DE1222495B - Verfahren zur Herstellung von 4beta, 19-Oxidosteroiden bzw. Spaltprodukten derselben - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4beta, 19-Oxidosteroiden bzw. Spaltprodukten derselbenInfo
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- DE1222495B DE1222495B DEC27983A DEC0027983A DE1222495B DE 1222495 B DE1222495 B DE 1222495B DE C27983 A DEC27983 A DE C27983A DE C0027983 A DEC0027983 A DE C0027983A DE 1222495 B DE1222495 B DE 1222495B
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C 07c
Deutsche KL: 12 ο-25/02
Nummer: 1 222 495
Aktenzeichen: C 27983 IV b/12 ο
Anmeldetag: 20. September 1962
Auslegetag: 11. August 1966
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4,0,19-Oxido-steroiden bzw. Spaltprodukten
derselben, ausgehend von 19-unsubstituierten 4/3-Hydroxy-steroiden. Die Verfahrensprodukte
können z. B. zur Herstellung pharmakologisch wichtiger 19-Nor-steroide (Anabolika oder Progestativa),
wie Derivaten des 19-Nor-testosterons und 19-Nor-progesterons und deren 3-Desoxoverbindungen,
wie /J4-17/S-Hydroxy-17a-äthinyl-19-nor-androsten,
verwendet werden,
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 19-unsubstituiertes 4/J-Hydroxy-steroid,;
das keine weitere freie Hydroxygruppe aufweist, mit einer einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung
in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter
Temperatur, umsetzt und, falls erwünscht, in an sich bekannter Weise das erhaltene 4^,19-Oxido-steroid
oxydiert und/oder in der erhaltenen Verbindung den 4/?,19-Oxidoring acylolytisch oder reduktiv öffnet. "20
Die verfahrensgemäßen Reaktionen verlaufen z. B.
nach dem folgenden Partialformelschema:
H3C
worin Ri zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom
und eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeutet,
Verfahren zur Herstellung von
4/?,19-Oxidosteroiden bzw. Spaltprodukten
derselben
4/?,19-Oxidosteroiden bzw. Spaltprodukten
derselben
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk,
Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27
Als Erfinder benannt:
Dr. Albert Wettstein, Riehen;
Dr, Georg Anner,
Dr. Karl Heusler,
Dr. Jaroslav Kalvoda,
Dr. Charles Meystre, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 22. September 1961 (11072),
vom 25. Mai 1962 (6358),
vom 13. August 1962 (9682),
vom 28. August 1962 (10172)
vom 25. Mai 1962 (6358),
vom 13. August 1962 (9682),
vom 28. August 1962 (10172)
R2 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe steht,
wobei Ri und R2 zusammen auch den Rest einer
zweibasigen Säure oder eines niederen aliphatischen oder araliphatischen Diols darstellen können, und
R3 ein Wasserstoff- oder ein Jodatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.
Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich entsprechende 4/?-Hydroxy-steroide
der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe, welche
im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15,
16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte
Oxogruppen, veresterte, oder verätherte Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, wie
Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylgruppen, und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten
Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxo-
609 609/402
gruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen
aufweisen, z. B. in 9,11- und/oder 16,17-Stellung.
Geeignete Ausgangsstoffe sind z. B. solche 4/3-Hydroxy-steroide,
welche in 3- und gegebenenfalls auch in 5-Stellung die oben für Ri und R2 angegebenen
Substituenten aufweisen. Diese ermöglichen nach der öffnung der 4/9,19-Oxidobrücke die Ausbildung
einer zl4-3-Oxogruppierung. Solche Verbindungen
sind z. B. Derivate von 3a,4/3,5a-Trihydroxy-steroiden, wie cyclische Carbonate, Sulfite, Acetonide oder
Benzalverbindungen oder insbesondere 3-Ester und 3-Äther von 3,4/S-Dihydroxy-5a-halogen-steroiden
oder Ketale von S-Oxo^/S-hydroxy-Sa-halogen-steroiden.
Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Verbindungen: 3/5,17/3 - Diacetoxy -Aß- hydroxy - androstan,
S&n/J-Diacetoxy^-hydroxy-na-methylandrostan,
das 3,5-Carbonat des3a,4/S,5a-Trihydroxy-17 - 0x0 - androstans, 3/3,17/3- Diacetoxy -Aß- hydroxy-5a
- chlor - androstan, 3/3,17/S- Diacetoxy - Aß - hydroxy-5a-brom-androstan,
3/S,17jS-Diacetoxy-4/S-hydroxy-5a-chlor-17a-methyl-androstan,
3/3,17,8-Diacetoxy-
Aß - hydroxy - 5α - brom - 17α - methyl - androstan, 3/S,20ß - Diacetoxy - Aß - hydroxy - 5α - chlor - pregnan,
S/S^O/S-Dipropionyloxy^/S-hydroxy-Sa-brom-pregnan,
3/3 - Acetoxy - Aß - hydroxy - 5α - chlor - 20 - oxo - pregnan
oder S/S-Acetoxy^-hydroxy-Sa-chlor-spirostan.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe zur Herstellung derin3-Stellungunsubstituierten4/3,19-Oxido-steroide
sind z. B. die in 3-Stellung unsubstituierten 4,8-Hydroxy-steroide,
wie 4^-Hydroxy-androstane, welche in 17-Stellung eine Oxogruppe oder eine veresterte
oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen, z. B. Aß - Hydroxy - 5α - chlor -17 - oxo - androstan, Aß - Hydroxy-17-oxo-androstan,
17-Ester des Αβ,Πβ-Oihydroxy-5a-chlor-androstans
und des 4/S,17/3-Dihydroxy-androstans, wie das 17-Acetat, 17-Propionat
oder 17-Benzoat, 17-Ester des 4/3,17/3-Dihydroxy-Sa-chlor-na-methyl-androstans
und des 4/3,17/3-Dihydroxy-17a-methyl-androstans. Die genannten Ausgangsstoffe
sind bekannt oder werden, falls neu, nach bekannten Methoden hergestellt. Die 4/S-Hydroxy-5a-halogen-steroide
können z. B. durch Anlagerung einer unterhalogenigen Säure an die entsprechenden
4,5-ungesättigten Verbindungen hergestellt werden. 4/S-Hydroxy-steroide lassen sich auch
besonders leicht durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 4-Ketone mit einem Platinkatalysator
in saurer Lösung, z. B. in Eisessig, oder durch hydrolytische Spaltung von 4,5-Epoxyden herstellen.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten, einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindungen
sind z. B. N-Jodcarbonsäureamide oder -imide, z. B. N-Jod-acetamid oder N-Jod-succinimid, oder Bromjod
oder Chlorjöd; ferner Alkylhypojodite, die z. B. durch Umsetzung von Jod und Alkoholen mit Schwermetalloxyden,
wie Quecksilberoxyd, Silberoxyd oder Bleioxyd, hergestellt werden können. Besonders gute
Ausbeuten an 4,3,19-Oxido-steroiden erhält man aber
bei Verwendung von Aeylhypojoditen, welche sich vorteilhaft durch Einwirkung von Jod auf Schwermetallsalze
niederer aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatisc'her oder aromatischer Carbonsäuren, wie
Essig-, Propion-, Trifluoressig- oder Benzoesäure, herstellen lassen. Als Schwermetalle kommen dabei
insbesondere solche der I. und II. Nebengruppe des Periodischen Systems in Frage, wie Silber und Quecksilber.
Eine günstige Verfahrensweise besteht darin, die zur Umsetzung der 4/3-Hydroxy-steroide verwendeten
Acylhypojodite aus Jod und Bleitetraacylaten direkt in der Reaktionslösung selbst herzustellen.
Das Verfahren läßt sich beispielsweise so durchführen, daß man das Ausgangssteroid in einem
gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, löst oder
suspendiert, Bleitetraacetat, Jod und eine schwache Base, z. B. Calciumcarbonat, zugibt und die Reaktionsmischung
unter Rühren bei normalem oder erhöhtem Druck erhitzt. Die Reaktion kann in analoger Weise auch mit Jod und Silberacylaten
oder mit Jod und Quecksilberacylaten, z. B. -acetaten, bzw. den aus diesen Reagenzien entstehenden Komplexen
sowie mit N-Jod-carbonsäureamiden oder -imiden, vorzugsweise in Anwesenheit von Jod, durchgeführt
werden. Besonders geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie
Cyclohexan, Methylcyclohexan oder Dimethylcyclohexan, doch können auch aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbutadien,
oder Gemische dieser Lösungsmittel Verwendung finden. Die benötigte Reaktionsdauer hängt
von der Temperatur bzw. von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Arbeiten mit Bleitetraacetat
in siedendem Cyclohexan ist die Reaktion in der Regel nach 1^ bis 3 Stunden beendet.
Apolare Lösungsmittel begünstigen den verfahrensgemäßen homolytischen Zerfall der gegebenenfalls
intermediär gebildeten 4/3-Hypojodite gegenüber dem heterolytischen Zerfall, welcher zu 4-Ketonen führen
würde. Verwendet man als Reagenzien Derivate der unterjodigen Säure, insbesondere Acylhypojodite, so
werden diese vorteilhaft in einem größeren Überschuß eingesetzt, da auch diese einen homolytischen
Zerfall in Kohlendioxyd und Alkyljodid erleiden.
Aus dem bei der Reaktion von Bleitetraacetat mit Jod entstehenden Acetylhypojodit bildet sich z. B.
leicht Methyljodid und Kohlendioxyd.
Für die verfahrensgemäße Umsetzung arbeitet man zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen
50 und 1500C. Die Umsetzung kann außerdem durch Bestrahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/
oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist oft vorteilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch
überschüssiges, freies Jod zuzusetzen.
Die verfahrensgemäß erhaltenen 4/3,19-Oxidosteroide
weisen meistens in 19-Stellung noch einen
weiteren Substituenten auf. Verwendet man z. B. zur verfahrensgemäßen Umsetzung ein Bleitetraacylat
und Jod, so erhält man bei Verwendung eines Überschusses von letzterem zuerst 19-Jod-4/S,19-oxidosteroide,
die unter den Reaktionsbedingungen zum Teil in 19-Hydroxy- und 19-Acyloxy-4/S,19-oxidosteroide
übergehen. Bei sehr kurzer Reaktionszeit,
d. h. wenn man die verfahrensgemäße Reaktion unterbricht, bevor alles Ausgangsmaterial verschwunden
ist, enthält das Reaktionsgemisch auch 4/3-Hydroxy-19-jod-steroide,
die z. B. bei der Behandlung mit Basen leicht in die in 19-Stellung nicht weiter
substituierten 4/?,19-Oxido-steroide übergehen. Bei
Verwendung von Silber- und Quecksilberacylaten und Jod oder von N-Jod-succinimid und Jod zur
verfahrensgemäßen Umsetzung erhält man meist
Gemische von in 19-Stellung nicht weiter substituierten
4/3,19-Oxido-steroiden und 19-Hydroxy- bzw.
lQ-Acyloxy-^l^-oxido-steroiden.
Bei der optioneilen Oxydation des erfindungsgemäßen Verfahrens, z. B. in wasserhaltigen Lösungsmitteln,
wie Aceton mit wäßriger, schwefelsaurer Chromsäurelösung, lassen sich 19-Jod-, 19-Hydroxy-
und 19-Acyloxy-4(3,19-oxido-steroide leicht in
4/3,19-Lactone von 4^-Hydroxy-steroid-19-säure überführen.
Insbesondere die verfahrensgemäß, gegebenenfalls auch aus den entsprechenden 19-Acetaten
durch milde alkalische oder saure Hydrolyse erhaltenen 4/3,19-Oxido-19-hydroxy-steroide lassen sich
sehr leicht zu 4/3,19-Lactonen von 4^-Hydroxy-.
steroid- 19-säuren oxydieren. Man verwendet dazu Oxydationsmittel, wie Mangandioxyd, Chromtrioxyd,
vorzugsweise in Pyridin, oder Kaliumpermanganat.
Gegebenenfalls kann in den verfahrensgemäß erhaltenen 19-unsubstituierten 4,0,19-Äthern die anguläre
C-10-Methylgruppe unter drastischeren Bedingungen weiter oxydiert werden. Dies kann z. B.
geschehen, indem man die genannten 4,0,19-Äther
mit starken Oxydationsmitteln, z. B. mit Rutheniumtetroxyd oder besonders mit Derivaten des sechswertigen
Chroms, wie Chromsäure oder tert.Butylchromat, in Lösungsmitteln, z. B. niederen Fettsäuren,
wie Essig- oder Propionsäure, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Tetrachlorkohlenstoff,
insbesondere bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 1000C, behandelt. Man erhält so
durch Einführung einer Oxogruppe in 19-Stellung Lactone von 4ß-Hydroxy-steroid-19-säuren.
Verfahrensgemäß können erhaltene 4/S,19-Oxidosteroide,
welche in 5<z-Stellung kein Halogen aufweisen, leicht acylolytisch geöffnet werden. Besonders
günstig ist die öffnung mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators. Man verwendet
z. B. Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, oder auch
gemischte Anhydride von Carbonsäuren mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. Als saure Katalysatoren
können Verbindungen vom Typus der bekannten Lewis-Säuren verwendet werden, z. B. Bortrifluorid,
Zinkchlorid oder Eisenchlorid. Man erhält dann 4ß,19-Diacyloxyverbindungen. Mit anderen
sauren Katalysatoren, wie ρ - Toluolsulfonsäure. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, und einem Säureanhydrid
erhält man hingegen J4-19-Acyloxy-steroide.
Die 4/?,19-Epoxyde können auch mit Säurehalogeniden,
z. B. Acetylchlorid oder Acetylbromid, gegebenenfalls unter Zusatz von Chlor- bzw. Bromwasserstoffsäure,
in 4a-Halogen-19-acyloxy-steroide umgewandelt werden.
Die öffnung der 4/3,19-Sauerstoffbrücke von erhaltenen
5«-Halogen-4/?,19-oxido-steroiden gelingt leicht
unter reduktiven Bedingungen, insbesondere mit solchen Reduktionsmitteln, welche für die Reduktion
von Halogenhydrinen zu Olefinen verwendet werden können. Besonders geeignet sind metallische Reduktionsmittel,
z. B. Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium, Lithium oder besonders Calcium,
insbesondere gelöst in flüssigem Ammoniak oder einem Amin, wie Äthylamin, Isopropylamin oder
Äthylendiamin, gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran
oder Dioxan.
Technisch von besonderer Bedeutung ist aber die Reduktion mit Zink. Man verwendet als Lösungsmittel
Alkohole oder vorteilhaft eine niedrige aliphatische Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure,
gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie Benzol oder Dioxan.
Besonders leicht gelingt die reduktive öffnung bei den 5u-Brom-4/3,19-äthern und bei den durch vorangehende
Verseifung und Oxydation der 3/S-Acyloxy-4/U9-äther
erhaltenen 3-Oxo-4j8,19-oxido-5a-halogensteroiden.
Bei der reduktiven öffnung dieser 5a-Halogen-4/i,19-oxido-steroide
erhält man die zl4-19-Hydroxy-steroide.
Bei den 4/3,19-Oxidq-5a-halogen-19~hydroxy-steroiden
und bei den 4^,19-Lactonen von 4/i-Hydroxy-5«-halogen-steroid-19-säuren
gelingt die reduktive öffnung mit den oben angegebenen Mitteln, insbesondere
aber mit Zink und einer niederen Fettsäure, z. B. Essigsäure, sehr leicht. Man erhält nach der
Reduktion in sehr guter Ausbeute zl4-19-Oxosteroide
bzw. J4-Steroid-19-säuren.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren 4/3,19-Oxido-steroide, die gegebenenfalls in
19-Stellung einen weiteren Sauerstoffsubstituenten, wie Hydroxy- oder Acyloxygruppen, aufweisen
können, gehören vorzugsweise der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Spirostan-, Cardanolid- oder
Cholestanreihe an. Sie enthalten gegebenenfalls in 3- und/oder 5-Stellung solche Substituenten, welche
die Ausbildung einer zl4-3-Oxogruppierung ermöglichen,
insbesondere also 4/?,19-Oxido-3,5-dihydroxysteroide
und 4/3,19-Oxido-3-hydroxy-5-halogen-steroide
sowie Äther und Ester derselben und die in 19-Stellung hydroxylierten oder acyloxylierten Verbindungen.
Zu den Verfahrensprodukten gehören auch Lactone von 4/3-Hydroxy-steroid-19-säuren,
welche in 3- und/oder in 5-Stellung solche Substituenten enthalten können, die die Ausbildung einer
J4-3-Oxogruppierung ermöglichen, z. B. 4/?,19-Lactone
von entsprechenden 3,5-Dihydroxy-steroiden oder von entsprechenden, gegebenenfalls in 3-Stellung
hydroxylierten 5a-Halogen-steroiden sowie Äther und Ester desselben.
Insbesondere betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von gesättigten und ungesättigten
4/3,19-Oxido-steroiden der Androstan- und
Pregnanreihe, z. B. solchen der allgemeinen Formeln I und II
I=R3
Ri
CH-2 — R8
Ri=I
(Π)
worin Ri für zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoff-
atom und eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder eine Niederalkylendioxygruppe
steht, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine freie, veresterte oder verätherte
Hydroxylgruppe bedeutet, wobei Ri und R2 zusammen auch den Rest einer zweibasigen Säure
oder eines niederen aliphatischen oder araliphatischen Diols darstellen können, R3 für eine Oxo- oder
Niederalkylendioxygruppe, ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
wie Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, zusammen mit einer ß-ständigen freien, veresterten oder verätherten
Hydroxylgruppe steht, X und R4 zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte
Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe
oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, wobei R5 und R6 zusammen auch
den Rest eines niederen aliphatischen oder araliphatischen Diols bedeuten können, R6 und Rs für ein
Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, stehen und R7 ein Wasserstoffatom
und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder.eine Niederalkylendioxygruppe bedeutet.
" ·
In den genannten Estern bedeuten die. Säurereste insbesondere §öfehe von aliphatischen, cycloalipha-,tischen,
,araliphatischen und aromatischen Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Ameisen-,
Methyl- oder Äthyl-, Kohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Butter-, Trimethylessig-, Valerian-, Capron-,
Oenanth-, Decan-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion- oder Furancarbonsäure.
Verätherte Hydroxylgruppen enthalten z. B! am Sauerstoffatom'niedere Alkylgruppen oder den Tetrahydropyranylrest
gebunden, ·
Das erfindungsgemäße Verfahren wird· in den
nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. . .
Zu einer heißen Suspension von 6,50 g Bleitetraacetat
und 3,0 g Calciumcarbonat in 300 cm3 Cyclohexan gibt man 1,50 g 3/S,17;S-Diacetoxy-4/S-hydroxy-Sa-chlor-androstan
und 1,95 g Jod und kocht das Gemisch unter Rühren und Bestrahlen mit einer 500-Watt-Lampe 1 Stunde unter Rückfluß, wobei die
Jodfarbe fast vollständig verschwindet. Dann läßt man abkühlen, filtriert das Reaktionsgemisch und
wäscht das Filtrat mit Thiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft
ein. Man erhält 2,856 g eines teils kristallisierten Rohprodukts, welches beträchtliche Mengen Cyclohexanolacetat
enthält. Durch Kristallisation aus Pentan erhält man 502 mg des 3/S,17ß,19-Triacetoxy-4/S,19-oxido-5a-chlor-androstans,
welches nach Kristallisation aus Äther bei 242 bis 245° schmilzt. IR-Banden unter anderem bei 5,70, 5,78, 7,30, 8,17,
9,68, 9,98, 10,25, 1050 und 11,45 μ.
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und an 60 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit
Gemischen von Hexan—Benzol (4 : 1) und (1 : 1)
werden kleinere Mengen von Nebenprodukten abgelöst.
Mit Benzol wird schließlich noch eine weitere Menge des oben beschriebenen 3/S,17/?,19-Triacetoxy-
4ß, 19-oxido-5a-chlor-androstans eluiert.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3β,Πβ - Diacetoxy-4/S-hydroxy-5a-chlor-androstan
wird wie folgt hergestellt: 3,73 g J4-3/?,17/9-Dihydroxy-androstan
werden in 30 cm3 Pyridin und 30 cm3 Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur acetyliert.
Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus
Äther—Pentan. Das reine zl4-3ß,17ß-Diacetoxy-androsten
schmilzt bei 110 bis 112°; [a]„ = +1,2° (in Chloroform), IR-Banden unter anderem bei 5,78,
7,29, 8,12, 9,62 und 9,82 μ.
3,0 g dieses Diacetats werden in 180 cm3 Äther gelöst. Dann gibt man 180 cm3 Wasser und 3,0 g
Chlorkalk zu, schüttelt gut durch und säuert dann durch Zugabe .von 2,1 cm3 Eisessig an. Dann mischt
man während 50 Minuten gut durch, trennt ab und wäscht die ätherische Lösung mit Natriumthiosulfatlösung
und mit Wasser, trocknet sie und dampft ein. Aus dem Rückstand (3,395 g) erhält man durch
Kristallisation aus Äther 1,1 g 3/9,17ß-Diacetoxy-4/5-hydroxy-5a-chlor-androstan,
welches nach nochmaligem Umlösen aus Äther bei 153 bis 156° schmilzt,
[α]ρ = +4,0° (in Chloroform). IR-Banden unter anderem bei 2,80, 5,74, 5,77, 7,30, 8,16, 9,52, 9,80
und 10,57 μ.
B ei s ρ i e 1 2
20 cm3 absolutes Cyclohexan, 600 mg. vorgetrocknetes
Bleitetraacetat und 200 mg über Phosphorpentoxyd getrocknetes Calciumcarbonat werden
unter Rühren 15 Minuten auf 80° erwärmt. Die abgekühlte Suspension versetzt man mit 100 mg Jod
und 119 mg 4/8-Hydroxy-5a-chlor-17/S-propionyloxyandrostan
und kocht unter Rühren bei gleichzeitiger externer Bestrahlung mit einer 500-Watt-Lampe bis
zum Verschwinden der violetten Färbung (etwa 40 Minuten). Zwecks Abtrennung von anorganischen
Anteilen wird das Reaktionsgemisch filtriert, die klare Lösung mit Äther verdünnt und nacheinander
■ mit. einer Lösung von 2,5 g Natriumthiosulfat in 10 cm3 Wasser und zweimal mit je 20 cm3 Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des anfallenden
öligen Rohproduktes (138 mg) aus Petroläther werden 70 mg 5a-Chlor-17/S-propionyloxy-19-acetoxy-4/9,19-oxido-androstan
erhalten, das nach Umlösen aus Äther—Petroläther bei 154 bis 156°
schmilzt und im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,73, 5,80, 7,35, 8,15, 8,38, 9,68, 9,89, 10,00,
10,50 und 11,42 μ aufweist. [a]D = -38° (c = 0,875).
Die Chromatographie der Mutterlaugen an Aluminiumoxyd (Aktivität II) liefert neben Spuren des
4,19-Lactons der 4ß-Hydroxy-5a-chloro-17/5-propionyloxy-androstan-19-säure
21 mg Sa-Chloro-n/J-propionyloxy-19-hydroxy-4/S,19-oxido-androstan
mit F. 126 bis 128°, in dessen IR-Spektrum unter anderem Banden bei 2,85, 5,80, 8,36, 9,22, 9,34, 9,58,
9,95, 10,05 und 11,40 μ auftreten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Chlorhydrin wird auf folgendem Wege hergestellt:
3,0 g Testosteron-propionat werden in 90 cm3 absolutem Äther gelöst und mit 10 cm3 Äthylendithioglykol
und 10 cm3 Bortrifluorid-ätherat 16 Stunden bei 20° stehengelassen. Die Reaktionslösung wird
anschließend in einen mit Äther und 400 cm3 eiskalter 2 η-Natronlauge beschickten Scheidetrichter
eingetragen und die ätherische Schicht nach erneutem Auswaschen mit eiskalter Natronlauge und Wasser
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Erhalten werden 3,85 g eines kristallinen Produktes, das nach
Umkristallisation aus Äther — Petroläther 3,3 g 3-Äthylenthioketal von Testosteron-propionat mit
F. 162 bis 163°, [α]!,5 = +118° (c = 1,05), liefert.
Aus der Mutterlauge werden weitere 330 mg des gleichen Produktes gewonnen. Im IR-Spektrum treten
unter anderem Absorptionsbanden bei 5,80, 7,29, 8,38, 9,25, 9,56, 9,63 und 9,80 μ auf.
2,30 g des Thioketals werden in 120 cm3 Dioxan und 20,0 g Raney-Nickel 31J2 Stunden am Rückfluß
gekocht. Die anorganischen Anteile werden abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Man erhält 1,85 g rohes zl4-17/S-Propionyloxy-androsten,
das durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt wird. Die Verbindung weist einen
F. von 60 bis 62° auf. IR-Absorptionsbanden unter anderem bei 5,81, 7,30, 7,50, 8,38 und 9,25 μ.
Eine Lösung von 1,20 g zl4-17jS-Propionyloxyandrosten
in 60 cm3 Äther, 70 cm3 Wasser, 1,20 g Chlorkalk und 0,85 cm3 Eisessig werden 15 Minuten
bei 20° vibriert. Nach Verdünnen mit Äther wird die wäßrige Schicht abgetrennt, die ätherische Lösung
mit je 15 cm3 einer 10%igen Kaliumiodid- und einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung ausgeschüttelt, mit
Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt (1,40 g)
wird durch Bespritzen mit Petroläther und anschließendes Umlösen des kristallinen Anteils aus
Äther—Petroläther das reine, bei 157 bis 158° unter
Zersetzung schmelzende 4ß - Hydroxy - 5α - chlor-17/S-propionyloxy-androstan
gewonnen, das im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 2,83, 5,81, 7,50, 8,38, 9,27, 9,98, 10,50, 10,68 und 11,55 μ aufweist.
. . Beispiel 3
8,5 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen 5a-Chlor-17/?-propionyloxy-19-acetoxy-4/S,
19-oxido-androstans werden in Eisessiglösung (2,5 cm3) mit 600 mg Zinkpulver
unter Rühren 30 Minuten auf 100° erwärmt. Nach Zugabe von Äther filtriert man die gebildeten
Zinksalze und überschüssiges Zink ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in
Petroläther aufgenommen, erneut filtriert und an 200 mg Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit
Benzol werden 4,5 mg /l4-17jS-Propionyloxy-19-oxoandrosten,
das im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 3,74, 5,82, 7,50, 8,38, 9,25 und 11,40 μ
aufweist, eluiert.
Die gleiche Verbindung wird durch analoge Behandlung von 5a - Chlor - 17/3 - propionyloxy -19 - hydroxy-4/3,19-oxido-androstan
erhalten.
20 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen 5a-Chlornß-propionyloxy-^-hydroxy^/SjW-oxido-androstans
werden in 2 cm3 Aceton gelöst und nach Zugabe von 0,18 cm3 einer Lösung von Chrom(VI)-oxyd in
wäßriger Schwefelsäure 30 Minuten bei 00C gerührt.
Die übliche Aufarbeitung liefert 17 mg des 4,19-Lactons der 4/9-Hydroxy-5a-chlor-17|S-propionyloxy-androstan-19-säure.
Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Banden bei 5,66, 5,80, 7,32, 8,38, 9,35 und 11,32 μ auf.
65 Beispiel 5
Zu einer kurz auf 80° erwärmten Suspension von 600 mg vorgetrocknetem Blei(IV)-acetat und 200 mg
Calciumcarbonat in 40 cm3 Cyclohexan werden 100 mg Jod und 100 mg 4/3-Hydroxy-17/8-propionyloxy-5a-androstan
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Rühren und Bestrahlen mit einer 500-Watt-Lampe 15 Minuten am Rückfluß gekocht.
Anschließend wird die abgekühlte farblose Lösung von anorganischen Anteilen abfiltriert, der Rückstand
mit 50 cm3 Cyclohexan nachgewaschen und die vereinigten Filtrate nach Auswaschen mit 10 cm3
einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung und mit 30 cm3 Wasser im Vakuum bei 45° eingedampft. Den
erhaltenen Rückstand (115 mg) löst man in 5 cm3 Aceton, versetzt die Lösung mit 150 mg Silberchromat
und läßt sie während 13 Stunden bei 20° stehen. Zur abgekühlten Reaktionsmischung (0 bis
4°) werden anschließend tropfenweise 0,2 cm3 einer 8 η-Lösung von Chrom(VI)-oxyd in Schwefelsäure
zugegeben. Nach 45 Minuten bei gleicher Temperatur wird das Gemisch mit 20 cm3 Benzol verdünnt und
nach Zugabe von 1,8 g Natriumacetat in 3 cm3 Wasser wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 105 mg
eines kristallinen Rohproduktes, das vorzugsweise durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt
wird. Mit einem Pentan-Benzol-Gemisch (1 : 1) eluiert man das reine 4ß,19-Lacton der 4^-Hydroxy-17ß-propionyloxy-5a-androstan-19-säure.
Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid — Petroläther schmilzt die Verbindung bei 189 bis 190°. [a]ls = —18 °
(c = 1,0).
Das 4^,19-Lacton der 4^-Hydroxy-17/3-propionyloxy-5a-androstan-19-säure
wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in das 4/3,17j8,19 - Trihydroxy - androstan übergeführt.
Zwecks Identifizierung behandelt man einen Teil davon mit 10 Teilen Propionsäure und 1 Teil konzentrierter
Schwefelsäure während 16 Stunden bei 20°, und man erhält so das im Beispiel 6 beschriebene
4)3,19 - Oxido -17/3 - propionyloxy - 5a - androstan vom
F. 112 bis 114°.
Die als Ausgangsstoff dienende Verbindung kann aus dem im Beispiel 2 beschriebenen A4-l7ß-Propionyloxy-androsten
wie folgt hergestellt werden: 5,0 g Substanz werden in 75 cm3 Essigsäure gelöst
und unter Kühlen (Temperatur < 20°) während 30 Minuten tropfenweise mit 30,0 cm3 konzentrierter
Salpetersäure versetzt. Anschließend werden portionsweise innerhalb einer Stunde unter Rühren 3,0 g Natriumnitrit
zugegeben, das Reaktionsgemisch darauf in 1,21 Wasser gegossen, 10 Minuten gerührt, das
ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe
/l4-4-Nitro-17/9-propionyloxy-androsten (F. 145 bis
155°) wird in 34 cm3 Eisessig unter schwachem Erwärmen gelöst, die Lösung mit 5 cm3 Wasser verdünnt
und das Gemisch unter Rühren portionsweise mit 10,0 g Zinkpulver versetzt. Während der Zugabe
von Zink steigt die Temperatur der Lösung langsam bis auf 90° an. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
4 Stunden am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, vom überschüssigen Zink abfiltriert und die
klare Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther—Methylenchlorid aufgenommen,
neutralgewaschen, die Lösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand
(4,2 g) enthält das rohe 4-Oxo-17)S-propionyloxy-5a-androstan,
das durch Chromatographie und anschließende Kristallisation in reiner Form vom F. 121°
gewonnen werden kann.
609 609/402
2,06 g 4-Oxo-17/S-propionyloxy-5a-androstan werden
in 100 cm3 Eisessig nach Zugabe von 600 mg Platinoxyd unter Wasserstoff gerührt, bis die Gasaufnahme
aufhört. Dann filtriert man die Lösung und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein.
Aus dem Rückstand gewinnt man durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther—Pentan 1,78 g
des Aß - Hydroxy -17/9 - propionyloxy - 5a - androstane
vom F. 163 bis 165°; [a]f = +5° (c = 0,84).
1,0 g QuecksilberCm-acetat und 300 mg 4/9-Hydroxy-17/3-propionyloxy-androstan
werden in 50 cm3 Cyclohexan suspendiert; die Mischung wird unter Belichten und Rühren nach Zugabe von 1,10 g Jod
2 Stunden gekocht. Dabei scheidet sich rotes Quecksilberjodid aus. Man filtriert anschließend die unlöslichen
Anteile ab, wäscht den Filterrückstand mit Cyclohexan und schüttelt das Filtrat mit Thiosulfatlösung
und mit Wasser aus. Aus der organischen Lösung erhält man nach dem Eindampfen 359 g
Rohprodukt, das in 30 cm3 Aceton gelöst wird. Die auf 0° gekühlte Lösung, welche neben dem
4|ö,19-Oxido-17/?-propionyloxy-androstan auch das
4/?,19-Oxido-17/?-propionyloxy-19-jod-androstan enthält,
wird dann mit 200 mg Silberchromat versetzt, 15 Minuten gerührt und dann mit 0,4 cm3 einer
8 n-Chromsäurelösung in wäßriger Schwefelsäure während 15 Minuten oxydiert. Dann gibt man 4 cm3
Isopropanol zu, verdünnt mit 100 cm3 Methylenchlorid, trennt die unlöslichen Anteile durch Filtration
ab und schüttelt das Filtrat mehrmals mit Wasser. Aus der getrockneten Methylenchloridlösung erhält
man beim Eindampfen 300 mg eines kristallisierten Rückstandes. Durch Umlösen aus Äther—Pentan
lassen sich 92 mg des 4,19-Lactons der 4/9-Hydroxy-17,ö-propionyloxy-androstan-19-säure
gewinnen, welches nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äther bei 189 bis 190° schmilzt; [a]D = -18° (in Chloroform).
IR-Banden unter anderem bei 5,64, 5,76, 8,40, 9,20, 9,45, 9,71, 10,20 und 10,81 μ.
Die Mutterlauge wird an 10 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit 210 cm3 Benzol-Hexan-Gemisch
(1 : 9) werden 84 mg rohes 4ß,19-Oxido-17^-propionyloxy-androstan
eluiert, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 112 bis 114° schmilzt; [a]D = +21° (in Chloroform). IR-Banden
unter anderem bei 5,77, 8,40, 9,32, 9,44, 9,52 und 11,89 μ. Mit Hexan-Benzol-Gemisch (1 : 1) werden
noch weitere 40 mg des oben beschriebenen 4^,19-Lactons
gewonnen. Mit Benzol werden schließlich 27 mg des aus 2 Molekülen 4ß,19-Oxido-17/9-propionyloxy-19
- hydroxy - androstan entstandenen Anhydropro-• dukts vom F. 272 bis 274° isoliert. IR-Banden unter
anderem bei 5,77, 7,31, 7,39, 7,57, 8,39, 9,25, 9,73, 10,11 und 10,62 μ.
Eine Suspension von 1,0 g Silberacetat und 300 mg 4/S-Hydroxy-1718-propionyloxy-androstan in 75 cm3
Cyclohexan wird nach Zugabe von 765 mg Jod 30 Minuten unter Rühren und Belichten mit einer
Philips-Mischlichtlampe gekocht. Dann gibt man weitere 100 mg Jod zu und kocht weitere 90 Minuten.
Das Reaktionsgemisch wird, wie im vorangehenden Beispiel beschrieben, aufgearbeitet und mit Silberchromat
und Chromsäure während 25 Minuten oxydiert. Man erhält 386 mg Rohprodukt, das durch
Chromatographie an 10 g Aluminiumoxyd gereinigt wird. Aus den ersten, mit 120 cm3 Hexan-Benzol-Gemisch
(9 : 1) eluierten Fraktionen gewinnt man 144 g rohes 4^, 19-Oxido-17/?-propionyloxy-androstan,
welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 112 bis 114° schmilzt. Aus den folgenden, mit Benzol-Hexan-Gemisch
(9 : 1) und (4 : 1) eluierten Fraktionen erhält man 51 mg des 4/?,19-Lactons der
Aß- Hydroxy- Πβ -propionyloxy -androstan- 19-säure
ίο vom F. 189 bis 190°. Die folgenden mit Benzol
eluierten Fraktionen enthalten das 4-Oxo-17ß-propionyloxy-androstan
(etwa 50 mg).
300 mg 4/9-Hydroxy-17/?-propionyloxy-androstan
werden in 75 cm3 Cyclohexan suspendiert und nach Zugabe von 750 mg N-Jod-succinimid, 500 mg CaI-ciumcarbonat
und 50 mg Jod unter Rühren und Belichten mit einer Philips-Mischlichtlampe gekocht.
Nach einer Stunde gibt man weitere 750 mg Jodsuccinimid zu und kocht schließlich noch 2 Stunden
weiter. Dann wird das Reaktionsgemisch, wie im vorangehenden Beispiel beschrieben, aufgearbeitet
und mit Silberchromat und Chromtrioxyd oxydiert.
Man erhält 377 mg eines Rohproduktes, das an 10 g Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Durch
Kristallisation des Eindampfrückstandes der ersten, mit Hexan-Benzol-Gemisch (9 : 1) eluierten Fraktionen
aus Äther erhält man 26 mg des bei 112 bis 114° schmelzenden 4/?,19-Oxido-17/S-propionyloxyandrostens.
Aus den nachfolgenden, mit demselben Gemisch eluierten Fraktionen gewinnt man 16,3 mg
des 4/5,19-Lactons der 4/9-Hydroxy-17/?-propionyloxy-androstan-19-säure.
Mit Hexan-Benzol-Gemisch (4 : 1) werden schließlich noch etwa 15 mg des
4-Oxo-17/8-propionyloxy-androstans abgelöst.
Behandlung von 100 mg 4/9,19-Oxido-17/S-propionyloxy-5a-androstan
in 5 cm3 Acetanhydrid mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure während 15 Stunden
bei 20°, anschließende Aufarbeitung (das Reaktionsgemisch wird mit 5 g kristallinem Natriumacetat
• versetzt, auf Eiswasser gegossen, 30 Minuten gerührt, ausgeäthert, die Extrakte werden neutral gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft) liefert 102 mg rohes J4-19-Acetoxy-17/?-propionyloxy-androsten.
10,0 g vorgetrocknetes Blei(IV)-acetat, 3,5 g CaI-ciumcarbonat
und 500 cm3 Cyclohexan werden unter Rühren 15 Minuten auf 80° erwärmt, abgekühlt, mit
1,67 g Jod und 2,0 g 4/9-Hydroxy-5a-chlor-17-oxoandrostan versetzt und unter Rühren und Bestrahlen
mit einer 500-Watt-Lampe bis zur Entfärbung der Lösung (etwa 1 Stunde) am Rückfluß gekocht. Das
abgekühlte Reaktionsgemisch wird über Diatomeenerde, bekannt unter dem Handelsnamen Celit,
filtriert, der Rückstand mit Cyclohexan nachgewaschen, die vereinigten Filtrate mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung
und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,2 g eines amorphen Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie
an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) 1,25 g 4^,19-Oxido-5a-chlor-17-oxo-19-acetoxy-androstan
erhalten werden. Die Verbindung schmilzt nach Umlösen aus Methylenchlorid—Äther—Petroläther
bei 183 bis 184° und weist im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,74, 5,77, 8,10, 9,60, 9,80,
9,94 und 11,40 μ auf. Aus den späteren Chromatogrammfraktionen
(Benzol-Essigester-Gemische) werden ferner 510 mg des kristallinen 4^,19-Oxido-5α-chlor-17-oxo-19-hydroxy-androstans
(F. 174 bis 176°; Zersetzung) erhalten. Die Verbindung weist im IR-Spektrum unter anderem Absorptionsbanden bei
2,75, 2,78, 8,90, 9,80, 10,03, 10,55 und 11,37 μ auf.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4/3-Hydroxy-5 <z-chlor-17-oxo-androstan wird aus dem durch
Hydrolyse von zd4-17-Propionyloxy-androsten und
nachfolgende Oxydation leicht zugänglichen /J4-17-Oxo-androsten wie folgt hergestellt:
5,0 g zl4-17-Oxo-androsten werden in 250 cm3
Äther gelöst, unter starkem Rühren mit 300 cm3 Wasser, 6,0 g Chlorkalk und 4,2 cm3 Eisessig versetzt
und bei 25° während 25 Minuten heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, die
wäßrige Schicht abgetrennt und mit Äther extrahiert, die ätherischen Lösungen mit 5%iger eiskalter Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Umlösen des erhaltenen Rohproduktes (5,7 g)
aus Äther—Petroläther wird das reine 4/?-Hydroxy-5cc-chlor-17-oxo-androstan
vom F. 176 bis 177° gewonnen.
2,0 g des nach Beispiel 9 erhaltenen rohen 4/},19-Oxido-5a-chlor-17-oxo-19-acetoxy-androstans
werden in 390 cm3 96%iger Essigsäure gelöst, portionenweise unter Rühren mit 94 g Zinkpulver versetzt
und 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird von anorganischen Anteilen
abfiltriert, der Rückstand mit Methylenchlorid nachgewaschen, die vereinigten Filtrate im Wasserstrahlvakuum
eingedampft, der erhaltene Rückstand in Äther-Methylenchlorid-Gemisch (4 : 1) aufgenommen,
die Lösung mit Wasser, gewaschen, anschließend getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das
so erhaltene Rohprodukt wird in Petroläther-Benzol-Gemisch (4 : 1) gelöst und an neutralem
Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Petroläther - Benzol - Gemisch (1 : 1) werden 912 mg
<d4-17,19-Dioxo-androsten eluiert, das nach Umkristallisieren
aus Äther—Petroläther bei 75 bis 77° schmilzt und im IR-Spektrum unter anderem
Banden bei 3,70, 5,78, 5,85, 9,50 und 9,90 μ aufweist.
Arbeitet man nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode, so erhält man aus 1,5 g 4/S-Hydroxy-5a-brom-20jS-acetoxy-pregnan
820 mg 4ß,19-Oxido-5a-brom-19,20ß-diacetoxy-pregnan.
Dieses kann ohne verherige Reinigung mit 4 g Zinkpulver in 25 cm3 Eisessig während 20 Minuten bei 50° in das amorph
erhaltene, nicht kristalline zl4-19-Hydroxy-20^-acetoxy-pregnen
übergeführt werden. Zur Charakterisierung wurde dieses Verfahrensprodukt durch basische
Hydrolyse und Oxydation mit Chrom(VI)-oxyd in Eisessig in das bekannte 19-Nor-progesteron
vom F. 143 bis 145° übergeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4^-Hydroxy-5a-brom-20/3-acetoxy-pregnan
wird aus zl4-3-Oxo-20/S-acetoxy-pregnen
durch Reaktion mit Äthylendithioglykol, nachfolgende Desulfurierung des erhaltenen
3-Thioketals mit Natrium in flüssigem Ammoniak und Reacetylierung durch Anlagerung unterbromiger
Säure an die 4(5)-ständige Doppelbindung mittels N-Bromsuccinimid hergestellt.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von 4/?,19-Oxidosteroiden
bzw. Spaltprodukten derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
19-unsubstituiertes 4ß-Hydroxy-steroid, das keine weitere freie Hydroxygruppe aufweist, mit einer
einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung in einem gegenüber dem Oxydationsmittel
inerten Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, umsetzt und, falls erwünscht, in an
sich bekannter Weise das erhaltene 4/j,19-Oxidosteroid
oxydiert und/oder in der erhaltenen Verbindung den 4/3,19-Oxidoring acylolytisch oder
reduktiv öffnet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als einwertiges, positives
Jod enthaltende Verbindungen N-Jod-carbonsäureamide bzw. -imide oder Acylhypojodite verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung
des Ausgangssteroids in Gegenwart von freiem Jod durchführt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die einwertiges,
positives Jod enthaltende Verbindung intermediär aus einem Bleitetraacetylat, insbesondere Bleitetraacetat,
und Jod direkt in der Reaktionslösung herstellt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung
des Ausgangssteroids in Gegenwart einer schwachen Base, insbesondere Calciumcarbonat, durchführt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel
einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff verwendet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung
des Ausgangssteroids in dem Temperaturintervall von 50 bis 1500C durchführt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung
des Ausgangssteroids durch Bestrahlen mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht beschleunigt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen 19-substituierten
bzw. unsubstituierten 4/9,19-Oxidosteroide
mit Derivaten des sechswertigen Chroms, insbesondere mit Chromsäure, oxydiert.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 4^-Hydroxysteroide
der Androstan- und Pregnanreihe als Ausgangsstoffe verwendet.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1222495X | 1961-09-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1222495B true DE1222495B (de) | 1966-08-11 |
Family
ID=4563812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEC27983A Pending DE1222495B (de) | 1961-09-22 | 1962-09-20 | Verfahren zur Herstellung von 4beta, 19-Oxidosteroiden bzw. Spaltprodukten derselben |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1222495B (de) |
-
1962
- 1962-09-20 DE DEC27983A patent/DE1222495B/de active Pending
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