DE1196651B - Verfahren zur Herstellung von A4,6-3-Oxo-19-hydroxysteroiddienen bzw. Derivaten derselben - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

Nummer: 1196 651

Aktenzeichen: C 27447IV b/12 ο

Anmeldetag: 12. Juli 1962

Auslegetag: 15. Juli 1965

Verfahren zur Herstellung von Zl⁴>⁶-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddienen bzw. Derivaten derselben.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4^4>6-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddienen bzw. Derivaten derselben.

Diese neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise/d-⁴3-Oxo-6/?,19-oxidosteroide mit acylierenden oder veräthemden Mitteln in einem wasserfreien Medium in Gegenwart stark saurer Katalysatoren umsetzt, etwa erhaltene Enoläther bzw. halogenhaltige Verbindungen mit wäßrigen Säuren behandelt und, falls erwünscht, etwa erhaltene Δ ^4<6-3-Οχο-19-acyloxy-steroide in <d*'⁶-3-Oxo-19-hydroxy-steroide umwandelt, oder daß man die durch Umsetzung der Ausgangssteroide mit einem Acylierungsmittel und Bortrifluorid erhaltenen Bortrifiuoridkomplexe mit einem alkalischen Mittel in Zl⁴'^e-3-Oxo-2-acyl-19-acyloxy-steroiddiene überführt und oder/mit stark sauren oder alkalischen Mitteln in 2-unsubstituierteZl ^l· ^e-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddiene überführt.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich zJ⁴-3-Oxo-6/9,19-oxido-steroidverbindungen, z. B. solche der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Chloestan-, Spirostan- und Cardanolidreihe, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl-(z. B. Methyl-) Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden z. B. ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe zusätzliche Doppelbindungen, z. B. in Stellung 16—17 oder in der Seitenkette, aufweisen.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind Zl⁴-3-Oxo-6^,19-oxidoverbindungen der Androstan- und Pregnanreihe, z. B. 4⁴-3,17-Dioxo-6^,19-oxido-androsten, /l⁴-3-Oxo-6/3,19-oxido-17/3-hydroxy-androsten und dessen Ester, z. B. das Acetat, Propionat, Trimethylacetat, ß-Phenylpropionat, Decanoat oder Trifluoracetat, zH-S-Oxo-o^-oxido-nß-hydroxy-nÄ-alkyl-, -17«-alkenyl-, -17«-alkinyl-androstene, insbesondere die 17«-Methyl-, 17«-Äthyl-, 17a-Isobutyl-, 17«-Butyl-, 17«-Allyl-, 17«-Vinyl-, 17«Äthinyl-, 17«-(2'-Methyl)-äthinylverbindungen und ihre Ester. Ebenfalls Δ ⁴-3,20-Dioxo-6/S, 19-oxido-pregnen, Δ *-3,20-Dioxo-6^,19-oxido-17a-hydroxy-pregnen und seine 17oc-Ester z. B. das Acetat, Propionat oder Trimethylacetat, und Alkyläther, z. B. der 17-Methyl-_S Äthyl- und Benzyläther.

Verfahren zur Herstellung von
^4,6_3_Oxo-19-hydroxysteroiddienen
bzw. Derivaten derselben

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

ίο Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies,
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies und Dr. D. Türk,
Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:
Dr. Albert Wettstein, Riehen;
Dr. Georg Anner,
Dr. Karl Heusler,

Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel;

Dr. Helmut Ueberwasser, Riehen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 14. Juli 1961 (8269),

vom 29. Dezember 1961 (15 168)

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen werden vorteilhaft gemäß den Verfahren der Patentanmeldungen C 24472 IVb/120 (deutsche Auslegeschrift 192 193) und C 24473 IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1 192 194) hergestellt. Diese bestehen darin, daß man 3-oxygenierte 19-unsubstituierte 6/?-Hydroxysteroide der Einwirkung von einwertiges positives Jod enthaltenden Verbindungen oder von Bleitetraacylaten, z. B. Bleitetraacetat, unterwirft und die erhaltenenen 3-oxygenierten 6/?,19-Oxido-steroide nach bekannten Methodenin die entsprechendenZl ⁴-3-Oxo-6/J,19-oxidosteroidverbindungen umwandelt.

Im vorliegenden Verfahren verwendet man als stark saure Katalysatoren Verbindungen, die unter den Verfahrensbedingungen als Lewis-Säuren reagieren, wie Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, ζ. Β. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfosäure oder Methansulfonsäure, ferner Bortrifluorid, Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetra-

chlorid oder Aluminiumchlorid. Bei der Öffnung der 6^,19-Ätherbrücke bilden sich entweder direkt Derivate von J⁴'^e-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddienen oder

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Zwischenprodukte, welche durch Säurebehandlung in solche Verbindungen übergeführt werden können.

Als acylierende Mittel verwendet man insbesondere Anhydride oder Halogenide von niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Chloressigsäure, Tichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Man kann auch wasserfreie Ameisensäure oder ein gemischtes Anhydrid der Ameisensäure mit einer anderen Säure, z. B. Essigsäure, verwenden. Diese Mittel werden vorzugsweise auch als Lösungsmittel verwendet.

Verwendet man als acylierendes Mittel Carbonsäureanhydride und als sauren Katalysator eine sauerstoffhaltige Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder eine Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, so erhält man aus den A⁴-3-Oxo-6ß, 19-oxido-steroiden direkt Δ ^4>6-3-Oxo-l 9-acyloxy-steroiddiene. Dieselben Verbindungen bilden sich auch, wenn man als Katalysator eine Lewis-Säure, insbesondere Bortrifhiorid, verwendet. Die -d⁴-^e-3-Oxo-19-acyloxysteroiddiene können allerdings mit einem Säureanhydrid, insbesondere mit Essigsäureanhydrid und Bortrifluorid, weiterreagieren, wobei Bortrifluoridkomplexe von ^⁴-^e-3-Oxo-2-acyl-19-acyloxy-steroidverbindungen der Formel A entstehen, welche dann

R'—C

R = Acylgruppe
R' = Alkylgruppe

unter alkalischen Bedingungen zu den freien-d ^4>6-3-Oxo-2-cyl-19-acyloxy-steroiddienen B und bei energischer Alkali- oder Säurebehandlung in 2-unsubstituierte Zl⁴'^e-3-Oxo-steroidverbindungen gespalten werden können. Für die Spaltung zur freien 2-Acylverbindung verwendet man z. B. basische Salze, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, in geeigneten Lösungmitteln, z. B. in Essigsäure, Methanol oder Äthanol, während für die Entfernung der 2-Acylgruppe starke Alkalien, wie Alkalimetallhydroxyde oder Alkoholate, aber auch starke Säuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffeäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verwendet werden.

Verwendet man als Acylierungsmittel ein Acylhalogenid (oder ein Gemisch von Carbonsäure und Acylhalogenid, wie es z. B. bei der Behandlung eines Säureanhydrids mit einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure entsteht), so erhält man als Reaktionsprodukte aus den <x⁴-3-Oxo-6/?,19-oxido-steroiden zuerst ein halogenhaltiges Zwischenprodukt, welches im Ultraviolettspektrum die Absorption eines heteroannularen Diens zeigt. Durch Behandlung mit wäßriger Säure, z. B. mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure, in Dioxan, Methanol oder Äthanol erhält man daraus das gewünschte «^4>e-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddien.

Behandelt man ein Zl⁴-3-Oxo-6/?,19-oxido-steroid mit einem sauren Katalysator und einem veräthernden Mittel, insbesondere einem Orthoester, z. B. Orthoameisensäuremethylester der Orthoameisensäureäthylester, unter Zusatz von wasserfreien Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, in einem Alkohol, wie Methanol oder ÄthanoL so entsteht ein Enoläther, der sich anschließend mit wäßriger Säure zum Zl⁴'^e-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddien spalten läßt.

In erhaltenen ^^4>6-3-Oxo-19-acyloxy-steroiddienen kann die 19-Acyloxygruppe in an sich bekannter Weise

ίο in eine freie Hydroxylgruppe umgewandelt werden, z. B. durch alkalische oder saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid oder durch katalytische Reduktion.

Als Verfahrensprodukte erhält man /4⁴·^β-3-Οχο-19-hydroxy-steroiddiene bzw. Ester derselben, insbesondere <d^4>6-3-Oxo-19-hydroxy verbindungen der Androstan- und Pregnanreihe und Ester derselben. Von besonderer Bedeutung sind die folgenden Verbindungen: /l⁴'^e-3,17-Dioxo-19-hydroxy-androstadien, Zl⁴-⁶-3-Oxo-17|3,19-dihydroxy-androstadien,/4⁴'^e-3-Oxo- 17a-methyl~17ß, 19-dihydroxy-androstadien, Δ ⁴·^β-3,20-Dioxo-17«,19-dihydroxy-pregnadien bzw. entsprechende 17- oder 19-Monoester oder 17,19-Diester,

as insbesondere entsprechende 19-Formiate, -Acetate, -Propionate, -Trichloracetate, -Trifluoracetate, -Decanoate, -Phenylpropionate oder -Capronate, z. B. zl⁴'⁶-3,17-Dioxo-19-acetoxy-androstadien, Ζΐ⁴·^β-3-Οχο-17/3,19 - diacetoxy - androstadien, Δ ⁴·^β - 3,20 - Dioxona-acetoxy-W-hydroxy-pregnadien und^^4>e-3,20-Di-0x0-17«, 19-diacetoxypregnadien.

Zu den Verfahrensprodukten sind auch die /l⁴'^e-3-Oxo-2-acyl-19-hydroxy-steroiddiene sowie Ester derselben zu zählen, insbesondere die 2-Acetylverbindungen. Als besondere dieser Verbindungen seien genannt: Δ ^4<6 - 2 - Acetyl - 3,17 - dioxo -19 - hydroxyandrostadien, A^ifi - 2 - Acetyl - 3 - oxo -17« - methyl-17j8,19-dihydroxy-androstadien, Δ ⁴-^e-2-Acetyl-3,20-dioxo-19-hydroxy-pregnadien und das 4⁴-^e-2-Acetyl-3,20-dioxo-17«,19-dihydroxy-pregnadien bzw. Ester derselben.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Ester leiten sich von gesättigten oder angesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren ab, die insbesondere 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise von Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Trimethylessig-, Capron-,/?-Trimethylpropion-, Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylen-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Olein-, Cyclopropylcarbon, Cyclobutylcarbon-, Cyclopentylcarbon, Cyclohexylcarbon-, Cyclopropylmethylcarbon-, Cyclobutylmethylcarbon, Cyclopentyläthylcarbon-, Cyclohexyläthylcarbon-, Cyclopentylessig-, Cyclohexylessig-, Cyclopentylpropion-, Cyclohexylpropion-, Phenylessig-, Phenylpropion,-Benzoe-, Phenoxyessig-, p-Chlorphenoxyessig-, 2,4-Dichlorphenoxyessig-, 4-tert-Butylphenoxyessig-, ß-Phenoxypropion-j'WPhenoxybutter-jFuran^-carbon-, S-tert.-Butyl-furan-i-carbon-, 5-Brom-furan-2-carbon-, Nicotin-, Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig-, Caprinoylessig-, Diäthylaminoessig-, Asparagin-, Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Acetylendicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal-, Endomethylen-tetrahydrophthal-, Endomethylen-hexahydrophthai-, Endoxy-hexahydrophthal-, Endoxytetrahydrophthal-, Campher-, Cyclopropandicarbon-, Cyclobutandicarbon-, Diglykol-, Äthylenbisglykol-,

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Polyäthylenbisglykol-, Thioglykol-, Furandicarbon-, Pyridin und Essigsäureanhydrid und Chromatographie Dihydrofurandicarbon-, Tetrahydrofurandicarbon-, des erhaltenen Rohproduktes an Aluminiumoxyd er-Chinolincarbon-, Cinchomeronsäure und Halbester hältmanZl⁴'⁶-3,17-Dioxo-19-acetoxy-androstadien,das der genannten Dicarbonsäuren. An Stelle von Carbon- zum ^⁴-⁶-3,17-Dioxo-19-hydroxy-androstadien vom säuren können sich die verfahrensgemäß erhältlichen S F, 198 bis 199° (vgl. auch Beispiel 11) verseift wird.
Ester auch vonSulfonsäuren, Phosphorsäuren, Schwefelsäuren oder Halogenwasserstoffsäuren ableiten. Beispiel 2

Als Zwischenverbindungen anfallende Enoläther 500mg/l⁴-3-Oxo-6jS,19-oxido-17je-acetoxy-androsten

leiten sich vorzugsweise von niederen aliphatischen werden in 3,0 cm³ absolutem Dioxan, 0,6 cm³ Ortho-Alkoholen, wie Äthanol oder Propanol, araliphatischen io ameisensäure-methylester und 0,03 cm³ absolutem Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder heterocyclischen Methanol suspendiert und mit 0,06 cm³ konzentrierter Alkoholen, wie Tetrahydropyranol, ab. Schwefelsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird

Die Verfahrensprodukte sind wichtige Zwischen- so lange gerührt, bis alles gelöst ist, dann 3 Tage bei produkte zur Herstellung von 19-Nor-steroiden. Unter Raumtemperatur stehengelassen. Die dunkle Reden 19-Nor-steroiden besitzen insbesondere diejenigen 15 aktionslösung gießt man dann in verdünnte Natriumder Androstanreihe und Pregnanreihe große Bedeutung. bicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. So wird z. B. das 19-Nor-testosteron und seine Ester Die mit Wasser gewaschenen Extrakte werden geals Anabolicum, das 19-Nor-äthinyl-testosteron und trocknet und eingedampft. Man erhält 637 mg eines verwandte Verbindungen wegen der gestagenen Wir- braunen Schaumes, der im Infrarotspektrum zwischen kung verwendet. Das Verfahren der Erfindung ver- 20 5^5 _und 6,5 μ nur schwache Banden bei etwa 6,05 und einfacht die technische Herstellung dieser Verbindungen 6,20 μ zeigt, aber bei 8,90 und 9,57 μ starke Banden und ermöglicht außerdem die Herstellung neuer Pro- aufweist. Im UV-Spektrum beobachtet man ein starkes dukte, die ähnliche Wirkungen wie die obengenannten Maximum bei 242 ηιμ (ε = 12400) und ein weiteres besitzen, insbesondere die Herstellung entsprechender bei 325 πιμ (ε = 8600), welches bei 315 und 335 ΐημ 6(7)-ungesättigter Verbindungen. 25 je eine Schulter aufweist.

Zur Weiterverarbeitung der verfahrensgemäß er- Das Produkt stellt ein Gemisch dar, welches unter

haltenen /d⁴'^e-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddiene in anderen das ^l³'⁵'⁷-3-Methoxy-17/3-acetoxy-19-hy- -d⁴-^e-3-Oxo-19-nor-steroide oxydiert man sie z. B. mit droxy-androstatrien enthält. Durch Behandlung mit Chromsäure-Schwefelsäure in Aceton zu /1⁴·^β-3-Οχο- Säure, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man das steroid-19-säuren und decarboxyliert diese durch Er- 3° /d⁴'⁶-3-Oxo-17j3-acetoxy-19-hydroxy-androstadien.
wärmen mit alkoholischer Salzsäure. In den dabei Unterbricht man die oben beschriebene Reaktion

erhaltenen zl⁴ⁱ⁶-3-Oxo-19-nor-steroiddienen läßt sich schon nach 15 Stunden, so läßt sich aus dem Reaktionsdie 6(7)-Doppelbindung selektiv absättigen, und man gemisch durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält so die obengenannten bekannten 19-Nor- ein Intermediärprodukt, das 3,3,5-Trimethoxy-6/3, steroide. 35 lO-oxido-17/3-acetoxy-androstan, isolieren, welches

Für die Herstellung der verfahrensgemäß einge- nach Kristallisation aus Äther—Pentan bei 147 bis setzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vor- 150° schmilzt und im IR-Spektrum unter anderem liegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Banden bei 5,76 μ (Acetat), 7,26, 8,08, 8,21, 9,01, 9,16,

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- 9,60 und 9,29 μ zeigt,
gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsius- 40 _, . . , _

graden angegeben. Beispiel 3

200 mg J⁴-3,17-Dioxo-6/3,19-oxido-androsten

Beispiel 1 werden in 5,0 ml bromwasserstoffsäurehaltigem Acetyl-

bromid gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen-

1,0 g/1⁴-3,17-Dioxo-6_JS,19-oxido-androsten werden 45 gelassen. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum in 10 cm³ Acetylchlorid gelöst, und die Lösung wird ein und entfernt die letzten Reste Acetylbromid durch unter Feuchtigkeitsausschluß bei 0° mit Chlorwasser- zweimaliges Abdampfen mit Benzol. Durch Kristallistoffgas gesättigt. Dann läßt man 16 Stunden stehen sation aus Äther—Petroläther gewinnt man 90 mg und tropft schließlich das dunkle Reaktionsgemisch eines bromhaltigen Enolacetats, welches imUV-Spekunter Rühren in eine Lösung von 10 g kristallinem 50 trumeinAbsorptionsmaximumbei246n^(£ = 20000) Natriumacetat und 100 cm³ Eiswasser. Das ausge- aufweist und im IR-Spektrum unter anderem starke fallene Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid Banden bei 5,76 μ und 8,10 μ und zwei schwache extrahiert, die Extrakte werden mit verdünnter Banden bei 6,12 und 6,21 μ zeigt; F. 122 bis 125°. Das Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, erhaltene Produkt wird in 2 ml 70°/₀iger Essigsäure getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,38 g eines 55 gelöst und die Lösung nach Zugabe eines Tropfens chlorhaltigen Rohprodukts, welches im UV-Spektrum 33%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig 30 Minuten ein Maximum bei 245 ΐημ (ε = 11050) zeigt und dessen auf 80° erwärmt. Das Gemisch wird auf Wasser ge-IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,76, 6,10, gössen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt 6,22, 8,10, und 8,76 μ aufweist. mit eiskalter 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen,

Man löst das oben erhaltene Rohprodukt in 50 cm³ 60 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält Dioxan und erwärmt die Lösung nach Zugabe von das auch nach Beispiel 1 erhaltene /d⁴ⁱ⁶-3,17-Dioxo-20 cm³ konzentrierter Salzsäure während 2 Stunden 19-acetoxy-androstadien.
auf 60°. Dann kühlt man ab, verdünnt mit 150 cm³ _B . . .

Methylenchlorid und wäscht mehrmals mit Wasser. B e 1 s ρ 1 e 1 4

Der Eindampfrückstand der getrockneten Methylen- 65 108 mg Zl⁴-3,20-Dioxo-6/?,19-oxido-pregnen werden Chloridlösung zeigt im UV-Spektrum neben einem in lern³ Acetanhydrid gelöst, mit 0,1 cm³ Bortrifluorid-Absorptionsmaximum bei 245 ΐημ ein zweites bei ätherat versetzt und 2 Stunden bei 25° stehengelassen. 284 πιμ. Nach Acetylierung (zwecks Reinigung) mit Die gelbbraune Lösung gießt man auf Eiswasser, rührt

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das Gemisch 30 Minuten und extrahiert mit Äther. zl⁴'^e-2-Acetyl-3,20-dioxo-17«,19-diacetoxy-pregnadien.

Die ätherische Schicht wird nacheinander einmal mit [«]d = —295°; UV-Maxima bei 252 ΐημ (ε = 5,500),

Wasser, zweimal mit eiskalter, gesättigter Natrium- 300 ΐημ (ε = 10200), 313 ΐημ (ε = 9200) und 389 ηιμ

hydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser ge- (ε = 16500).

waschen, anschließend mit wasserfreiem Natrium- 5 Im IR-Spektrum der Verbindung treten Absorptionssulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man banden unter anderem bei 5,75, 5,81, 6,25, 6,38, 6,62, erhält 137 mg des dunkelgelben amorphen Borfluorid- 7,18, 7,23, 7,44, 8,18, 9,25, 9,55, 10,32 und 11,37 μ auf. komplexes von zJ⁴-^e-2-Acetyl-3,20-dioxo-19-acetoxy- Die nicht kristallisierenden Mutterlaugen liefern nach pregnadien. Im IR-Spektrum der Verbindung treten chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxyd unter anderem Banden bei 5,77, 5,90, 6,03, 6,24, 6,29, io (Aktivität II) 306 mg kristallines zJ⁴-⁶-3,20-Dioxo-6,62, 7,32, 8,12, 9,60 und 11,30 μ auf. 17«,19-diacetoxy-pregnadien, das nach dreimaligem

100 mg des erhaltenen Borfluoridkomplexes von UmkristallisierenausMethylenchlorid—Äther—Petrol-

/l⁴'⁶-2-Acetyl-3,20-dioxo-19-acetoxy-pregnadien löst äther bei 173 bis 175° schmilzt. [x]_D = +34,9°;

man in 5 cm⁸ Methanol, versetzt mit 100 mg Kalium- Α,ηοα: = 284πιμ (ε = 23 600). Im IR-Spektrum der

carbonat in 0,2 cm³ Wasser und läßt die gelbe Lösung 15 Verbindung treten Absorptionsbanden bei 5,76, 5,82,

18 Stunden bei 25° stehen. Zwecks Aufarbeitung wird 6,02, 6,16,6,29, 7,20, 7,30, 8,16,8,50, 8,90, 9,25, 10,40,

das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, das 10,65 und 11,40 μ auf.

Methanol im Vakuum weitgehend eingedampft, der 50 mg des erhaltenen Borfluoridkomplexes von

wäßrige Rückstand in Äther aufgenommen und die Zl⁴-^e-2-Acetyl-3,20-dioxo-17«,19-diacetoxy-pregnadien

ätherische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, 20 werden in 20 cm³ Methanol gelöst, mit einer Lösung

getrocknet und eingedampft. Man erhält 75 mg des von 200 mg kristallinem Natriumacetat in 5 cm³

rohen Zl⁴«^e-3,20-Dioxo-19-hydroxy-pregnadiens. Nach Wasser versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß

Chromatographie an Aluminiumoxyd und Kristalli- gekocht. Nach Zugabe von 500 mg Natriumacetat

sation aus Methylenchlorid—Hexan schmilzt die Ver- wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der

bindung bei 176 bis 179° und weist im IR-Spektrum 35 Rückstand in Wasser und Äther aufgenommen und

unter anderem Absorptionsbanden bei 2,70, 2,85, 5,90, wie üblich aufgearbeitet.

6,04, 6,20, 6,33, 6,92, 7,23, 7,38, 820, 835, 944 und Man erhält 44 mg des leicht gelblichen Δ ⁴<⁶-2-Acetyl-

11,40 μ auf. Absorptionsmaximum im UV-Spektrum 3,20-dioxo-17«,19-diacetoxy-pregnadiens, das_ nach

bei 284 ηαμ (ε = 22600). einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid—Äther—

30 Petroläther bei 204 bis 206° unter Zersetzung schmilzt:

^{B e l s} P ^{l e l 5} [x]_D = -201,5°; UV-Maxima bei 248 πχμ (ε = 6150),

ZueinerLösungvon l,0gzl⁴-3,17-Dioxo-6/S,19-oxido- 288 πιμ (ε = 13500), 366 ταμ (ε = 10000).

androsten in 10 cm³ Essigsäureanhydrid wird lern³ Im IR-Spektrum der Verbindung treten Absorptions-

Bortrifluoridätherat zugegeben und das sich rasch banden unter anderem bei 5,75, 5,80, 6,18, 6,35, 7,18,

braunfärbende Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 25° 35 7,29, 8,12, 8,91, 9,25, 10,36 und 11,36 auf.

stehengelassen. Nach Zugabe von 1 g Natriumacetat 100 mg des erhaltenen Borfluoridkomplexes des

wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und wie zl⁴'⁶-2-Acetyl-3,20-dioxo-17«,19-diacetoxy-pregnadiens

üblich mit Äther—Methylenchlorid aufgearbeitet. Er- werden in 5 cm³ Methylalkohol suspendiert, mit

halten werden 1,20 g eines braunen Schaumes_;_ aus 0,1 cm³ konzentrierter Salzsäure und 0,5 cm³ Wasser

dem durch Bespritzen mit Methylenchlorid und Äther 40 versetzt und unter jeweiligem Umschütteln 72 Stunden

der kristalline Borfluoridkomplex von Α⁴·^β-2-Acetyl- bei 25° stehengelassen. Die gelbliche Reaktionslösung

3,17-dioxo-19-acetoxy-androstadien vom F. 235° ge- wird dann mit der doppelten Menge Wasser verdünnt,

wonnen wird. Im IR-Spektrum treten unter anderem das Methanol größtenteils im Vakuum eingedampft

bei 5,77, 6,25, 6,40, 6,62, 7,17, 7,30, 7,45, 8,15, 9,20, und die wäßrige Suspension mit Äther extrahiert.

9,50 und 11,26 μ charakteristische Banden auf. Ab- ₄₅ Erhalten werden 65 mg des rohen Zl⁴ⁱ⁶-3,20-Dioxo-

sorptionsmaxima im UV-Spektrum bei 252 πιμ 17«-acetoxy-19-hydroxy-pregnadiens.

(ε = 5400), 300πιμ (ε= 10200), 311 ηιμ (ε = 9000) Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter

und 388 ηιμ (ε = 16300). Nach der im Beispiel 4 an- anderem Banden bei 2,72, 5,77, 5,78, 6,03, 6,20, 6,33,

gegebenenMethodeerhältmandarausdasJ⁴-^e-3,17-Di- 6,65, 7,30, 7,68, 8,05, 8,25, 8,40, 8,90, 9,52, 9,28, 10,92

oxo-19-hydroxy-androstadien vom F. 198 bis 199°. _5o und 11,20 ηιμ auf. l_max = 284 μ (ε = 20800).

Beispiele Beispiel7

Zur Lösung von 1,0 g J⁴-3,20-Dioxo-6^,19-oxido- 520 mg /l⁴-3-Oxo-6^,19-oxido-17«-methyl-17iS-acet-

17«-acetoxy-pregnen in 10 cm³ Essigsäureanhydrid oxy-androsten werden, wie in den vorangehenden

wird 1 cm³ Bortrifluoridätherat zugetropft und die 55 Beispielen beschrieben, mit 6 cm³ Acetanhydrid und

sich dunkelfärbende Lösung unter Feuchtigkeits- 0,6 cm³ Bortrifluoridätherat während 2 Stunden um-

ausschluß 2 Stunden bei 25° stehengelassen. Das gesetzt, wobei ein Gemisch des Borfluoridkomplexes

Reaktionsgemisch wird mit 4 g kristallinem Natrium- des J⁴'^e-2-Acetyl-3-oxo-17«-methyl-17/5,19-diacetoxy-

acetat versetzt, auf Eiswasser gegossen, 30 Minuten androstadiens mit J⁴-⁶-3-Oxo-17a-methyl-17/J,19-di-

stehengelassen, in Äther—Methylenchlorid aufge- 60 acetoxy-androstadien erhalten wird,

nommen, die organische Schicht mit Wasser, Natrium- . .

hydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet Beispiel

und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene, rot- lOOmgzl^S^O-Dioxo-o^W-oxido-na-acetoxy-pre-

gefärbte Rohprodukt (1,152 g) kristallisiert beim gnen läßt man mit 1 cm³ Acetanhydrid und 0,01 cm³

Bespritzen mit Äther und Methylenchlorid in dunkel- 65 Bortrifluoridätherat 16 Stunden bei 4° stehen. Die

gelben Kristallen. Die nachfolgende Kristallisation braungelbe Reaktionslösung wird mit etwa 100 mg

aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch liefert 526 mg Natriumacetat versetzt, auf Eiswasser gegossen und

des bei 258° schmelzenden Borfluoridkomplexes vom mit Äther—Methylenchlorid (4: 1) wie üblich auf-

9 10

gearbeitet. Aus dem gelblichen Rohprodukt wird Verbindung treten Absorptionsbanden bei 2,75, 5,75, durch anschließende Chromatographie und Kristalli- 6,02, 6,16, 6,30, 7,10, 7,26, 7,35, 8,20, 8,27, 9,49, 9,70, sation, in 25- bis 30%iger Ausbeute das J⁴>^e-3,20-Di- und 11,38 μ auf.
oxo-l^W-diacetoxy-pregnadien vom F. 173 bis 175° . · t i-j

gewonnen, das mit dem im Beispiel6 beschriebenen 5 Beispiel 12

Produkt identisch ist. 540 _mg J⁴-3-Oxo-6|5,19-oxido-17/3-hydroxy-andro-

Beisüiel 9 sten-17-phenylpropionat werden in 6 cm³ Acetanhydrid

mit 1,1 g p-Toluolsulfonsäure während 3 Stunden bei

1,0 g Zl^^O-Dioxo-oftW-oxido-noi-acetoxy-pre- Raumtemperatur behandelt. Nach Zusatz von 2,5 g gnen werden in 10 cm³ Acetanhydrid gelöst und nach io kristallinem Natriumacetat wird das Reaktions-Zugabe von 2,0 g p-Toluolsulf onsäure 2 Stunden bei gemisch auf Eiswasser gegossen und wie üblich mit 25° stehengelassen. Zwecks Aufarbeitung werden 5,0 g Äther—Methylenchlorid (4: 1) aufgearbeitet. Man kristallines Natriumacetat und 100 cm³ Wasser zur _erhält 560 mg leicht gelbgefärbtes rohes /1⁴·^β-3-Οχο-Reaktionslösung zugegeben und das Gemisch mit nß -hydroxy -19-acetoxy -androstadien-17-phenylpro-Äther extrahiert. Die organische Schicht wird nach- 15 _pi_onat, das durch Filtration durch die 15fache Menge einandermit Wasser, kalter Natriumhydrogencarbonat- Aluminiumoxyd (in Benzollösung) gereinigt und anlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und ein- schließend der partiellen Hydrolyse unterworfen wird, gedampft. Man erhält 1,050 g eines Rohprodukts, Zn diesem Zweck werden 300 mg der Verbindung aus dem durch einmalige Kristallisation aus Methylen- _m 10 cm³ Methanol suspendiert und nach Zugabe von chlorid—Hexan 763mg J⁴-^e-3,20-Dioxo-17«,19-di- 20 60mg Natriumhydrogencarbonat in lern³ Wasser acetoxy-pregnadien vom F. 166 bis 170° gewonnen 20 Stunden bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch werden. Das nachträglich noch durch Chromato- _wj_rd _mj_t Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, graphie und Kristallisation gereinigte Produkt Nach dem Eindampfen der neutralen und getrockneten schmilzt bei 173 bis 175° und ist mit dem im Beispiel 6 Lösung im Vakuum erhält man 268 mg Ζΐ⁴·^β-3-Οχο-beschriebenen in jeder Hinsicht identisch. Durch 25 Πβ, 19- dihydroxy - androstadien-17 -phenylpropionat Chromatographie der Mutterlaugen können noch [x_max = 284 ηψ. (ε = 20 500)], das noch kleine Mengen weitere Mengen der gleichen Verbindung erhalten unverändertes Ausgangsmaterial enthält. Durch Chrowerden. matographie kann die Verbindung in reiner Form

Zum identischen Produkt gelangt man auch, wenn erhalten werden. Im IR-Spektrum treten unter an Stelle von P-TOIuOlSuIfOnSaUrCO₁SCm³ konzentrierte 30 anderem Absorptionsbanden bei 2,75, 5,78, 6,02, 6,20, Schwefelsäure verwendet werden. _unxl 6^0 μ _auf_#

Beispiel 10 Beispiel 13

480 mg des nach Beispiel 6 bzw. 8 oder 9 erhaltenen J_n gleicher Weise, wie im Beispiel 12 beschrieben, Zl⁴'^e-3,20-Dioxo-17a,19-diacetoxy-pregnadienslöstman 35 _werden auch das Acetat und das Decanoat von

in 65 cm³ Methanol, wäscht mit einer Lösung von ,/l⁴-3-Oxo-6/?,19-oxido-17/S-hydroxy-androsten durch

600 mg Natriumhydrogencarbonat in 10 cm.³ Wasser Umsetzen mit der doppelten Menge p-Toluolsulfon-

und rührt das Gemisch, das ausgefallenes festes _sä_ure in der lOfachen Menge Acetanhydrid in das

Natriumhydrogencarbonat enthält, 18 Stunden bei Ji.o-S-Oxo-n&W-diacetoxy-androstadien bzw. in das

25°. Anschließend wird von festen Anteilen abfiltriert, 40 17-Decanoat des J⁴>^e-3-Oxo-17/S-hydroxy-19-acetoxy-

das Methanol _ im Vakuum eingedampft und der androstadiens übergeführt. Die erste Verbindung

Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen. Die liefert nach Hydrolyse mit überschüssiger methanolisch-

Aufarbeitung liefert 420 mg eines Rohproduktes, wäßriger Kaliumcarbonatlösung das Δ ⁴·⁶- 3- Oxo-

aus dem durch Bespritzen mit Äther das bei 199 bis 17^,19-dihydroxy-androstadien. Die zweitgenannte

20Γ schmelzende Zl⁴-^e-3,20-Dioxo-17a-acetoxy-19-hy- 45 Verbindung läßt sich unter den im Beispiel 12 an-

droxy-pregnadien erhalten wird. Es weist im IR-Spek- gegebenen Bedingungen partiell verseifen, wobei in

trum Banden bei 2,73, 5,79, 7,87, 6,05, 6,20, 6,30, 7,23, _einer Ausbeute von 60 bis 65 % das 17-Decanoat von

7,30, 7,38, 8,05, 8,15, 8,90, 9,20, 9,38, 9,50, 10,27 und zl⁴'⁶-3-Oxo-17_JS,19-dihydroxy-androstadien gewonnen

11,28 μ auf. X_max = 284 ηιμ (ε = 23100). ίά

Beispiel 11 ⁵° Beispiel 14

1,0 g Zl⁴-3,17-Dioxo-6/U9-oxido-androsten wird mit 15,0 g J⁴-3,20-Dioxo-17«-capronyloxy-6^,19-oxido-2 g p-Toluolsulfonsäure in 10 cm³ Acetanhydrid, wie pregnen und 9,00 g p-Toluolsulfonsäure werden in im Beispiel 9 für die entsprechende Pregnanverbindung 150 cm³ Acetanhydrid gelöst und 20 Stunden bei 25° angegeben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene 55 stehengelassen. Das braungefärbte Reaktionsgemisch Rohprodukt (1,10 g) löst man in 50 cm³ Methanol wird auf 150 g Eis und 450 cm³ Wasser gegossen, und läßt nach Zugabe einer Lösung von 1,0 g Kalium- 40 Minuten gerührt, dann in Äther—Methylencblorid carbonat in 5 cm³ Wasser 18 Stunden bei 25° stehen. (5: 1) aufgenommen, unter Eiskühlung mit 5%ig^er Die übliche Aufarbeitung liefert 870 mg einer acetat- Natronlauge und Wasser neutralgewaschen, getrocknet freien Verbindung, deren IR- und UV-Spektrum den ^6o und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Erwartungen entspricht. Zwecks Reinigung wird es in so erhaltene, das J^4>6-3,20-Dioxo-17a-capronyloxy-Benzol gelöst und an der 15fachen Menge Aluminium- 19-acetoxy-pregnen enthaltende Rohprodukt wird in 11 oxyd (Aktivität II) chromatographiert. Mit Benzol und Methanol gelöst, mit einer Lösung von 22,5 g Natrium-Benzol-Essigester-Gemisch (9: 1) werden 520 mg hydrogencarbonat in 260 cm³ Wasser versetzt und ZI⁴-⁶-3,17-Dioxo-19-hydroxy-androstadien eluiert, das 65 75 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äther— Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit 12 cm³ Petroläther bei 198 bis 199° schmilzt. [a]u == +135°; Eisessig neutralisiert und im Vakuum bis auf etwa = 284 ΐημ (ε = 23 500). Im IR-Spektrum der ein Fünftel des Volumens eingeengt. Anschließend

verdünnt man den Kolbenrückstand mit Wasser, extrahiert mit Äther-Methylenchlorid-Gemisch, wäscht die organische Schicht mit wenig Natrramhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Es resultieren 15,4 g eiaes gelben Schaumes, der in 70 cm,³ Benzol—Essigester (9: 1) gelöst wad an der 20fachen Menge neutralem AluTOuwmpxyd chromatographiert wird. Mit Benzol-Essigester-(4: I)? und -(1: l-Gemisch eluiert man 9,22 g reines/l *· ⁶^3,20-Dioxo-17«-capronyl- to oxy-19-hydroxy-pregnadien, das nach einmaligem Umlösen aus. Methytenchlorid—Äther bei 148, bis 1,4&,5° schmilzt. Im IR^Spektrum der Verbindung trete» unter anderem Absorptionsbanden bei 2,80, 5,76, 5,82 μ (Schulter), 6,01, 6,17, 6,30, 7,40, 9,40 und 11,35 μ auf.

Das als Ausgangsraaterial verwendete Zl⁴-3,20^Dioxo-17«^5apronyloxy-6^,19-Qxido-pregnen vom F. 128 bis 130^q wird ?. B, a.us dem durch Umsetzen von 4^B-3/?-Acetoxy-17a-hydrQxy-20rOxo^pregnen mit Ca- ao pronsäureanhydrid in Fyridin zugänglichen 4^s-3jS-Acetoxy-17«-capfonyloxy-20-oxpvpregnen (F. 103 bis 104°; E«]i? = —61°) synthetisiert. Die Anlagerung von «nterchloriger Säure an die Δ ^Doppelbindung liefert das bei 160 bis 163° schmelzende S/J-Acetoxy-Six-chlor- as 6/3'hydrQxy^l7«-capronyloxy-20-oxo-pregnan ([«)f == —38°).. Dieses wird mit positives Jod enthaltenden Verbindungen (z. B,, mit Jod und Blei(IV)- oder Silberaqet&t in Cyclohexan) oder mit oxydierend wirkenden Schwermetaüacylaten, wie Blei(IV)-acetat, umgesetzt, wobei in hoher Ausbeute das 3/?-Acetoxy-Sa-chlor-na-capronyloxy^O-oxo-öjS.W-oxido-pregnan (F. 192 bis 194°; [α]!⁵ = -6°) resultiert. Partielle Verseifung liefert das bei 168 bis 169° schmelzende 3jö - Hydroxy - 6« - chlor -17« - capronyloxy - 20 - oxo-6/?,19-oxido^pregnan, das seinerseits durch Oxydation und anschließende Dehydrochlorierung das Δ ⁴-3,20-Dio-1 Ta-capronyloxy-o/J, 19-oxido-pregnen liefert.

Claims (8)

1. Patentansprüche:

   40

   I. Verfahren zur Herstellung von ^⁴·^β-19-^hydroxysteroiddienen bzw. Derivaten derselben, daduroh gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4*-3-Oxo-6j8,19-oxidosteroide mit acylierenden oder veräthernden Mitteln in einem wasserfreien Medium in Gegenwart stark saurer Katalysatoren umsetzt, etwa erhaltene Enoläther bzw. halogenhaltige Verbindungen mit wäßrigen Säuren behandelt und, falls erwünscht, etwa erhaltene id^4>6-3-Oxo-19-acyloxy-steroide in /J4.6_3_Oxo-19-hydroxy-steroide umwandelt, oder daß man die durch Umsetzung der Ausgangssteroide mit einem Acylierungsmittel und Bortrifluorid erhaltenen Bortrifluoridkomplexe mit einem alkalischen Mittel in Zl^4>6-3-Oxo-2-acyl-19-acyloxy-steroiddiene überführt und/oder mit stark sauren oder alkalischen Mitteln in 2-unsubstituierte 4⁴'^e-3-Oxorl9-hydroxy>-steroiddiene überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als veresterndes Mittel ein Carbonsäureanhydrid oder ein Carbonsäurehalogenid verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als verätherndes Mittel einen Niederalkylester einer aliphatischen Orthocarbonsäure, insbesondere Orthoameisensäuremethylester, verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als stark sauren Katalysator eine unter den Verfahrensbedingungen als Lewis-Säure reagierende Verbindung verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine konzentrierte Mineralsäure oder Sulfonsäure verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Bortrifluorid oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel und p-Toluolsulfonsäure als sauren Katalysator verwendet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Überführung erhaltener 2-Acyl-steroide in die entsprechenden 2-unsubstituierten Steroide als saures Mittel Salzsäure bzw. als alkalisches Mittel ein Alkalimetallcarbonat verwendet.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Chemistry & Industry 1960, S. 1299.