DE1198356B - Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Androstanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Androstanderivaten

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DE1198356B DEM55244A DEM0055244A DE1198356B DE 1198356 B DE1198356 B DE 1198356B DE M55244 A DEM55244 A DE M55244A DE M0055244 A DEM0055244 A DE M0055244A DE 1198356 B DE1198356 B DE 1198356B
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Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Bork
Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsche KL: 12 ο - 25/04
M55244IVb/12o
24. Dezember 1962
12. August 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung schwefelhaltiger Androstanderivate.
Es wurde gefunden, daß bei der Umsetzung von l-Androsten-17j9-ol-3-onen oder deren 17-Estern mit überschüssigem Schwefelwasserstoff überraschenderweise nicht die erwarteten 1-Mercapto-1,2-dihydroderivate erhalten werden, sondern daß die Umsetzung weitergeht. Unter Abspaltung von Wasser wird ein weiteres Molekül Schwefelwasserstoff in das Steroidmolekül eingebaut, und es entstehen Produkte, die keine freien Mercapto- oder Thioketogruppen, sondern wahrscheinlich Disulfidbrücken besitzen. Es wurde ferner gefunden, daß diese neuen Verbindungen anabol wirken.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Androstanderivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel I
worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, Ra ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit überschüssigem Schwefelwasserstoff, zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Katalysators, unter Bildung einer Verbindung umsetzt, die sich von dem Ausgangssteroid durch einen Mehrgehalt von 2 Schwefel- und 2 Wasserstoffatomen und einen Mindergehalt von 1 Sauerstoffatom unterscheidet, und daß man gegebenenfalls eine in 17-Stellung der erhaltenen Verbindung vorhandene Hydroxylgruppe nach bekannten Methoden verestert bzw. eine in dieser Stellung befindliche Estergruppe nach bekannten Methoden verseift.
Vorzugsweise kann man bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren so arbeiten, daß man das Steroid mit überschüssigem Schwefelwasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in einem Bombenrohr oder Autoklav erhitzt, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 60 und 1500C. Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung gewöhnlich nach 10 bis 100 Stunden beendet. Als Lösungsmittel sind besonders Tetrahydrofuran und Dioxan geeignet, in Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Androstanderivaten
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Bork,
Griesheim bei Darmstadt;
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner,
Darmstadt-Eberstadt
zweiter Linie Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Petroleumfraktionen, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Ketone, wie Aceton.
Die Reaktion verläuft auch ohne Anwendung von Druck und/oder bei normaler Temperatur, aber dann erheblich langsamer. Vorteilhaft kondensiert man den Schwefelwasserstoff zunächst bei niedriger Temperatur in das Reaktionsgefäß, gegebenenfalls in Gegenwart des Lösungsmittels, gibt dann das Steroid zu, verschließt und erhitzt wie beschrieben. Zur Beschleunigung der Umsetzung ist es ferner zweckmäßig, basische Katalysatoren zuzusetzen, z. B. Amine, wie Piperidin, Triäthylamin oder Pyridin. An Stelle des Schwefelwasserstoffes können auch solche Reagenzien verwendet werden, die unter den Bedingungen der Reaktion Schwefelwasserstoff bilden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise, wobei man sich besonders chromatographischer Methoden bedient. Dabei wurde die Bildung von Nebenprodukten festgestellt, die recht erheblich sein kann. Art und Menge dieser Nebenprodukte hängen von der Art und Menge des Katalysators sowie von der Menge des verwendeten Schwefelwasserstoffes ab.
In den Ausgangsverbindungen der Formel I kommen als Acylgruppen vornehmlich solche Reste, in Frage, die sich von Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableiten. Solche Säuren sind beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Isovalerian-, Trimethylessig-, Capron-, önanth-, Capryl-, Caprin-, Palmitin-, Stearin-, Undecylen-, öl-, Benzoe-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylessig- und -propion-, Cyclohexylessig- und
509 630/425
-propion-, Phenylessig- und -propion-, Bernstein-, Malein- oder Nicotinsäure.
Als Ausgangsverbindungen kommen ζ. Β. in Frage: 1 - Androsten -1 Iß - öl - 3 - on, 17a - Methyl-, 17a-Äthyl-, 17a-n-Propyl-, 17a-Isopropyl-, 17a-Allyl-, 17a-Äthinyl-, 17a-Propargyl-1 -androsten-17β-ο1-3-οη sowie die 17-Ester dieser Verbindungen, besonders ihre Acetate, Propionate, Butyrate, Valerate, Capronate, Cyclohexyl- und Phenylpropionate."
Die Konstitution der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen ist noch nicht bewiesen. Analysenergebnisse, Spektren und Molekulargewichtsbestimmungen stehen in Einklang mit der Formel
ORi
worin Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben. Die Schlangenlinien bedeuten, daß die sterische Stellung der Disulfidbrücke unbestimmt ist.
Solche der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die in 17-Stellung eine freie Hydroxylgruppe besitzen, können gegebenenfalls anschließend nach bekannten Methoden verestert werden.
Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder gegebenenfalls substituierte Arylessig- und -propionsäuren, wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren, wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren, wie Furancarbonsäure-(2) oder Nicotinsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, z. B. von Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureestern. Zur Veresterung geeignete Derivate sind außer den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet.
Es ist ferner möglich, gegebenenfalls erhaltene 17-Acyloxyverbindungen zu verseifen. Eine solche Verseifung kann in an sich bekannter Weise in saurem oder alkalischem Medium erfolgen, beispielsweise durch Behandeln mit verdünnter Salz- oder Schwefelsäure oder mit verdünnter Natron- oder Kalilauge in der Kälte oder unter Erwärmen. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan. Gegebenenfalls können auch geeignete Ionenaustauscher für die Verseifung verwendet werden.
Die verfahrensgemäß erhaltenen neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche
5 organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parentejrale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, GeIatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen von 5 bis 100 mg angewendet.
Beispiel 1
In einem Glasbombenrohr werden in 20 ml Tetrahydrofuran bei —6O0C etwa 5 g Schwefelwasserstoff kondensiert. Das Rohr wird nach Zugabe von 0,5 ml Piperidin und 1 g Ha-Methyl-l-androsten-17/S-ol-3-on zugeschmolzen und 20 Stunden auf HO0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird verdampft, das hinterbleibende öl in wenig Benzol gelöst und an 20 g Kieselgel chromatographiert. Der nach dem Eindampfen der Benzoleluate erhaltene Rückstand wiegt 0,5 g und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 210 bis 2120C. lmax 371 πΐμ, e = 105 (Äthanol).
Molekulargewicht:
Berechnet ... 352,6;
gefunden ... 359 (nach Rast).
Elementaranalyse:
Berechnet... C 68,13, H 9,15, S 18,18%;
gefunden ... C 67,9, H 9,1, S 17,1%.
B e i s ρ i e 1 2
a) In die Lösung von 2 g l-Androsten-17,Ö-ol-3-onacetat in 40 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Piperidin werden bei — 60°C etwa 10 ml Schwefelwasserstoff kondensiert. Das Gemisch wird dann 20 Stunden unter Schütteln bei 120° C gehalten, abgekühlt und mit Äther verdünnt. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Kristallisat (wahrscheinlich 1,3-Epidithio-androstan-17ß-ol-acetat) von F. 154 bis 160°C wird aus Methanol umkristallisiert. F. 170 bis 171 °C; [a]o +103° (Dioxan).
Elementaranalyse für C21H32O2S2:
Berechnet ... C 66,27, H 8,47, S 16,85;
gefunden ... C 66,8, H 8,5, S 16,4.
UV: Amax371 πΐμ, ε = 102.
b) 9,0 g des so erhaltenen Produktes werden zur Verseifung in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan und 360 ml l%igem methanolischem Kaliumhydroxyd 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und in 2,51 Wasser eingegossen. Die entstandene Suspension wird fünfmal mit 500 ml Äther extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Die Substanz ist wahrscheinlich 1,3-Epidithioandrostan- Πβ-ol und schmilzt bei F. 218 bis 219° C; [a]o +108° (Dioxan).
Elementaranalyse für C19H30OS2:
Berechnet ... C 67,40, H 8,93, S 18,94;
gefunden ... C 67,0, H 8,9, S 18,6.
c) 0,5 g des nach Beispiel 2 a) erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch aus 25 ml Methanol und 3 ml 25%iger Salzsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und wie im Beispiel 2 b) aufgearbeitet. F. 218 bis 219°C.
d) 3,5 g des nach Beispiel 2 b) oder 2 c) erhaltenen Alkohols werden mit 35 ml Pyridin und 35 ml Propionsäureanhydrid 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt; dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und der ro' e Ester abgesaugt. Er wird aus Hexan umkristalhsiert. F. 143 bis 144°C; [a]D + 105° (Dioxan).
Elementaranalyse für C22H34O2S2 (wahrscheinliche Struktur 1,3-Epidithio-androstan-17/?-ol-propionat):
Berechnet ... C 66,94, H 8,68, S 16,25;
gefunden ... C 67,4, H 8,9, S 15,8.
35
e) Analog Beispiel 2 d) wird aus 5,1 g des freien Alkohols mit 50 ml Pyridin und 50 ml Cyclohexylpropionsäureanhydrid das 17-Cyclohexylpropionat hergestellt. F. 93 bis 95°C (Methanol); [a]„ +97° (Dioxan).
Elementaranalyse für C28H44O2S2 (wahrscheinliche Struktur: 1 ^-Epidithio-androstan-nß-ol-cyclohexylpropionat):
55
Berechnet ... C 70,54, H 9,38, S 13,45;
gefunden ... C 70,5, H 9,6, S 13,4.
f) 5,1 g des nach Beispiel 2 b) erhaltenen freien Alkohols werden mit 50 ml Pyridin und 50 ml önanthsäureanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 2°/oige Natriumhydrogencarbonatlösung eingegossen, 2 Stunden gerührt und dann mit Äther extrahiert. Der getrocknete Ätherextrakt wird eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert. F. 70 bis 71 °C; [o]0 +93° (Dioxan).
Elementaranalyse für C26H42O2S2 (wahrscheinliche Struktur !,S-Epidithio-androstan-nß-ol-önanthat):
g) 5,9 g des nach Beispiel 2 b) erhaltenen freien Alkohols werden analog Beispiel 2 f) mit 60 ml Pyridin und 60 ml Phenylpropionsäureanhydrid verestert. F. 121 bis 122°C (Hexan); [a]a +105° (Dioxan).
Elementaranalyse für C28H38O2S2 (wahrscheinliche Struktur l^-Epidithio-androstan-n^-ol-phenylpropionat): ,
Berechnet .. . C 71 44 Hf !14 S Π6?·
gefunden .. . C 71,4, H8 i,4, S 13,5.
B eis pie 1 3
Berechnet ... C 68,97, H 9,80, S 14,16;
gefunden ... C 69,2, H 9,8, S 14,2. 2,3 g l-Androsten-n/J-ol^-phenylpropionat, 30 ml Dioxan, 0,3 ml Pyridin und 30 g Schwefelwasserstoff werden in einem Bombenrohr 15 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet und über eine Säule aus 50 g Kieselgel chromatographiert. Aus den Benzol-Äther-(5 : 2)-Eluaten werden Kristalle erhalten vom F. 115 bis 119OC; aus Hexan F. 120 bis 122°C; [a]„ +103° (Dioxan). Nach dem IR-Spektrum ist die Substanz identisch mit dem nach Beispiel 2 g) erhaltenen Produkt, besitzt also wahrscheinlich die Struktur des l^-Epidithio-androstan-n/S-ol-phenylpropionats.
Beispiel 4
In einem Bombenrohr werden 1 g 1-Androsten-17jS-ol-3-on, 0.2 ml Piperidin, 20 ml Tetrahydrofuran und 2 g Schwefelwasserstoff 25 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 wird das Rohprodukt über 10 g Kieselgel filtriert. Der nach Eindampfen der Eluate erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. F. 218°C; [a]D + 108° (Dioxan). Die Substanz ist identisch mit dem nach Beispiel 2 b) erhaltenen Produkt, besitzt also wahrscheinlich die Struktur des 1,3-Epidithio-androstan-17ß-ols.
Beispiel 5
Ein wie im Beispiel 4 bereitetes Reaktionsgemisch wird 15 Tage bei 30°C aufbewahrt; nach entsprechender Aufarbeitung und Chromatographie werden Kristalle vom F. 218 bis 219°C erhalten.
Beispiel 6
In einem analog Beispiel 4 durchgeführten Versuch wird das Piperidin durch entsprechende Mengen Triäthylamin und das Tetrahydrofuran durch Dioxan ersetzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie werden nach Umkristallisieren aus Methanol Kristalle vom F. 217 bis 219°C erhalten; [a]D +105° (Dioxan).
Beispiel 7
a) 6,4 g l-Androsten-17|8-ol-3-on-acetat werden analog Beispiel 2 a) mit Schwefelwasserstoff umgesetzt und dann nach der im Beispiel 2 b) beschriebenen Methode verseift.
b) 3 g des so erhaltenen freien Alkohols werden mit einem Gemisch aus 30 ml Pyridin und 7,95 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch mit 11 Eiswasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. F. 194 bis 195°C; [a]D +146° (Dioxan).
Elementaranalyse für C25H33O2NS2 (wahrscheinliche Struktur 1,3-Epidithio-androstan- 17^-ol-nicotinat) :
C 67,7, H 7,5, O 7,2, N 3,1, S 14,5; C 67,8, H 7,8, O 7,7, N 3,2, S 13,9.
Berechnet
gefunden
Beispiel 8
10
Analog Beispiel 1 wird das l-Androsten-17/?-ol-3-on-17-acetat mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. F. 169 bis 1710C; [a]0 +103° (Dioxan).
Beispiel 9
Analog Beispiel 1 wird das 17a-Äthinyl-l-androsten-17;8-oI-3-on mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird über eine Säule mit 70 g Kieselgel chromatographierL Aus den Äther-Aceton-(1 : 1)-Eluaten kristallisiert eine Verbindung mit der wahrscheinlichen Struktur des U-Epidithio-na-äthinyl-androstan-n^-ols.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Androstanderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der
allgemeinen Formel I
worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit überschüssigem Schwefelwasserstoff, zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Katalysators, umsetzt und gegebenenfalls in dem so erhaltenen Steroid, das 2 Schwefel- und 2 Wasserstoffatome mehr und 1 Sauerstoffatom weniger als das Ausgangssteroid enthält, eine in 17-SteIlung vorhandene Hydroxygruppe nach bekannten Methoden verestert bzw. eine an dieser Stelle befindliche Estergruppe nach bekannten Methoden verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe im Ausgangssteroid den Rest einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ha-Methyl-l-androsten-17/S-ol-3-on als Ausgangsmaterial verwendet.
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