CH643854A5 - Verfahren zur herstellung von metallsubstituierten olefinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von metallsubstituierten olefinen. Download PDF

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CH643854A5
CH643854A5 CH186980A CH186980A CH643854A5 CH 643854 A5 CH643854 A5 CH 643854A5 CH 186980 A CH186980 A CH 186980A CH 186980 A CH186980 A CH 186980A CH 643854 A5 CH643854 A5 CH 643854A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:
R
20
X-Z
55
(IIIA)
Metal 1
Metal 1
X-Z
(HIB)
v20
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4
wobei das Verhältnis von Trans-(IIIB)- zu Cis-(IIIA)-Iso-meren grösser als 70:30 ist, und wobei man eine Verbindung der Formel
Q
mit einer Verbindung der Formel R-Metall in einem Temperaturbereich von -15° bis -120°C umsetzt. Es wird ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
X-Z
R20
10
beschrieben, wobei das Verhältnis von Trans-(IIB)- zu Cisti IA)-Isomeren grösser ist als 70:30 und wobei man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel R-Metall in einem Temperaturbereich von -15° bis -120°C i5 umsetzt und mit einer Protonenquelle entmetallisiert. Das Olefin der Formel II ist nützlich als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines metallsubstituierten Olefines der Formel III. Das metallsubstituierte Olefin der Formel III ist nützlich für die Addition einer zwei Kohlenstoffatome umfassenden Seitenkette an ein in der C-3-Stellung geschütztes 17-Ketoste-roid (2 a-e), um ein 16-ungesättigtes Pregnan (5) herzustellen, welches leicht in nützliche 16-substituierte Coricosteroide übergeführt werden kann.
Das erwünschte teilsubstituierte Olefin (IIB) wird hergestellt, indem man ein substituiertes Ethan der Formel I mit einer Verbindung der Formel R-Metall in einem Temperaturbereich von —15° bis — 120°C umsetzt, siehe dazu Formel Schema A.
20
25
)
Schema A
R20 X_Z
V '
Q
R-Metall
V
20
x-z x-z
IIA
iib
20
R-Metall
70
X-Z
Metall
X-Z
Metal 1
IIIA
70
IIIB
5
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Die substituierten Ethane der Formel I sind entweder dem Fachmann gut bekannt oder können leicht aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, die ebenfalls dem Fachmann gut bekannt sind. Bei den substituierten Ethanen der Formel I ist R:o ein Fluoratom oder Chloratom oder eine Gruppe der Formel -NRaRß, wobei Ra und Rß gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Es ist bevorzugt, dass R20 ein Chloratom ist. X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und es ist bevorzugt, dass X ein Sauerstoffatom ist. Z ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine p-Methylphenylgruppe. Es ist bevorzugt, dass Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und es ist insbesondere bevorzugt, dass Z eine Methyl- oder Ethyl-gruppe ist. Q ist eine gute Abgangsgruppe, nämlich ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom oder eine Trimethylaminogruppe. Es ist bevorzugt, dass Q ein Chloratom ist.
Die Verbindungen der Formel R-Metall sind entweder solche, die dem Fachmann gut bekannt sind, oder sie können leicht nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die ebenfalls dem Fachmann gut bekannt sind. Bei den Verbindungen der Formel R-Metall ist R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh-lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. Es ist bevorzugt,
dass R eine sekundäre Gruppe oder eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Das Metall ist Lithium, Natrium oder Kalium. Es ist bevorzugt, dass das Metall Lithium ist. Es ist ebenso bevorzugt, dass die Verbindung R-Metall aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus n-Butyllithium, Propyllithium, s-Butyllithium, n-Butylka-lium oder i-Propyllithium besteht.
Es ist insbesondere bevorzugt, dass die Verbindung R-Metall n-Butyllithium ist.
Das substituierte Ethan der Formel I und die Verbindung R-Metall werden vorzugsweise in einem trockenen organischen Lösungsmittel vermischt. Das organische Lösungsmittel muss trocken sein, weil Wasser mit der Verbindung R-Metall reagieren würde und so die Benützung in einer grösseren Menge an R-Metall erforderlich machte. Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether, Dioxan u.s.w. Es ist insbesondere bevorzugt, dass das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist. Das organische Lösungsmittel kann eine Mischung aus Ether und Kohlenwasserstoff-und/oder aromatischen Lösungsmitteln sein, wobei gewährleistet ist, dass die Mischung mindestens etwas Ether enthält. Es ist bevorzugt, dass der Ether in einer möglichst hohen Konzentration anwesend ist. Die Reaktion wird am besten im reinen Tetrahydrofuran ausgeführt. Das substituierte Ethan der Formel I kann zur Verbindung der Formel R-Metall zugefügt werden oder man kann auch in umgekehrter Reihenfolge vorgehen.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -15° bis -120°C und vorzugsweise im Bereich von —30° bis -90°C und insbesonders bevorzugt bei etwa -60° bis -90°C ausgeführt. Bei höheren Temperaturen schreitet die Reaktion schneller voran als bei niedrigen Temperaturen, wie dies auch dem Fachmann bekannt ist. Die Reaktion ist exotherm und dementsprechend sollte das Reagens R-Metall sehr langsam zugegeben werden und zwar üblicherweise während einer Zeitspanne von 15 Minuten bis l'A Stunden. Weil die Reaktion exotherm ist, sollte die Reaktionsmischung gekühlt werden, um eine Reaktionstemperatur aufrecht zu erhalten, die nicht höher ist als -15°C. Bei -90°C ist die Reaktion üblicherweise in einer Stunde vollständig, während bei -30°C die Reaktion in etwa 15 Minuten abgeschlossen ist. Bei — 15°C nimmt die Reaktion ab, jedoch ist die Ausbeute gering. Obwohl die Ausbeute gering ist, liegt das Verhältnis von Trans-(IIIB)- zu Cis-(IIIA)-Isomer in einem Bereich von mehr als 70:30.
Wenn es erwünscht ist, das Olefin der Formel II zu isolieren, kann das substituierte Ethan der Formel I mit der Verbindung R-Metall umgesetzt werden, wodurch man eine Mischung des Olefines der Formel (II) und des metallsubstituierten Olefins der Formel (III) erhält. Um sicherzustellen, dass das Ausgangsmaterial der Formel (I) in möglichst weitgehendem Masse ausgenützt wird, ist es bevorzugt, dass mindestens ein Äquivalent von R-Metall angewandt wird, und es ist insbesondere bevorzugt, dass mindestens zwei Äquivalente von R-Metall angewandt werden. Wenn die Reaktion vollständig ist (nach etwa 1 Stunde), wird die Reaktionsmischung mit einer Protonenquelle entmetallisiert, welche ein beliebiges metallsubstituiertes Olefin der Formel (III) in das Olefin der Formel (IIA und IIB) umwandelt. Die Protonenquelle ist gewöhnlich eine beliebige sehr schwach saure Verbindung, wie z.B. Wasser, ein Alkohol der Formel (Ra-OH), eine Carbonsäure der Formel (Rb-COOH), Schwefelsäure oder ein Ammoniumsalz. Eine ausreichende Menge sollte angewandt werden, aber nicht so viel, dass der pH-Wert der Reaktionsmischung kleiner wird als 6. Es ist bevorzugt, dass die Protonenquelle, Wasser, Methanol, Ethanol, Essigsäure oder Ammoniumchlorid ist. Wenn es erwünscht ist, reines Transolefin (IIB) zu erhalten, kann es leicht erhalten werden, nach Verfahrensweisen, die dem Fachmann gut bekannt sind, z.B. mittels fraktionierter Destillation. Die Reaktionsmischung kann sodann aufgearbeitet werden, wie dies dem Fachmann gut bekannt ist.
Wenn das metallsubstituierte Olefin der Formel III das erwünschte Produkt des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dann werden vorzugsweise mehr als 1,5 Äquivalente von R-Metall pro Äquivalent substituiertem Ethan der Formel I angewandt und insbesonders bevorzugt 1,5-2 Äquivalente. Die Reaktion wird in gleicher Weise ausgeführt und unter den gleichen Bedingungen, wie dies oben erläutert wurde für die Herstellung des Olefines der Formel II, jedoch mit der Ausnahme, dass 1,5-2 Äquivalente von R-Metall bevorzugt sind und dass das Reaktionsprodukt nicht entmetallisiert wird. Die Reaktionsmischung enthält ein Verhältnis von Trans-(IIIB)- zu Cis-(IIIA)-Isomeren von mehr als 70:30. Die Mischung der metallsubstituierten Olefine (IIIA und HIB), die bezüglich des Trans-Isomeren (HIB) angereichert ist oder die reine Trans-metallsubstituierte Olefinverbindung der Formel (IIIB) kann sodann mit einem 17-Ketosteroid (1) zu einer geschützten Form (2a-2e) umgesetzt werden, wodurch man ein 16-ungesättigtes Pregnan (5) erhält, welches leicht in ein nützliches 16-substituiertes Kortikosteroid übergeführt werden kann.
Die 17-Ketosteroide (1) sind dem Fachmann gut bekannt und können leicht aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, die ebenfalls dem Fachmann gut bekannt sind. Beispielsweise sind die A'-4-17-Ketosteroide (1) bekannt, siehe dazu beispielsweise die U.S.-Patentschrift Nr. 2 902 410 und insbesondere dort Beispiel 1. Die A4'9(ll)-17-Ketosteroide (1) sind bekannt, siehe dazu die U.S.-Patentschrift Nr. 3 441 559, und hier insbesondere Beispiel 1. Die 6a-Fluor-17-ketoste-roide (1) sind bekannt, siehe dazu U.S.-Patentschrift Nr. 2 838 492 und insbesondere die Beispiele 9 und 10. Die 6a-Methyl-17-ketosteroide (1) sind bekannt, siehe dazu die U.S.-Patentschrift Nr. 3 166 551 und insbesondere Beispiel 8.
Die 16ß-Methyl-17-ketosteroide (1) können leicht aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden (1) nach der Verfahrensweise der U.S.-Patentschriften Nrn. 3 391 169 (Beispiele 75 und 76), 3 704253 (Beute 2 und Beispiele 1-3) und 3 275 666 hergestellt werden.
In Formel Schema B wird die bevorzugte Anwendung der vorliegenden Erfindung erläutert.
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Formel Schema B ü
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Formel Schema B (Fortsetzung)
v
(2a)
(2b)
(2c)
Die 17-Ketosteroide (1), bei welchen Rr> Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe ist und wobei Ri i ein Wasserstoffatom oder ein Substituent der Formel a-ORi !.. oder ß-ORi u, ist und wobei Rt ia ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylvinylgruppe ist, wobei gewährleistet ist, dass im Falle, wenn Ri i ein Substituent der Formel -ORi ia ist, das Symbol ein Ring C eine Einfachbindung bedeutet,
während Ria ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und wobei das Symbol ~ anzeigt, dass die Gruppe Ri6 entweder in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann, und wobei das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, muss in der C-3-Stellung geschützt werden, bevor man mit dem metallsubstituierten Olefin der Formel III umsetzt. Die Androst-4-en-3,17-dion (1) werden gewöhnlich als die 3-Enolether (2a), als 3-Enamin (2b) oder Ketal (2c) geschützt.
In diesen Formeln ist R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen-so stoffatomen und wobei gewährleistet ist, dass im Falle des Ketales die Gruppen R3 miteinander verbunden werden können, um ein Ethylenketal zu bilden. R3' und R3" sind gleiche oder verschiedene Substituenten und zwar Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die Enolether (2a) 55 können nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind; siehe dazu J. Org. Chem. 26,3925 (1961), Steroid Reactions, Ed. Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, Seiten 42-45, und U.S-Patent 3 516 991 (Einsatz 1). Die 3-Enamine (2b) werden 60 gewöhnlich ebenso nach Verfahrensweisen hergestellt, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind; siehe dazu die U.S.-Patentschrift Nr. 3 629 298 und Steroid Reactions, das bereits weiter oben zitierte Buch auf Seiten 49-53. Die Ketale (3c) werden üblicherweise ebenso nach gut bekannten Ver-65 fahrensweisen hergestellt, siehe dazu das bereits oben zitierte Buch Steroid Reactions, auf den Seiten 11-14. Die Androsta-l,4-dien-3,17-dione (1) werden vorzugsweise als die 3-Di-alkylenamine (2d) oder als Ketal (2e) geschützt.
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Die Formel (2a) in Schema B kann durch die Verbindung der Forme! (2b oder 2c) ersetzt werden, welche alle das entsprechende Zwischenprodukt der Formel (3a, 3b oder 3c), den 21-Aldehyd (4a) und das 16-ungesättigte Pregnan (5a) ergeben. In ähnlicher Weise kann bei A'-Steroiden die Verbindung der Formel (2d) durch Verbindungen der Formel (2e) ersetzt werden, welche die entsprechenden Zwischenproduktverbindungen der Formel (3e) ergeben, nämlich den 21-Aldehyd (4b) und das 16-ungesättigte Pregnan (5b).
Wenn Ri i eine Hydroxylgruppe ist, und zwar entweder eine a- oder ßständige, sollte die Hydroxylgruppe während der Reaktion mit dem metallsubstituierten Olefin (Organo-lithium) geschützt werden. Die Schutzgruppe (Tetramethylselan, TMS) kann nach Verfahrensweisen, welche dem Fachmann bekannt sind, entfernt werden. Die geschützten 17-Ketosteroide (2a, 2b oder 2c) werden gewöhnlich mit einem metallsubstituierten Olefin (IIIA und HIB) oder (HIB) umgesetzt. Das methansubstituierte Olefin (IIIA und HIB) wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergstellt.
Die Cis-Trans-Mischung (IIIA und HIB) oder die Trans-(IIIB)-Form des metallsubstituierten Olefins in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran,
Pentan, Diethylether, Hexan, Toluol und ähnlichen, kann auf -100° bis — 20°C und vorzugsweise auf —60° bis — 30°C und insbesondere bevorzugt auf etwa —45°C unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff, gekühlt werden.
Das geschützte 17-Ketosteroid (2a-2e) wird gewöhnlich in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. den oben angeführten, gelöst oder als Feststoff zugegeben. Es ist bevorzugt, das gleiche Lösungsmittel zu verwenden. Das geschützte 17-Ketosteroid (2a-2e) wird im allgemeinen auf etwa —60° bis — 30°C und vorzugsweise auf etwa -45°C gekühlt. Das metallsubstituierte Olefin (IIIA und IIIB) oder (HIB) und das geschützte 17-Ketosteroid (2a-2e) können sodann bei einer Temperatur von unterhalb —25° und vorzugsweise zwischen etwa —60° und -35°C miteinander in Kontakt gebracht werden. Das metallsubstituierten Olefin (IIIA und IIIB) oder (IIIB) kann dem geschützten Steroid (2a-2e) zugefügt werden oder das geschützte Steroid kann dem metallsubstituierten Olefin (III) zugefügt werden. Um Seitenreaktionen zu verhindern, ist es insbesondere wichtig, das substituierte Ethan (I) mit der Metallbase vor der in Kontaktbrin-gung mit dem 17-Ketosteroid (2a-2e) vorzumischen.
Das Olefin-Zwischenprodukt (3a-3e) kann isoliert werden 5 und zwar nach 0,5-20 Stunden und vorzugsweise nach etwa 3 Stunden. Wenn dies erwünscht ist, entmetallisiert man die Reaktion mit einem geeigneten Löschmittel, wie z.B. Wasser, Rna-W, Ri7aCO20 oder RnaCOM, wobei Ri7a eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen ist, und wobei Ri7 ein io Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff -atomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. M bildet ein Chloratom oder Bromatom. W ist ein Bromoder Jodatom. Bevorzugte Entmetallisierungsmittel sind Methyljodid, Methylbromid und Ethyljodid. Insbesondere i5 bevorzugt ist Methyljodid.
Alternativerweise und bevorzugterweise wird das Olefin-Zwischenprodukt (3a-3e) nicht isoliert, sondern es wird durch Säure hydrolysiert und zwar wird mehr als 1 Äquivalent benötigt und zwar vorzugsweise etwa 2 Äquivalente. Die 20 jeweilig angewandte Säure ist nicht kritisch; Säuren wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure u.s.w. sind alle geeignet. Die Reaktionsmischung wird sodann bevorzugt auf etwa 20° bis 50°C erwärmt, und man rührt bis die Reaktion 25 vollständig ist, wie man dies durch die Schichtchromatographie nachweist. Die Reaktionsmischung wird gewöhnlich nach üblichen Verfahrensweisen aufgearbeitet und man engt bevorzugt ein, wodurch man den rohen 21-Aldehyd (4)
erhält. Wenn man z.B. vom geschützten A4-3-Ketosteroid 30 (2a-2c) ausgeht, wird der so erhaltene 21-Aldehyd (4) offensichtlich der 21-Aldehyd (4a) sein. In gleicher Weise kann, wenn man vom A'-4-3-Ketosteroid (2d oder 2e) ausgeht, der 21 - Aldehyd (4), der erzeugt wird, der 21 - Aldehyd (4b) sein. Der Ausdruck 21-Aldehyd (4), wie er hier verwendet wird, 35 bezeichnet beide 21-Aldehyde (4a und 4b), wenn dies geeignet ist. Der 21-Aldehyd (4) wird gewöhnlich aus Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid-heptan, umkristallisiert. Wenn z.B. das 17-Ketosteroid (1) Androst-4,9(l l)-dien-3,17-dion ist und das metallsubstituierte Olefin ein Trans-2-Chlor-l-ethoxy-2-lithiumethylen ist oder eine Trans-Cis (IIIA und IIIB)-Mischung mit einem Verhältnis von grösser als 70:30, dann liegt die Ausbeute am 21-Aldehyd (4) für 4 Experimente bei 86,6,86,7,84,0 und 83,5% chemische Ausbeute und siehe dazu Anwendungs-Beispiele 4-7.
Der 21-Aldehyd (4) ist eine Mischung aus den 2 geometrischen Isomeren,
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45
16
60 welche in etwa gleichen Mengen gebildet werden. Die isomeren 21-Aldehyde (4) können von einander getrennt werden, wenn dies erwünscht ist, es ist aber nicht notwendig und ebenso unerwünscht, da beide isomeren 21-Aldehyde (4) in das erwünschte 16-ungesättigte Pregnan (5) umgewandelt 65 werden können.
In Formel Schema C wird eine bevorzugte alternative Verfahrensweise, die jedoch weniger oft angewandt wird, dargestellt, um den 21 - Aldehyd (4) herzustellen, welcher über ein
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isolierbares Zwischenprodukt (3f oder 3g) führt. Die isolierbaren Zwischenprodukte (3f und 3g) können aus (3a bis 3c) und (3b und 3e) jeweils durch Reaktion mit einer Verbindung, wie z.B. Phosphoroxidchlorid (POCb), mit einer gleichzeitig reagierenden Base, wie z.B. Pyrin, bei -45°C
erhalten werden. Die jeweiligen Produkte (3f und 3g) werden im allgemeinen sodann in den erwünschten 21-Aldehyd (4) übergeführt, indem man mit einer Säure reagieren lässt, wie dies weiter oben für die Verbindungen (3a-3c) und (3d und 5 3e) beschrieben ist.
Formel Schema C
V
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10
Die Formeln der Verbindungen (3a-3g) zeigen alle die Doppelbindung an der C20-Stelle in Transkonfiguration. Wenn das metallsubstituierte Olefin (III) eine Cis-Trans-Mischung ist, dann ist die Doppelbindung an deren Stelle C20 der Verbindungen (3a-3g) eine Mischung von Cis- und Trans-i'someren. Wenn das metallsubstituierte Olefin (III) das Transisomer ist, dann ist selbstverständlich die Doppelbindung an der Cio-Stelle eine Trans-Bindung. In der Beschreibung und in den Beispielen wird, wenn die Cis-Trans-Natur der C:o-Bindung nicht angegeben ist, vorausgesetzt, dass diese diejenige Geometrie des Ausgangsmaterials, nämlich des metallsubstituierten Olefins (III), aufweist, dies dem Fachmann durchaus gut bekannt ist. Wenn nun die C2o-2i-Doppel-bindung eine Cis-Trans-oder nur eine Trans-Verbindung der Formel (III) ist, ist nicht von grosser Wichtigkeit, weil sie bei der sauren Hydrolyse beide in den identischen 21-Aldehyd (4) übergeführt werden, welcher selbst in zwei geometrisch isomeren Formen vorliegt. Es wird hier vorausgesetzt, dass die Formel für den 21 - Aldehyd (4) beide isomeren 21 - Aldehyde repräsentiert, was auch der Fall ist. Es ist wiederum nicht kritisch, welches 21-Aldehydisomer erhalten wird, weil beide in das identische 16-ungesättigte Pregnan (5) übergeführt werden.
Während der sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formeln (3a-3d) zum 21-Aldehyd (4) wird gewöhnlich die Schutzgruppe von diesen fünf Verbindungen entfernt, unabhängig davon, ob sie in Form von Ether, Enamin oder Ketal geschützt waren und der erwünschte 21-Aldehyd (4) wird erhalten in Form der 3-Ketoverbindung.
Im Falle von Enaminen (3b, 3d und 3g) sollte das Reaktionsmedium, wenn es etwas zu sauer ist, mit einer Base auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 4 neutralisiert werden, welcher für die Entfernung der Enamin-Schutzgruppe bevorzugt ist.
Die 21-Aldehyde (4) können in das entsprechende 16-ungesättigte Pregnan (5) übergeführt werden, in dem man mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetallsalz einer Carbonsäure der Formel R21COOH in einem polaren organischen Lösungsmittel umsetzt. Wenn der 21-Aldehyd (4) an der Ci-Stellung gesättigt ist (4a), dann ist das 16-ungesättigte Pregnan (5), das erhalten wird, das entsprechende Ci gesättigte 16-ungesättigte Pregnan (5a). Wenn der 21-Aldehyd (4) die A'-4-Verbindung (4b) ist, dann wird das entsprechende A'-4-16-ungesättigte Pregnan (5b) erhalten. Der Ausdruck 16-ungesättigtes Pregnan (5) bezieht sich auf beide 16-unge-sättigten Pregnane (5a und 5b), wenn dies erwünscht ist. R21 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. Geeignete Salze dieser Säuren sind beispielsweise Kaliumacetat, Natriumacetat, Magnesiumproprionat, Calciumbutyrat und Natriumbenzoat. Geeignete organische Lösungsmittel für die Reaktion sind beispielsweise Dimethyl-formamid, Pyridin, Tetrahydrofuran, DMAC und ähnliche. Es ist bevorzugt, dass das organische Lösungsmittel Dime-thylformamid ist, und das Salz Natrium- oder Kaliumacetat. Die Reaktion wird insbesondere im Temperaturbereich von 50°-200°C und vorzugsweise von 100°-150°C ausgeführt, abhängig vom jeweiligen 21 - Aldehyd (4), dem Salz und dem Lösungsmittel, und die Reaktion ist üblicherweise in 4-8 Stunden vollständig. Das Verfahren wird am besten ausgeführt, indem man kristallinen 21-Aldehyd (4) anwendet und ihn langsam zu einer Mischung aus Dimethylformamid und Acetat bei etwa 120°C unter einer Stickstoffatmosphäre zufügt. Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei man Essigsäureethylester-hexan (1:1) als Laufmittel verwendet. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird vorzugsweise gekühlt und ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Toluol kann zugefügt werden. Die Mischung wird im allgemeinen zweimal mit Natriumchlorid (5%) extrahiert und zweimal mit einem organischen Lösungsmittel zurück gewaschen. Die organischen Lösungsmittel können vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt werden, wodurch man die 16-ungesättigten Pregnane (5) erhält; siehe dazu Anwendungs-Beispiel 8.
Die 16-ungesättigten Pregnane (5) sind nützlich bei der Synthese von einer Anzahl von entzündungshemmenden Corticosteroiden. Wenn die Substituenten Rs und Ri6 Wasserstoff sind, und es beim erwünschten Endprodukt nicht erwünscht ist, dass sie Wasserstoff sind, können sie in die erwünschten Substituenten übergeführt werden und zwar im Bereich ihrer Definition, indem man Verfahrensweisen anwendet, die dem Fachmann gut bekannt sind. Wenn eine ungesättigte Bindung an der C-l-Position nicht vorhanden ist und sie erwünscht ist, kann die Verbindung nach bekannten Verfahrensweisen dehydriert werden. Wenn eine Substitution an der Stelle Ra, Ria oder eine ungesättigte Funktion an der Stelle C-l oder C-9 (11) erwünscht ist, können diese Substituenten in 17-Ketosteroid (1) eingefügt werden, bevor man die Synthese beginnt, wodurch man die erwünschte Substitution in Molekül erhält, sobald man das 16-ungesättigte Pregnan (5) erhält.
Insbesondere ist 21-Acetoxypregna-4,9(l l),16-trien-3,20-dion (5) ein sehr nützliches Zwischenprodukt bei der Herstellung von Steroiden mit grosser Handelsbedeutung. Es ist dem Fachmann gut bekannt, dass die 16-ungesättigten Pregnane (5) in die 16a-Hydroxy, 16a-MethyI und 16ß-Methylsteroide übergeführt werden können.
Beispielsweise werden auch in der U.S.-Patentschrift Nr. 2 864 834 und im J. Am. Chem. Soc. 78,5693 (1956) Verfahrensweisen für die Umwandlung von 21-Acetoxypregna-4,9(1 l),16-trien-3,20-dion (5) in 9a-Fluor-l lß, 16a, 17a, 21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Triamcinolon) beschrieben. J.S. Mills et al. berichteten im J. Am. Chem. Soc. 82,3399 (1960) über ein Verfahren, durch welches 21-Aceto-xypregna-4,9(l l),16-trien-3,20-dion (5) leicht in 6a,9a-Di-fluor-1 lß,16a,17a, 21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,16,17-acetonid (Fluocinolonacetonid) übergeführt werden kann.
In der U.S.-Patentschrift Nr. 3 923 985 wird ein Verfahren für die Einführung einer 16a-Methylgruppe in 21-Acetoxy-pregna-l,4,9(l l),16-tetraen-3,20-dion (5) beschrieben, wodurch man 21 -Acetoxy-16a-methylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dion erhält, welches nach dem Fachmann gut bekannten Verfahrensweisen in 16a-Methylsteroide übergeführt werden kann, wie z.B. in 6a-FIuor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-me-thylpregna-l,4-dien-3,20-dion (Paramethason) und sein 21 - Acetat;9a- Fluor-11 ß, 17 a,21 -trihydroxy-16a-methy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Dexamethason) und 6a,9a-Di-fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Flumethason).
Die folgenden Definitionen und Erklärungen beziehen sich auf die Verwendung der Ausdrücke in Beschreibung.
Alle Temperaturen sind Grad Celsius.
TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
GC bedeutet Gaschromatographie.
THF bedeutet Tetrahydrofuran.
TMS bedeutet Trimethylsilyl.
DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.
DMF bedeutet Dimethylformamid.
SSB bedeutet eine isomere Mischung der Hexane.
DMAC bedeutet Dimethylacetamid.
PMR bedeutet protonenmagnetische Resonanzspektrome-
trie, die chemischen Verschiebungen sind angegeben in ppm
(8) bei absteigendem Feld von Tetramethylsilan.
Wenn Lösungsmittelpaare angewandt werden, so wird das Verhältnis der Lösungsmittel in Volumen/Volumen (v/v) ausgedrückt.
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R bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
R? ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei gewährleistet ist, dass im Falle des Ketales die Rs-Gruppen miteinander verbunden sein können, wodurch ein Ethylenketal gebildet wird.
Ro ist ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe.
Ri ! ist ein Wasserstoffatom, a -ORi ia oder ß -ORi ia, wobei gewährleistet ist, dass wenn Ri i die Bedeutung -ORi ia besitzt,
dass dann im Ring C das Symbol eine Einfachbindung bedeutet.
Ri ia ist ein Wasserstoffatom oder eine TMS-Gruppe.
Rk. ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Rr ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Rra ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
R:» ist ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe der Formel -NRaRß.
R:i ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
Rs' und R3" sind gleich oder voneinander verschieden und sind Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Ra und Rß sind gleich oder voneinander verschieden und bedeuten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ra ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Rh ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
M ist ein Chlor- oder Bromatom.
Q ist ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder eine Trimethylaminogruppe.
W ist ein Brom- oder Jodatom.
X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
Z ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine p-Methylphenylgruppe.
Metall bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium.
bedeutet, dass die Ria-Gruppe entweder in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann.
bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung.
Wenn der Ausdruck « Alkyl mit ... bis ... Kohlenstoffatomen» verwendet wird, schliesst er die Isomeren der Alkylgruppe ein, wenn derartige existieren.
Die Erfindung sei nun der grösseren Klarheit anhand von Beispielen näher erläutert, in welchen bevorzugte Ausführungsformen näher beschrieben werden.
Beispiel 1
l-Chlor-2-ethoxyethylen (IIa und IIb):
1,2-Dichlor-l-ethoxyethan (Ia, 153 mg, 90% rein) und Tetrahydrofuran (1 ml) werden auf unterhalb —40°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. n-Butyllithium in Hexan (1,5 M, 1,35 ml) werden tropfenweise während etwa 5 Minuten zugefügt. Die Mischung wird während 20 Minuten bei einer Temperatur von weniger als 40°C gerührt. Es werden sodann 100 ul Wasser zugefügt und die Mischung wird auf 20 bis 25°C erwärmt. Die Lösung wird mittels protonenmagnetischer Resonanzspektrometrie analysiert und sie zeigt an, dass ein Verhältnis von Trans:Cis l-Chlor-2-Etho-xyethylen von 78:22 vorhanden ist.
Beispiel 2
1 -Chlor-1 -deutero-2-ethoxyethan:
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ablöschen der Reaktion mit Deuteriumoxid (100 ul) anstelle von Wasser wird die erwünschte Verbindung erhalten. Mittels PMR-Analyse wird das Verhältnis von Trans:Cis 1 -Chlor- l-deutero-2-ethoxyethylen zu etwa 80:20 bestimmt.
Anwendungs-Beispiel 3
Herstellung von 20-Chlorpregna-4,9( 11 ), 17(20)-trien-3-on-21-al (4a). Unter Verwendung von l-Chlor-2-ethoxyethylen (IIA und IIB) in Form von l-Chlor-2-ethoxy-l-lithiumet-hylen (lila und Illb j:
1,2-Dichlor-l-ethoxyethan (Ia, 1.84 g, 90% rein) und trok-kenes Tetrahydrofuran (12 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von unterhalb —45°C gekühlt. n-Butyllithium in Hexan (1,45 M, 15,5 ml) wird tropfenweise während etwa 18 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird während weiteren 30 Minuten gerührt und der 3-Methylether von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(l 1)-trien-17-on (2a, U.S.-Patentschrift Nr. 3 516 991,2,16 g) wird in einem zugegeben. Die Mischung wird während 3,25 Stunden bei etwa —40°C gerührt und dann wird auf - 10°C Erwärmen gelassen. Es wird wässrige Chlorwasserstoffsäure (6N, 1,8 ml) zugefügt und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (7,2 ml) und in wässriger Chlorwasserstoffsäure (6.N, 9 ml) aufgenommen und man rührt während 18 Stunden bei 20-25°C. Die Reaktionsmischüng wird sodann mit Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (60 ml) ver- • dünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser (2x50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält. Dieses Material wird in Methylenchlorid (3,15 ml) gelöst, unter Rühren wird Heptan (26 ml) tropfenweise während 45 Minuten zugefügt. Die so erhaltene Aufschlemmung wird bei 0-5°C während 30 Minuten gerührt und sodann filtriert. Die Feststoffe werden mit Heptan-met-hylenchlorid (95:5,2,25 ml) und Pentan (2x3 ml) gewaschen und anschliessend wird bei etwa 50°C unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch man 20-Chlorpregna-4,9(1 l),17(20)-trien-3-on-21-al (4a) erhält.
Anwendungs-Beispiel 4
Herstellung von 20-Chlorpregna-4,9(1 l),17(20)-trien-3-on-21-al (4a):
250 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,2-Dichlor-l-ethoxyethan (1,22 ml, 25,1g) werden auf -65°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. n-Butyllithium (323 mMol) werden tropfenweise während 60 Minuten zugefügt, während man die Temperatur unterhalb von —65°C hält. Anschliessend wird mit 10 ml Hexan nachgewaschen. Die Mischung wird während etwa 60 Minuten gerührt. Sodann wird der 3-Methylether von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(l l)-trien-17-on (2a, 33.1 g) in einem zugegeben. Die Mischung wird während 3 Stunden gerührt und sodann auf -45°C während einer Stunde aufgewärmt. Dann wird die Kühlung unterbrochen und die Mischung wird auf 0°C aufwärmen gelassen. Es werden 14 ml Wasser und anschliessend 140 ml 6N Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Die Mischung wird während etwa 12 Stunden bei 20-25°C gerührt. Es werden 600 ml Methylenchlorid und 600 ml Wasser zugefügt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2x25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser (400 ml) und Kaliumcarbonat ( 10%, 150 ml) gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden getrocknet und eingeengt, wodurch man rohen Chloraldehyd (IV) erhält. Feststoff wird wiederum in Methylenchlorid (56 ml) gelöst und es werden 45 ml Heptan zugefügt. Die Mischung wird angeimpft und es werden 350 ml Heptan tropfenweise während etwa 2,2 Stunden zugefügt. Die Aufschlemmung wird während einer Stunde bei 20-25°C und eine Stunde bei 0°C gerührt, anschliessend filtriert und die Feststoffe werden mit Heptan-methylenchlorid (95:5) und Hexan (2x25 ml) gewaschen und man trocknet, wodurch man eine isomere Mischung der erwünschten Verbindung,
5
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12
nämlich 33,1 g (86,6% chemische Ausbeute) erhält. PMR (CDCb): 1,02 1,1 1,37,5,55 5,75,9,7 und 9,98.
Unter Anwendung der im allgemeinen gleichen Verfahrensweise von Anwendungs-Beispiel 4 und ohne dass kritische Veränderungen eingeführt wurden, wurden in den Anwendungs-Beispielen 5,6 und 7 die folgenden chemischen Ausbeuten erhalten:
Anwendungs-Beispiel Nr.
Ausbeute (chemisch) %
5
86,7
6
84,0
7
83,5
Anwendungs-Beispiel 8 Herstellung von 21 -Hydroxypregna-4,9( 11 ), 16-trien-3,20-dion-21 -acetat (5a):
5,8 g wasserfreies Natriumacetat und Dimethylformamid s werden gerührt und man erhitzt auf 120°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Kristallines 20-ChIor-pregna-4,9(l 1), 17-(20)-trien-3-on-21-al (4a, Beispiel 4,12 g) wurden zugefügt indem man 2 g alle 20 Minuten zufügte. Die Mischung wurde während 90 Minuten bei 120°C gerührt und die Reaktionsmi-io schung wurde sodann gekühlt und es wurden 100 ml Toluol zugefügt. Die Mischung wird mit Natriumchlorid (5%, 2x 100 ml) extrahiert und mit Toluol (2x20 ml) zurückge-wachen. Toluolphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die 15 erwünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 120- 124°C erhielt. PMR (CDCb): 0,89, 1,35 2,18,4,95, 5,5, 5,72 und 6,748.
B

Claims (10)

  1. 643854
    2
    PATENTANSPRÜCHE Li 0-C„H
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln
    2 5
    (iiib;
    (IIIA)
    Cl wobei das Verhältnis von Trans-(IIIb)- zu Cis-(IIIa)-Isomer io grösser als 70:30 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    Cl 0-C2H5
    (ira). \ / (Ia)
    Cl wobei in diesen Formeln R20 ein Fluor- oder Chloratom oder 20
    eine Gruppe der Formel -NRaRß ist, und wobei Ra und Rß mit 1,5-2 Äquivalenten n-Butyllithium in einem Temperaturgleich oder voneinander verschieden sind, und Alkylgruppen bereich von -45°C bis -90°C umsetzt.
    mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; wobei X ein Sauer- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-stoff- oder Schwefelatom ist; wobei Z eine Alkylgruppe mit 1 mein bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine 25 p-Methylphenylgruppe bedeutet, wobei das Metall Lithium,
    Natrium oder Kalium ist, und wobei das Verhältnis von R X-Z
    Trans-(IIIB)-zu Cis-(IIIA)-Isomeren grösser als 70:30 ist, 20
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der \ / (IIA)
    Formel 30 \ J
    *20 X"Z
    (I)
    X-Z
    (IIB)
    wobei in dieser Formel Q ein Chlor-, Brom- oder Jodatom /
    oder eine Trimethylaminogruppe ist, mit einer Verbindung 40 R der Formel R-Metall umsetzt, wobei R eine Alkylgruppe mit 20 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und wobei man in einem Temperaturbereich von -15 bis - 120°C
    arbeitet. wobei in diesen Formeln R20 ein Fluor- oder Chloratom oder
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn- 4s eine Gruppe der Formel -NRaRß ist, und wobei Ra und Rß zeichnet, dass 1,5-2 Äquivalente der Verbindung R-Metall gleich oder voneinander verschieden sind, und Alkylgruppen angewandt werden. mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei X ein Sauer-
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch stoff- oder Schwefelatom ist, wobei Z eine Alkylgruppe mit 1 gekennzeichnet, dass R-Metall n-Butyllithium ist. bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine
  4. 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, so p-Methylphenylgruppe bedeutet und wobei das Verhältnis dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Trans- von Trans-(IIIB)- zu Cis-(IIIA)-Isomeren grösser als 70:30 (HIB)- zu Cis-(IIIA)-Isomeren grösser als 75:25 ist. ist, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine Verbindung
  5. 5. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4, der Formel dadurch gekennzeichnet, dass R20 ein Chloratom ist.
  6. 6. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 5, ss R X- Z dadurch gekennzeichnet, dass X ein Sauerstoffatom ist. 20
  7. 7. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 6, \ /
    dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Tempe- \ / ( T )
    raturbereich zwischen —30°C und —90°C ausgeführt wird. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung der
    Verbindungen der Formel Q
    Cl ,^"^2^5 wobei in dieser Formel Q ein Chlor-, Brom-oder Jodatom oder eine Trimethylaminogruppe ist, mit einer Verbindung ( lila ) 65 der Formel R-Metall umsetzt, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und wobei das Metall Lithium, Natrium oder Kalium ist und L i wobei man in einem Temperaturbereich von — 15° bis
    3
    643 854
    — 120°C umsetzt, und man (2) mit einer Protonenquelle entmetallisiert.
  8. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9 zur Herstellung der Verbindungen mit den Formeln
    Cl
    °-c2h5
    (IIa)
    O-C-FL
    2 3
    (m)
    ci wobei das Verhältnis von Trans-(IIb)- zu Cis-(IIa)-Isomer grösser als 70:30 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    Cl o-c2h5
    Cl mit mehr als 2 Äquivalenten n-Butyllithium in einem Temperaturbereich von -30° bis —90°C umsetzt und dann mit Wasser entmetallisiert.
    In Trans-Stellung metallsubstituierte Olefine (HIB) addieren an 17-Ketosteroide ( 1 ) besser als die entsprechenden Cisisomere (IIIA), um 16-ungesättigte Pregnane (5) herzustellen, welche leicht nach Verfahrensweisen, die dem Fachmann gut bekannt sind, in nützliche 16-substituierte Corticosteroide übergeführt werden können. Die metallsubstituierten Olefine (IIIA und HIB) werden aus den entsprechenden Olefinen (IIA und IIB) hergestellt. Es ist dementsprechend wichtig, das Olefin (II) mit einem sehr hohen Verhältnis von Trans zu Cis herzustellen. Die bisher bekannten Verfahrensweisen zur Herstellung der Olefine (II) ergeben Mischungen mit sehr niedrigem Trans- zu Cis-Verhältnis, was gerade gegenteilig zu dem ist, was für die Synthese der 16-unsubstituierten Pregnane erwünscht ist. Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem durch Herstellung des Olefins (II) mit einem Trans- zu Cis-Verhältnis von mehr als 70:30.
    J.F. Arens et al. in Ree. trav. chim. 77,753 (1958) beschreiben ein Verfahren zur Umwandlung von Chlorace-taldehyddiethylacetal in l-Chlor-2-ethoxyethylen durch Erhitzen mit Säurekatalysatoren. Auf Seite 755 geben die Autoren an, dass «das Produkt aus einem grösseren Teil des Cis-Isomeren bestand». Auf Grund der vorliegenden Erfindung wird unerwarteter- und überraschenderweise ein Trans-zu Cis-Verhältnis von mehr als 70:30 erreicht.
    J.F. Arens berichtete ebenso in Ree. trav. chim. 74,271 ( 1955), dass die Dehydrohalogenierung von 1,2-Dichlor-2-ethoxyethan das l-Chlor-2-ethoxyethylen ergibt. Auf Seite 274 gibt Arens an, dass das Produkt «.. .etwa 75% des Cis-Isomeren und 25% des niedriger siedenden Trans-Isomeren» enthielt.
    40
    45
  9. S. Hunig und M. Kiessei in Chem. Ber. 380(1958) berichteten über die Umwandlung von l,2-Dichlor-2-ethoxyethan in l-Chlor-2-ethoxyethylen durch die Verwendung eines tertiären Amins und Hitze. Unter den verschiedenen Reaktionsbedingungen, die beschrieben werden, ergibt die Reaktion vorwiegend das Cis-Isomer.
    In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 210 010 wird die Reaktion von l,l-Dichlor-2-methoxyethan mit Methoxid beschrieben, wodurch man l-Chlor-2-methoxyethylen erhält. Das Cis-Isomer wurde in einem grösseren Ausmass (54%) gebildet als das Trans-Isomer (46%).
    D.A. VanDorp et al. berichteten in Ree. trav. chim. 70,289 (1951), dass die Konversion von Dichloracetaldehyddiethyl-acetal zu l-Chlor-2-ethoxyethylen durch Anwendung von aktiviertem Zinkstaub gelingt. Die Autoren berichten (Seite 293), «die Ausbeute an Cis-Isomeren stellte sich als 4-5 mal grösser heraus als diejenige an Trans-Isomeren...».
  10. M. Farina et al. berichteten in Rend, erste Lombardo Sci. Pt. 1 Classe Sci. Mat. e Nat. 94A, 600 (1960), dass die Umwandlung von l,2-Dichlor-2-iso-butoxyethan in 1-Chlor-2-isobutoxyethylen mit einem tertiären Amin und Chlorwasserstoffsäure ein Produkt ergab, welches 75-90% des Cis-Iso-meren enthielt.
    Alle obigen Literaturzitate zeigen an, dass das Transisomer in wesentlich geringerem Ausmass als das Cis-Isomer gebildet wird. Das sind empirische Erfahrungen und die möglichen mechanistischen Gründe wurden nicht mitgeteilt. Doch berichtete 1976 E. Taskinen und E. Sainio in Tetrahedron 32,593 (1976), dass auf Grund von thermodynamischen Berechnungen das Cis-Isomer auf Grund seiner kleineren Enthalpie vorwiegen sollte.
    Auf Grund dessen und zwar obwohl auf Grund der theoretischen Überlegungen, wie auch auf Grund der bisherigen Experimente, die in der chemischen Literatur veröffentlicht wurden, wird der Fachmann annehmen, dass ein Trans- zu Cis-Verhältnis von wesentlich weniger als 50:50 erwartbar ist. Doch auf Grund des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens wird unerwarteter- und überraschenderweise l-Chlor-2-alkoxyethylen (II) mit einem Trans- zu Cis-Verhältnis von mehr als 70:30 erhalten.
    Die einzige bisher bekannte Methode, um eine Mischung von l-Chlor-2-alkoxyethylen (II) herzustellen, welches bezüglich des Trans-Isomeren in einem Verhältnis von mehr als 70:30 angereichert ist, ist ein indirektes Verfahren,
    nämlich die Herstellung der Cis-Trans-Mischung nach bisher üblichen Verfahrensweisen und dann Anwendung der fraktionierten Destillation.
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FR2676740B1 (fr) * 1991-05-23 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires.

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