DE1228607B - Verfahren zur Herstellung 19-oxygenierter delta-3-Oxo-steroide - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

Nummer: 1228 607

Aktenzeichen: C 28347IV b/12 ο

Anmeldetag: 6. November 1962

Auslegetag: 17. November 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung 19-oxygenierter Zl^4>6-3-Oxo-steroide, insbesondere der Androstan- und Pregnanreihe. Diese Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden /l⁴>⁶-3-Oxo-19-nor-Verbindungen. Unter diesen besitzen z. B. das bekannte J⁴'^e-3-Oxo-17«-äthinyl-17^-hydroxy-19-norandrostadien und seine in 6-Stellung und/oder an der Äthinylgruppe methylierten Derivate wegen ihrer starken progestativen Wirkung große Bedeutung. Auch das 6-Dehydro-19-nor-progesteron und insbesondere das 6-Dehydro-17«-acetoxy-19-nor-progesteron sind bedeutend wirksamer als natürlich vorkommende Progesterone.

■ · Es sind zwei verschiedene Verfahren zur Herstellung von J⁴'^e-3-Oxo-steroiden, ausgehend von den entsprechenden Δ ⁴-3-Oxo-steroiden, bekannt: die Bromierung in 6-Stellung mit N-Bromsuccinimid und anschließer, ds Dehydrobromierung mit Hilfe einer Base, wie Collidin, und, technisch von größerer Bedeutung, die Einführung der neuen Doppelbindung in einer Stufe. Letztgenannte Reaktion kann bei 19-unsubstituierten Steroiden durch Behandlung mit Mangan dioxyd oder mit einem Chinon in einem inerten Lösungsmittel erreicht werden. Diese Verfahren können auch auf 19-Nor-steroide angewendet werden, die erhaltenen Ausbeuten sind jedoch so gering, daß sie keine technische Anwerdung gefunden haben. Bei der Behandlung von 17«-Methyl-19-nor-testosteron mit Chloranil in siedendem tert. Butanol erhält man z. B. nur Spuren der entsprechenden 6-Dehydroverbindung. Da die Umwandlung der leicht zugänglichen Zl⁴'⁶-3-Oxo-sterodie in die entsprechenden 19-NOr-Verbindungen bis jetzt nicht möglich war, ist ein technisch günstiges Verfahren, das die Herstellung der letzteren ermöglicht, von großer Bedeutung.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 19-oxygenierter zl⁴'⁶-3-Oxo-steroide aus 19-oxygenierten Δ ⁴-3-Oxo-steroiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in ein 19-oxygeniertes Zl⁴-3-Oxo-steroid in an sich bekannter Weise durch Einwirkung eines Chinons in 6(7)-Stellung eine Doppelbindung einführt.

Da in den Verfahrensprodukten, gegebenenfalls nach Oxydation einer 19-ständigen Hydroxygruppe, die anguläre C-19-Gruppe abgespalten werden kann, wird durch das erfindungsgemäße Verfahren auch die Herstellung von Zl⁴'^e-3-Oxo-19-nor-steroiden in hoher Ausbeute ermöglicht.

Die Umwandlung der erfindungsgemäß erhaltenen Zl⁴'⁶-3-Oxo-19-hydroxy-steroide in ZJ⁴-^e-3-Oxo-19-norsteroide ist in der Patentanmeldung C 27448 IV b/12 ο

Verfahren zur Herstellung
19-oxygenierter /l⁴'⁶-3-Oxo-steroide

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. j.ur. F. Redies,

Dr. rer. nat. B. Redies, Dr. rer. nat D. Türk

und Dipl.-Ing. Ch. Gille, Patentanwälte,

Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen; ,

Dr. Georg Anner, ·

Di. Karl Heusler

Dr. Jaroslav Kalvoda,

Dr.. Peter Wieland, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:,
Schweiz vom 10. November 1961 (13 092),
vom 29. Dezember 1961 (15 170)

näher beschrieben. Dieses Verfahren besteht darin, daß man Zl⁴'⁶-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddiene zu Steroid-19-säuren oxydiert und diese decarboxyliert.

Als Chinone verwendet man verfahrensgemäß z. B-. Benzoehinon, Chloranil, Dicyano-dichlor-benzochinone, 2,6-Diehlor-benzochinon, 1,4-Naphthochinori oder p-Toluchinon. Die Reaktion führt man in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 70 und 180° C durch. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, p-Dichlorbenzol, Alkohole, wie tert. Butanol, sek. Amylalkohol, tert. Amylalkohol, oder auch Ester, wie Methylbutyrat, Butylacetat oder Propylpropionat, oder schließlich niedere aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich 19-oxygenierte A ⁴-3-Oxo-steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidreihe, weiche im Ringsystem bzw. in der Seitenkette, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21, weitere Substituenten, wie freie oder funktio-

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nell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, Alkyl· (ζ. Β. Methyl-). Gruppen und/oder Halogenatome aufweisen. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe zusätzliche Doppelbindungen, z. B. in 16(17)-Stellung oder in der Seitenkette, aufweisen.

Bei den als Ausgangsstoffen verwendeten 19-oxygenierten zl⁴-3-Oxo-steroiden handelt es sich vor aÜem um Verbindungen mit einer freien, veresterten oder verätherten 19-Hydroxygruppe, einer freien oder geschützten 19-Oxogruppe oder einer veresterten Steroid-19-säure. Δ ⁴-3-Oxo-19-hydroxy-steroide sind aus 19-unsubstituierten Steroiden durch mikrobiologische Hydroxylierung oder nach dem Verfahren des Patents 1192196 leicht zugänglich. Diese Verbindungen können in bekannter Weise in 19-Stellung verestert oder veräthert werden; sie können aber auch zu 19-Oxo-Verbindungen und 19-Säuren oxydiert werden.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind diejenigen 19-oxygenierten Zl⁴-3-Oxo-steroide, welche in 6-Stellung eine Methylgruppe oder insbesondere ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Fluoratom, aufweisen. Die 6-halogenierten Derivate lassen sich aus den 6-unsubstituierten Δ ⁴-3-Ketonen herstellen, indem man diese zuerst in ein Enolderivat überführt, z. B. in einen Enolester, besonders ein Enolacetat, wobei eine vorhandene 19-Hydroxygruppe gleichzeitig acyliert wird, z. B. durch Behandlung mit Isopropenylacetat in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Schwefelsäure oder Toluolsulfosäure, oder aber in einen Enoläther durch Behandlung mit einem Ortho-Ester, z. B. Orthoameisensäuremethyl- oder -äthylester, unter Zusatz eines sauren Katalysators. Diese Enolderivate werden anschließend mit halogenierenden Mitteln, wie N-Chlorsuccinimid, N-Chloracetamid, Perchlorylfluorid, in bekannter Weise halogeniert, wobei man die Zl⁴-3-Oxo-6-halogenverbindungen erhält.

Als besondere Ausgangsstoffe seien genannt, z. B. das Zl⁴ - 3,17 - Dioxo -19 - hydroxy - androsten, das Zl⁴-3-Oxo-17/3,19-dihydroxy-androsten, das Zl⁴-3-Oxo-17a-methyl-17/?,19-dihydroxy-androsten, das Zl⁴-3-Oxo-17«-äthyl-17jS,19-dihydroxy-androsten, das Zl⁴-3-Oxo-17a-allyl-17j8,19-dihydroxy-androsten, das zH-3-Oxo-17a-vinyl-17|S,19-dihydroxy-androsten, das Zl⁴-3-Oxo-17a-äthinyl-17|e,19-dihydroxy-andi osten, das Δ ⁴-3-Oxo-17a-(2'-methyl)-äthinyl-17/?,19-dihydroxy-androsten und ihre Ester, insbesondere ihre Mono- bzw. Diester, ζ. B. Formiate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate und Benzoate. Weiter sind zu nennen das Z(⁴-3,20-Dioxo-19-hydroxy-pregnen, das Zl⁴-3,20-Dioxo-17«, 19-dihydroxy-pregnen, das zl⁴-3,20-Dioxo-17a-acetoxy-19-hydroxy-pregnen, Δ ⁴-3,20-Dioxo-17a-capronyloxy-19-hydroxy-pregnen, Δ ⁴-3,20-Dioxo-6a-chlor-19 -hydroxy-17 α - acetoxy- und -17 oc-capronyloxypregnen und die entsprechenden 19-Ester, z. B. Formiate, Acetate, Propionate, Trifluoracetate und Benzoate.

Nach dem Verfahren der Erfindung werden dementsprechend auch 19-oxygenierte Zl⁴'⁶-3-Oxo-6-halogen-19-hydroxy-pregnadiene erhalten, insbesondere das Zl⁴'⁶-3,20-Dioxo-6-chlor-17ix,19-dihydroxy-pregnadien und sein Acetat.

In Anbetracht der Leichtigkeit, mit der das Kohlenstoffatom 19 bei 19-oxygenierten ZI⁴-3-Ketonen unter Bildung von 19-Nor-steroiden abgespalten wird, ist es überraschend, daß die verfahrensgemäße Dehydrierung in guter Ausbeute, vergleichbar mit der bei 19-unsubstituierten Zl⁴-3-Ketonen erzielten, verläuft. Als besonders unerwartet muß es angesehen werden, daß sogar Verbindungen' mit einer freien 19-Hydroxygruppe verwendet werden können; denn der Fachmann mußte erwarten, daß das z. B. in Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 82, S. 4293 bis 4299 (1960), und Bd. 81, S. 5991 bis 5993 (1959), beschriebene Verfahren sich ίο auf die 19-hydroxylierten zl⁴-3-Oxo-steroide wegen der damit in Konkurrenz stehenden Reaktionen, d. h. wegen der direkten Abspaltung dei 10-ständigen Hydroxymethylgruppe oder der Oxydation zum ent-.. sprechenden 19-Aldehyd und anschließender Abspaltung der Aldehydgruppe nicht mit Erfolg übertragen lasse.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird, in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

B ei sp i el 1

Eine Lösung von 8,0 g Zl⁴-3,17-Dioxo-19-hydroxyandrosten in 500 cm³ tert. Butylalkohol wird mit 28,0 g Chloranil versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, vom überschüssigen Chloranil abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther-Methylenchlorid-Gemisch (4:1), wäscht die Lösung mit eiskalter 5%iger Natronlauge und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Nach einmaligem Kristallisieren aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man 5,45 g leicht gelblich gefärbtes Zl^4>6-3,17-Dioxo-19-hydroxy-androsten. F. 198 bis 200°, [a]_D = +135,6° (c = 0,813). UV-Spektrum: X_max = 283 πιμ (ε = 25400).

Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Absorptionsbanden bei 2,75, 5,75, 6,01, 6,16, 6,29, 7,36, 8,20, 8,27, 9,48 und 11,38 μ auf.

Beispiel 2

100 mg Δ ⁴ -3,20 - Dioxo -17« - acetoxy -19 - hydroxypregnen und 350 mg Chloranil werden in 10 cm³ tert. Butylalkohol während I¹J₂ Stunden am Rückfluß ge- · kocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird vom überschüssigen Chloranil abfiltriert, die gelbe Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch aufgenommen und der Extrakt nacheinander mit eiskalter ln-Natronlauge und Wasser gewaschen getrocknet und eingedampft. Durch Anreiben des Rohproduktes mit Äther erhält man 71 mg Zl⁴'⁶-3,20-Dioxo-17a-acetoxy-19-hydroxy-pregnadien, das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid—Äther—Petroläther gereinigt wird. Schmp. 200 bis 201°. UV-Absorption :λ_ηαχ = 284 ΐημ (ε = 22400). IR-Absorptionsbanden unter anderem 2,82, 5,77, 5,80, 6,02, 6,19, 6,32, 9,00 und 11,35 μ.

Beispiel 3

Eine Suspension von 1,50 g Δ ⁴-3,20-Dioxo-6«-chlor-17«-acetoxy-19-hydroxy-pregnen und 4,0 g 2,3-Dichlor-S^-dicyano-benzochinon in 100 cm³ tert. Butylalkohol wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man die dunkel gefärbte Lösung vom überschüssigen Chinon ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther—Methylenchlorid (4:1) extrahiert und der Auszug mit 1 η-Natronlauge und Wasser erschöpfend gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Das rotbraun gefärbte Rohprodukt wird in 100 cm³ Benzol gelöst und an 30facher Gewichtsmenge neutralem Alurniniumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Mit Benzol-Essigester-Gemischen werden 1,01 g reines /H'^^O-Dioxo-o-chlor-^ix-acetoxy-Wy droxy-pregnadien erhalten. Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Absorptionsbanden bei 2,82, 5,76, 5,82, 6,03, 6,22, 6,31, 8,10 und 11,30 μ auf. UV-Maximum bei 283 πιμ (e = 23500).

Das als Ausgangsstoff verwendete Zl⁴-3,20-Dioxooa-chlor-lToc-acetoxy-lfJ-hydroxy-pregnen wird nach den oben angegebenen, an sich bekannten Methoden aus dem bei 233 ° schmelzenden Δ ⁴-3,20-Dioxo-17a-acetoxy-19-hydroxy-pregnen hergestellt. Dieses wird nach Acetylierung der 19-Hydroxygruppe, wobei das 17a,19-Diacetat vom F. 208 bis 209° entsteht, in Dioxanlösung mit Orthoameisensäureäthylester und Schwefelsäure als Katalysator in den entsprechenden nicht kristallisierten Enoläther (IR-Absorptionsbanden unter anderem bei 5,78, 6,05, 6,15, 8,15, 8,41, 8,53, 10,37 und 11,62 μ) übergeführt. Letzterer liefert nach Behandlung mit N-Chlorsuccinimid in Aceton das rohe J⁴-3,20-Dioxo-6 «-chlor-17«,19-diacetoxy-pregnen, in dem die

19-Acetoxygruppe mittels Natriumhydrogencarbonat selektiv verseift werden kann.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung 19-oxygenierter J⁴'^e-3-Oxo-steroide aus 19-oxygenierten/l⁴-3-Oxosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in ein 19-oxygeniertes Δ ⁴-3-Oxo-steroid in an sich bekannter Weise durch Einwiikung eines Chinons in 6(7)-Stellung eine Doppelbindung einführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chinon Chloranil verwendet.

3. Verfahren nach Anspiuch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man J⁴-3-Oxo-19-hydroxy-steroide bzw. -19-Ester, insbesondere Δ ⁴-3-Oxo-19-hydroxyandrostene oder zl⁴-3-Oxo-19-hydroxy-pregnene, verwendet.

In Betracht gezogene Druckschi if ten:
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 4293 bis 4299, und Bd. 81 (1959), S. 5991 bis 5993.

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