DE1217374B

DE1217374B - Verfahren zur Herstellung von Zl4,zl5-, oder z)'.4-3-Oxo-10asteroiden

Info

Publication number: DE1217374B
Application number: DENDAT1217374D
Authority: DE
Inventors: Dr. Kurt Schaffner Zürich Dr. Oskar Jeger (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-07-10
Publication date: 1966-05-26
Also published as: GB1045856A; US3264328A; BE634693A; NL295097A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-25/02

1 217 374
C30385IVb/12o
6. Juli 1963
26. Mai 1966

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von /I⁴-, Δ⁵- oder Δ^1Λ-3-Oxo-10a-steroiden aus /1 ^2-OxO-1,5/S-cyclo-10«-steroiden.

Die Verfahrensprodukte stellen therapeutisch wirksame Verbindungen oder Zwischenprodukte zu deren Herstellung dar. So weisen insbesondere Vertreter der lOoc-Androstan- und 10«-Pregnanreihe interessante pharmakologische Eigenschaften auf, wie z. B. antiandrogene bzw. ovulationshemmende Wirkung. Besondere Bedeutung kommt dem 10«-Testosteron, seinen Estern und in 17a-Stellung durch gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste substituierten Derivaten wie auch den in 1(2)-Stellung dehydrierten Analoga der genannten Verbindungen zu. Die Verbindungen der 10a-Pregnanreihe zeigen insbesondere auch eine gestagene Wirkung.

Die wenigen bekannten zl⁴-3-Oxo-10a-steroide sind bis heute nur durch komplizierte Totalsynthesen zugänglich gewesen. Es wurde nun gefunden, daß man auf einfachem Wege, ausgehend von den im belgischen Patent 564 254 beschriebenen, durch Belichtung von /d¹-'¹-3-Oxo-steroid-dienen in guter Ausbeute erhältlichen zl³-2-Oxo-l,5|S-cyclo-steroiden, zu /H-3-Oxo-10«-steroiden gelangen kann. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man ein entsprechendes zd³-2-Oxol,5/?-cyclo-10ix-steroid (I) katalytisch hydriert, sodann entweder

a) das erhaltene gesättigte l,50-Cyclo-2-keton (Π) mit einer starken Säure in Gegenwart von acylierenden Mitteln behandelt, das erhaltene 5«-Acyloxy-zl^-enolacylat (III) mit seleniger Säure oder ihren Derivaten oxydiert, das erhaltene A ⁴-2-Acyloxy-3-oxo-lOa-steroid (VI) mit Zink in einem Lösungsmittel erwärmt und entweder das erhaltene /l⁴-3-Oxo-10a-steroid (VII) durch Belichtung mit UV-Licht in einem inerten Lösungsmittel in ein entsprechendes Δ ⁵-3-Oxo-10oc-steroid (IX) überführt oder in an sich bekannter Weise in 1,2-Stellung zum Zl^O-Oxo-lOa-steroid (VIII) dehydriert oder

b) das wie unter a) beschriebene l,5/5-Cyclo-2-keton (II) mit einer starken Säure behandelt, das erhaltene Δ ^s-2-oxo-10«-steroid (V) mit einem Bleitetraacylat in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbonsäure und einer starken Säure umsetzt und das erhaltene Δ ⁴-2-acyloxy-3-oxo-10«-steroid (VI) wie unter a) beschrieben w.eiterbehandelt oder

Verfahren zur Herstellung von Δ⁴-,Δ⁵- oder Δ'·⁴-3-Oxo-lOa-steroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,

Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk,

Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Oskar Jeger,

Dr. Kurt Schaffner, Zürich (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 10. Juli 1962 (8298),

vom 17. August 1962 (9845),
vom 15. November 1962 (13 353),
vom 18. März 1963 (3365)

c) das wie unter a) beschriebene 5«-Acyloxy- Δ ^-enolacylat (III) mit einer . wäßrigen Säure hydrolysiert, das erhaltene 2-Oxo-5a-acyloxy-10a-steroid (IV) mit einem Bleitetraacylat in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbonsäure und einer starken Säure umsetzt und das erhaltene Δ ⁴-2-Acyloxy-3-oxo-10a-steroid (VI) wie unter a) beschrieben weiterbehandelt sowie erhaltene Ester, gegebenenfalls vor oder nach der Einführung einer Δ ^Doppelbindung, in an sich bekannter Weise hydrolysiert und, wenn erwünscht, die erhaltenen Hydroxysteroide in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Ketonen oxydiert.

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! 217 374 3 4

Die verfahrensgemäßen Umsetzungen sind ζ. B. im folgenden Partialformelschema veranschaulicht:

katalytische Hydrierung .

Starke Säure + Acylierungsmittel Starke

Säure

II

AcO

Bleitetraacylate + Säure

VIII

Die Absättigung der Δ ^Doppelbindung in den Ausgangsverbindungen erfolgt durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in alkoholischer, z. B. äthanolischer Lösung und in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladium-Kohlekatalysators.

Als starke Säuren verwendet man im vorliegenden Verfahren z. B. wasserfreie Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, wie Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Besonders geeignet sind auch Lewissche Säuren, wie Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Aluminiumchlorid und insbesondere Bortrifluorid in Form seines Ätherkomplexes.

Wird die Aufspaltung der C-l-C-5-Bindung in Anwesenheit acylierender Mittel durchgeführt, so erhält man als Enolacylate die Δ ^,Soc-Diacyloxy-10a-steroide in Abwesenheit von acylierenden Mitteln, z. B. in Lösung einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, hingegen die Δ ⁵-2-Oxo-10«-steroide. Als acylierende Mittel werden mit Vorteil Anhydride und Halogenide von niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. von Essig-, Propion-, Butter-, Pivalin, Chloressig-, Trichloressig- oder Trifluofessigsäure verwendet. Diese Mittel dienen vorzugsweise auch als Lösungsmittel. Die Aufspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —80 und 0°C durchgeführt.

Zur Oxydation der Enolacylate werden selenige Säure oder ihre Derivate, wie Selendioxyd oder Ester der selenigen Säure, in einem geeigneten, gegen das Oxydationsmittel beständigen Lösungsmittel, z. B. in niederaliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, oder in cyclischen Äthern, insbesondere in Dioxan, verwendet. Die verfahrensmäßige Oxydation führt direkt in einer Stufe unter Einführung einer Sauerstoffunktion in Stellung 3 und gleichzeitiger Abspaltung der 5<x-Acyloxygruppe zu ^⁴-2£-Acyloxy-3-oxo-10«-steroiden.

Zu gleichen Verbindungen gelangt man, wenn man verfahrensgemäß die in der ersten Reaktionsstufe (acylolytische Aufspaltung des Dreiringes) anfallenden 2-Enolacylate unter der Einwirkung wäßriger Säuren hydrolysiert und die resultierenden 2-Oxoverbindungen der Einwirkung von Bleitetraacylaten, z. B. von 6leitetraacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel unterwirft.

Als Säuren werden vorzugsweise Gemische von niederaliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure mit Wasser, in Gegenwart kleiner Mengen von Mineralsäuren, wie z. B. von Schwefelsäure und Perchlorsäure, verwendet. Die Umsetzung mit Bleiacylaten erfolgt mit Vorteil in niederaliphatischen Carbonsäuren, wie in Essig-, Propion- oder Trifluoressigsäure, in Gegenwart der obengenannten starken Säuren.

Auch die Behandlung der verfahrensgemäß erhaltenen Δ ⁵-2-Oxo-10«-steroide mit Bleitetraacylaten, wie Bleitetraacetat, führt zu den obengenannten Δ ^C-Acyloxy-S-oxo-lOa-steroiden.

Die zur Eliminierung der 2-Acyloxygruppierung und Ausbildung der Verfahrensendprodukte, der Δ ⁴-3-Oxo-ΙΟα-steroide, führende Reduktion mit Zink wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als solche eignen sich z. B. niederaliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol usw.; ferner z. B. Anhydride aliphatischer Carbonsäuren, wie Acetanhydrid, und insbesondere aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure u. a. m. Die verfahrensgemäße Reduktion wird vorzugsweise beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels ausgeführt.

Werden die als Verfahrensprodukte anfallenden Δ ⁴-3-Oxo-10«-steroide in einem inerten Lösungsmittel, wie in einem niederaliphatischen Alkohol, z. B. in Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, insbesondere in tert.-Butanol, in einem Äther, wie Dioxan, oder in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. in Cyclohexan oder Benzol, mit ultraviolettem Licht bestrahlt, so kann aus dem Reaktionsgemisch, z. B. durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd das entsprechende isomere Δ ⁵-3-Oxo-10a-steroid, isoliert werden, das seinerseits ein geeignetes Ausgangsmaterial zur Einführung von Substituenten in Stellung 6 des Gerüstes darstellt. Als Lichtquelle werden mit Vorteil Quecksilberhochdruckbrenner verwendet.

Alternativ werden die Δ ⁴-3-Oxo-10«-steroide in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirkung von Chinonen, wie Dicyanodichlorbenzochinon, in 1(2)-Stellung dehydriert. Als Lösungsmittel werden gegen den Angriff des Oxydationsmittels inerte Flüssigkeiten, wie Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol), tertiäre niederaliphatische Alkohole, wie tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol oder Äther, vorzugsweise Dioxan, verwendet. Die Dehydrierung kann auch in an sich bekannter Weise mittels Selendioxyd durchgeführt werden.

In den erhaltenen Δ ⁴- bzw. zl^li4-3-Oxo-10a-steroiden wird die gegebenenfalls erwünschte Hydrolyse von Acyloxygruppen, z. B. einer 17/S-Acyloxygruppe in Androstan- oder einer 20-Acyloxygruppe in Pregnanverbindungen, vorteilhaft in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Basen, z. B. mit Alkali- und Erdalkalimetallbicarbonaten, -carbonaten und -hydroxyden, ausgeführt; so z. B. mit Natrium-, Kalium- und Lithiumbicarbonat, -carbonat, -hydroxyd, und

ίο Calcium- oder Bariumcaroonat und -hydroxyd.

Die Dehydrierung von Hydroxygruppen (z. B. einer 17-, 11- oder 20-Hydroxygruppe) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, vorzugsweise aber durch Oxydation mit Derivaten des sechswertigen Chroms, wie z. B. mit Chrom(VI)-oxyd in Pyridin oder in Aceton—Schwefelsäure mit Kaliumbichromat usw. Geeignet sind auch Derivate der unterhalogenigen Säuren, wie z. B. tert.-Butyl-hypochlorit oder N-Bromsuccinimid.

Als Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens eignen sich Zl³-2-Oxo-l,5/?-cyclo-10oc-steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidreihe, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 6, 7, 8, 9, 11,12,14,15,16,17,20, 21 und in der Seitenkette weitere Substituenten, wie Niederalkyl-, z. B. Methylgruppen, Halogenatome, freie oder funktionell abgewandelte, d. h. veresterte oder verätherte Hydroxygruppen und/oder Carbalkoxygruppen, aufweisen können. Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind die Vertreter der Zl ^2-OxO-I,S/S-cyclo-lOa-androstene und -lOa-pregnene, z. B. das z!³-2-Oxo-l,5ß-cyclo-17/?-hydroxy-10a-androsten und seine Ester, Zl³-2-Oxol,5,S-17/3-acyloxy-17(x-alkyl-, z. B. -17«-methyl-,17«- äthyl-, -171%-isobutyl-lOa-androstene, ferner daszl^2-OxO-I,S/S-cyclo^O-hydroxy-lOa-pregnen und dessen Ester, Δ ^-Oxo-l^/S-cyclo-lla^O- oder -11/5,20-dihydroxy-10a-pregnene und ihre Ester, das zl³-2-Oxol,5/3-cyclo-16«^:methyl-20-hydroxy-10a-pregnen und seine Ester.

Die obengenannten Ausgangsstoffe werden vorteilhaft aus den entsprechenden Zl^-S-Oxo-steroiden gemäß den Angaben des belgischen Patentes 564 254 durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht und anschließende Auftrennung des anfallenden Keton-Phenol-Gemisches gewonnen. Dies kann z. B. durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Elution mit Benzol erfolgen. Die Ausgangsprodukte sind an ihrem charakteristischen UV-Absorptionsspektrum mit Xmax 238 παμ und der Endabsorption 207 πιμ zu erkennen (vgl. Keton B in der belgischen Patentschrift 564 254). Alle anderen ketonischen Bestandteile zeigen die langwelligste UV-Absorptionsbande über 240 ΐημ. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Von besonderer Bedeutung sind z. B. Verbindungen der allgemeinen Formeln

CH₃

^L-R4

welche in 4-, 5- oder 1,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten und worin R₁ für eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R₁ und R₂ zusammen auch für eine Oxogruppe, R₃ für zwei 5 Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder eine «- oder /J-ständige Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, R₄ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₅ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und R₆ für eine Oxogruppe oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und ein Wasserstoffatom stehen. Speziell genannt seien die folgenden Verbindungen: Δ ⁴-3-Oxo-17jS-hydroxy-10«-androsten und seine Ester, Zl⁴-3,17-Dioxo-10«-androsten, zl*-3-Oxo-17oc-alkyl-, -17a-alkenyl- und -17«-alkinyl-17|3-hydroxy-10«-androstene und ihre Ester, wie z. B. das ^l⁴-3-Oxo-17«-methyl-, -17«-äthyl, -17«-vinyl- und -17« - äthinyl - Ylß - hydroxy- 10α - androsten und seine Ester ;f erner dieZl ⁴-3-Oxo-20-hydroxy-10«-pregneneund ihre Ester, das <d⁴-3,20-Dioxo-10«-pregnen und dessen Substitutionsprodukte, unter anderem das Δ ⁴-3,ll,20-Trioxo -10« - pregnen, Δ ⁴ - 3,20 - Dioxo -16« - methyl-10«-pregnen, Δ ⁴-3,20-Dioxo-17«-acyloxy-10«-pregnene und die in 1,2-Stellung dehydrierten Analoga der genannten Verbindungen, wie 1-Dehydro-lOa-testosteron, 1-Dehydro-17«-methyl-10«-testoteron und l-Dehydro-10«-progesteron, ferner auch ,d⁶-3-Oxo-10«-androstene und -pregnene, wie Δ ⁵-3-Oxo-17/?-hydroxy-10a-androsten und seine Ester und Δ ⁶-3,20-Dioxo-10«-pregnen.

In den obigen Estern bedeuten die Säurereste insbesondere solche von aliphatischen, cycloaliphatische^ araliphatischen, heterocyclischen und aromatischen Carbonsäuren, vorzugsweise solche mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen. Ester sind z, B. Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Trimethylacetate, Oenanthate, Capronate, Dekanoate, Cyclopentylpropionate, Valerianate, Benzoate, Furoate, Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifluoracetate, Äthyl- und Methylcarbonate.

Die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen können als Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, parenteral oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, PoIyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremes vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Ihre Herstellung erfolgt in bekannter Weise. Sie enthalten den .Wirkstoff z. B. in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die optischen Drehungen werden in Chloroform gemessen. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

Beispiel 1

a) 11 g Zl³-2-Oxo-l,5/S-cyclo-17^-acetoxy-10«-androsten werden in 200 ml Äthanol in Gegenwart von 2 g 5 %ig^em Palladium-Kohlekatalysator hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Nach dreimaliger Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton—Hexan erhält man das 2-Oxo-l,5jS-cyclo-17/3-acetoxy-10«-androstan vom F. 164 bis 165°; [«]£ = +37° (c = 0,82). UV-Spektrum: λ-max = 212 πψ. (log ε = 3,78). IR-Spektrum (KBr): v_max = 1730, 1712, 1255 cm-¹.

In analoger Weise führt die Hydrierung von 5,0 g /I³-2-Oxo-l,5/S-cyclo-20/S-acetoxy-10a-pregnen, das durch Belichtung von zJ^1>4-3-Oxo-20/3-acetoxy-pregnadien erhältlich ist, in 90°/₀iger Ausbeute zu 2-Oxo- !,S/S-cyclo^OjS-acetoxy-lOa-pregnen, dessen spektroskopische Daten mit den erwarteten Werten übereinstimmen.

Das Ausgangsprodukt ist das im belgischen Patent 564 254 beschriebene Keton B vom F. 161 bis 162°; [oi]_D = -145° (c = 0,70). UV-Spektrum: X_max 238τημ (log ε = 3,34).

b) 10 g 2-Oxo-l,5/S-cyclo-17/S-acetoxy-10«-androstan werden in 400 ml Acetanhydrid gelöst und auf —60° abgekühlt. Dazu tropft man 12,5 ml Bortrifluoridätherat und hält die Mischung 5 ³/₄ Stunden zwischen —50 und —60°. Die farblose Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Das Rohprodukt wird durch neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert und liefert nach Umkristallisieren aus Aceton—Hexan 11,5 g Δ ¹-2,5a,17j3-Triacetoxy-10«-androsten; F. 167 bis 168°; [«]£ = +43° (c = 0,69); IR-Spektrum (KBr): v_max = 1764, 1730, 1690 cm-¹.

Eine analoge Behandlung von 2-Oxo-l,5/?-cyclo-20^-acetoxy-lOa-pregnen liefert das Δ ¹-2,5«,20^-Triacetoxy-10«-pregnen. IR-Spektrum: v_max = 1765, 1730, 1690 cm-¹.

c) 1,940 g ZI¹-2,5«,17₍8-Triacetoxy-10«-andiOsten werden in 90 ml Eisessig gelöst, und es werden 10 ml Wasser und 70 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugefügt. Die Lösung wird 110 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann auf V₂I Wasser gegossen und mit 21 Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und dampft sie nach Zufügen von 200 ml Benzol im Vakuum ein. Der Rückstand wird über Nacht in 50 ml Acetanhydrid-Pyridin-(1 :1)-Gemisch bei Zimmertemperatur nachacetyliert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Filtrieren des Rückstandes durch neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität III) und Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton—Hexan erhält man 1,426 g 2-Oxo-5«,17(S-diacetoxy-10«-androstan vom F. 187 bis 188°; [«]?? =+40° (c = 0,50); IR-Spektrum (Nujol): v_max = 1733 (Schulter), 1724, 1257, 1246 cm-¹.

Durch Hydrolyse von 2,5 g zl¹-2,5a,20/3-Triacetoxy-10«-pregnen unter den oben angegebenen Bedingungen werden 1,80 g reines 2-Oxo-5«,20/9-Diacetoxy-10«-pregnan erhalten.

B-e i sp i e 1 2

A. 200mg ζμ-2,5

wie im Beispiel 1, b) beschrieben, werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 200 mg Selendioxyd 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird darauf filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen, und die Filtrate werden im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) liefert mit Petroläther-Benzol-(4 :1)-Gemisch 120 mg unverändertes Ausgangsmaterial und mit Benzol 28 mg Zl⁴-2C,17/?-Diacetoxy-3-oxo-10«-androsten, das nach viermaligem Umlösen aus Aceton—Hexan und Sublimation im Hochvakuum bei 185 bei 225° schmilzt; [<x]i⁵ = -191° (c = 0,86); UV-Spektrum: X_max = 244πιμ(ε = 15,400), IR-Spektrum (CHCl₃): v_max = 1725 bis 1735, 1682, 1625, 1255 cm-¹.

B. 780 mg 2-Oxo-5«,17/3-diacetoxy-10«-androstan

in 50 ml Eisessig werden unter Rühren bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre mit 1,020 g Blei(IV)-acetat (etwa 10% Eisessiggehalt) und 1,5 ml Bortrifluoridätherat versetzt. Nach 1V₂ Stunden Reaktionsdauer wird auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und die ätherische Phase mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das resultierende Öl (850 mg) wird an der 50fachen Menge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol-(l : 1)-Gemisch erhält man 282 mg un- · verändertes Ausgangsmaterial. Darauf werden mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und mit Benzol 329 mg Kristalle eluiert, die nach Umlösen aus Aceton—Hexan und Sublimation im Hochvakuum bei 225° schmelzen und nach Mischprobe, IR- und UV-Spektrum mit der unter A. beschriebenen Verbindung identisch sind.

Aus 1,2 g 2-Oxo-5<x,20/5-diacetoxy-10<%-pregnan werden bei analoger Behandlung und anschließender chromatographischer Reinigung 385 mg Zl⁴-2f ,20/S-Diacetoxy-3-oxo-10«-pregnen erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 185 mg Zl⁴-2C,17/3-Diacetoxy-3-oxo-10a-androsten in 10 ml Eisessig wird mit 200 mg Zinkstaub versetzt und zum Sieden erhitzt. Im Verlaufe von 2 Stunden werden unter Rühren noch weitere 200 mg Zinkstaub portionenweise zugefügt und darauf das abgekühlte Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) ergibt mit Hexan-Benzol-(3 :2)-Gemisch und Benzol 125 mg Kristalle, die nach zweimaligem Umlösen aus Methylenchlorid— Hexan und Sublimation im Hochvakuum bei 140° das bei 145 bis 146° schmelzende O-Acetyl-lOa-testosteron; [«]» =-222° (c = 0,67); UV-Spektrum: X_max = 245 ηιμ (ε = 15,980), IR-Spektrum (CHCl₃): v_max = 1720, 1660, 1625, 1255 cm-¹.

Die nachfolgende Verseifung der oben erhaltenen Verbindung mit wäßrig-methanolischer Kaliumhydr xydlösung unter Stickstoff während 16 Stunden bei 25° liefert in praktisch quantitativer Ausbeute das freie 10a>Testosteron, das aus Äther—Hexan umkristallisiert und anschließend im Hochvakuum sublimiert bei 146° schmilzt, [oi\f = — 208° (c = 0,73).

In analoger Weise erhält man durch Reduktion und anschließende Hydrolyse von 200 mg Zl⁴-2C,20/5-Diacetoxy-3-oxo-lOix-pregnen das Δ ⁴-3-Oxo-20/?-hydroxylOix-pregnen, welches nach Oxydation¹ mit dem Chrom (Vl)-oxyd in Pyridin bei 25° während 16 Stunden 105 mg 10«-Progesteron liefert.

Beispiel 4

200 mg O-Acetyl-lOa-testosteron (vgl. Beispiel 3) in 30 ml Dioxan werden mit 500 mg Dichlordicyanbenzochinon während 8 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die erkaltete Lösung wird mit Äther verdünnt, filtriert und eingedampft. Das anfallende Rohprodukt, gelöst in Methylenchlorid, filtriert man durch die 1Of ache Menge Aluminiumoxyd(Aktivität III), dampft die erhaltenen Fraktionen im Vakuum ein, löst die vereinigten Rückstände in 20 ml Methanol und kocht die Lösung während 10 Minuten mit Aktivkohle. Das von der Aktivkohle befreite Reaktionsgemisch wird eingeengt, wobei 100 mg O-Acetyl-1-dehydro-lOa-testosteron anfallen, die nach zweimaligem Umlösen aus Aceton—Petroläther konstant bei 127° schmelzen; [a]f? =-78° (c = 0,99). Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Banden bei 1725, 1664, 1625, 1607 und 1260 cm-¹ auf, Xmax = 247 ηιμ (ε = 15,900).

45 mg der so erhaltenen Verbindung liefern nach 1 stündigem Kochen in 10 ml 5 %iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung und anschließender Aufarbeitung 44 mg Kristalle. Durch Filtrieren über Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität III) und zweimaliges Umlösen aus Aceton—Petroläther wird das reine 1-Dehydro-lOa-testosteron vom F. 95 bis 97°, [<x]d — —70° (c = 0,68), gewonnen. Im IR-Spektrum treten unter anderem Banden bei 3620, 1660,1620 und 1605 cm-¹ auf, X_max = 247 πιμ (ε = 13,250).

In analoger Weise werden durch Behandlung von 230 mg lOa-Progesteron in 50 ml Dioxan mit 700 mg Dichlordicyanbenzochinon 205 mg rohes 1-Dehydro-10«-progesteron gewonnen. X_max = 247 πιμ (ε =12 800). Das IR-Spektrum der rohen Verbindung weist unter anderem Banden bei 1704, 1663, 1625 und 1605 cm-¹ auf.

Beispiel 5

Eine Lösung von 950 mg 10a-Testosteron in 500 ml tert.-Butanol wird 72 Stunden mit einem Hochdruckbrenner Q 81 (Quarzlampen GmbH., Hanau) in einem zentral angeordneten, wassergekühlten Quarzfinger bei Zimmertemperatur bestrahlt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand an 24 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert. Mit Benzol eluiert man 197 mg kristallines z1⁵-3-Oxo-17/S-hydroxy-10<x-androsten. Schmelzpunkt nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton—Petroläther 173 bis 174°. [ot]_D = -119° (c = 0,66). IR-Spektrum (CHCl₃): v_max = 3640, 1712, 1668 cm-¹. UV-Spektrum (Äthanol): X_max = 213, 293 πιμ (ε = 2040, 170).

Mit Benzol-Äther-(9 :1)-Gemischen isoliert man 213 mg unverändertes Ausgangsmaterial.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Zl⁴-, Zl⁵- oder Δ ^1>4-3-Oxo-10«-steroiden, insbesondere von solchen der Androstan- und Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechen-

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des zJ³-2-Oxo-l,5ß-cyclo-10a-steroid (I) katalytisch hydriert, sodann entweder

a) das erhaltene gesättigte l,5/3-Cyclo-2-keton (II) mit einer starken Säure in Gegenwart von acylierenden Mitteln behandelt, das erhaltene Soc-Acyloxy-zP^-enolacylat (III) mit seleniger Säure oder ihren Derivaten oxydiert, das erhaltene zl⁴-2-Acyloxy-3-oxo-10«-steroid (VI) mit Zink in einem Lösungsmittel erwärmt und entweder das erhaltene zl⁴-3-Oxo-10«-steroid (VII) durch Belichtung mit UV-Licht in einem inerten Lösungsmittel in ein entsprechendes zl^B-3-Qxo-10a-steroid(IX) überführt oder in an sich bekannter Weise in 1,2-Stellung zum

dehydriert oder

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b) das wie unter a) beschriebene 1,5/5-Cyclo-2-keton (II) mit einer starken Säure behandelt, das erhaltene Δ ⁵-2-oxo-10«-steroid (V) mit einem Bleitetraacylat in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbonsäure und einer starken Säure umsetzt und das erhaltene zl⁴-2-acyloxy-3-oxo-10a-steroid(VI) wie unter

a) beschrieben weiterbehandelt oder

c) das wie unter a) beschriebene 5«-Acyloxy- Δ ¹-2-enolacylat (III) mit einer wäßrigen Säure hydrolysiert, das erhaltene 2-Oxo-5«-acyloxylOa-steroid (IV) mit einem Bleitetraacylat in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbon- · säure und einer starken Säure umsetzt und das erhaltene Zl⁴-2-Acyloxy-3-oxo-10oosteroid (VJ) wie unter a) beschrieben weiterbehandelt

sowie erhaltene Ester, gegebenenfalls vor oder nach der Einführung einer ^-Doppelbindung, in an sich bekannter Weise hydrolysiert und, wenn erwünscht, die erhaltenen Hydroxysteroide in an sich bekannter Weise zu, den entsprechenden Ketonen oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, a) und b), dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure eine Mineralsäure, Sulfonsäure oder Lewissäure, insbesondere Schwefelsäure oder Bortrifluoridätherat, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit einer starken Säure in Gegenwart eines Anhydrids oder Halogenids einer niederen aliphatischen Carbonsäure durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit einer starken Säure in einer niederen aliphatischen Car-» bonsäure durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetanhydrid verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß man für die Oxydation der Δ ^-Enolacylate Selendioxyd, selenige Säure oder Ester derselben verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, b) und c), dadurch gekennzeichnet, daß man als Bleitetraacylat Bleitetraacetat verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, a), b) oder c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Zink in einem niederen aliphatischen Alkohol, einer niederen aliphatischen Carbonsäure, insbesondere in Essigsäure, oder deren Anhydriden durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, a), b) oder c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydrierung der 1(2)-Stellung durch Erwärmen mit Dicyandichlorbenzochinon, insbesondere in Dioxan, oder mit Selendioxyd durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Δ ^-Oxo-l.S/J-cyclo-lOa-androstene, insbesondere J³-2-Oxo-l,5_Jff-cyclo-17/?-acyloxy-10«-androstene, insbesondere Zl³-2-Oxo-l,5j3-cyclo-17/S-acetoxy-10«-androsten verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Δ ^-Oxo-ljS/J-cyclo-lOoc-pregnene, insbesondere Δ ^-Oxo-l^jS-cyclo^O/J-acetoxy-lOa-pregnen verwendet.