DE1192194B

DE1192194B -

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Publication number: DE1192194B
Application number: DENDAT1192194D
Authority: DE
Publication date: 1965-05-06

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

C 07 J

Deutsche Kl: 12 ο - 25/

1192 194
C 24473 IVb/12 ο
28. Juni 1961
6. Mai 1965

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6/3,19-Oxido-steroiden aus 19-unsubstituierten o/S-Hydroxy-steroiden, die keine weitere freie Hydroxylgruppe aufweisen. Die genannten Oxidosteroide sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wichtiger 19-Norsteroide, z. B. von gewissen Derivaten des 19-Nor-testosterons und 19-Nor-progesterons. So haben beispielsweise das 19-Nor-17«-methyl-testosteron, das 19-Nor-17«-äthinyl-testosteron und Ester des 19-Nor-testosterons therapeutische Verwendung gefunden.

Diese Verbindungen waren bisher vor allem durch Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aromatischen Ring A zugänglich, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung der angulären C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung hergestellt werden mußten. Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung leicht zugänglichen 6/9,19-Oxido-steroide ermöglichen nun die Herstellung von 19-Nor-steroiden auf äußerst einfache Weise, ohne daß dabei der Ring A zuerst aromatisiert werden muß.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man auf ein 19-unsubstituiertes 60-Hydroxy-steroid, das keine weitere freie Hydroxylgruppe aufweist, ein Bleitetraacylat in an sich bekannter Weise einwirken läßt.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der Erfindung eignen sich entsprechende 6/J-Hydroxyverbindungen der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigtnastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl-(z. B. Methyl-) Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden koalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 4(5)-, 9(11)- oder 16(17)-Stellung.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind entsprechendeöß-Hydroxyverbindungen.welcheeine/l ⁴-3-Oxogruppierung oder in 3- und 5-Stellung solche Substituenten aufweisen, welche die Ausbildung einer J⁴-3-Oxogruppierung ermöglichen, wie in 3,5-Stellung geschützte 3a,5<%,6/?-Trihydroxyverbindungen, z. B. cyclische 3,5-Carbonate, -Sulfite, -Acetonide oder -Benzalverbindungen, oder in 3-Stellung veresterte oder verätherte 4⁴-3,6/?-Dihydroxyverbindungen oder Verfahren zur Herstellung von 6/?,19-Oxidosteroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

München 2, Theatinerstr. 33/34

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel;

Dr. Helmut Ueberwasser, Riehen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 15. Juli 1960 (8133),

vom 28. Oktober 1960 (12107),
vom 23. Dezember 1960 (14 393),
vom 5. April 1961 (3989),
vom 2. Juni 1961 (6480)

insbesondere 3-Ester und 3-Äther von 3,6/3-Dihydroxy-5«-halogen-steroiden, oder Ketale von 3-Oxo-5a-halogen-6/3-hydroxy-steroiden, welche durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die entsprechenden 5,6-ungesättigten Verbindungen erhalten werden können.

Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Verbindungen: S/J-Acetoxy-oß-hydroxy-cholestan, 3,17-Dioxo-6/?-hydroxy-5<x- bzw. -5/5-androstan, das 3,5-Carbonat oder 3,5-Sulfit des 3«,5«-6/?-Trihydroxy-20-oxo-pregnans, das 3,5-Carbonat oder 3,5-Sulfit des 3«, 5«, 6ß · Trihydroxy -17 - oxo - androstans oder des 3λ, 5λ, 6/? - Trihydroxy -17/9 - acetoxy -androstans oder die entsprechenden Verbindungen, in denen die freien Oxogruppen ketalisiert sind, sowie 3/3-Acetoxy-5a-chlor- oder 3/S-Acetoxy-5«-brom-6/3-hydroxy-chc~ lestan, Sß-Acetoxy-Sa-chlor- oder 3/S-Acetoxy-5«-brom-

509 568/45»

3 4 ,'

6ß-hydroxy-spirostan, Sß-Acetoxy-Sa-ehlor- bzw. C-19-Methylgruppe nach Einführung einer Δ ⁴-3-Oxof

S/S-Acetoxy-SÄ-brom-o^-hydroxy-n-oxo-androstan, gruppierung in bekannter Weise abgespalten werdenA.

S/S.n/S-Diacetoxy-Sa-chlor- bzw. 30,17/i-Diacetoxy- Die reduktive Öffnung der 6/3,19-Oxidobrücke erfolgt ^£·

SiX-brom-6/7-hydroxy-aodrostan, 3,5,17/3-Diacetoxy- z. B. mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak

5(X-ClUOr- bzw. 3/9,1 Tß-Diacetoxy-Sa-brom-o/S-hydroxy- 5 oder bei 19,6/9-Lactonen auch schon mit Zink und

na-methyl-androstan, .d⁴-3,17-Dioxo-6/?-hydroxy- Essigsäure. Beim Verfahren des zweiten Patents geht

androsten, Sß-Acetoxy-Sa-chlor-o/J-hydroxy-16,17«- man von Δ ^l-3-Oxo-6/U9-oxido-steroiden aus und

oxido-20-oxo-pregnan; die 17,20;20,21-Bismethylen- behandelt diese mit Reduktionsmitteln, z.B. mit

dioxyverbindung des 3/?-Acetoxy-5(X-chlor-6/?,17<x,21- Zink und Essigsäure. Dabei entstehen 4⁵-3-Oxo-

trihydroxy-20-oxo-pregiians; 3/?,2O/3 - Diacetoxy- io 19-hydroxyverbindungen, die leicht, z.B. mit Säure,

5a-ch]or-6/?-hydroxy-5a-pregnan; Sß-Acetoxy-Sa-chlor- zu Δ ⁴-3-Oxo-19-hydroxyverbindungen umgelagert und

6/?-hydroxy-16,l7jc-oxido-20-oxo-5a-pregnan; das schließlich nach Oxydation der 19-Hydroxygruppe in

18,20-Lacton der S/J-Acetoxy-Sa-chlor-o/^Oß-dihy- bekannter Weise in 19-Nor-verbindungen übergeführt

droxy-5a-pregnan-18-säure; Sp'-Acetoxy-Sa-chlor- werden können.

6/9 - hydroxy - 20 - oxo - pregnan; 3ß,17a. - Diacetoxy- 15 Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfmdungs-

5;x-chlor-6/3-hydroxy-20-oxo-pregiiaii; 3/S-Acetoxy- gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsius-

5oc - chlor - 6/3 - hydroxy -17α - valerianoyloxy - 20 - oxo- graden angegeben,

pregnan oder S/J-Acetoxy-SÄ-chlor-o/J-hydroxy-na- .

methoxy-20-oxo-pregnan. In den genannten Aus- Beispiel!

gangsstoffen werden die freien Ketogruppen vor der 20 Ig Calciumcarbonat und 3 g Bleitetraacetat werden

verfahrensgemäßen Umsetzung vorteilhafterweise, z.B. in 100 ml Methylcyclohexan V₄ Stunde auf etwa 100°

durch Ketalisierung mit Äthyl en glykol, geschützt. erwärmt. Nach Zugabe von 373 mg 3/?-Acetoxy-

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 6/S-Hydroxy- Sa-chloro-o/Mvydroxy-cholestan wird das Reaktionsverbindungen werden verfahrensgemäß mit Bleitetra- gemisch weitere 3V₂ Stunden unter Rühren am Rückacylaten, wie Bleitetraacetat, Bleitetrapropionat, Blei- 25 nuß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird von antetrabenzoat, behandelt. organischen Salzen abgenutscht, der Rückstand er-

Die Umsetzung, z. B. mit Bleitretraacetat, kann schöpfend mit absolutem Äther gewaschen und die

auch unter Zusatz einer schwachen Base vorgenommen vereinigten Filtrate im Scheidetrichter mit 10⁰/oiger

werden. Das Verfahren läßt sich beispielsweise so Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen,

durchführen, daß man den Ausgangsstoff in einem 3° Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung wird im

gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungs- Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand

mittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, löst, Bleitetra- werden nach einmaliger Umkristallisation aus Äther—

acetat und eine schwache Base, z. B. Calcium- Methanol 218 mg S/S-Acetoxy-Sa-chloro-o/S.^-oxido-

carbonat, zugibt und die Reaktionsmischung unter cholestan mit F. 134 bis 139° erhalten. Aus der

Rühren bei Normal- oder erhöhtem Druck erhitzt. 35 Mutterlauge können weitere 34 mg eines etwas un-

Besonders geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, reineren Produktes (F. 129 bis 132°) isoliert werden, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Dimethylcyclohexan, doch können auch Beispiel 2 aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder

halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Tetrachlor- 40 2,5 g Calciumcarbonat und 6,0 g Bleitetraacetat

kohlenstoff oder Hexachlorbutadien, oder Gemische werden in 200 ml Cyclohexan erhitzt. Zur siedenden

dieser Lösungsmittel Verwendung finden. Die be- Lösung gibt man 950 mg 3/?,17/i-Diacetoxy-5ix-chlor-

nötigte Reaktionsdauer hangt von der Temperatur 6/3-hydroxy-androstan und hält die Lösung unter

bzw. von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Rühren während 14 Stunden im Sieden. Dann kühlt

Arbeiten mit Bleitetraacetat ζ. B. in siedendem 45 man ab, filtriert die ungelösten Salze ab, wäscht mit

Methylcyclohexan ist die Reaktion in der Regel nach Äther nach und schüttelt das Filtrat mit Wasser aus.

etwa 1,5 bis 3 Stunden beendet. . Aus der getrockneten organischen Lösung erhält man

In den Ausgan gssteroiden vorhandene Estergruppen beim Eindampfen im Wasserstrahl vakuum 1,17 g

sind Säurereste insbesondere von aliphatischen, cyclo- eines Rückstandes. Dieser wird durch Chromato-

aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen 50 graphie an Aluminiumoxyd gereinigt. Durch Kristalli-

Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, z. B. sation der mit Benzol eluierten Substanz aus Alkohol

Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Trimethyl- erhält man das S/J.n/S-Diacetox

acetate, Önanthate, Capronate, Decanoate, Cyclo- androstan vom F. 160 bis 16Γ pentylpropionate, Valerianate, Benzoate, Furoate,

Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifluorace- 55 Beispiel3 täte, Äthyl- oder Methylcarbonate.

Dieerfindungsgemäßerhaltenen6/5,19-Oxido-steroide Zu einer Suspension von 7,5 g Calciumcarbonat

lassen sich nach den in den Patentanmeldungen und 20 g Bleitetraacetat in 800 ml Methylcyclohexan

C 24474 IVb / 12 ο und C 24475 IVb / 12 ο beschrie- gibt man 4,0 g S/^O/S-Diacetoxy-Sa-chlor-oß-hydroxy-

benen, hier nicht beanspruchten Verfahren leicht in 60 5«-pregnan und kocht das Reaktionsgemisch unter

19-Nor-steroide umwandeln. Das Verfahren des ersten Rühren während 3,5 Stunden unter Rückfluß. Dann

Patents besteht darin, daß man in einem Sa-Halogen- kühlt man ab, saugt die unlöslichen Salze ab und

6/?,19-oxido-steroid, welches in 19-Stellung weiter wäscht den Niederschlag mit Äther nach. Das Filtrat

eine Hydroxy- oder Oxogruppc tragen kann (also wird mit Kaliumiodid- und verdünnter Natriumthio-

Hemiacetaievon^-Oxo-oß-hydroxyverbindungenoder 65 sulfatlösung gewaschen, getrocknet und im Wasser-

19,6/?-Lactone von 6/2-Hydroxy-19-säurcn), die 6^,19- Strahlvakuum eingedampft. Man erhält 5,2 g eines

Oxidobrücke reduktiv öffnet. In den erhaltenen teilweise kristallisierten Rückstands. Durch Umlösen

19-oxygenierten Δ ⁵-Steroiden kann die oxygenierte aus Aceton—Hexan gewinnt man 2,8 g 3/J,2O/3-Di-

acetoxy-5i\-chlor-6/9,19-oxido-5(x-pregnan vom F. 148 bis 150°; [*]_D = +25° (in Chloroform).

Beispiel 4

Eine Suspension von 3,0 g Bleitetraacetat und 1,4 g Calciumcarbonat werden in 120 ml Cyclohexan während 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 600 mg S/Jjn/J-Diacetoxy-Siv-brom-o/S-hydroxy-androstan zu und rührt die siedende Lösung noch 14 Stunden weiter. Schließlich kühlt man ab und arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben auf. Man erhält 820 mg Rohprodukt, welches durch Chromatographie an 20 g Aluminiumoxyd gereinigt wird. Aus den mit einem Benzol-Hexan-(1:1)-Gemisch und mit Benzol eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Äther—Hexan 250mg 3/?,17/?-Diacetoxy-5«-brom-6/3,19-oxido-androstan vom F. 178 bis 180°; [oc]n — —5,4° (in Chloroform).

3O

Beispiel 5

1 g iß,nß-Disicetoxy-6ß -hyatoxy - 5a-smUTOStan, 6 g Bleitetraacetat und 2 g Calciumcarbonat werden in 250 ml Cyclohexan unter Rühren während 14 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch filtriert man durch Diatomeenerde, bekannt unter dem Handelsnamen CeI it, und wäscht den Rückstand mit Cyclohexan nach. Die vereinigten Filtrate werden nacheinander mit 5%iger Kaliumjodid- und Natriumthiosulfatlösung sowie mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand (1,2 g) wird aus Äther—Petroläther kristallisiert und liefert 600 mg S/J.n^-Diacetoxy-öjS.W-oxido-SÄ-androstan vom F. 145°.

Beispiel 6

2,0 g S/^lia^O
pregnan werden in 500 ml Cyclohexan nach Zugabe von 15,0 g Bleitetraacetat während 14 Stunden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß gekocht. Dann kühlt man ab, trennt die ungelösten Salze durch Filtration ab und wäscht den Filterkuchen mit Essigester nach. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 2,328 g eines teils kristallisierten Rückstands. Er wird in Benzol gelöst und die Lösung durch 30 g Aluminiumoxyd filtriert. Aus den mit insgesamt 600 ml Benzol eluierten Fraktionen erhält man nach Kristallisation aus Äther—Pentan 1,03 g des 3/3,Ua, 20j8-Triacetoxy-5«-chlor-6/?,19-oxido-pregnans vom F. 228 bis 230°. Aus den folgenden, mit 200 ml Benzol-Essigester-(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation der Eindampfrückstände aus Äther 452 mg der als Ausgangsstoff verwendeten 5Ä-Chlor-6/?-hydroxyverbindungen zurück.

Beispiel 7

60

Eine Suspension von 10,0 g S/J-Acetoxy-Sa-chlor-6/?-hydroxy-17-oxo-androstan und 65 g Bleitctraacetat in 3,3 I Cyclohexan wird unter Rühren 14 Stunden am Rückfluß gekocht. Man kühlt, filtriert, wäscht den Filterrückstand mit Äthet und schüttelt das Filtrat mit verdünnter Thiosulfatlösung und mit Wasser aus. Nach dem Verdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleiben 12,1 g eines rohen Produktes, das aus Äther—Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 6,3 g 3/?-Acetoxy-5Ä-chlor-6/?₍19T oxido-17-oxo-androstan vom F. 180 bis 182".

In völlig analoger Weise erhält man aus 2,5 g Sß-Acetoxy-Six-brom-o/S-hydroxy-n-oxo-androstan 1,51 g S/J-Acetoxy-SiX-brom-oß.^-oxidodrostan vom F. 174 bis 178° /184 bis 187°.

Beispiel 8

Eine Mischung von 2,5 g S/J-Acetoxy
6/9-bydroxy-20-oxo-pregnan, 5 g Calciumcarbonat und 10 g Bleitetraacetat in 450 ml Cyclohexan wird 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird die Lösung mit verdünnter Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äther erhält man 1,47 g 3/9-Acetoxy-5«-chlor-6/3,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. 150 bis 153°; [x]_D = +65° (in Chloroform). IR-Banden bei 5,78, 5,88, 6,70, 8,13, 9,12, 9,66, 10,60, 10,86 und 11,75 μ.

In analoger Weise erhält man aus ^,Ha-Diacetoxy-5«-chlor-6/?-hydroxy-20-oxo-pregnan das 3/?,17x-Diacetoxy-5«-chlor-6/J,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. 187 bis 187,5°.

Zu einer gerührten Suspension von 10,0 g Blei (IV)-acetat und 3,0 g Calciumcarbonat in 250 ml Cyclohexan werden 1,5 g S/J-Acetoxy-Ss-chlor-ojiJ-hydroxy-17<x-valerianyloxy-20-oxo-pregnan zugegeben. Das Gemisch wird anschließend 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf 20° filtriert man von anorganischen Anteilen ab, wäscht den Rückstand mit Cyclohexan nach und schüttelt die vereinigten Filtrate nacheinander mit Wasser, 5%iger Kaliumjodidlösung, 5%iger Natriumthiosulfatlösung und erneut mit Wasser aus. Der durch Eindampfen der getrockneten organischen Lösung im Vakuum erhaltene Rückstand beträgt etwa 2,1 g. Durch anschließende Filtration einer Lösung dieses Rückstandes in Petroläther-Benzol-Gemisch durch die 30fache Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Aktivität IT — neutral) wird zuerst ein aromatisch riechendes öl und dann mit reinem Benzol insgesamt 0,9 g reines 3/3-Acetoxy-5oc-chIor-6/?,19-oxido-17<%-valerianyloxy-20-oxo-pregnan erhalten.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Chlorhydrine können in der folgenden Weise hergestellt werden:

Man behandelt eine Lösung von 150 g Pregncnolonacetat in 5 1 Äther mit 150 g Chlorkalk (mit einem Gehalt von 30% aktivem Chlor) und 8,2 1 Wasser. Das Gemisch wird kräftig gerührt, und nach 5 Minuten gibt man 105 ml Eisessig und nach weiteren 25 Minuten 500 ml einer 10°/₀igen Kaliumjodidlösung zu. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, die ätherische Phase mit einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung, dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet und dampft die Lösung hierauf im Wasserstrahlvakuum ein. Man behandelt den Rückstand mit 800 ml Aceton und läßt bei 0° über Nacht stehen. Es kristallisieren so 47,5 g S/J-Acetoxy-Sit-chlor-öß-hydroxy-20-oxo-pregnan aus; aus den Mutterlaugen können nochmals 58 g gewonnen werden. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Produkt bei 196 bis 197°. Optische Drehung [χ]_υ = 25,5" (in Chloroform). Im 1R-Spektrum sind Banden unter anderem bei 2,75, 5,78, 5,88, 8,12, 8,68, 9,68 und 9,72 μ vorhanden.

In analoger Weise erhält man durch Anlagerung von unterchloriger Säure an das ] 7«-Acetoxy-pregnenolonacetat das 3|S,17«-Diacetoxy-5«-chlor-6^-hydroxy-20-oxo-pregnan und an das not-Valerianyloxy^O-oxopregnenolonacetat das iß-Acetoxy-Sac-chlor-eß-hydroxy-valerianyloxy-20-oxo-pregnan.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6/S,19-Oxidosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein 19-unsubstituiertes 6/3-Hydroxysteroid, das keine weitere freie Hydroxylgruppe

to

aufweist, ein Bleitetraacylat in an sich bekannter Weise einwirken läßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bleitetraacylat Bleitetraacetat verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 5«-Halogen-6/J-hydroxy-steroide, insbesondere 3/3-Acyloxy-5a-halogen-6j?-hydroxy-steroide der Androstan- oder Pregnanreihe, verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
HeIv. Chim. Acta, Bd. 42 (1959), S. 1124;
Compt. rend., Bd. 250 (1960), S. 724.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind fünf Prioritätsbelege ausgelegt worden.