und die anschließende Reaktion des lithiierten Vinylethers mit einem Keton, wodurch man einen α,β-ungesättigten Aldehyd erhält. Wenn das cis-2-Brom-1-ethoxyethylen mit Butyllithium umgesetzt wird, tauscht das Lithium mit Brom aus, wodurch sich das 2-Lithium-1-ethoxyethylen bildet. Setzte man gemäß Lau et al. trans 2-Brom-1-ethoxyethylen mit Butyllithium um, so tauschte das Lithium mit einem Proton aus, und es bildet sich 2-Lithium-2-brom-1-ethoxyethylen. Wenn nun Lau et al. diesen halogenierten Vinylether mit Cyclopentanon umsetzten, erhielten sie den α-halogenierten α,β-ungesättigten Aldehyd mit 30% Ausbeute. Bei der vorliegenden Erfindung jedoch wird bei Reaktion von cis-2-Chlor-1-ethoxyethylen mit Butyllithium nicht das Lithium gegen das Halogen ausgetauscht sondern gegen ein Proton, wodurch man 2-Lithium-2-chlor-1-ethoxyethylen erhält, welches, wenn es mit einem 17-Keton-steroid umgesetzt wird, einen α-halogenierten α,β-ungesättigten Aldehyd ergibt. Während das Verfahren von Lau bei Anwendung von cis-bromiertem Vinylether keinen α-halogenierten α,β-ungesättigten Aldehyd ergibt, ergibt das erfindungsgemäße Verfahren den entsprechenden cis-chlorierten Vinylether und so erhält man den α-chlorierten, α,β-ungesättigten Aldehyd in etwa 50% Ausbeute. Im Gegensatz dazu führt das Verfahren von Lau unter Verwendung des trans-Isomeren zu einer Herstellung des a-halogenierten α,β-ungesättigten Aldehyds in etwa 30% Ausbeute. Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt bei Anwendung von trans-2-Chlor-1-ethoxyethylen unerwarteterweise den halogenierten α,β-ungesättigten Aldehyd der Formel IV in 91,2% Ausbeute (siehe dazu Beispiel 1).

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen erläutert.

Es wird auch 20-Brompregna-4,9(11),17,(20)-trien-3-on-21-al beschrieben.

Die 17-Keto-steroid-Ausgangsmaterialien der Formel (I) zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (IIa und IId) sind dem Fachmann bekannt oder können leicht aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, indem man dem Fachmann gut bekannte Verfahrensweisen anwendet. Beispielsweise die Δ ^1,4-17-Keto-steroide der Formel (I) sind bekannt, siehe dazu beispielsweise die US-PS 29 02 410 und insbesondere Beispiel 1. Die Δ ^4,9(11)-17-Keto-steroide der Formel (I) sind bekannt, siehe dazu die US-PS 34 41 559 und insbesondere Beispiel 1. Die 6α-Fluor-17-keto-steroide (I) sind bekannt, siehe beispielsweise die US-PS 28 38 492 und insbesondere Beispiele 9 und 10. Die 6α-Methyl-17-keto-steroide (I) sind bekannt, siehe dazu US-PS 31 66 551 und insbesondere Beispiele 8.

Die 16b-Methyl-17-keto-steroide (I) können leicht aus entsprechenden 17-Keto-steroiden (I) hergestellt werden, indem man Verfahrensweisen der US-PS 33 91 169 (Beispiele 75 und 76), 37 04 253 (Spalte 2 und Beispiele 1 bis 3) und gemäß US-PS 32 75 666 anwendet.

Im folgenden Formelschema wird das erfindungsgemäße Verfahren schematisch dargestellt.

Die 17-Keto-steroide der Formel I

worin R₆ ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe ist, R₁₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, das Symbol ∼ andeutet, daß die R₁₆-Gruppe entweder in α- oder β-Konfiguration vorliegen kann, und - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, müssen in der C-3-Stellung geschützt werden, bevor man sie mit dem metallorganischen Olefin der Formel VIa oder VIb umsetzt. Die Androst-4-en-3,17-dione (I) werden geschützt in Form des 3-Enolethers der Formel IIa.

In der Formel bedeutet R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen. Die Enolether der Formel IIa werden hergestellt nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, siehe dazu beispielsweise "J. Org. Chem. 26, 3925 (1961)", das Buch "Steroid Reactions" herausgegeben von Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, Seiten 42-45 und die US-PS Nr. 35 16 991 (Synthese Nr. 1). Die Androsta-1,4-dien-3,17-dione der Formel I werden in Form der 3-Dialkylenamine der Formel IId geschützt.

Die geschützten 17-Keto-steroide der Formel IIa werden mit cis, trans-Gemischen der metallorganischen Olefine der Formeln VIa und VIb oder mit dem trans-Isomeren der Formel VIb umgesetzt. Die metallorganischen Olefine der Formeln VIa und VIb

werden von den entsprechenden Olefinen der Formeln VIIa und VIIb

hergestellt, welche dem Fachmann bekannt sind oder leicht nach Verfahrensweisen, die dem Fachmann gut bekannt sind, aus gut bekannten Verbindungen hergestellt werden, indem man mit einer Metallbase, wie z. B. n-Butyllithium, Methyllithium und/oder sec-Butyllithium, umsetzt. Die bevorzugte Metallbase ist n-Butyllithium.

Z ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. R₂₀ ist ein Fluor- oder Chloratom. Es ist bevorzugt, daß R₂₀ ein Chloratom bedeutet.

Es ist bevorzugt, daß das metallorganische Olefin die cis-trans-Mischung der Formeln VIa und VIb ist.

Das Olefin der Formeln VIIa und VIIb kann aus dem entsprechenden Acetal hergestellt werden, indem man mit Säure umsetzt. Beispielsweise wird Chloracetaldehyddiethylacetal langsam zu einer Mischung von Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel, das auf 200 bis 250°C erhitzt wurde, zugesetzt. Das Verhältnis von cis-trans-Isomeren, welches gebildet wird, ist temperaturabhängig und die optimale Temperatur für das beste Verhältnis von trans- zu cis-Isomeren liegt bei etwa 230°C. Wenn die Zugabe vollständig ist, wird die Mischung während etwa weiteren 30 Minuten erhitzt, bis das Produkt nicht mehr weiter abdestilliert. Das Olefin der Formel VII destilliert ab, sobald es sich bildet, da sein Siedepunkt wesentlich unterhalb 200°C liegt. Das Olefin der Formel VII wird in ein niedrig siedendes, organisches Verdünnungsmittel, wie z. B. Pentane, Hexan oder SSB, eindestilliert, welches nach einer Waschung mit Bicarbonat und Trocknung unter vermindertem Druck abgedampft wird, um die isomere Mischung der Olefine der Formeln VIIa und VIIb zurückzulassen. Die isomeren Olefine der Formeln VIIa und VIIb können getrennt werden, wenn dies erwünscht ist, und zwar nach Verfahrensweisen, die dem Fachmann gut bekannt sind und überlicherweise für die Trennung geometrischer Isomeren angewandt werden.

Das cis-trans-Olefingemisch der Formeln VIIa und VIIb oder das trans-Olefin der Formel VIIb wird in einem inerten aprotischen Verdünnungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Pentan, Diethylether, Hexan oder Toluol, auf -100 bis -20°C, und vorzugsweise auf Temperaturen zwischen -60 und -30°C und vorzugsweise auf -45°C unter einer inerten Schutzgasatmosphäre, wie z. B. Stickstoff, gekühlt. Die Metallbase wird langsam (tropfenweise) zugefügt, so daß die Temperatur unterhalb -25°C und vorzugsweise unterhalb -40°C bleibt. Bei dieser Temperatur wird das entsprechende cis-trans-Gemisch (Formeln VIa und VIb) oder das trans-Isomere (Formel VIb) metallorganische Olefin in weniger als 40 Minuten gebildet und üblicherweise in etwa 15 Minuten.

Das geschützte 17-Keto-steroid der Formel IIa wird in einem inerten aprotischen Verdünnungsmittel suspendiert, wie z. B. diejenigen, die oben angeführt wurden, oder es wird in Form eines Feststoffes zugesetzt. Es ist zu bevorzugen, das gleiche Verdünnungsmittel zu verwenden. Das geschützte 17-Keto-steroid der Formel IIa wird auf etwa -60 bis -30°C, und vorzugsweise auf etwa -45°C gekühlt. Das metallorganische Olefine der Formeln VIa und VIb oder nur der Formel VIb und das geschützte 17-Keto-steroid der Formel IIa werden sodann miteinander in Kontakt gebracht. Die metallorganischen Olefine der Formeln VIa und VIb oder nur der Formel VIb können zum geschützten Steroid der Formel IIa zugefügt werden, oder das geschützte Steroid kann zum metallorganischen Olefin zugefügt werden. Um Seitenreaktionen auszuschließen, ist es wichtig, das Olefin der Formel VIIa und VIIb oder nur VIIb mit der Metallbase zuerst zu vermengen, bevor man mit dem geschützten 17-Keto-steroid der Formel IIa in Kontakt bringt.

Das geschützte 17-Keto-steroid der Formel IIa und das metallorganische Olefin der Formel VIa und VIb oder nur VIb werden bei einer Temperatur von weniger als -25°C miteinander vermischt, und vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen -60 und -35°C. Das Olefinzwischenprodukt der Formel IIIa kann nach etwa 0,5 bis 20 Stunden und vorzugsweise nach etwa 3 Stunden isoliert werden, wenn dies erwünscht ist, indem man das Reaktionsgemisch mit einem Reaktionspartner der Formel R₁₇_a-Hal (Hal=Cl, Br oder J) oder der Formel (R₁₇_aCO)₂O, wobei in diesen Formeln R₁₇_a eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen ist, oder mit Wasser reagieren läßt. Bevorzugte Reaktionspartner sind z. B. Methyliodid, Methylbromid und Ethyliodid, insbesondere Methyliodid.

Vorzugsweise wird das Olefinzwischenprodukt der Formel IIIa nicht isoliert, aber man hydrolisiert mit Säure, wobei mehr als 1 Äquivalent benötigt wird, und vorzugsweise etwa 6 Äquivalente. Die jeweils angewandte Säure ist nicht kritisch; Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure und Benzoesäure, sind alle geeignet. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 25 bis 50°C aufgewärmt und man rührt, bis die Reaktion vollständig ist, wie das durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird. Die Reaktionsmischung wird nach üblichen Verfahrensweisen aufgearbeitet, und man engt ein, wodurch man den rohen 21-Aldehyd der Formel IV erhält. Wenn man von einem geschützten Δ⁴-3-Keto-steroid (IIa) ausgeht, dann ist der 21-Aldehyd der Formel IV, der so hergestellt wird, selbstverständlich der 21-Aldehyd der Formel IVa. In gleicher Weise wird, wenn man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren von einem geschützten Δ ^1,4-3-Keto-steroid (IId) ausgeht, der 21-Aldehyd der Formel IVb sein. Wenn hier im folgenden von einem 21-Aldehyd der Formel IV gesprochen wird, sei darunter immer verstanden, daß diese Bezeichnung beide 21-Aldehyde der Formel IVa und IVb deckt, wenn dies geeignet ist. Der 21-Aldehyd der Formel IV wird aus Lösungsmitteln auskristallisiert, wie z. B. Methylenchlorid-Heptan. Wenn das 17-Keto-steroid der Formel I Androst-4,9(11)-dien-3,17-dion ist, und wenn das metallorganische Olefin trans-2-Chlor-2-lithium-1-ethoxyethylen oder eine cis-trans-Mischung ist, liegt die Ausbeute für den 21-Aldehyd der Formel IV bei 4 Experimenten bei 85,5, 87,9, 90,4 und 88,0% chemische Ausbeute, siehe dazu Beispiele 3 bis 6.

Der 21-Aldehyd der Formel IV ist eine Mischung aus 2 geometrischen Isomeren

die in etwa gleichen Mengen gebildet werden. Die isomeren 21-Aldehyde der Formel IV können getrennt werden, wenn dies erwünscht ist, aber für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist es nicht notwendig und sogar unerwünscht, da diese beiden isomeren 21-Aldehyde der Formel IV in die erwünschten 16-ungesättigten Pregnan-Verbindungen der Formel V übergeführt werden.

Unter dem Ausdruck 20-Brompregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al seien in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen beide geometrischen Isomeren verstanden.

Die Formeln der Verbindungen IIIa zeigen alle die Doppelbindung in C₂₀-Stellung als trans-Doppelbindung. Wenn das metallorganische Olefin der Formel VI eine cis-trans-Mischung ist, dann ist die Doppelbindung in der C₂₀-Stellung der Verbindungen der Formeln IIIa eine Mischung aus cis und trans. Wenn das metallorganische Olefin der Formel VI nur das trans-Isomere ist, dann ist die Doppelbindung in der C₂₀-Stellung selbstverständlich trans-ständig. Wenn die Art der C₂₀-Bindung bezüglich ihrer cis- oder trans-Konfiguration nicht näher beschrieben ist, so wird in der Beschreibung, in den Beispielen und in den Patentansprüchen diese Bindung die gleiche Geometrie haben, wie das Ausgangsmaterial für das metallorganische Olefin der Formel VI, das dem Fachmann gut bekannt ist. Ob nun die C_20-21-Doppelbindung eine cis-trans- oder nur eine trans-Bindung in den Verbindungen der Formel II ist, ist nicht von großer Bedeutung, weil bei saurer Hydrolyse beide in die gleichen 21-Aldehyde der Formel IV übergeführt werden, welche selbst in zwei geometrisch isomeren Formen vorliegt. Es sei hier festgehalten, daß unter den 21-Aldehyden der Formel IV beide Isomeren 21-Aldehyde verstanden werden. Wiederum ist es nicht kritisch, welches 21-Aldehydisomer erhalten wird, weil beide in identischen 16-ungesättigten Pregnan-Verbindungen der Formel V übergeführt werden.

Während der sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formel IIIa zum 21-Aldehyd der Formel IV wird die Schutzgruppe aus diesen Verbindungen entfernt, wobei der erwünschte 21-Aldehyd der Formel IV als 3-Keto-Verbindung erhalten wird.

Im Falle der Enamine der Formel IIId sollte, wenn das Reaktionsmedium etwas zu sauer ist, es mit einer Base auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 4 neutralisiert werden, was bevorzugt ist für die Entfernung der Enamin-Schutzgruppe.

Die 21-Aldehyde der Formel IV werden in die entsprechenden 16-ungesättigten Pregnane der Formel V durch Umsetzung mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz einer Carbonsäure der Formel R₂₁COOH in einem polaren organischen Lösungsmittel übergeführt. Wenn die 21-Aldehyde der Formel IV in der C₁-Stellung gesättigt sind, nämlich die Verbindungen der Formel IVa, sind die 16-ungesättigten Pregnan-Verbindungen der Formel V, die erhalten werden, die entsprechenden C₁-gesättigten 16-ungesättigten Pregnane der Formel Va. Wenn der 21-Aldehyd der Formel IV die Δ ^1,4-Verbindung der Formel IVb ist, werden die entsprechenden Δ ^1,4-16-ungesättigten Pregnan-Verbindungen der Formel Vb erhalten. Der Ausdruck 16-ungesättigte Pregnane der Formel V bedeutet, daß auch die beiden 16-ungesättigten Pregnane der Formel Va und Vb, wenn dies geeignet ist, darunter verstanden werden. R₂₁ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Salze dieser Säuren sind beispielsweise Kaliumacetat, Natriumacetat, Magnesiumpropionat und Kalziumbutyrat. Geeignete organische Verdünnungsmittel für die Reaktion schließen Dimethylformamid, Pyridin, Tetrahydrofuran, DMAC und ähnliche ein. Es ist bevorzugt, daß das organische Verdünnungsmittel Dimethylformamid ist und das Salz Natrium- oder Kaliumacetat. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 50 bis 200°C und vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 100 bis 150°C ausgeführt, was insbesondere vom jeweiligen 21-Aldehyd der Formel IV, dem Salz und dem Verdünnungsmittel abhängt, und sie ist üblicherweise in 4 bis 8 Stunden vollständig. Für das Verfahren wird am besten kristalliner 21-Aldehyd der Formel IV angewandt, der langsam zu einer Mischung von Dimethylformamid und Acetat bei einer Temperatur von 120°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt wird. Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan im Verhältnis 1 : 1 überwacht. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird gekühlt und ein organisches Verdünnungsmittel, wie z. B. Toluol wird zugefügt. Die Mischung wird zweimal mit Natriumchlorid (5%) extrahiert, und man wäscht zweimal mit einem organischen Verdünnungsmittel zurück. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die 16-ungesättigten Pregnane der Formel V erhält.

20-Brompregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al wird in das entsprechende 16-ungesättigte Pregnan der Formel Va übergeführt unter Anwendung der gleichen Verfahrensweisen wie für die Verbindungen der Formel IVa.

Die Olefine der Formel IIIa und IIId und die 21-Aldehyde der Formel IV sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung der 16-ungesättigten Pregnane der Formel V.

Die 16-ungesättigten Pregnane der Formel V sind nützlich bei der Synthese einer Anzahl von entzündungshemmenden Corticosteroiden. Wenn die Substituenten R₆ und R₁₆ Wasserstoffatome sind und es beim Endprodukt erwünscht ist, daß sie keine Wasserstoffatome sind, können sie in die gewünschten Substituenten übergeführt werden, die innerhalb des Spielraumes der Definition liegen, indem man Verfahrensweisen anwendet, wie sie dem Fachmann gut bekannt sind. Wenn keine ungesättigte Bindung in der C-1-Stellung vorliegt und dies erwünscht ist, kann die Verbindung nach bekannten Verfahrensweisen destilliert werden. Wenn die Substituenten R₆ und R₁₆ oder die ungesättigte Stellung in C-1 oder C-9(11) erwünscht ist, können diese Substituenten in das 17-Keto-steroide der Formel I eingeführt werden, bevor man die Synthese beginnt, wodurch man die erwünschte Substitution im Molekül erhält, wenn das 16-ungesättigte Pregnan der Formel V erhalten wird.

Insbesondere ist 21-Acetoxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion der Formel V ein sehr nützliches Zwischenprodukt bei der Synthese von Steroiden von hohem Handelswert. Es ist dem Fachmann gut bekannt, daß die 16-ungesättigten Pregnane der Formel V in die 16α-Hydroxy, 16α-Methyl und 16β-Methyl-steroide übergeführt werden können.

Beispielsweise wird sowohl in der US-PS 28 64 834 und im "J. Am. Chem. Soc. 78 5693 (1956)" die Verfahrensweise beschrieben für die Umwandlung von 21-Acetoxy-pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion (V) in 9α- Fluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion (Triamcinolon). Ferner beschreiben "J. S. Mills et al. in J. Am. Chem. Soc. 82, 3399 (1960)" eine Verfahrensweise durch welche 21-Acetoxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion (V) leicht in das 6α,9α-Difluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregna- 1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid (Fluocinolonacetonid) übergeführt werden kann.

In der US-PS 39 23 985 wird ein Verfahren für die Einführung einer 16α-Methylgruppe in 21-Acetoxypregna-1,4,9(11)-tetraen-3,20-dion (V), wodurch man 21-Acetoxy-16α-methylpregna-1,4,9(11),16-trien-3,20-dion enthält, welches nach Verfahrensweisen, die dem Fachmann gut bekannt sind, in 16α-Methyl-steroide übergeführt werden kann, wie z. B. 6α-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16α- methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Paramethason) und sein 21-Acetat; 9α-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16α-methylpregna- 1,4-dien-3,20-dion (Dexamethason) und 6a,9α-Difluor-11β, 17α,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Flumethason).

Die Definitionen und folgende Erläuterungen beziehen sich auf die Ausdrücke, wie sie in der gesamten Patentanmeldung einschließlich der Beschreibung und der Patentansprüche verwendet werden.

Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
Die TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
GC bedeutet Gaschromatographie.
THF bedeutet Tetrahydrofuran.
TMS bedeutet Trimethylsilyl.
DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.
DMF bedeutet Dimethylformamid.
SSB bedeutet eine isomere Mischung von Hexan.
DMAC bedeutet Dimethylacetamid.
p-TSA bedeutet p-Toluolsulfonsäure.
IR bedeutet Infrarotspektroskopie.
UV bedeutet Ultraviolettspektroskopie.
PMR bedeutet protonenmagnetische Kernresonanzspektrometrie,
die chemischen Verschiebungen werden in ppm (δ) für absteigendes Feld relativ zu Trimethylsilyl angegeben.

Wenn Lösungsmittelpaare angewandt werden, wird das Verhältnis der Lösungsmittel als Volumen/Volumen (v/v) angegeben.

Die Erfindung sei nun anhand der Beispiele näher erläutert, in welchen bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben werden.

Synthese 1 2-Chlor-1-ethoxyethylen (VII)

Es wird p-Toluolsulfonsäure zu Hexadecan, das auf 230°C erwärmt ist, zugegeben. Es wird Chloracetaldehyddiethylacetal langsam unter Rühren zugeführt. Die isomeren 2-Chlor-1-ethoxyethylene (VIIa und VIIb) destillieren ab und werden in einem Aufnahmebehälter aufgefangen, welcher wäßrige Bicarbonatlösung und Hexan enthält. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird die organische Phase abgetrennt und das Hexan unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch man eine Mischung aus cis- und trans-2-Chlor-1-ethoxyethylen der Formeln VIIa und VIIb erhält.

Synthese 2 2-Chlor-1-ethoxyethylen (VII)

16 ml Hexadecan, 367 mg p-TSA und Tetraethylorthosilicat (1,8 ml) werden bei 230 ±5°C gerührt. Chloracetaldehyddiethylacetal (50 g) werden langsam zugegeben, und zwar mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,2 ml/Min. Man heizt weiter, und die Mischung wird während 0,5 Stunden weiter destillieren gelassen, nachdem alles Acetal zugegeben worden ist, bis kein weiteres Material mehr destilliert. Das Destillat wird abgetrennt, mit Kaliumbicarbonatlösung (10%, 10 ml) rückextrahiert und mit Pentan (15 ml) zurückgewaschen. Die Pentanphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat-Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird ab 70 bis 80°C erwärmt, bis kein Pentan mehr abdestilliert und die isomere Mischung der erwünschten Verbindungen zurückbleibt.

Synthese 3 Trans-2-Chlor-1-ethoxyethylen (VIIb)

Die cis-trans-Mischung von 2-Chlor-1-ethoxyethylen der Formeln VIIa und VIIb (Synthesen 1 und 2) wird der Destillation unterworfen. Die erwünschte Verbindung destilliert bei 100°C ab, und das cis-Isomer bleibt zurück, welches bei 116°C destilliert.

Synthese 4 Androsta-1,3,5,9(11)-tetraen-17-on-3-diethylamin (IId)

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise der US-PS 36 29 298, und insbesondere gemäß Beispiel E, ohne daß man irgendwelche kritischen Veränderungen anbringt, jedoch unter Verwendung von Androsta-1,4,9(11)-trien-3,17-dion anstelle von Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion wird die erwünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 1 20-Chlorpregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al (IVa)

7,5 ml THF und trans-2-Chlorvinylethylether (VIIb), Synthese 3, 215 mg) werden auf -45°C gekühlt. 1,40 ml n-Butyllithium werden tropfenweise während einer Zeitspanne von 5 Minuten zugesetzt, so daß die Temperatur unterhalb -40°C bleibt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt und 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien-17-on-3-methylether (IIa, US-PS 35 16 991, 453 mg) wird in einem Zug zugegeben, und man rührt während 3 bis 3,5 Stunden bei -45°C. Die Mischung wird auf 0°C aufgewärmt. Es werden 1,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die zweiphasige Mischung wird bei 20 bis 25°C gerührt. Sobald die Reaktion vollständig ist, was mit Dünnschichtchromatographie verfolgt wird (Laufmittel Hexan-Essigsäureethylester im Verhältnis von 80 : 20) wird eine Kaliumcarbonatlösung zugegeben, um die Mischung zu neutralisieren. Nach Neutralisation werden die zwei Phasen getrennt, und die organische Phase wird zu einem Feststoff eingeengt. Die gaschromatographische Analyse des festen Materials zeigt zwei isomere 21-Aldehyde der Formel IV, welche in 91,2% Ausbeute (chemisch) etwa im Verhältnis von 1 : 1 anwesend sind.

Beispiel 2 21-Hydroxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-21-acetat (Va)

Eine Mischung aus 20-Chlorpregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al (IVa, Beispiel 1, 333 mg) in DMF (3,5 ml) wird mit wasserfreiem Kaliumacetat (300 mg) und Essigsäureanhydrid (25 µl) bei 106°C während 1 Stunde gerührt. Es werden 25 ml Toluol zugefügt. Die Toluolphase wird mit Wasser (2 × 25 ml) extrahiert, und dieses wird mit Toluol (2 × 10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten Toluolphasen werden 30 Minuten zusammen mit Aktivkohle (30 mg) gerührt, filtriert und anschließend eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.

Beispiel 3 20-Chlorpregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al (IVa)

60 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 2-Chlor-1-ethoxyethylen (VIIa und VIIb, Synthese 1, 12,0 ml; 12,29 g) werden auf -45°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. 22 mMol n-Butyllithium werden tropfenweise während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugegeben, während man die Temperatur unterhalb -40°C hält. Anschließend wird mit 4 ml Hexan nachgewaschen. Die Lösung wird etwa 15 Minuten gerührt. Vorgekühlter 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien-17-on-3-methylether (IIa, 18,0 g) wird in einem Zug zugegeben, und man wäscht mit 4 ml Hexan nach. Die Mischung wird während 3 Stunden gerührt, anschließend wird das Kühlen unterbrochen und es wird 12 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Die Mischung wird auf etwa 38°C erwärmt und man entfernt unter vermindertem Druck Tetrahydrofuran und Hexan. Es wird eine weitere Portion Chlorwasserstoffsäure (6 N, 50 ml) und Methylenchlorid (60 ml) zugefügt, und man rührt während 3,25 Stunden bei 35°C. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Kaliumcarbonat (5%, 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wodurch man den rohen Chloraldehyd der Formel IV erhält.

Der Feststoff wird in Methylenchlorid wieder aufgelöst (36 ml) und es werden 45 ml Heptan hinzugefügt. Die Mischung wird angeimpft und es werden tropfenweise während etwa 1,5 Stunden 170 ml Heptan hinzugefügt. Die Aufschlämmung wird während 1 Stunde bei 20 bis 25°C und während 1 Stunde bei 0°C gerührt, und anschließend filtriert man die Feststoffe ab, wäscht sie mit Heptan-Methylenchlorid (95 : 5) und Pentan (2 × 25 ml) und trocknet anschließend, wodurch man eine isomere Mischung der erwünschten Verbindung mit einer Ausbeute von 17,805 g (85,5% Ausbeute) erhält. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDCl₃) 1,02; 1,1; 1,37; 5,55; 5,75; 9,7 und 9,9 w.

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 3, und ohne daß irgendwelche kritischen Veränderungen vorgenommen wurden, ergeben die Beispiele 4, 5 und 6 folgende chemische Ausbeuten:

Beispiel
Chemische Ausbeute in %
4
87,9
5	90,4
6	88,0

Beispiel 7 21-Hydroxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-21-acetat (Va)

5,8 g wasserfreies Natriumacetat und Dimethylformamid werden gerührt, und man erhitzt unter Stickstoff auf 120°C. Kristallines 20-Chlorpregna-4,9(11),17(20)-trien-4-on-21-al (IVa, Beispiel 3, 12 g) wird in der Weise zugegeben, daß man 2 g alle 20 Minuten zufügt. Die Mischung wird während 90 Minuten bei 120°C gerührt und die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und es werden 100 ml Toluol zugefügt. Die Mischung wird sodann mit Natriumchlorid (5%, 2 × 100 ml) extrahiert und man wäscht mit 2 × 20 ml Toluol zurück. Die Toluolphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und man engt unter vermindertem Druck ein, wodurch man die erwünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 124°C erhält. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDCl₃) 0,89; 1,35; 2,18; 4,95; 5,55; 5,72 und 6,74 δ.

Beispiel 8 20-Chlor-3,17,21-trihydroxypregna- 3,5,9(11),20-tetraen-3,17-dimethyl- 21-ethylether (IIIa)

30 ml Tetrahydrofuran und 2-Chlor-1-ethoxyethylen (VIIa, 4,42 mMol und VIIb 39,78 mMol) werden bei -45°C gerührt. 36,75 mMol n-Butyllithium werden tropfenweise während 15 Minuten zugefügt und die Mischung wird während weiteren 15 Minuten gerührt. Vorgekühlter 3- Hydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien-17-on-3-methylether (IIa, 9,08 g) wird zugefügt und die Mischung wird während 3 Stunden bei -45°C gerührt und sodann bei -18°C gehalten und schließlich werden 37,2 g Tetrahydrofuran zugefügt.

Zu 5,6 ml der obigen Mischung werden 0,3 ml Methyliodid zugefügt, und die Mischung wird bei 60°C gerührt. Sobald die Reaktion vollständig ist, wie dies mittels Dünnschichtchromatographie (Laufmittel Hexan-Essigsäureethylester im Verhältnis von 75 : 25) überwacht wird, wird die Reaktionsmischung aufgearbeitet, indem man Kaliumcarbonat (20% Lösung, 20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml), welchem 0,2 ml Triethylamin zugefügt worden waren, zumischt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDCl₃) 0,89; 1,12; 3,20; 3,55; 3,8; 5,2; 5,45 und 6,6 δ; die Massenspektrometrie zeigte Signale bei M/e: 418, 403 und 369.

Beispiel 9 20-Chlorpregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al (IVa)

7,5 ml Tetrahydrofuran und 20-Chlor-3,17,21- trihydroxypregna-3,5,9(11),20-tetraen-3,17-dimethyl-21- ethylether (IIIa, Beispiel 8, 500 mg) werden auf 0°C gekühlt. Es werden 1,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zugefügt und die zweiphasige Mischung wird bei 20 bis 25°C gerührt, bis die Reaktion vollständig ist, wie dies mittels Dünnschichtchromatographie (Laufmittel Hexan-Essigsäureethylester im Verhältnis von 80 : 20) verfolgt wird. Die Reaktionsmischung wird sodann aufgearbeitet, indem man die Verfahrensweise von Beispiel 1 anwendet, wodurch man eine isomere Mischung (etwa 1 : 1) der erwünschten Verbindung erhält.

Beispiel 10 20-Chlorpregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-3-on-21-al (IVb)

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 1, und ohne daß man irgendwelche kritische Veränderung anbringt, jedoch ausgehend von Androsta- 1,3,5,9(11)-tetraen-17-on-3-diethylenamin (IId, Synthese 4) anstelle von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien-17-on-3-methylether wird die erwünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 11 20-Chlorpregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-3-on-21-al (IVb)

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 3, und ohne daß man kritische Veränderung ausführt, jedoch unter Verwendung von Androsta-1,3,5,9(11)- tetraen-17-on-3-diethylenamin (IId, Synthese 4) als Ausgangsmaterial anstelle von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(11)- trien-17-on-3-methylether wird die erwünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 12 20-Chlor-17b,21-dihydroxypregna-1, 3,5,9(11),20-pentaen-17-methyl-21- ethylether-3-diethylenamin (IIId)

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 8, und ohne daß man irgendwelche kritische Veränderung anbringt, jedoch unter Verwendung von Androsta- 1,3,5,9(11)-tetraen-17-on-3-diethylenamin (IId, Synthese 4) als Ausgangsmaterial anstelle von 3-Hydroxyandrosta- 3,5,9(11)-trien-17-on-3-methylether erhält man die erwünschte Verbindung.

Beispiel 13 20-Chlorpregna-1,4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al (IVb)

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 9, und ohne daß man irgendwelche kritische Veränderung anbringt, jedoch ausgehend von 20-Chlor- 17β,21-dihydroxypregna-1,3,5,9(11),20-pentaen-17-methyl- 21-ethylether-3-diethylenamin (IIId, Beispiel 12) als Ausgangsmaterial anstelle von 20-Chlor-3,17,21-tri hydroxypregna-3,5,9(11),20-tetraen-3,17-dimethyl-21-ethylether erhält man die erwünschte Verbindung.

Beispiel 14 20-Chlorpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-al (IVa)

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 1 oder 3, und ohne daß man irgendwelche kritische Veränderungen anbringt, jedoch unter Verwendung von 3-Hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on-3-methylether (IIa, "J. Org. Chem. 26, 3924 (1961)" auf Seite 3928) als Ausgangsmaterial wird die erwünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 15 20-Chlor-3,17,21-trihydroxypregna- 3,5,20-trien-3,17-dimethyl- 21-ethylether (IIIa)

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 8, und ohne daß man kritische Veränderungen einführt, jedoch ausgehend von 3-Hydroxyandrosta-3,5-dien- 17-on-3-methylether (IIa) wird die erwünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 16 20-Chlor-3,17,21trihydroxypregna- 3,5,9(11),20-tetraen-3-methyl-21- ethylether (IIIa)

5 ml Tetrahydrofuran und trans-2-Chlorvinylethylether (VIIb), Synthese 3, 0,75 mg) werden auf -45°C gekühlt. 4,0 ml n-Butyllithium werden tropfenweise während 15 bis 20 Minuten zugefügt, während man die Temperatur auf unterhalb -40°C hält. Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt und sodann wird vorgekühlter 3-Hydroxyandrosta-3,5, 9(11)-trien-17-on-3-methylether (IIa, 1,51 mg) zugefügt. Nach 3stündigem Rühren bei -45°C wird die Reaktionsmischung unter Rühren in eine Mischung aus Methylenchlorid (50 ml) und Kaliumbicarbonatlösung (10%, 50 ml) bei 20 bis 25°C eingetragen. Beim Aufarbeiten wird die erwünschte Verbindung erhalten. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDCl₃) 0,90; 1,18; 1,30; 3,60; 3,88; 5,20; 5,25; 5,55 und 6,41 δ.

Beispiel 17 20-Brompregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 1, und ohne daß kritische Variationen angebracht wurden, jedoch unter Verwendung von trans-2-Brom-1-ethoxyethylen anstelle von trans-2-Chlor-1-ethoxyethylen wird die erwünschte Verbindung erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 145 bis 149°C (Zersetzung) zeigt. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDCl₃) 1,05; 1,14; 1,38; 5,55; 5,77; 9,63 und 9,75 δ; IR (CHCl₃) 1667, 1610 und 1592 cm^-1; UV (Methanol) 242 mµ; das Massenspektrum zeigte Signale bei M/e: 390, 388, 375, 373 und 309.

Beispiel 18 21-Hydroxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-21-acetat (Va)

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispielen 2 und 7, und ohne daß kritische Veränderungen angebracht, jedoch unter Verwendung von 20-Brompregna- 4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al anstelle von 20-Chlorpregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al wurde die erwünschte Verbindung erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxypregna-4,16-dien- 3,20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel Va worin
R₆ ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe,
R₁₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₂₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und das Symbol
- - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa: worin R₃ einen Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und das Symbol ∼ anzeigt, daß die Gruppe R₁₆ entweder in α- oder β-Stellung steht, mit lithiumhaltigen Olefinen in Form von cis-trans-Gemischen der allgemeinen Formeln VIa und VIb oder der trans-Isomeren der allgemeinen Formel VIb worin
Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₂₀ ein Fluor- oder Chloratom bedeuten,
bei einer Temperatur von ≦-25°C reagieren läßt und
das Reaktionsgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁₇_a-Hal oder (R₁₇_aCO)₂O,
worin R₁₇_a für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Hal für Chlor, Brom oder Jod steht,
oder Wasser zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa oder ihres cis-C_20-21-Isomeren, worin R₃, R₆, R₁₆, R₂₀, Z und die Symbole ∼ und - - - die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R₁₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt,
b) diese durch saure Hydrolyse in die Aldehyde der allgemeinen Formel IVa worin R₆, R₁₆, R₂₀ und die Symbole ∼ und - - - die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
überführt und diese
c) in einem aprotischen Solvens mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₂₁CO₂⊖, wobei R₂₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, reagieren läßt.

2. Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxypregna-1,4-9(11), 16-tetraen-3,20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel Vb worin R₆, R₁₆, R₂₁ und das Symbol - - - die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IId worin R′₃ und R′′₃, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und R₆, R₁₆ und die Symbole ∼ und - - - die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit lithiumhaltigen Olefinen in Form von cis-trans-Gemischen der Formeln VIa und VIb oder der trans-Isomeren der allgemeinen Formel VIb worin Z und R₂₀ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur von -25°C reagieren läßt und das Reaktionsgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁<Σ ∞<α<≧Σ ∞<.¶αω οϕεθ (Θ₁₇_aCO)₂O, worin R₁₇_a für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, oder Wasser zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIId oder ihres cis-C₂₀-C₂₁-Isomeren, worin R′₃, R′′₃, R₆, R₁₆, R₁₇, R₂₀, Z und die Symbole ∼ und - - - die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt,
b) diese durch saure Hydrolyse in die Aldehyde der allgemeinen Formel IVb worin R₆, R₁₆, R₂₀, und die Symbole ∼ und - - - die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, überführt und diese
c) in einem aprotischen Solvens mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₂₁CO₂⊖, worin R₂₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, reagieren läßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1a) und 2a), dadurch gekennzeichnet, daß man als lithiumhaltigen Olefin 2-Chlor-2-lithium-1-ethoxyethylen verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1c) und 2c), dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Verdünnungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Hydroxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-21-acetat herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Hydroxypregna-1,4,9(11),16-tetraen-3,20-dion-21-acetat herstellt.

7. cis/trans-Pregna-3-on-21-aldehyde der allgemeinen Formel IV worin R₆, R₁₆, R₂₀ und die Symbole ∼ und - - - die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

8. 20-Brompregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on-21-al.

9. cis/trans-3,17,21-Trihydroxypregna-3,17,21-triether der allgemeinen Formel IIIa worin R₃, R₆, R₁₆, R₁₇, R₂₀, Z und die Symbole ∼ und - - - die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

10. cis/trans-17,21-Dihydroxypregna-17,21-diether-3-diethylamine der allgemeinen Formel IIId worin R′₃, R′′₃, R₆, R₁₆, R₁₇, R₂₀ und die Symbole ∼ und - - - die oben angegebene Bedeutung besitzen.