DE1568076A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Description

N, Dx. Ing. A-Weickmann, Dipl.-Ing. H.Weickmann

S.Dr. K. FlNCKE PATg NTA NWA LT£

ί MONCHiEN 27, MÖHLSTRASSI ?1. B.UFNUMMES. 4t3S2)/i2

156807S

Verfahren,, zur Herstellung von Steroidverbinüun^en

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S £erO ^verbindungen, die in der Stellung HalQgenmethylsubatituenteri aufweisen.

Ziel ijter vorliegenden Erfindung int es, ein neues und al !fesseln anwendbare« Verfahren für die Herstellung von 6-Halo£enmethyl-3-oxo-f,6-<iienateroiden zu schaffert, velche eine Struktur der allgenieinen Partialforxnel I enthalten.

Zahlreiche der erfindungsge£r,:iß erhältlichen G-Halo^enrr.et,hyl-3~oxo-4 ,6-di-pnstero.ide besitzen wertvolle biologische Eigenschaften. Bo können z.B. die Derivate des 173-Hydroxy-. an'clroßtans,, die unier dia nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbinduttgeri.T'ällen, anabolische, androgene, gonadotropinherainencfe Uiidi claudogener Eigenachaften haben. Die

0O9819/179G
BAD ORIGINAL

Derivate des 17a"-Acyloxypregnan-20-ons > ^i⁶ göüä-; der vorliegenden Erfindung erhältlich, sind, können Antitumor-, progoctative, ovulation^he.xnende und gonadotropiniie^nende Eigenschaften aufweisen. Zusammen mit einem üstrogen, wie z.B. Ithinyicstraäiol, I.lestranol, 17a-Chloräthinyi- (bzw. 17a-3roraäühinyi-) östradiol und 3-Methyl- und 3)17-^i''-;ethylä-cher äavon, 17a-'Iriiluorpropinylöstradiol und seine 3-I.Iethyl- und 3,17-Diri.ethylä-oher, 17a-"i^>iil'^aoi'^vi^riylö'stradiol und seine 3-Meth.yl- und 5₅17-^iiaethyläth3r, sind die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen als oral verabreichbare Iconzep» tionsvorr.Indernde i.Iittel und als Antitumorraituel von V/ert. Außerda... sind die neuen Verbindungen auf deu Yoterinärsekuor ::ur Synchronisation des Oestrus und zur Hecusung der Ovulation Y/ertvoll. .Solche Ansätze können als Pillen, I'^bletten oder anaere pharmazeutische Standardpräparate entweder nach den üblichen 20 Tage pro I.Ionat Verabfolgungsweisen oder in aufeinanderfolgender bzw. abschnittsweiser oder laufender Verabfolgung gegeben werden. Die progestativ aktiven 17cc-Acyloxypregnan-20-on-derivate sind bei verschiedenen gynäkologischen Störungen von V.'ert, wie bei Z-'/s^enorrhoe, ICndometriosis, ündonie trialkarzinom, nicht-fan,;iioneller Uterusblutung, prä-.enstrueliex SpannungssyndroiTx, Verzögerung der normalen Menstruation, primärer und sekundärer Axaenorrhoe, Subfertilität; und Lactationsher^uiung, und können für diese Zwecke in pharmazeutischen Standardansätzen verabfolgt v/erden. Die Derivate ~.oö 16a,17«-Isopropylidendioxypregnan-20-ons und ^naloga desoelben, die erfindungsgemäß zugänglich sind, können gleichfalls progestaüive Aktivität, entzündungshemmende JJctivität und antiendotcxisehe

— 2 —

0 0 981 9/1 79·

BAD ORIGINAL "

:oip;eii. Glukocoruicoidaktivität .:.' .... eich bei vaten ci.es 11ß,17a-Srihyaroxypregnan-3,2Q-dionG und 17a,21-Di h^droxypregnaii-3,11 ,^O-tfions sowie deren 21-Acyl- und 17,21 Eiacylderivaten.zeigen, sowie bei deren 16-Iaethyl-, 1o.-Ea.-logen-, "", 5-I.lothylen-, lo-HalOoercietliylen- und lö-Halogenniethyl , insbesondere dann, wenn außerdem ein 9a-!Fluorsub-

Außerdem haben die gemäß der vorliegenden Erfindung erhält liclien 6-Kalogenmethyl-3-oxo-4,6-diensteroide als Zwischenprodukte' bei der Herstellung von ^teroidaiaterialien mit wertvollen biologischen Eigenschaften Bedeutung. In. gewissen Fällen können sie durch Behandlung mit beispielsweise 2,.3-Dichlorp,o-dicyanbenzochinon oder durch mikrobiologische Verfahren in 6-i-Ialu£-ex"-aethyl-5-oxo-1,4,6-triensteroide umgewandelt werden.

Durch die Erfindung werden 6-Brommethyl- und 6-Jοdmethy1-3-oxo—4-,6-diensteroide der Androstan-, 19-wo-androstan-, Pregnan- und 19-Xorpregnanreihen geschaffen, welche eine Struktur der allgemeinen Partialformel I enthalten (worin Hai Brom oder Jod bedeutet).

Durch die vorliegende Erfindung wird auch die Herstellung von 6-Chlormet;hyl-3-oxo-4₎6-diensteroideh der Androstan-, 19-J^orandrostan- und 19-^orpregnanreiheii ermöglicht, welche eine Struktur der allgemeinen Partialformel I enthalten (worin Hai Chlor bedeutet).

Durch die Erfindung werden ferner' geschaffen:

c^Chloraethyl-3-0X0-4-, 6-diensteroide der Pregnanreihe mit _cLen folgenden allgemeinen Formeln:

- 3 - . .
0 098 1 9/.1 7 9 6" " ~

SAD ORJQtNAl. ■"'^v^ ^ - ^r « ^{f C} ^

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, CN oder CHpOH und R" ein Wasserstoffatom oder =0 bedeuten;

H₃C ^σο·

/V\

CH₂Cl

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R' -GHp, -CH,, ein Kalogenatom, =CH.CH^, =CHX oder -CH₂X, worin X ein Halogenatom ist, bedeuten;

worin R ein Wass'erst off atom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, od'er ©in Kalogenatom, R¹ ein Vv'assers toff atom, eine ß-Hydroxylgruppe oder =0, X ein Wasserst off atom oder ein KLuoratom, X ig la Was-

9819/1796 BAD ORIQiNAL

serstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe, und Z eine Alkyl- oder Arylgruppe ist, worin X und Z zusammen einen Ring bilden; .

CH₂R¹

■ _{H G} co

OR '

i τ

o·

CH₂Cl

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe mit "bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Hydroxylgruppe, eine niedere Acyloxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R" ein Wasserstoffatom, eine ß-Hydroxylgruppe oder =Ό, R"¹ ein Wasserst off atom, -CH.,, -CHp, eine «-Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, CHpX oder =CflX, worin X ein Halogenatom, -ist, und Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom symbolisieren; .

R"

CH₂Cl

worin R. eine niedere Alky!gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R¹ ein Wässerstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Acyloxygruppe mit bis au 6 'Kohlenstoffatomen oder ein Halogen atom, R" ein "Wasserstoffatom, eine ß-Hydroxylgruppe oder =0, R¹" ein ',V as s erst off atom, eine Me thyl gruppe, -CH₂1 eine a-Hy-

BAO OFHGINAL

00981

droxylgruppe, ein Halogenatom, GE^ oder =CHX, worin X ein Halogenatom ist, und Y ein Wasserstoffatom oder ein ?luoratcra bedeuten. ·

Durch, die vorliegende Erfindung werden auch JErodukte der allgemeinen Formel

TT r ^or3 /\/\/—"^

! i

⁰ CH₂X

geschaffen, worin X ein Chlor- oder Bromatom; E¹ ein Wasser-

P
stoff atom oder eine lie thyl gruppe; R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine CF^-Gruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit.nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und B/ ein Wasserstoffätom,- eine Ivlethyl- oder Äthylgruppe bedeuten.

Durch die Erfindung werden die folgenden speziellen neuen Verbindungen geschaffen:

17ß-Acetoxy-6-chlormethylandrosta-4,6-dien-3-on, 17ß-Acetoxy-6-brommethylandrosta-^zi-, 6-dien-5-on, 17ß-Acetoxy-6-chlormethyl-19-&orandrosta-4,6-dien-3-on,

17a-Acetoxy-6-brommethylpregna-^zl-,6-dien-3,20-dion, 17α-Acetoxy-6-chlormethyl-16-methylenpregna-4·,6-dien-3,20-dion, 17α-Acetoxy-6-brommethyl-16-3lethylenpregna-4,6-dien-3,20-dion, . 17a-Acetoxy-6-jodmethyl-16-methylenpregna-^zl-,6-dien-3,20-dion, 21-Acetoxy-6-chlormethyl-11ß,17a-dihydroxypregna-^,6-dien-

3,20-dion,

3,20-dion, 21-Acetoxy-6-ciilormet'hyl-17Q:-liyd3?oxypi^>esna-4,6--dien-

3,11,20-trion, -i 7ß-met]ioxy-19-norandrosta-

o-GIiIorraetnyl-ioa,^a-isopropylidendioxypregna-^,6-dien-

3,20-dion.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6-Halogerücietiiyl-3-oxo-A-,6-diensteroiden, welche eine Struktur der Partialforinel ±:

(D

enthalten, worin E ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, besteht in seinem Wesen darin, daß man ein '6-Hydroxymethyl-3-oxo-4,6-diensteroid, welches eine Struktur der Partialformel II:

(II)

CH₂OH

enthält, worin E ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;, mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung des gewünschten G-Halogenmethyl-J-oxo-^-ve-diensteroids behandelt.

6AD ORIGINAL

-7 -

179 6

₉ 1568%76

Vorzugsweise werden die Steroidausgangsaiaterialien (II) uit entsprechenden Halogenierungsmitteln unter genau geregelten Bedingungen, wie nachstehend näher ausgeführt wird, umgesetzt .

£rfindung3genä3 erhältliche Produkte mit einer Struktur der Partialformel I (worin EaI-= Chlor) können durch Verwendung eines Chloriorungsmittels hergestellt werden, das aus der durch TrichlorvinyXdiäthylamin, TriphenylphoGjDhindichlorid und Triphenylphosphitbenzoylchlorid sowie deren chemische Äquivalente repräsentierten Gruppe ausgewählt ist. 'Irichlorvinyldiüthylamin ist das bevorzugte Chlorierungsmittel. So kann das 3-Kydro}:y:;:ethyl-3-oxo-4-,6-aien3teroid (II) in einem geeigneten inerten, trockenen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthu-r oder Benzol, bei Temperaturen, die vorzugsweise im bereich von 0 bis ^O C liegen, mit nicht weniger als einem' molaren Anteil von Trichlorvinyldiäthylamin behandelt werden, wobei unter diesen Bedingungen die Reaktion innerhalb von 5 ^is 50 I.Iinuten beendet ist.

JSrfindungsgemäß erhältliche Produkte, welche eine Struktur der Partialformel 1 enthalten (worin Kai Brom bedeutet) können unter Verwendung von Bromierungsmitteln aus der Gruppe hergestellt 'werden, die durch I'riphenylphosphinäibromid und Triphenylphosphitbenzoylbromid und deren chemische Äquivalente repräsentiert wird» iriphenylphosphindibromid ict dabei das bevorzugte lieagens. So kann das 6-Hydroxymethyl-3-oxo-4,o-diensteroid (II) in einem geeigneten trockenen, inerten organischen Lösungemittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid, bei lemperaturen, die vorzugsweise im Bereich von

- 8 - . 009819/1 7 9,6

BADORfGtNAL ;

G bis pG^j liegen, mit nicht weniger als einem molaren Anteil von iriphenylphosphindibroraid behandelt werden, unter welchen-Bedingungen die Reaktion innerhalb 5 bis 30 Ivlinuten beendet

2;-fir.dungsgemäß erhältliche Produkte mit einer Struktur aer j.-.u-'tialforrcel I (worin Hai Jod bedeutet) können unter Verwendung von Jodierungsmitteln, wie Triphenylphosphitjiethjodiavji d der en chemischen äquivalenten, erhalten werden. So kann das 6-Hydroxymethyl-3-0X0-4,6-diensteroia (II). in. trockenem :..ethyljodid bei !Temperaturen, die vorzugsweise im Bereich von G bis 5G°C liegen, mit nicht v;eniger als einem molaren Anteil von C'riphenylphosphitmeth^&did behandelt werden, unter diesen Bedingungen ist die Reaktion innerhalb von 5 bic 30 !'.linuten ^eondot. ^nachließonö. v/ird das Produkt durch an sich bekannte

!..athcdou" isoliert und durch Umkr ist al Ii sation od^r durch Chro- -i.atojra/jhieren und anschließende Kristallisation .gereinigt.

Die 6-Iiydr.oxy:iethyl-3-oxo-4,6-dienste-roiae (II), die beim ^■rfiiidungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet „-/erden, :-;ind in der österr. Patentschrift Nr (Anmeldung .-. 5019/65 vor:: 2. Juni 1965) beschrieben. Sie können durch GoLycriurung, beispielsweise mittels 2,3-2icnlor-5,6-dicyan- ^v-ZCcLLrLQZL in wäcserigem Aceton, von 3-Alkoxy-.o-hydrcxym«thyl-■',5-diensteroi,den hergestellt werden, welche zusätzlich-wie folgt Cubotituiert sein können:

Durch Hydroxylgruppen, die in verschiedenen Stellungen ces -■bereit....-,ieküls vorliegen können; im allgemeinen werden solche Jy^r:.ivVo..gruppen vo±":;u.;sweise durcn Acylierung geschützt. Die Arb.eit^bc..di.ngungon liür.nen gedcch im allgemeinen so angepaßt wer-

009819/1796
BAD ORIGINAL

den, ά^2 cine xteaktion des Pluorierungsnittela mit I7ct-KydroxyI;.v-pP^eri in Pregnan-2G-on-derivaten und mit 11f;-Hydroxylgruppen vermieden wird.

Lurch Acyloxygruppen in Stellungen, wie 11, 12, 16 (einschließlich 15-Acylo:-:ymethyl), 14, 15, 17, 16, 19, 20 und 21 '(einschließlich iloiid^-risationsprodukte der 1oa,17cc-Glykole mit C/ur Doily !komponenten;.

Durch Carbonyigruppen, wie beispielsweise C₁,,-, C„p-, Ο,.--, Cy,.-. C^_1n-, C^~- und C_or.-ständige.

Iy ι O I / IQ C.U

Dur-ch Carbalkoxygruppen in Stellung C₁^, C₁-, C₁₇, C₂^ odor in der Seitenkette.

Larch Cyanogruppen in Stellung C₁,, C₁^ und C₁₇. Durch Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, in Cp,

^C11 ' ⁰Io' °17' ^C21 ¹^⁰" ^^yisruppeii in C₁₇.

Lurch Alkenyl- und Alkinylgruppen, insbesondere Vinyl und Allyl, Crifluorpropinyl, Trifluorvinyl, Athinyl, Propinyl und Chloräthinyl in C₁₇.

Durch Methylen, Halogenmethylen und Äthyliden in O^,

t I

C,g und C₁₇.

Durch Gruppen, wie 3enzyliden in Cp₁, Methylen, Kalogen.- und Carboxy-methylen in C₁^rC₁₇.

Durch Lacton-, ilüher- und Spiroketalreste: Spirolactonreste, wie -O.CO.CHp.CHp-, die mit dem Kohlenstorfatora 17 verbunden sind, ätherartige Gruppen in C_1f- und brückenbildende Gruppen in C₁Q und Cp₀, Spiroketalreste, wie sie in-Diosgenon vorliegen, 20,20-lthylendioxygruppen, 17,17-Äthylendioxygruopen und ähnliche funktioneHe Derivate.

Durch Halogengruppen, insbesondere Chlor und Fluor· in den

- 10 009819/1796

BAD ORIGINAL· -

Stellungen Gq, G₁^₁ C^₆ und C^; Hälogenmet-nyl in C^₆; Sareh ungesättigte Bindungen, inshesondere in Cq/,.^% , ν

DurchCortisoidseitenketten,sowohl acylierte als auch in "geschützte" Derivate umgewandelte, wie Bismethylendioxy, cyclische Carbonate, cyclische Acetonide oder Orthoameisensäureester. .,-.-..■ ■ - "■"■■"■:-. ■ ■"■- "Durch Spoxyde und Halogenhydrine, insbesondere inC,g_ -■;"--- Das Verfahren gemäß der .Erfindung kann auf die 6-Hydr-Qxyraothyl-S-oxo-A-^-dien-verbindungen angewendet werden, die si<ih von den folgenden Steroiden und Acylderivaten derselben ableiten: . .. ■ . .

•lest oster on und 19-Norderivate davon, .\ 2-Llethyltestosteron und .19-ⁱNorderivate davon, 17c---et:hyltestosteron und 19-Norderivate davon, 9(11 )-Dehydro-17a-iiiethyltestosteron und ^-N-örderivate davon,

17a-Prui)inyltestosteron, 17cx-Ghloräthinyl·-, 17α-ίτίί luorpropinyl-j 17a-i'rifluorvinyltestosteron und 19-Korderivate

davon, ,

I7cc-Acyloxyprogesterone und 19-Aorderivate davon, 9(11)-3ehydro-i7a-acyloxyprogesterone, 16-CIethy 1-17a-acylOxyprogesterone , 16-HalQgemaethyl-17aacylo:-:yprogesterone,

9(11 )-Dehydro-16-niethyl-i7a-acyloxyprogeG-nerone,

!, 16~Halo3e,nmethylen-

9(11) -~oLydro-16-methyIen-17a-a'cyloxyprogesterone ,

009 819>1?9β

BAD

Iy:-.-Acyl ο:·:;;·--', j-ätiiylidenprcjresterone, 1 Sa, 1 ^ Ci-ZL^CXi-JlCXCi thylendioxypr ogesteron, 9( 11) -Del".-/irC-I δα, 1 7a-di:netliylmetiiylendioxyproges teron, Cortiiooii,

"lo-l.Ieti.ylcortison, lo-Halofjeruuetnylcorriccr. and die 2''_l-j^lluoi"„„r'.v^te de.von,

21-I.'ot;l-.ylöorüison und die 21-Fluorderiva'De davon, lo-Lle-....;/!·—.cortison, Ib-Halogenmethylencortison und die 21 -!"iuordcfivate. davon,

loc.-I-iy^rcxycor'Di^ori und das (^/I6a,17cc)-Acetonid desselben, r;.ycj?oc cr'uison,

1 o-I!o"j..yll".ydiOCor^i£jon, lö-rlalo^erunethylLycrocor-ciGoii und die 21-L.^rluorderiva"3e ca

tison und die 21-Fluorderivate aoc;elben, Io-Li-- •j-.yier.hyarocortison, lo-l-xalogerunetnylennydrocortison u..>:. -ic 21-jluorderivate davon,

i^-l-y^roxycorrison und das (I&a,17a)-Acetonid desselben, 17: , 21 -3ii.ycroxypregna—τ,9(11)-dien-3,20-dio-i, 1 J,-..!ethyl-Iy.* , 21 -dir.ydruxypregna-'l·, 9(11 )-dier.-3, 20-dion, 21 -i.x--jr.yi-17: ,21-dilv.-droxypre£na-ⁱt-,9(11 )-dion-3,20-dion, 1 o-l.lo vLvyien-1 7co, 21 -dinycroxypregna-^ ,9(11) -dien-3,20-dion, 1 ^: -l'-vircxy-iyV. , 21 -diLydroxypregna-4,9(11 )'-dien-5,20-dior.

21 -Fluor-1 cc:, 17o--dihycr o;c_o ^r ο „^a-^ ,9(11) -dien- 3,20-dion

21 -riucr-1 -5α, 17a-ül"7iroxypregna-V-en-3,11,2C-trion und das _s ^rS,17y-Acetonld descelber.,

009819/1798

BAD OFHQiNAL]A^ _t

k'.-Jl/.wr-'-ii,1oG.',17a-triiiycIro:>:ypreGna-ⁱl—en-3,2O-dion und d^.: (".^.. '"//)-AGetonid dusceTDen., ■: 2.'.-..;;? joxypr egna-^-, 17-dier±-3-on, "*.''. -Z-. - -^I -Iiydroxypr egna-4,1 V^dien-J-on, "A-, .L-'.-wi^y.droxyprsrjna-^, 17-dien-3-on, ;., -", ^ *■ -^uiiydr0-21 -liydroxypragna-4,17-dien-5-011., 5-Oxoprßgnä-'4-_r17-dien-2''i-säure (Ester), 3,11-Bioxoi)recria-^,17-dien-2'-säure (Ester), 11 -I-Iydroxy-3,-o;·:D^regna-¹!-, 17-dien-21 -saure (Ester) , 9 (-11)-Doliydro-3-Oxopregna-4-, 17-dien-21 -säure (Ester), 2"\ -5¹IuOr-17^- -acyloxypro^-esterone,

S^:(11)-13eh.ydroprogesterorx, es teron,

DI03 -j,

17u-CyaJio-17ß-hydr oxyandros t-4-en-3-on, 1o(a und ß)-Hydroxytestosteron. und 19-JTorderivate, 1ö-:.:etliyl-16,17-deiiydroprosesteron,

16-0/c.noprosesteron, . .

1ö-3_,r;>alkoxyprogestero>ae,

lö-rlycroxyiaethylprOoesterorL, ' .

-A—en-17a-yl)-propioiisäure,

-13-

19/17.98

«, BAD

:,iu v--riuorderivate der oben angeführte.-. 11 -Hydroxy-

11-Cxos^oroide.

i ö ρ i e 1 1 : 1"7^-Αθθΐοχ7-6-οΐι1θΓη6.·!;.-.7ΐ-19-η.θΓ-

Xl , ' j

■ j J

/■-

GE^Cl

Uine Losung von 0,57 3

norandrosta—+,o-dien-^-on. wird in 20 ml trockene·..: 3enzol und 0,55 Πχΐ CJrichlorvinyldiäOhylaxain "bei Zimmertemperatur 10 üiiii Oyeheriu'elasGen. Die I/Iisellung wird in verdünnte wässerige I¹T^- triu2icarbonatlösung gegossen und mit i'lther excraniert. Durch ijindaiapien des gewaschenen und getrockneten Sxtralcces und Unkristallisation des Hückstandes aus Äceton-Hexan erhält xan i75-^cetoxy-5-chlornethyi-19-norandrosta-^zl-,6-dien-3-on als '
Stäbchen vo^: 5¹. 171 - 175°O (Zers.), C&J^ ' -29,9° (c =

in Chloroform), λ _v = 280 au (ε = 24.130).

max /

Beispiel 2: 17^-Acetoxy-6-bromaiethyl-i9-norandrosta-4,6-dien-3-on

OGOGH,

Cn,

- 14 -009819/170^^ BAD ORIGINAL

'^i..o '_^u.ng von Iriphenylphosphindibroiaid (hergestellt iU5-"C,.H- ο '-riphenylphosphin und 0,24 g Brom) in 5 mi trockenem .cßtonitril gibt man bei Zir^iertemperatur zu einer Lösung von

3-on in 10 ml trockenem Acetonitril. I7ach 2 .min v/ird die Kicchung in eine v-3rd'J.nnt;.e wässerige' ivätriumcarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Durch Zindampfen des gewaschenen und getrockneten ätherischen Extraktes erhält man einen Gui—i, der in Bcnsol gelöst und durch eine Silicagelsäule filvrior.u χΓΐϊί*.. Beim Sindampfen des Sensoleluates erhält man einen Rückstand, der aus Aceton-Kexan unter Bildung von 17ß-Acet'· o:vy-6-brommet;hyl>-i9-norandrosta-^/i-,6-dien-3-on Radeln), ϊ¹. = 99 - 101⁰C (Zers,), /~α_?ψ = -44,7° (c = 0,3 in Chloroform), ^= 282 ψι (ε = 23.7^0) kristallisiert.

Beispiel 3 - 1?3-Acet;oxy-o-chlormethylandro3ta-

^ »ι <-\ τ tr

U-J^ 3

üine Lösunr von C ^75 S 17ii-^cet;oxy-5-hydro::^;et;"iylandrcsüa—T-j'S-dion-v-on in 25 ^-1 tr-oc-kene^ Benzol und 0,&> -.1 hlorvinyldiUtnylamin \vii"C bei 5O⁰G 5 niiQ· Sueneng

2_as 'iroduict v.'ira in der in Beispiel 1 beschriebenen ','.'eise isoliert und aus Acoton-Kexan unlvristallisiert, wobei ican 17B-Acetoxy-6-c2:lcrr-it:iylandro3ta-^,6-dien-3-on vora F. 13S - 139°G,

009819/179$

£O.J'~? - -ί-5⁰ (ο = 1,2. in Chloroform), ^; 22,OGG) erLlllt,

a 280j5 WU (e s

ispiel

^ine :.:isGiiung nleiten von trockenem Chlo lpr.sspkin in 2§ :,i

G.ntig©rx naiqnlQria (das r^ eine?? Lösuiv·; vorx 1. g i'e"craönlörke>iileiii iiB if

wcrderx v.'ar) imd G_?^ cioii·=-5«on in 2Q nl

©in Wlifd ii* ein§

mit Ütih

§,yta

* 11 =

BAD ORfGifiAL

pi el 5 : 17ß-"Cetoxy-6-brommethylandrosta-^z{-_i6-

r- η OCOGH-

- ° _ GH₂Br

Sine Lösung von Triphenylphosphindibromid (hergestellt
aus 0,37 ο 'I'riphenylphosphin und 0,22 g Brom) in 5 ml trocke- ri2;rL Acetonitril, ^ibt man bei Zimmertemperatur zu einer Lösung --roii C,ρ r ^^S-Acetoxy-o-hydroxymethylandrosta—4,6-dien-3-on in 10 -;I trockenem Acetonitril. Xach 5 min Stehenlassen bei Zim- ^•_'.rto:sr»t:rtitur"'v.^rirä das Produkt isoliert und v/ie in Beispiel 4 ar-ju jeberi chrOiaatographiert; dann wird aus wässerigem i.lethahol u.-dcristaliiiierf, woboi man 17ß-Acetoxy-6-bro-o:rie-c;iylandrosta-

■i vom 5V123°C,

(c =, 0.5'in-. Chloroi'oral); '- = 282 mu (ε = 21.4-00) erhält.

max /

£ ö i s ρ ie 1 δ' : " 17tt-Acetoxy~6-chloriaethylpregna-4,6-dien-3,20-dion

K₇C ?^0CH3 /ν' .-ν- OGOCH

H₂C -."

- ^w. ■■-... GH₀Cl ■-'■■-■·"■

• C,> ; ^7a-Aceto>:y-6-hydro:-;ymethylpregna-4,o-dien-3,20-dion v.'ur^or: I:i >0 ml trockenem Benzol gelöst, mi ζ 0,4 g T'ri-. chlorvi:.-Ldi^thylariLiii versetzt und bei Zimmertemperatur 20 min

- 17 - ·

0 09819717196 ^{; :}
BADORIGINAt.

geiacsen. Das Produkt wird wie in Beispiel 1_; isoliert
und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man 17a-Acetoxy-3-chlor^etl:ylpregna-4-,6-dien-3,.20-dion als längliche Prismen (Leisten) vom F. 171,5°C, ,/"c; 7-⁴ = ⁺1,9° (c = 0,9 in Chloroform), '__ = 280 mu (ε = 23-500) erhält..

Beispiel 7 '· 17ct-Acetoxy-6-brommethylpregna-4,6-dien-3,20-dion . - .

_Η___σ COCH₅ .

^ ^- OCOCE,

Crx^Br

Eine Lösung von' T'riphcnylphosphindibromiCv. (hergestellt : aus C,55 g Triphenylimosphin und 0,4 g Brom) in 7, ^l Acetonitril gibt man· bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 1 g ^a-Acetoxy-ö-hydr.oxjymethylpregna-^-jG-dien^^G-dion in 5 Eil trockenem Acetonitril. Nach 2 min wird das Produlcu isoliert., und -.vie in Beispiel 4 angegeben chromatographierö sov/ie" aus
Aceton-Hexan umkristallisiert. Dabei erhält man ^a-Acetoxy-. 6-brommethylpregna-4,6-dien-3,20-dion als Plättchen vom F. = 141⁰C (Zers.), F&J^ = -23,1° (c = 0,35 in Chloroform),

= 282 mu (ε = 22-300).

- 18 -

BAD

als iiUittt

■0'

gläi las B*@

«14«

i & ^i" · W -it l^: e ί Si" If ft«A

8*C

• ί* r

4 g If««

te

ι s e a o 7

.| ι ρ i g I

wlfi vvi§ ia

liiiiS/1 fit

box man ^a-Acetoxy-ö-chlormethyl-^-methyleriprogria-^, 6-dien-5,20-dion in Prismen vom i¹. = 240 - 242⁰O (Zers.), f^-Jr? = -12S,6° (c = 1,0 in Ciiloroform), ', _v = 279 ^u (ε = 23-100).

IJIcLX. /

Seispiel IC: ^a-Acetoxy-ö-broimethyl-iö-methylen pregna-4,6-dien- 3, 20-di on

tr ρ CO.CH_x
>; OCOCH.

O' CrI₂Br

Zine Lösung von I'riphenylphosphindibromid (hergestellt aus 0,26 g Triphenylphosphin und 0,16 g Brom) in 5 ml trockenem Acetonitril wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von C ,41 g 17cc-Acetoxy-6-h.ydroxymethyl-16-aiethylenpresna-4,6-dierx-3,20 dion in 10 ml trockenem Acetonitril gegeben. Nach 2 min Stehenlassen wird die I.Iischung in eine verdünnte wässerige ITatriu:.;c.urbonatlösung gegossen und mit Äther geschüttelt. Das uniö.--iiche, in der wässerigen Phase zurückbleibende Llateriai wird abgetrennt und aus I.Iethylenchlorid-Llethanoi umkristailioiert, wobei man 17u-Aceto:-:y-6-brommethyl-16-methylenpregna-4,o-dien-3,2C-dion als Prismen vom F. 199 C (Zers.), //a._7r\

-110° (c = C,3 in Chloroform), . = 282 au (ε = 21.100) er-

max /

hält. . '

- 2C -

009819/1796 BAD

.e is ρ i. e 1 11: .- 21-Acetoxy-6-chlormethyl-11ß,17a-di~

co^{2 3}

HO V

Ϊ J

ι' Ϊ J

OH₂Ol

2ine Ivlischung aus 0,35 S ^i
6-ilydrox2,ΊIletl·lyIpregna-ⁱ^■,6-cLien-3,20-dion in 35 nil trockenem Benzol xxaä. 0,35 ^nI TricnlorvinyMiäthylamin wird 20 min bei 35°C stehengelassen. Das Produkt, wird in der in Beispiel 1

Weise isoliert und aus Äceton-Hexan umkristalli-Qiert. Ivlan erhält .21-Ac.etoxy-6-chlormethyl-11ß,17cc-dihydroxypresha—^;r,6-dien-3,20-dion als. Schuppen vom F. 215°G (Zers.), Λ7? = ⁺^53v9° (c =■ 0-,7- in Chloroform),./, _v = 281 mu "~ — υ max /

3 ei s ρ i .el 12: · 21-Acetoxy-6ⁱ-brommethyl-11ß,i7o:-ä-ihydroxypr egna-4,6-di_en-3·, 20-dion

--■ ■-.-■, , . ..-:. . ■■ . CH₀OOOOH-, ■- ■■'■" ' ^; ■ ^! ι 2 3

Sine Lösung von 0,35 S 21-Acetoxy-11ß,17a-dihydroxy-6-Iiyäroxyiuc;tLi.ylpregna-ⁱt,6-dien-3,20-dion in 5 ^l trockeneci Di

- 21

-3Ut-

nethylf ormamid wird bei Zimmertemperatur -zu einer Lösung von ■jriphenylphosphindibronid (hergestellt aus 0,2 g Triphenylphosphin und 0,15 S Brom) in 5 ²¹I trockenem Acetonitril gegeben. Das Produkt wird wie in Beispiel 4- angegeben isoliert und chromatographiert und aus Benzol umkristallisiert, wobei man 21 -Ac etoxy-6-broinnethyl-1 1 ß, 17a-dihydr oxypr e gna-4-, 6-dien-3,20-dion als Plättchen vom E¹. = 192 - 193°C, /\„ = 283 mu

max /

(ε = 22*600) erhält.

Beispiel 13:. e-Chlormethyl-iocCjiVa-isopropylidendioxypregna-4-,6-dien-3_} 20-dion

CO. CH,

Sine Lösung von 0,5 g 6-Hydroxymethyl-1oa,17a-isopropylidenäioxypregna-^z)-,6-aien-3,20-'dion und 0,37 g Trichlorvinyldiäthylamin in 25 ml trockenem Benzol wird bei Zimmertemperatur 15 min stehengelassen. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 angegeben isoliert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert; man erhält 6-Chlormethyl-16a,17a-isopropylidendioxypregna-4,6-äien-3,20-dion vom E¹. 205°C, /"a_7^ = +61,4°.(c = 1,0 in CHCl₃),

= 231 mu (e = 23.000). '· ■

- 22 -

BAD ORlGJNAL,,_λ

E e i s-p i e 1 14: 21-Acetoxy-6-chlormethyl-17ct-hydroxypregna-4,6-dien-3,11,20-trion

CH₀OGGGH-, CO · • O ^H3^{G :} · -

ο ^

^U CH₂Ol

ine Mischung aus 0,65 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-6-hydroxy-

, 50 ml trockenem Benaol

und 0,32 "nil 2richlorvinyldiäthylamin wird bei 35°C 1/2 Stunde* stehengelassen. Das Produkt v^ird wie in Beispiel 1 angegeben isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert·,¹ wobei man 21-Acetoxy-6-chlormeth.yl-17ci-h.yäroxypresna-ⁱl-,6-dien-3,11,20-trion als Nadeln vom F. 185°C (Zers,), /~α_7|⁴ = +24-3,8° (c = 0,4 in Chloroform), / = 278 mu (ε = 24,690) erhält.

Beispiel 15: D-3ro2imethyl-16a,17a-isopropylidendioxyprcgna-4,Q-dien-5,20-dion

Ί CO. CK-

Eine Lösung von 1 g ödioxypregna-4,6-äien-3,20-dion in 20 ml trockenem Acetonitril gibt man bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von iriphenylphosphindibromid (hergestellt aus 0,6 g Triphenylphosphin und

- 23 -

009&19/179δ ...'■-■ , BAD ORIGINAL"'

0,4 g Brom) in IO ml trockenem Acetonitril. Das Produkt wird nach 5 JßiB· isoliert und wie in Beispiel 4· angegeben chromatographiert. Nach ümkristallisation aus Aceton-Kexan erhält man 6-3rommethyl-16a, 17oc-isopropylidendioxypregna-^/l-, 6-dien-3,20-dion, /· = 280 mu (ε = 23.310)

IHcOC /

Beispiel 16: ^a-Acetoxy-ö-jodmethyl-iö-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion

CO.OE,
L OGOCH,

>^0Η

0 ₂

0)3^ Ξ 17o;-Acetoxy-6-hydroxymethyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion gibt man zu einer Suspension von überschüssige:.: Iri^lie^ylphosphitmethylQodid in 10 ml trockenem ICethyl-Jodid und rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 1 Stunde. Das Produkt v/ird wie in Beispiel 4 angegeben isoliert und chroraatographiert sowie aus Aceton umkristallisiert, wobei man 17«-Acet oxy-6-J odmethyl-16-methylenpregna-^z}-,6-dien-3i20-dion als Stäbchen vom Έ. = 152 - 154⁰G (Zers.), /"a_7p⁴ = -146,9° (c = 0,3 in Chloroform), Λ = 284 mu (ε = 20.000) erhält.

max /

- 24 -

009819/1796
BAD OFHQINAL

3 ei spiel 17: ^a-Chloräthinyl-e-chlormethyl-^ß-'-me tiioxy-i 9-rtorandr es ta-4,6-dien-3-on

• ' ' ■ · EUC 9^CH

Eine Lösung von 6,0 g Phosgen in 60 ml MethylendichTorid wird innerhalb von 50 min unter Rühren und unter Ausschluß von Feuchtigkeit zu einer Lösung von 9,0 ml Dimethylformamid in 40 ml Iv'ethylendichlorid bei 0 - 5°G gegeben. Nach Rühren während v/eiterer 10 min gibt man eine Lösung von 8,5 g 17a-Chloräthinyl-3,17-3-dimethoxy-östra-2,5(10)-dien in 60 ml Methylendichlorid, die einen Tropfen Pyridin enthält, rasch zu. Man setzt das Rühren bei 0 - 20⁰O 1 Stunde lang fort und gibt eine Lösung von 25 g Natriumacetat (Hydrat) in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 50 JnI Wasser zu. Dann- setzt man weiteres V/asser zu und extrahiert die Mischung mit Äther,· wobei die Äthanollösung mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 17a-öhloräthinyl-6-formyl-5,17ßdimethoxy-19-norandrosta-3_?5-⁽iien, das für den Einsatz in der nächsten Stufe genügend rein ist. \

Innerhalb von 15 min gibt man 2,5 g Natriumborhydrid in 100 ml abs. Äthanol unter Rühren zu wie oben hergestelltem. ^7a-0hloräthinyl-D-formyl-5,17ß-dimethoxy-T9-norandrosta-5,5-dien in 500 ml abs. Äthanol bei 10 - 15°C zu, rührt die Mischung 30 min, v/obei sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt,

uiiä gießt sie in 2 1 Wasser. Die Mischung wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft .

Der aus 17a-Chloräthinyl-6-hydroxymethyl-3,17ß-d.iBiethoxy-19-norandrosta-3»5-cLien bestehende Rückstand wird in 750 ^l . 95 folgern wässerigem Aceton gelöst und mit einer Lösung von 6 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 150 ml 95 zeigern wässerigem Aceton innerhalb von 2 min versetzt. Die Mischung wird über eine breite Säule aus 200 g neutralem Aluminiumoxyd gegossen und das Rohprodukt mit Aceton eluiert. Der nach Eindampfen des Acetons unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand v/ird über 500 g neutrales Aluminiuntoxyd chromatographiert; man eluiert die Verunreinigungen mit Toluol und das 17«-Chloräthinyl-6-hydroxyiüQthyl-17ß-iiethoxy-19-n-oranärosta-ⁱi-,6-dien-3-on mit Äther.

3ine Lösung von 1,1 g ^a-Ghloräthinyl-G-hydroxymethyl-17ß-methoxy-19-norandrosta-4-,6-dien-3-on in 50 ml was serfreiem Benzol wird mit 0,8 ml Trichlorvinyldiäthylamin behandelt und die I/Iischung wird bei Zimmertemperatur 10 min stehengelassen, in eine verdünnte wässerige Natriumcarbonatiösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan erhält man 17a-Chloräthinyl-6-

chlornethyl-17ß-methoxy-19-norandrosta-4,6-dien-3-on," / = 280 nu (ε = 23.280).

In gleicher V/eise können die folgenden neuen Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den entsprechenden

- 26 0 0 Si 8 1 9/ 17 § I- BAD ORIGINAL

is-ciiyl—4-,6-aien-3-onen erhalten werden: -Jliloräfhinyl-6-chl-Qrmetliyl-i7ß-methoxy-19-norandrosta

■ 1.7 'r3iiloräthinyl-6-t)romme-bliyl-17B-DIe^hOXy-19-norandTQsta-

4,6-dien-3-on, . ' ·

17-'_Broinä uhInyl-6-chlorEiethyl-i 7ß-methoxy-1-9-norancLrosta-

. 4,6-dien-3-on, . 17'^>.-'rrifluorpropinyl-6-chlormet;hyl-17ß-niet;hoxy-19-norandrosta-A-,6-dien-3-on, /-Chlor äthinyl-6-ohlormethyl-i 7ß-methoxy-andr ost a-4·, o-

dien-3-On, '
17·-Chloräthinyl-6-brommethyl-17ß-methoxy-androsta-4,6-dien-3-on,
■■-Bromäthinyl-e-chlormethyl-i 7ß-methoxy-andr0sta-4-, 6-alen-3-on,

17^-ii*ifluorpropinyl-6-chlorme1;hyl-17ß-iiiethoxy-anärosta-4,6-dien-3-on.

Die entsprechenden 6-Hydroxymethyl-3-oxo-4·,6-diensteroid-Ausgangsmatorialien können nach dem Verfahren gemäß-Patent ,Nr. ...' ... (Anmeldung A 5019/65) hergestellt werden.

- 27 -.

Q9i819 ORIGINAL

Claims (6)

Pat ent-a n.sprüche ;

1. Verfahren zur Herstellung von e-Halogenmethyl-J-oxo-4,6-diensteröiden, welche eine Struktur der Partialformel 1:

(I)

CH₂HaI

enthalten, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Hai =» Chlor, Brom oder Jod bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ö-Hydroxyme'thyl^-oxo-^-jG-diensteroid, welches eine Struktur der Partialformel II:

(II)

CH₂OH

enthält, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung des gewünschten e-Halogenmethyl-^-oxo-^jö-diensteroids umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen mit einer Struktur der Partialformel I (worin Hai ■ Chlor bedeutet) als Chlorierungsmittel Trichlorvinyldiäthylamin, Triphenylphosphindichlorid oder Triphenylphosphitbenzylchlorid verwendet.

- 28 -

009819/1796

BAD ORIGINAL

3. Verfaliren nach. Anspruch." 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen mit einer Struktur der■ 3?artial"formel I (worin Hai Brom bedeutet) als Bromierungsmittel Triphenylphosphindibromid oder Triphenylphosphitbenzylbromid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen mit einer Struktur der Partialformel I (worin Hai Jod bedeutet) als Jodierungsmittel Triphenylphosphitmethjodid verwendet.

.5· Verfahren nach' Anspruch 2, dadurch, gekennzeichnet, daß man das 6-Hydroxymethyl-$-oxo-4,6-diensteroid in Äther oder Benzol bei einer Temperatur zwischen 0 und 5O⁰C mit nicht weniger als einem molaren Anteil von Trichlorvinyldiäthylamin 5 bis 30 min behandelt. .

6. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man das 6-Hydroxymethyl-3~oxo-4,6-diensteroid in Acetonitril oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0 * und 50⁰C mit nicht weniger als einem molaren Anteil von Triphenylphosphindibromid 5 bis 30 min behandelt*

7- Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet, daß man das 6-Hydroxymethyl-3-oxo-4,6-diensteroid in trockenem Methyl;] odid bei einer Temperatur zwischen 0 und 50⁰C mit nicht weniger als einem molaren Anteil von TriphenylphosphitmetiiQodid 5 bis 30 min behandelt.

■ ". ' THE BRITISH DHUG

HOUSES LIMITED

: -■ . . . durch: T/len, am ;

- 29 - ■■

00 981971196

BAD "