DE1134987B - Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Acyloxy-6-methyl-16-methylen-pregna-4, 6-dien-3, 20-dionen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES MMm. PATENTAMT

kl. 12 ο 25/05

INTERNAT.KL. C 07 C

AUSLEGESCHRIFT 1134 987

B58298IVb/12o

ANMELDETAG: 22. JUNI 1960

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 23. AUGUST 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen na-Acyloxy-ö-methyl-lö-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dionen der nachstehend wiedergegebenen allgemeinen Strukturformel (I).

Die Stoffe der Strukturformel (I) sind von hohem Wert wegen ihrer biologischen und insbesondere wegen ihrer progestationalen Eigenschaften. Das Acetoxyderivat (I; R = Acetyl) ist ein ausgezeichnetes, aktives, progestationales Mittel. Der Clauberg-Test ergibt z. B. bei oraler Verabreichung eine progestationale Aktivität, die das Hundertfache derjenigen des 6a,21-Dimethyläthisterons (6* - Methyl -17« - (prop - 1 - inyl)-17/3-hydroxy-4-androsten-3-on)ist. Das letztere besitzt die zehnfache progestationale Aktivität des 17«-Äthinyl-zl⁴-androsten-17|S-ol-3-ons. (Inhoffen und Mitarbeiter, Berichte d. Dt. Chem. Ges.,71(1938), S. 1027) Das Acetoxyderivat (I; R = Acetyl) ist auch ein ausgezeichneter Ovulationshemmungsstoff. Zudem hat es keinen oestrogenen Effekt und besitzt auch keine anabolische oder androgene Aktivität. Seine starke progestationale Aktivität macht den Stoff wertvoll für die Human- und Veterinärmedizin, z. B. in Form von Tabletten, Suppositorien, Injektionsmitteln od. dgl.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellenden Stoffe sind die 17«-Acyloxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dioneder allgemeinen Strukturformel (I)

Verfahren zur Herstellung

von 17 a-Acyloxy-o-methyl-lo-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dionen

Anmelder: The British Drug Houses Limited, London

Vertreter: Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dipl.-Ing. A. Weickmann

und Dipl.-Ing. H. Weickmann, Patentanwälte,

München 2, Brunnstr. 5/7

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 28. August 1959

und 14. Juni 1960 (Nr. 29 508)

David Neville Kirk, Vladimir Petrow und David Morton Williamson, London, sind als Erfinder genannt worden

CH₃

O==

CH₃

CH₃

RO

i-CH₃

(Π)

CH₃

in der R eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. in der R' Wasserstoff bzw. eine Acylgruppe mit bis zu Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, nach an sich bekannten daß man 3/S-Hydroxy- oder ein 3/?-Acyloxy-6,16-di- 50 Methoden in 16,17-Stellung epoxydiert und dann methylpregna-5,16-dien-20-on der allgemeinen Struk- acyliert bzw. reacyliert, das erhaltene 16a,17a-Epoxyd turformel (II) der allgemeinen Strukturformel (III)

209 637/435

CH₃

in der R' eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Schwefelsäure oder Bromwasserstoff in einem nicht polaren Lösungsmittel bei einer
Temperatur unter 20⁰C behandelt, das erhaltene
17«-Hydroxy- 16-methylenderivat der
Strukturformel (IV)

CH₃

CO

3^,17a-Diacetoxy- 6 - methyl -16 - methylenpregn-5-en-20-on (V; R = R' = Acetyl), lToc-Acetoxy-S/S-hydroxy-o-methyl-lö-methylenpregn-5-en-20-on (V; R = Acetyl, R' = H). Die Herstellung des 3/i-Hydroxy- bzw. eines CH₃ 3/3-Acyloxy - 6,16 - dimethylpregna - 5,16 - dien - 20 - ons

(Formel II), das als Ausgangsmaterial dient, ist nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Es ist bekannt, daß 16«,17«-Epoxypregnan-20-one ίο durch Behandlung mit Wasserstoffhalogeniden und

RO —i\ ^- -^ ^ anschließende katalytische Reduktion des so erhaltenen

(III) Halogenhydrine die betreffenden 17«-Hydroxypregnan-

20-one liefern. Es wurde festgestellt, daß die Umsetzung des 16-Methyl-16«,17«-epoxypregnan-20-ons unter dem Einfluß von Wasserstoffionen, ζ. Β. mit Bromwasserstoff, ein Produkt liefert, welches hier als das entsprechende lö-Methylen-na-hydroxypregnan-20-on bezeichnet sei. Diese Formulierung wird gewählt, weil das Infrarot-Spektrum mit der so bezeichallgemeinen 20 neten Struktur vereinbar ist und weil die Reduktion zum entsprechenden 17a,20-Diol und dessen anschließende Oxydation mit Perjodsäure ein α,/3-ungesättigtes Keton liefert, von welchem angenommen wird, daß es ein 16-Methylen-17-keton ist.

25 Die Acylierung eines 3ß-Acyloxy-17a-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-ons (Formel IV) liefert ein 3^,17«-Diacyloxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on (Formel V; R und R' = Acylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen).

30 Die selektive Hydrolyse der 3/?-ständigen Acyloxygruppe ergibt das entsprechende 3/?-Hydroxyacyloxyderivat der Formel (V), wobei R' = Wasserstoff und R

R'O —-^ ^W Λ eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.

Die Oxydation der letzteren Verbindung zum gewünschten 3-Oxo-4,6-dien der Formel (I) wird mit einem Benzochinon in Gegenwart eines Oppenauer-Oxydationsmittel durchgeführt,
in der R eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoff- Die Überführung des 3/?-Hydroxy- bzw. eines

atomen bedeutet, nach an sich bekannten Methoden 3j5-Acyloxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-onsder in 17a-Stellung acyliert und anschließend in 3-Stellung 40 Formel (II) in das 16«,17«-Epoxyd der Formel III hydrolysiert und das erhaltene 3/?-Hydroxy-17«-acyl- (R' = H) wird unter Verwendung eines tert.-Butyloxyderivat der allgemeinen Strukturformel (V) hydroperoxyds in alkalischer Lösung oder vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd in alkoholischer Lösung durchgeführt. Diese Lösung wird mit einem Hydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, alkalisch gemacht. Die Reaktion nimmt bei 0⁰C ihren Fortgang. Man wird jedoch zweckmäßig bei Temperaturen arbeiten, die bis an den Siedepunkt des als Lösungsmittel verwendeten Alkohols herankommen. Während dieser Reaktion findet eine völlige Verseifung der etwa vorhandenen 3ß-ständigen Acyloxygruppe statt. Das Produkt wird sodann acyliert, um ein 3/?-Acyloxy-16«,17a-epoxy-6-methyl-16-methylpregn-5-en-20-on (III; R' = Acyl) zu liefern. Letzteres wird sodann mit Schwefelsäure oder Bromwasserstoff in einem nicht polaren Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Äther, bei Temperaturen unter 2O⁰C, vorzugsweise im Bereiche von ö bis 10⁰C, behandelt. Dabei findet in der R' Wasserstoff und R eine Acylgruppe mit bis eine Spaltung des Epoxydringes unter gleichzeitiger zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Benzo- 60 Dehydratisierung statt, so daß das 3/?-Acyloxychinon in Gegenwart eines Oppenauer-Oxydations- 17«-hydiOxy-6-methyI-16-methylenpregn-5-en-20-on mittels in an sich bekannter Weise behandelt. (IV; R' = Acyl) entsteht. Die Acylierung der letzt-

Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfah- genannten Verbindung wird unter eine Acylierung rens sind die folgenden Verbindungen: erzwingenden Bedingungen vorgenommen, z. B. mit

3^-Acetoxy-6,16-dimethyl-16a,17oc-epoxypregn- 65 Essigsäureanhydrid. Die Acylierung erfolgt in Gegen-5-en-20-on (Formel III; R' = Acetyl), wart eines sauren Katalysators, wie Toluol-p-sulfon-

Sß-Acetoxy-na-hydroxy-ö-methyl-lo-methylen- säuremonohydrat, bei Zimmertemperatur, und zwar pregn-5-en-20-on (IV; R' = Acetyl), im Verlauf von 24 Stunden. Man erhält ein 3ß,17«-Di-

CH₃

acyloxy-o-methyl-lö-methylenpregn-i-en^O-on (V; R = R' = Acyl).

Die Teilhydrolyse des Diacylderivats V (R = R' = Acyl) wird unter Verwendung von heißer äthanolischer oder methanolischer Chlorwasserstoffsäure durchgeführt, wobei die entsprechende 17a-Acyloxy-3j3-hydroxyverbindung (V; R = Acyl, R' = H) erhalten wird.

Bei der Überführung des 3/S-Hydroxy-Zl^r'-Zwischen-

3ß- Acetoxy-1 7«-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on (IV; R' = Acetyl)

8 g des 3ß-Acetoxy-6,16-dimethyl-16i%,17Ä-epoxypregn-5-en-20-ons, gelöst in 200 ml Dioxan und gekühlt in einem Eiswasserbad, werden mit einer 50°/₀igen Lösung von Bromwasserstoff in 4 ml Essigsäure 15 Minuten behandelt. Das Dioxan wird mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther isoliert. Der

Produktes V (R = Acyl, R' = H) in das gewünschte io nach Verdampfung des Äthers verbleibende Rückstand 3-Oxo-4,6-dien I (R = Acyl) wird ein Benzochinon wird aus Hexan umkristallisiert, um 3/?-Acetoxyverwendet, und zwar vorzugsweise p-Benzochinon 17a-hydroxy-6-methyl-16-rnethylenpregn-5-en-20-onin oder Chloranil (Tetrachlor-p-benzochinon). 2,3-Di- Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 126 bis cyan-p-benzochinon oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyan- 128°C oder 147 bis 149°C zu ergeben; [α]!³ — 161° p-benzochinon lassen sich ebenfalls verwenden. Als 15 (c 0,306 in Chloroform).

Oppenauer-Oxydationsmittel wird ein Aluminium- Alternativ wird diese Verfahrensstufe folgender-

alkoholat, vorzugsweise Aluminium-tert.-butylat, Alu- maßen durchgeführt:

minium-isopropylat oder ein Aluminiumchloralkylat, 5 g des 3^-Acetoxy-6,16-dimethyl-16«,17«-epoxy-

wie Aluminiumchlor-isopropylat, verwendet. Die Oxy- pregn-5-en-20-ons werden in einer Mischung von dationsmittel kommen in einem Lösungsmittel zur 20 200 ml Dioxan und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure Anwendung, als welches Benzol und Toluol dienen gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehenkönnen. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges gelassen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch sein. gegossen. Die durch Abfiltrieren erhaltene Ausfällung Wesentlich ist, daß die Reaktionsteilnehmer in diesem wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Lösungsmittel löslich und stabil sind. Außer Toluol 25 Eine Kristallisation des Feststoffes aus Hexan ergibt: und Benzol kommen Xylol und die Gemische der drei 3ß-Acetoxy- noc-hydroxy-o-methyl-lo-methylen-pregngenannten Lösungsmittel in Betracht, ebenso wie
Gemische dieser Lösungsmittel mit Verdünnungsmitteln, wie Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird üblich in der Weise durch- 30
geführt, daß man das Steroid und das Chinon in einem
der genannten Lösungsmittel mit einer Lösung des
Aluminiumalkylats in Benzol, Toluol oder Xylol
mischt. Es sind auch Abweichungen von dieser Verfahrensweise möglich. Die Reaktion wird bei Tempe- 35 thylenpregn-5-en-20-ons und 150 mg Toluol-p-sulfonraturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des säuremonohydrat werden in 35 ml Essigsäureanhydrid Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Reaktionszeit suspendiert. Die Suspension läßt man über Nacht bei wird durch Anwendung höherer Temperaturen ver- Zimmertemperatur stehen. Die klare Lösung wird in kürzt. Eine vorzugsweise anzuwendende Temperatur Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Äther isoliert, ist die Zimmertemperatur. In diesem Falle wird die 40 Der Rückstand aus dem Ätherextrakt kristallisiert aus Reaktion über 72 Stunden ausgedehnt. Bei Rückfluß- Hexan in Plättchen und besteht aus 3ß,17«-Diacetoxytemperatur des Gemisches beträgt die Reaktionsdauer

5-en-20-on in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 126 bis 128°C.

3ß, 17«-Diacetoxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on (V; R = R' = Acetyl)

1 g des 3/3-Acetoxy- na-hydroxy-o-methyl-lo-me-

Das Produkt wird durch Eingießen des Reaktionsgemisches in eine wäßrige Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd isoliert. Daraufhin wird das Steroidmaterial mit einem Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol oder Chloroform, extrahiert. Die erhaltene Lösung wird gewaschen und das Lösungsmittel verdampft.

Beispiel 1

3/?-Acetoxy-6,16-dimethyl-16«, 17«-epoxypregn-5-en-20-on (Formel III; R' = Acetyl)

6,3 g Sß-Acetoxy-oJo-dimethylpregna-Sjlö-dien-20-on werden unter Rückfluß in 50 ml siedendem Äthanol gelöst. Die siedende Lösung wird mit 3 ml einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und anschließend mit 8,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd

6-methyl-16-methylen-pregn-5-en-20-on eines Schmelzpunktes von ungefähr 166 bis 168°C; [«]f — 178° (c 0,882 in Chloroform).

1 g der letzteren Verbindung (V; R = R' = Acetyl) wird in 100 ml Methanol, welches 1 ml konzentrierte Salzsäure enthält, eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen. Die Ausfällung wird gesammelt und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält 17«-Acetoxy-3^-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on (V; R = Acetyl, R' = H) in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 163 bis 164°C, [a]f — 165° (c 0,334 in Chloroform).

17«-Acetoxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion (I; R = Acetyl)

2 g der obengenannten 3/3-Hydroxy-/l ⁵-6-methyl-

behandelt. Die Reaktionsmischung wird schließlich 60 Verbindung (V; R = Acetyl, R' = H), 2 g Aluminiumweitere 30 Minuten im Sieden gehalten und anschlie- tert.-butylat und 3,3 g p-Benzochinon werden in 200 ml ßend abgekühlt. Das auskristallisierte Produkt wird
gesammelt, getrocknet und bei 100⁰C mit Essigsäure

anhydrid in Pyridin eine Stunde acetyliert. Die

trockenen Benzols gelöst und 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die benzolische Lösung wird mit 5°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung

Reinigung aus Methanol ergibt 3^-Acetoxy-6,16-di- 65 und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat gemethyl-16«,17ß-epoxypregn-5-en-20-on in Form von trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nadeln eines Schmelzpunktes von 118 bis 120⁰C; Der Rückstand wird aus Aceton—Hexan umkristalli- [%]l³ — 49° (c 0,654 in Chloroform). siert und ergibt das n^-Acetoxy-o-methyl-lo-methy-

lenpregna-4,6-dien-3,20-dion (I; R = Acetyl) in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 224 bis 226°C; [α]? — 127° (c 0,31 in Chloroform); C₂H₃OHm** 287,5πιμ, (log ε = 4,35).

5 Beispiel 2

Sß-Acetoxy-nÄ-capronoyloxy-o-methyl-lo-methylenpregn-5-en-20-on (V; R = -GO ■ C₅H₁₁;

R' = Acetyl)

10

1 g S/S-Acetoxy-na-hydroxy-o-methyl-lo-methylenpregn-5~en-20-on (IV; R' = Acetyl), hergestellt nach Beispiel 1, und 150 mg Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat werden in 30 ml Capronsäureanhydrid suspendiert; die Mischung läßt man 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Sodann werden 10 ml Pyridin zugegeben und die Mischung dampfdestilliert, bis im Destillat keine organische Substanz mehr vorhanden ist. Aus der Rückstandsflüssigkeit wird das Produkt mit Äther extrahiert. Nach Beseitigung des Äthers verbleibt ein Gummi.

17a-Capronoyloxy-3/?-hydroxy-6-methyl-

16-methylenpregn-5-en-20-on (V; R = -CO-C₅H₁₁; R' = H)

Der vorgenannte Gummi wird mit 100 ml Methanol, welches 1 ml konzentrierte Salzsäure enthält, 1 Stunde am Rückfluß erhitzt; sodann wird in Wasser gegossen und das Produkt mit Äther isoliert.

1 ya-Capronoyloxy-o-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion (I; R = — CO · C₅H₁₁)

Das zuletzt erhaltene gummiartige Produkt wird zusammen mit 1 g Aluminium-tert.-butylat und 1,6 g Benzochinon in 100 ml trockenem Benzol gelöst. Die Mischung wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Die benzolische Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung gewaschen. Nach Entfernung des Benzols verbleibt ein gummiartiger Rückstand, welcher nach Chromatographie auf einer Tonerdekolonne 17α - Capr onoyloxy - 6 - methyl -16 - methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion als Feststoff liefert. C₂H₃ OR max 288 πιμ.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 17«-Acyloxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dionen der allgemeinen Formel I

CH₃

CO

55

60

CH₃

in der R eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3^-Hydroxy- oder ein

pregna-5,16-dien-20-on der allgemeinen Formel II

R'O

CH₃

CH₃

in der R' Wasserstoff bzw. ein Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, nach an sich bekannten Methoden in 16,17-Stellung epoxyiert und dann acyliert bzw. reacyliert, das erhaltene 16a,17«~Epoxyd der allgemeinen Formel III

R'O

CH₃

(III)

in der R' eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Schwefelsäure oder Bromwasserstoff in einem nicht polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur unter 20⁰C behandelt, das erhaltene 17a-Hydroxy-16-methylenderivat der allgemeinen Formel IV

R'O

OH

(IV)

in der R' eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, nach an sich bekanntenMethoden in 17«-Stellung acyliert und anschließend in 3-Stellung hydrolysiert und das erhaltene 3j8-Hy-

droxy-17«-acyloxyderivat der allgemeinen Formel V

CH₃

CO

RO

T=CH₂

ίο

(V)

CH,

in der R' Wasserstoff und R eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Benzochinon in Gegenwart eines Oppenauer-Oxydationsmittels in an sich bekannter Weise behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3^-Hydroxy- bzw. das 3^-Acyloxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-on

mit Wasserstoffperoxyd in alkalischer, alkoholischer Lösung epoxydiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in 17«-Stellung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Toluolp-sulphonsäuremonohydrat durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in 3-Stellung mit heißer äthanolischer oder methanolischer Chlorwasserstoffsäure durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oppenauer-Oxydationsmittel Aluminiumalkoholat, insbesondere Aluminiumtert.-butylat, in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Benzol, verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzochinon p-Benzochinon oder Chloranil verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift N. 236 309;
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 72 (1950), S. 5145 bis 5147;
Helvetica Chim. Acta, Bd. 23 (1940), S. 388 bis 399.

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