JP2749778B2 - トリアムシノロン誘導体 - Google Patents
トリアムシノロン誘導体Info
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- JP2749778B2 JP2749778B2 JP21130194A JP21130194A JP2749778B2 JP 2749778 B2 JP2749778 B2 JP 2749778B2 JP 21130194 A JP21130194 A JP 21130194A JP 21130194 A JP21130194 A JP 21130194A JP 2749778 B2 JP2749778 B2 JP 2749778B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はトリアムシノロン誘導
体、特に皮膚疾患の治療に有用なトリアムシノロンの誘
導体に関する。
体、特に皮膚疾患の治療に有用なトリアムシノロンの誘
導体に関する。
【０００２】
【発明の背景】ステロイド外用剤は皮膚疾患の治療に非
常に多用されている製剤で、多くの外用軟膏が市販され
ている。外用軟膏は塗布した局所だけに薬物が作用し、
全身への影響はないものが理想的であるが、ステロイド
軟膏は連用により、塗布した局所での副作用の他に、経
皮吸収に伴い下垂体、副腎皮質機能の抑制など、全身的
影響が生じることが知られている。そのため、全身作用
の少ない局所用ステロイド剤の開発が望まれている。
常に多用されている製剤で、多くの外用軟膏が市販され
ている。外用軟膏は塗布した局所だけに薬物が作用し、
全身への影響はないものが理想的であるが、ステロイド
軟膏は連用により、塗布した局所での副作用の他に、経
皮吸収に伴い下垂体、副腎皮質機能の抑制など、全身的
影響が生じることが知られている。そのため、全身作用
の少ない局所用ステロイド剤の開発が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者は、こうした観
点から鋭意研究を重ねた結果、トリアムシノロンアセト
ニドを母核とした誘導体が全身的作用の少ないステロイ
ド剤として有効であることをつきとめ、本発明を完成す
るに至った。
点から鋭意研究を重ねた結果、トリアムシノロンアセト
ニドを母核とした誘導体が全身的作用の少ないステロイ
ド剤として有効であることをつきとめ、本発明を完成す
るに至った。
【０００４】本発明者らが有効であるとしたトリアムシ
ノロン誘導体は、次のようなものである。
ノロン誘導体は、次のようなものである。
【０００５】
【化４】 より具体的には、トリアムシノロン誘導体は次のような
ものである。
ものである。
【０００６】
【化５】
【０００７】
【作用】トリアムシノロン誘導体の有効性を検証するた
めに、この化合物の外用軟膏剤を作製し、代表的な皮膚
炎モデルであるクロトン油耳浮腫モデル及び比較的深部
の炎症モデルであり連続投与による全身的影響も同時に
検討できる paper disk肉芽腫モデルを用い、局所適用
による抗炎症作用について既存のステロイド剤と比較検
討した。
めに、この化合物の外用軟膏剤を作製し、代表的な皮膚
炎モデルであるクロトン油耳浮腫モデル及び比較的深部
の炎症モデルであり連続投与による全身的影響も同時に
検討できる paper disk肉芽腫モデルを用い、局所適用
による抗炎症作用について既存のステロイド剤と比較検
討した。
【０００８】本発明に係るトリアムシノロンのシクロヘ
キサノンカルボン酸誘導体であるＴＣＰ−１、ＴＣＰ−
２およびレブリン酸誘導体であるＴＬＰの３検体につい
て、軟膏剤としての外用適用による抗炎症作用を、既存
の軟膏剤であるトリアムシノロンアセトニド、吉草酸ベ
タメタゾン等を用いて比較検討した結果、ＴＣＰ−１、
ＴＣＰ−２及びＴＬＰはクロトン油マウス耳浮腫に対し
用量依存的な抑制作用を示した。その効果はトリアムシ
ノロンアセトニドよりも弱かったものの、吉草酸ベタメ
タゾンとほぼ同程度の抑制効果が認められた。一方、pa
per diskによる肉芽増殖に対してはトリアムシノロンア
セトニドは用量依存的に抑制したが、ＴＣＰ−１、ＴＣ
Ｐ−２及びＴＬＰでは影響が認められなかった。同時に
７日間連続投与による全身への影響についても検討し
た。その結果、吉草酸ベタメタゾン及びトリアムシノロ
ンアセトニドは用量依存的に臓器萎縮作用が認められた
のに対し、ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２及びＴＬＰでは影響
が認められなかった。
キサノンカルボン酸誘導体であるＴＣＰ−１、ＴＣＰ−
２およびレブリン酸誘導体であるＴＬＰの３検体につい
て、軟膏剤としての外用適用による抗炎症作用を、既存
の軟膏剤であるトリアムシノロンアセトニド、吉草酸ベ
タメタゾン等を用いて比較検討した結果、ＴＣＰ−１、
ＴＣＰ−２及びＴＬＰはクロトン油マウス耳浮腫に対し
用量依存的な抑制作用を示した。その効果はトリアムシ
ノロンアセトニドよりも弱かったものの、吉草酸ベタメ
タゾンとほぼ同程度の抑制効果が認められた。一方、pa
per diskによる肉芽増殖に対してはトリアムシノロンア
セトニドは用量依存的に抑制したが、ＴＣＰ−１、ＴＣ
Ｐ−２及びＴＬＰでは影響が認められなかった。同時に
７日間連続投与による全身への影響についても検討し
た。その結果、吉草酸ベタメタゾン及びトリアムシノロ
ンアセトニドは用量依存的に臓器萎縮作用が認められた
のに対し、ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２及びＴＬＰでは影響
が認められなかった。
【０００９】より詳細に説明すると、発明者らは、 Ton
elliらの方法（Tonelli,G.,Thibault,L.and Ringler,
I.：Endocrinology 77 625(1965) ）に準じて実験を行
ったが、このマウス耳を用いる方法は、従来からコルチ
コステロイド剤の試験に繁用されてきた方法である。こ
のクロトン油による炎症反応に対して対照薬であるＢ
Ｖ、ＨＡおよびＨＢは用量依存的に抑制した。一方、Ｔ
ＣＰ−１、ＴＣＰ−２、ＴＬＰ及びこれらの化合物の母
核であるＴＡでは全ての化合物で0.01〜0.1%製剤で用量
依存的な抑制効果が認められた。その抑制の程度はＴＣ
Ｐ−１、ＴＣＰ−２、及びＴＬＰはＴＡよりも弱かっ
た。臨床適用量で比較すると、現在臨床で非常に良く用
いられているＢＶとほぼ同程度の抑制効果が認められ
た。
elliらの方法（Tonelli,G.,Thibault,L.and Ringler,
I.：Endocrinology 77 625(1965) ）に準じて実験を行
ったが、このマウス耳を用いる方法は、従来からコルチ
コステロイド剤の試験に繁用されてきた方法である。こ
のクロトン油による炎症反応に対して対照薬であるＢ
Ｖ、ＨＡおよびＨＢは用量依存的に抑制した。一方、Ｔ
ＣＰ−１、ＴＣＰ−２、ＴＬＰ及びこれらの化合物の母
核であるＴＡでは全ての化合物で0.01〜0.1%製剤で用量
依存的な抑制効果が認められた。その抑制の程度はＴＣ
Ｐ−１、ＴＣＰ−２、及びＴＬＰはＴＡよりも弱かっ
た。臨床適用量で比較すると、現在臨床で非常に良く用
いられているＢＶとほぼ同程度の抑制効果が認められ
た。
【００１０】Paper diskを皮下に埋め込み、その上部の
皮膚に軟膏を塗布して肉芽増殖に対する影響を検討し
た。また同時に７日間連続投与による全身へ及ぼす影響
についても検討した。ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２、及びＴ
ＬＰは肉芽増殖に対して抑制効果が認められなかったが
ＴＡは用量依存的に抑制した。一方、全身性副作用の指
標として胸腺、副腎および脾臓重量で検討した。ＴＣＰ
−１、ＴＣＰ−２、及びＴＬＰは何ら影響が認められな
かったがＴＡは用量依存的に顕著な抑制作用が認めら
れ、特に胸腺重量においては臨床用量においても 43.3%
の萎縮が認められた。これらの結果からＴＣＰ−１、Ｔ
ＣＰ−２、及びＴＬＰは肉芽腫の抑制は認められなかっ
たが、胸腺などへの影響を及ぼさないことが判明した。
皮膚に軟膏を塗布して肉芽増殖に対する影響を検討し
た。また同時に７日間連続投与による全身へ及ぼす影響
についても検討した。ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２、及びＴ
ＬＰは肉芽増殖に対して抑制効果が認められなかったが
ＴＡは用量依存的に抑制した。一方、全身性副作用の指
標として胸腺、副腎および脾臓重量で検討した。ＴＣＰ
−１、ＴＣＰ−２、及びＴＬＰは何ら影響が認められな
かったがＴＡは用量依存的に顕著な抑制作用が認めら
れ、特に胸腺重量においては臨床用量においても 43.3%
の萎縮が認められた。これらの結果からＴＣＰ−１、Ｔ
ＣＰ−２、及びＴＬＰは肉芽腫の抑制は認められなかっ
たが、胸腺などへの影響を及ぼさないことが判明した。
【００１１】肉芽腫の抑制効果はPaper diskが皮下組織
下の筋肉上部に挿入されており、表皮に塗布した軟膏
が、皮膚及び皮下組織を透過する薬物が効果を示すこと
から、皮膚透過後血行性に作用するものが強い効果を現
すと考えられている。すなわち、ＴＡのように血行への
吸収が良い薬物が強い効果を示す。しかし、血行への吸
収が良い薬物は全身への影響が大きく、副腎、胸腺重量
の減少、体重の増加の抑制などの副作用も強い。逆に吉
草酸ベタメタゾンのようなエステル体は皮膚をよく透過
するが、局所組織に貯留し、血行への移行が少なく、全
身性副作用は弱い。ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２及びＴＬＰ
はクロトン油耳浮腫という表在性塗布部位での炎症反応
に効果を示し、肉芽腫の実験で塗布部位から離れた場所
での炎症反応には抑制効果が弱いこと、及び全身性副作
用がほとんど認められないことから、これは、塗布部位
で抗炎症作用を示し、吸収されて体液中でエステル基が
加水分解され効力がなくなるのではないかと考えられて
いる。
下の筋肉上部に挿入されており、表皮に塗布した軟膏
が、皮膚及び皮下組織を透過する薬物が効果を示すこと
から、皮膚透過後血行性に作用するものが強い効果を現
すと考えられている。すなわち、ＴＡのように血行への
吸収が良い薬物が強い効果を示す。しかし、血行への吸
収が良い薬物は全身への影響が大きく、副腎、胸腺重量
の減少、体重の増加の抑制などの副作用も強い。逆に吉
草酸ベタメタゾンのようなエステル体は皮膚をよく透過
するが、局所組織に貯留し、血行への移行が少なく、全
身性副作用は弱い。ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２及びＴＬＰ
はクロトン油耳浮腫という表在性塗布部位での炎症反応
に効果を示し、肉芽腫の実験で塗布部位から離れた場所
での炎症反応には抑制効果が弱いこと、及び全身性副作
用がほとんど認められないことから、これは、塗布部位
で抗炎症作用を示し、吸収されて体液中でエステル基が
加水分解され効力がなくなるのではないかと考えられて
いる。
【００１２】
｛合成｝本発明に係るトリアムシノロン誘導体は、トリ
アムシノロンを所定のエステルカルボニル体と化合さ
せ、これに酸触媒を作用させることにより合成する（図
３、図４；実施例１−１，実施例２−１，実施例３−
１，実施例４−１）。この場合において、アセタール化
反応に用いられる酸触媒としてはスルホン酸類、ヨウ化
水素酸、塩酸等のハロゲン化水素酸、過塩素酸、硫酸、
三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどの無機酸、ルイ
ス酸などが考えられる。なお、トリアムシノロンと所定
のエステルカルボニル体との反応により得られたアセタ
ール体は、２１位の水酸基を必要に応じてアシル化して
２１−アセテート体を得る場合もある（図３、図４；実
施例１−２，実施例１−３，実施例２−２，実施例３−
２，実施例４−２）。
アムシノロンを所定のエステルカルボニル体と化合さ
せ、これに酸触媒を作用させることにより合成する（図
３、図４；実施例１−１，実施例２−１，実施例３−
１，実施例４−１）。この場合において、アセタール化
反応に用いられる酸触媒としてはスルホン酸類、ヨウ化
水素酸、塩酸等のハロゲン化水素酸、過塩素酸、硫酸、
三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどの無機酸、ルイ
ス酸などが考えられる。なお、トリアムシノロンと所定
のエステルカルボニル体との反応により得られたアセタ
ール体は、２１位の水酸基を必要に応じてアシル化して
２１−アセテート体を得る場合もある（図３、図４；実
施例１−２，実施例１−３，実施例２−２，実施例３−
２，実施例４−２）。
【００１３】以下に、本発明に係るトリアムシノロン誘
導体の合成経路を示す。なお、実施例中、ＮＭＲは全て
プロトンＮＭＲであり、全てＣＤＣｌ3 中、ＪＮＭ−Ｆ
Ｘ９０Ｑで測定している。
導体の合成経路を示す。なお、実施例中、ＮＭＲは全て
プロトンＮＭＲであり、全てＣＤＣｌ3 中、ＪＮＭ−Ｆ
Ｘ９０Ｑで測定している。
【００１４】［実施例１］ ［実施例１−１；トリアムシノロンと４−オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸ビバロイルオキシメチルエステル
（PivER1）とのアセタール体（１，２）の合成］４−オ
キソシクロヘキサンカルボン酸ビバロイルオキシメチル
エステル８０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解し、こ
れにトリアムシノロン７６ｍｇ、次いで７０％過塩素酸
１滴を加え、６時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリ
ウム溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで希釈した
後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリ
カゲル１５ｇ、展開液（酢酸エチル：クロロメタン＝
１：１）を用いるクロマトグラフィーにかけた。その結
果、アセタール体（１）（Rf 0.6,13mg,mp125 ℃）及び
アセタール体（２）（Rf 0.5,13mg, mp138℃）の２異性
体が得られた。
ヘキサンカルボン酸ビバロイルオキシメチルエステル
（PivER1）とのアセタール体（１，２）の合成］４−オ
キソシクロヘキサンカルボン酸ビバロイルオキシメチル
エステル８０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解し、こ
れにトリアムシノロン７６ｍｇ、次いで７０％過塩素酸
１滴を加え、６時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリ
ウム溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで希釈した
後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリ
カゲル１５ｇ、展開液（酢酸エチル：クロロメタン＝
１：１）を用いるクロマトグラフィーにかけた。その結
果、アセタール体（１）（Rf 0.6,13mg,mp125 ℃）及び
アセタール体（２）（Rf 0.5,13mg, mp138℃）の２異性
体が得られた。
【００１５】［α］20 D ＋７０．６°（Ｃ 1.0 CHC
l3 ） アセタール体（１）のＮＭＲ δ(ppm) 0.89 (3H,s,18-CH3 ), 1.20(9H,s,pivaloyl-
CH3 ), 1.56(3H,s,19-CH3 ),5.77(2H,s,pivaloyloxy-CH
2 ) ,6,11(1H,s,4-H）,6.39(1h,d,J=10.3,2-H),7.25(1
H,d,J=10.3,1-H). アセタール体（２）のＮＭＲは、異性体であるアセター
ル体（１）と同じであった。
l3 ） アセタール体（１）のＮＭＲ δ(ppm) 0.89 (3H,s,18-CH3 ), 1.20(9H,s,pivaloyl-
CH3 ), 1.56(3H,s,19-CH3 ),5.77(2H,s,pivaloyloxy-CH
2 ) ,6,11(1H,s,4-H）,6.39(1h,d,J=10.3,2-H),7.25(1
H,d,J=10.3,1-H). アセタール体（２）のＮＭＲは、異性体であるアセター
ル体（１）と同じであった。
【００１６】［実施例１−２；アセタール（１）の２１
−アセテート体（ＴＣＰ−１）の合成］アセタール
（１）１３ｍｇをジクロロメタン３００ｍｇとピリジン
２００ｍｇに溶解し、これに無水酢酸１００ｍｇを加
え、室温で１夜放置する。ついで反応液を酢酸エチルで
希釈し、１０％硫酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水で順
次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮し、残留液にヘキサンを加えるとｍｐ１５７−１
６０℃の２１−アセテート体（ＴＣＰ−１）１２ｍｇが
得られた。
−アセテート体（ＴＣＰ−１）の合成］アセタール
（１）１３ｍｇをジクロロメタン３００ｍｇとピリジン
２００ｍｇに溶解し、これに無水酢酸１００ｍｇを加
え、室温で１夜放置する。ついで反応液を酢酸エチルで
希釈し、１０％硫酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水で順
次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮し、残留液にヘキサンを加えるとｍｐ１５７−１
６０℃の２１−アセテート体（ＴＣＰ−１）１２ｍｇが
得られた。
【００１７】ＴＣＰ−１のＮＭＲ δ(ppm) 0.94 (3H,s,18-CH3 ), 1.22(9H,s,pivaloyl-
CH3 ), 1.56(3H,s,19-CH3 ),2.20(3H,s, 21-acetoxy-CH
3 ) ,4,91(2H,s,21-CH2 ）,5.77(2H,s, pivaloyloxy-CH
2 ),6.11(1H,s,4-H) ,6.40(1H,d,J=10.3Hz,2-H),7.26(1
H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例１−３；アセタール（２）の２１−アセテート
体（ＴＣＰ−２）の合成］アセタール（２）１３ｍｇを
実施例１−２と同様に処理し、ｍｐ２５５−２６０℃の
２１−アセテート体（ＴＣＰ−２）が１２ｍｇ得られ
た。
CH3 ), 1.56(3H,s,19-CH3 ),2.20(3H,s, 21-acetoxy-CH
3 ) ,4,91(2H,s,21-CH2 ）,5.77(2H,s, pivaloyloxy-CH
2 ),6.11(1H,s,4-H) ,6.40(1H,d,J=10.3Hz,2-H),7.26(1
H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例１−３；アセタール（２）の２１−アセテート
体（ＴＣＰ−２）の合成］アセタール（２）１３ｍｇを
実施例１−２と同様に処理し、ｍｐ２５５−２６０℃の
２１−アセテート体（ＴＣＰ−２）が１２ｍｇ得られ
た。
【００１８】ＴＣＰ−２のＮＭＲ δ(ppm) 0.94 (3H,s,18-CH3 ), 1.20(9H,s,pivaloyl-
CH3 ), 1.56(3H,s,19-CH3 ),2.20(3H,s, 21-acetoxy-CH
3 ) ,4,91(2H,s,21-CH2 ）,5.77(2H,s, pivaloyloxy-CH
2 ),6.19(1H,s,4-H) ,6.40(1H,d,J=10.3Hz,2-H),7.26(1
H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例２］ ［実施例２−１；トリアムシノロンとレブリン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル（PivER2）とのアセタール体
（５）の合成］レブリン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル３００ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、これ
にトリアムシノロン１５０ｍｇ、７０％過塩素酸３滴を
加え、６時間撹拌する。次いで、反応液に炭酸水素ナト
リウム溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで希釈した
後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリ
カゲル２０ｇ、展開液（酢酸エチル：ジクロロメタン＝
１：１）を用いるクロマトグラフィーにかけ、Ｒｆ０．
５のアセタール体（５）、mp75〜80℃が８０ｍｇ得られ
た。
CH3 ), 1.56(3H,s,19-CH3 ),2.20(3H,s, 21-acetoxy-CH
3 ) ,4,91(2H,s,21-CH2 ）,5.77(2H,s, pivaloyloxy-CH
2 ),6.19(1H,s,4-H) ,6.40(1H,d,J=10.3Hz,2-H),7.26(1
H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例２］ ［実施例２−１；トリアムシノロンとレブリン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル（PivER2）とのアセタール体
（５）の合成］レブリン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル３００ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、これ
にトリアムシノロン１５０ｍｇ、７０％過塩素酸３滴を
加え、６時間撹拌する。次いで、反応液に炭酸水素ナト
リウム溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで希釈した
後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリ
カゲル２０ｇ、展開液（酢酸エチル：ジクロロメタン＝
１：１）を用いるクロマトグラフィーにかけ、Ｒｆ０．
５のアセタール体（５）、mp75〜80℃が８０ｍｇ得られ
た。
【００１９】［α］20 D ＋３５．７°（Ｃ 1.0 CHC
l3 ） アセタール（５）のＮＭＲ δ(ppm) 0.89 (3H,s,18-CH3 ), 1.20(9H,s,pivaloyl-
CH3 ), 1.58(3H,s,19-CH3 ),5.57(2H,s,pivaloyloxy-CH
2 ),6.14(1H,s,4-H) ,6.34(1H,d,J=10.3,2-H),7.21(1H,
d,J=10.3,1-H). ［実施例２−２；アセタール（５）の２１−アセテート
体（ＴＬＰ）の合成］アセタール（５）８０ｍｇをジク
ロロメタン１ｍｌとピリジン５００ｍｇに溶解し、これ
に無水酢酸２００ｍｇを加え、室温で１夜放置する。つ
いで反応液を酢酸メチルで希釈し、１０％硫酸、炭酸水
素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、残留液にヘキサン
を加えるとｍｐ８０〜８５℃のアセテート体（ＴＬＰ）
８０ｍｇが得られた。
l3 ） アセタール（５）のＮＭＲ δ(ppm) 0.89 (3H,s,18-CH3 ), 1.20(9H,s,pivaloyl-
CH3 ), 1.58(3H,s,19-CH3 ),5.57(2H,s,pivaloyloxy-CH
2 ),6.14(1H,s,4-H) ,6.34(1H,d,J=10.3,2-H),7.21(1H,
d,J=10.3,1-H). ［実施例２−２；アセタール（５）の２１−アセテート
体（ＴＬＰ）の合成］アセタール（５）８０ｍｇをジク
ロロメタン１ｍｌとピリジン５００ｍｇに溶解し、これ
に無水酢酸２００ｍｇを加え、室温で１夜放置する。つ
いで反応液を酢酸メチルで希釈し、１０％硫酸、炭酸水
素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、残留液にヘキサン
を加えるとｍｐ８０〜８５℃のアセテート体（ＴＬＰ）
８０ｍｇが得られた。
【００２０】［α］20 D ＋５５．１°（Ｃ 1.0 CHC
l3 ） ＴＬＰのＮＭＲ δ(ppm) 0.93 (3H,s,18-CH3 ), 1.19(9H,s,pivaloyl-
CH3 ), 1.56(3H,s,19-CH3 ),2.19(3H,s, 21-aceloxy-CH
3 ),4.90(2H,s, 21-CH2 ) ,5.77(2H,s, pivaloyloxy-CH
2 ),6.11(1H,s,4-H),6.37(1H,d,J=10.3Hz,2-H),7.24(1
H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例３］ ［実施例３−１；トリアムシノロンと４−オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル（ER3 ）とのアセタ
ール体（７）の合成］４−オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸メチルエステル２００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌ
に溶解し、これにトリアムシノロン１０３ｍｇと７０％
過塩素酸４０ｍｇを加え、１０分間ふりまぜると透明な
溶液となる。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和
し、酢酸エチルで希釈し、水洗した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮し、シリカゲル１５ｇ、展開液（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１）を用いるクロマトグラフィー
にかけ、Ｒｆ０．５５のアセタール体（７）７０ｍｇが
得られた。ｍｐ１４５〜１５０℃ アセタール（７）のＮＭＲ δ(ppm) 0.89 (3H,s,18-CH3 ), 1.55(3H,s,19-CH3 ),
3.66(3H,s,ester-CH3 ),6.15(1H,s,4-H),6.34(1H,d,J=1
0.3Hz,2-H),7.24(1H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例３−２；アセタール（７）の２１−アセテート
体（８）］アセタール（７）５０ｍｇをジクロロメタン
１ｍｌとピリジン５００ｍｇに溶解し、これに無水酢酸
２５０ｍｇを加え、室温で一夜放置する。次いで、反応
液を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸、炭酸水素ナトリ
ウム溶液、水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮し、残留液にヘキサンを加える
と、２１−アセテート体（８）の結晶５０ｍｇが得られ
た。
l3 ） ＴＬＰのＮＭＲ δ(ppm) 0.93 (3H,s,18-CH3 ), 1.19(9H,s,pivaloyl-
CH3 ), 1.56(3H,s,19-CH3 ),2.19(3H,s, 21-aceloxy-CH
3 ),4.90(2H,s, 21-CH2 ) ,5.77(2H,s, pivaloyloxy-CH
2 ),6.11(1H,s,4-H),6.37(1H,d,J=10.3Hz,2-H),7.24(1
H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例３］ ［実施例３−１；トリアムシノロンと４−オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル（ER3 ）とのアセタ
ール体（７）の合成］４−オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸メチルエステル２００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌ
に溶解し、これにトリアムシノロン１０３ｍｇと７０％
過塩素酸４０ｍｇを加え、１０分間ふりまぜると透明な
溶液となる。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和
し、酢酸エチルで希釈し、水洗した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮し、シリカゲル１５ｇ、展開液（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１）を用いるクロマトグラフィー
にかけ、Ｒｆ０．５５のアセタール体（７）７０ｍｇが
得られた。ｍｐ１４５〜１５０℃ アセタール（７）のＮＭＲ δ(ppm) 0.89 (3H,s,18-CH3 ), 1.55(3H,s,19-CH3 ),
3.66(3H,s,ester-CH3 ),6.15(1H,s,4-H),6.34(1H,d,J=1
0.3Hz,2-H),7.24(1H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例３−２；アセタール（７）の２１−アセテート
体（８）］アセタール（７）５０ｍｇをジクロロメタン
１ｍｌとピリジン５００ｍｇに溶解し、これに無水酢酸
２５０ｍｇを加え、室温で一夜放置する。次いで、反応
液を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸、炭酸水素ナトリ
ウム溶液、水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮し、残留液にヘキサンを加える
と、２１−アセテート体（８）の結晶５０ｍｇが得られ
た。
【００２１】ｍｐ１４５〜１５０℃ ２１−アセテート体（８）のＮＭＲ δ(ppm) 0.94 (3H,s,18-CH3 ), 1.54(3H,s,19-CH3 ),
2.18(1H,s, acetyl-CH3),3.67(3H,s,ester-CH3 ),4.89
(2H,s, 21-CH2 ),6.125(1H,s,4-H),6.34(1H,d,J=10.3H
z,2-H),7.26(1H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例４］ ［実施例４−１；トリアムシノロンと４−オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸エチルエステル（ER4 ）とのアセタ
ール体（９）の合成］４−オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸エチルエステル２００ｍｇとトリアムシノロンを実
施例３−２と同様に処理し、アセタール体（９）、Rf0.
57が、７５ｍｇ得られた。
2.18(1H,s, acetyl-CH3),3.67(3H,s,ester-CH3 ),4.89
(2H,s, 21-CH2 ),6.125(1H,s,4-H),6.34(1H,d,J=10.3H
z,2-H),7.26(1H,d,J=10.3Hz,1-H). ［実施例４］ ［実施例４−１；トリアムシノロンと４−オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸エチルエステル（ER4 ）とのアセタ
ール体（９）の合成］４−オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸エチルエステル２００ｍｇとトリアムシノロンを実
施例３−２と同様に処理し、アセタール体（９）、Rf0.
57が、７５ｍｇ得られた。
【００２２】ｍｐ１４０〜１４５℃ アセタール体（９）のＮＭＲ δ(ppm) 0.89(3H,s, 18-CH3 ),1.24(3H,t,J=7.0Hz,et
hyl-CH3 ),1.55(3H,s, 19-CH3 ),4.15(2H,q,J=7.0Hz,et
hyl-CH2 ),6.16(1H,s,4-H),6.34(1H,d,J=10.3Hz,2-H),
7.21(1H,d,J=10.3Hz,1-H) ［実施例４−２；２１−アセテート体（１０）］アセタ
ール体（９）５０ｍｇを実施例３−２と同様に処理し、
ｍｐ１１５〜１２２℃の２１−アセテート体（１０）５
０ｍｇが得られた。
hyl-CH3 ),1.55(3H,s, 19-CH3 ),4.15(2H,q,J=7.0Hz,et
hyl-CH2 ),6.16(1H,s,4-H),6.34(1H,d,J=10.3Hz,2-H),
7.21(1H,d,J=10.3Hz,1-H) ［実施例４−２；２１−アセテート体（１０）］アセタ
ール体（９）５０ｍｇを実施例３−２と同様に処理し、
ｍｐ１１５〜１２２℃の２１−アセテート体（１０）５
０ｍｇが得られた。
【００２３】２１−アセテート体（１０）のＮＭＲ δ(ppm) 0.94 (3H,s,18-CH3 ), 1.25(3H,t,J=7.0Hz,e
thyl-CH 3 ),1.55(3H,s,19-CH3 ),4.14(2H,q,J=7.0Hz,e
thyl-CH2 ),4.92(2H,s, 21-CH2 ),6.15(1H,s,4-H),6.36
(1H,d,J=10.3Hz,2-H),7.25(1H,d,J=10.3Hz,1-H). ［原料合成］ ［原料合成１；４−オキソシクロヘキサンカルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル（PivER1）の製造法］ピ
バリン酸クロロメチルエステル３００ｍｇをジメチルホ
ルムアミド３ｍｌに溶解し、これにヨウ化ナトリウム３
００ｍｇ；４−オキソシクロヘキサンカルボン酸１５０
ｍｇおよびトリエチルアミン２００ｍｇを添加し、２０
℃で５日間放置した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、
炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、有機層を乾
燥、濃縮する。残留液をシリカゲル２０ｇと展開液（ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）を用いるクロマトグラフ
ィーにかけ、Ｒｆ０．５（ＴＬＣ上ヨウ素で発色）の油
状物質１２０ｍｇを取得した。
thyl-CH 3 ),1.55(3H,s,19-CH3 ),4.14(2H,q,J=7.0Hz,e
thyl-CH2 ),4.92(2H,s, 21-CH2 ),6.15(1H,s,4-H),6.36
(1H,d,J=10.3Hz,2-H),7.25(1H,d,J=10.3Hz,1-H). ［原料合成］ ［原料合成１；４−オキソシクロヘキサンカルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル（PivER1）の製造法］ピ
バリン酸クロロメチルエステル３００ｍｇをジメチルホ
ルムアミド３ｍｌに溶解し、これにヨウ化ナトリウム３
００ｍｇ；４−オキソシクロヘキサンカルボン酸１５０
ｍｇおよびトリエチルアミン２００ｍｇを添加し、２０
℃で５日間放置した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、
炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、有機層を乾
燥、濃縮する。残留液をシリカゲル２０ｇと展開液（ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）を用いるクロマトグラフ
ィーにかけ、Ｒｆ０．５（ＴＬＣ上ヨウ素で発色）の油
状物質１２０ｍｇを取得した。
【００２４】ＮＭＲ δ(ppm) 1.22(9H,s, pivaloyl-
CH3 ), 2.16(4H,m,2-H2 ,6-H2 ),2.39(4H,m, 3-H2 , 5H
2 ),2.80(1H,m,1-H),5.84(2H,s, pivaloyloxy-CH2 ). ［原料合成２；レブリン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル（PivER1）の製造法］参考例１における４−オキソ
シクロヘキサンカルボン酸の代わりにレブリン酸１５０
ｍｇを用いて同様の処理を行ない、Ｒｆ０．６の油状物
質１００ｍｇを取得した。
CH3 ), 2.16(4H,m,2-H2 ,6-H2 ),2.39(4H,m, 3-H2 , 5H
2 ),2.80(1H,m,1-H),5.84(2H,s, pivaloyloxy-CH2 ). ［原料合成２；レブリン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル（PivER1）の製造法］参考例１における４−オキソ
シクロヘキサンカルボン酸の代わりにレブリン酸１５０
ｍｇを用いて同様の処理を行ない、Ｒｆ０．６の油状物
質１００ｍｇを取得した。
【００２５】ＮＭＲ δ(ppm) 1.22(9H,s, pivaloyl-
CH3 ), 2.21(3H,s,acetyl-CH3 ),2.70(4H,m, -CH2 CH2
-),5.76(2H,s, pivaloyloxy-CH2 ). ｛薬効試験｝ ［使用材料］ ・使用薬物 ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２、ＴＬＰ及び比較対照薬はいず
れも白色ワセリン（和光純薬）を用いて軟膏を作製し
た。トリアムシノロンアセトニド（和光純薬）、酪酸ヒ
ドロコルチゾン(Sigma),酢酸ヒドロコルチゾン（和光純
薬）は0.001%，0.01%,0.1%,1% 製剤とし、吉草酸ベタメ
タゾンは0.0012%,0.012%,0.12%,1.2% 製剤とした。ＴＣ
Ｐ−１、ＴＣＰ−２、ＴＬＰはトリアムシノロンアセト
ニドと比較するため、母核換算としてトリアムシノロン
アセトニドと同じ濃度の製剤になるように0.0015%,0.01
5%,0.15%,1.5% 製剤とした。
CH3 ), 2.21(3H,s,acetyl-CH3 ),2.70(4H,m, -CH2 CH2
-),5.76(2H,s, pivaloyloxy-CH2 ). ｛薬効試験｝ ［使用材料］ ・使用薬物 ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２、ＴＬＰ及び比較対照薬はいず
れも白色ワセリン（和光純薬）を用いて軟膏を作製し
た。トリアムシノロンアセトニド（和光純薬）、酪酸ヒ
ドロコルチゾン(Sigma),酢酸ヒドロコルチゾン（和光純
薬）は0.001%，0.01%,0.1%,1% 製剤とし、吉草酸ベタメ
タゾンは0.0012%,0.012%,0.12%,1.2% 製剤とした。ＴＣ
Ｐ−１、ＴＣＰ−２、ＴＬＰはトリアムシノロンアセト
ニドと比較するため、母核換算としてトリアムシノロン
アセトニドと同じ濃度の製剤になるように0.0015%,0.01
5%,0.15%,1.5% 製剤とした。
【００２６】・使用動物 使用動物は ddY系雄性マウス及びS.D.系ラットを用い、
日本SLC 株式会社から購入した。室温23±１℃，湿度55
±10% の条件下で飼育し、健康な動物のみを実験に供し
た。
日本SLC 株式会社から購入した。室温23±１℃，湿度55
±10% の条件下で飼育し、健康な動物のみを実験に供し
た。
【００２７】［試験方法］ ・クロトン油による耳浮腫に対する作用 Tonelliらの方法（Tonelli,G.,Thibault,L.and Ringle
r,I.：Endocrinology77 625(1965) ）に準じて実験を行
った。すなわち、体重 25g〜30g の ddY系雄性マウスを
１群 6匹とし、被検軟膏20mgを右耳の裏面に塗布した。
軟膏塗布 30分後に４% クロトン油エーテル溶液30μｌ
を滴下した。クロトン油滴下４時間後にマウスをエーテ
ルで殺し、両耳を 6 mm のコルクボーラーにて打ち抜
き、重量を測定した。結果は左側の無処置耳重量に対す
る右耳の浮腫率を算出して、対照群と比較した。
r,I.：Endocrinology77 625(1965) ）に準じて実験を行
った。すなわち、体重 25g〜30g の ddY系雄性マウスを
１群 6匹とし、被検軟膏20mgを右耳の裏面に塗布した。
軟膏塗布 30分後に４% クロトン油エーテル溶液30μｌ
を滴下した。クロトン油滴下４時間後にマウスをエーテ
ルで殺し、両耳を 6 mm のコルクボーラーにて打ち抜
き、重量を測定した。結果は左側の無処置耳重量に対す
る右耳の浮腫率を算出して、対照群と比較した。
【００２８】・ペーパーディスク法による肉芽腫増殖に
対する作用 久木らの方法（久木浩平、渋谷具久、鶴見介登、藤村
一：日本薬理学会雑誌，77，73〜85(1981)）に準じて実
験を行った。すなわち、体重150g〜170gのS.D.系雄性ラ
ットを１群５匹とし、背部をバリカンで除毛した。背部
正中切開をし、両側肩胛部皮下にあらかじめ秤量滅菌し
たpaper disk（直径 8mm, 厚さ 1mm, 重さ30±１mg：東
洋瀘紙）を１個ずつ挿入した後、傷口を縫合した。ま
た、感染防止のために手術終了後ペニシリンＧカリウム
2,000単位を筋肉内注射した。基剤及び被検薬は50mgを
paper disk挿入部上位の皮膚に丹念に擦り込んだ（30秒
間）。
対する作用 久木らの方法（久木浩平、渋谷具久、鶴見介登、藤村
一：日本薬理学会雑誌，77，73〜85(1981)）に準じて実
験を行った。すなわち、体重150g〜170gのS.D.系雄性ラ
ットを１群５匹とし、背部をバリカンで除毛した。背部
正中切開をし、両側肩胛部皮下にあらかじめ秤量滅菌し
たpaper disk（直径 8mm, 厚さ 1mm, 重さ30±１mg：東
洋瀘紙）を１個ずつ挿入した後、傷口を縫合した。ま
た、感染防止のために手術終了後ペニシリンＧカリウム
2,000単位を筋肉内注射した。基剤及び被検薬は50mgを
paper disk挿入部上位の皮膚に丹念に擦り込んだ（30秒
間）。
【００２９】なお、ラットが薬物塗布部位を舐めるのを
防止するためプラスチック製の首かせをした。この操作
を１日１回７日間繰り返し、最終塗布の翌日にラットを
エーテル麻酔下で採血後屠殺し、肉芽を注意深く摘出し
た。また、胸腺、脾臓および副腎を摘出し湿重量を測定
した。肉芽は40℃で24時間乾燥後その乾燥重量を秤量し
た。
防止するためプラスチック製の首かせをした。この操作
を１日１回７日間繰り返し、最終塗布の翌日にラットを
エーテル麻酔下で採血後屠殺し、肉芽を注意深く摘出し
た。また、胸腺、脾臓および副腎を摘出し湿重量を測定
した。肉芽は40℃で24時間乾燥後その乾燥重量を秤量し
た。
【００３０】［試験結果］ ・クロトン油による耳浮腫に対する結果 ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２、ＴＬＰのマウスのクロトン油
耳浮腫に対する効果、並びに、吉草酸ベタメタゾン（Ｂ
Ｖ）, 酢酸ヒドロコルチゾン（ＨＡ）および酪酸ヒドロ
コルチゾン（ＨＢ）のマウスのクロトン油耳浮腫に対す
る効果を図１及び表１に示した。
耳浮腫に対する効果、並びに、吉草酸ベタメタゾン（Ｂ
Ｖ）, 酢酸ヒドロコルチゾン（ＨＡ）および酪酸ヒドロ
コルチゾン（ＨＢ）のマウスのクロトン油耳浮腫に対す
る効果を図１及び表１に示した。
【００３１】これらから明らかなように、ＢＶ、ＨＡお
よびＨＢは0.01〜1.0% の範囲で用量依存的な抑制作用
が認められたが、その一方で、ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−
２、ＴＬＰ及びこれらの化合物の母核であるトリアムシ
ノロンアセトニド（ＴＡ）では0.01〜1.0% で用量依存
的な抑制効果が認められた。また、作用強度は、３薬物
ともＴＡより弱かった。更に、３化合物間でほとんど活
性に差は認められなかった。
よびＨＢは0.01〜1.0% の範囲で用量依存的な抑制作用
が認められたが、その一方で、ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−
２、ＴＬＰ及びこれらの化合物の母核であるトリアムシ
ノロンアセトニド（ＴＡ）では0.01〜1.0% で用量依存
的な抑制効果が認められた。また、作用強度は、３薬物
ともＴＡより弱かった。更に、３化合物間でほとんど活
性に差は認められなかった。
【００３２】次に、臨床用量として用いられる0.1%製剤
（母核換算）の結果を図２に示した。この結果から、本
薬物の効果の強さは、臨床用量の比較では３化合物とも
母核であるＴＡよりも弱かったものの、ＢＶとほぼ同等
と認められることが分かる。
（母核換算）の結果を図２に示した。この結果から、本
薬物の効果の強さは、臨床用量の比較では３化合物とも
母核であるＴＡよりも弱かったものの、ＢＶとほぼ同等
と認められることが分かる。
【００３３】
【表１】 ・ペーパーディスク法による肉芽腫増殖に対する結果 paper diskをとりまく肉芽腫増殖に対する作用を表２に
示した。これらに示されているように、ＴＣＰ−１、Ｔ
ＣＰ−２及びＴＬＰでは有意な肉芽腫増殖の抑制作用は
認められなかったが、母核であるＴＡは用量依存的に抑
制作用が認められ、１％製剤で有意な抑制効果が認めら
れた。
示した。これらに示されているように、ＴＣＰ−１、Ｔ
ＣＰ−２及びＴＬＰでは有意な肉芽腫増殖の抑制作用は
認められなかったが、母核であるＴＡは用量依存的に抑
制作用が認められ、１％製剤で有意な抑制効果が認めら
れた。
【００３４】各臓器重量に対する影響を表２に示した。
胸腺、脾臓および副腎重量に対して、ＢＶおよびＴＡは
用量依存的に全ての臓器の萎縮が認められ、特にＴＡの
胸腺の萎縮が顕著で0.1%軟膏で43.3% 、1%軟膏では89.1
% の抑制作用が認められたが、これとは対照的に、ＴＣ
Ｐ−１、ＴＣＰ−２及びＴＬＰでは殆ど臓器重量に影響
は認められなかった。
胸腺、脾臓および副腎重量に対して、ＢＶおよびＴＡは
用量依存的に全ての臓器の萎縮が認められ、特にＴＡの
胸腺の萎縮が顕著で0.1%軟膏で43.3% 、1%軟膏では89.1
% の抑制作用が認められたが、これとは対照的に、ＴＣ
Ｐ−１、ＴＣＰ−２及びＴＬＰでは殆ど臓器重量に影響
は認められなかった。
【００３５】
【表２】
【００３６】
【発明の効果】以上の結果より、本発明に係るトリアム
シノロン誘導体（ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２、及びＴＬ
Ｐ）は、表在性の炎症に対してＢＶとほぼ同等の効力を
有し、全身への影響はほとんど認められなかったことか
ら副作用の少ない安全性の高い外用薬となる可能性が示
唆された。
シノロン誘導体（ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２、及びＴＬ
Ｐ）は、表在性の炎症に対してＢＶとほぼ同等の効力を
有し、全身への影響はほとんど認められなかったことか
ら副作用の少ない安全性の高い外用薬となる可能性が示
唆された。
【図１】ＴＣＰ−１、ＴＣＰ−２、ＴＬＰのマウスのク
ロトン油耳浮腫に対する効果、並びに、吉草酸ベタメタ
ゾン（ＢＶ）, 酢酸ヒドロコルチゾン（ＨＡ）および酪
酸ヒドロコルチゾン（ＨＢ）のマウスのクロトン油耳浮
腫に対する効果を示した図である。
ロトン油耳浮腫に対する効果、並びに、吉草酸ベタメタ
ゾン（ＢＶ）, 酢酸ヒドロコルチゾン（ＨＡ）および酪
酸ヒドロコルチゾン（ＨＢ）のマウスのクロトン油耳浮
腫に対する効果を示した図である。
【図２】臨床用量として用いられる0.1%製剤（母核換
算）の結果を示した図である。
算）の結果を示した図である。
【図３】本発明に係るトリアムシノロン誘導体の合成経
路を示すフローチャートである。
路を示すフローチャートである。
【図４】本発明に係るトリアムシノロン誘導体の合成経
路を示す対応チャートである。
路を示す対応チャートである。
Claims (3)
- 【請求項１】 下式で表されるトリアムシノロン誘導体 【化１】
- 【請求項２】 下式で表されるトリアムシノロン誘導体 【化２】
- 【請求項３】 下式で表されるトリアムシノロン誘導体 【化３】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21130194A JP2749778B2 (ja) | 1994-09-05 | 1994-09-05 | トリアムシノロン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21130194A JP2749778B2 (ja) | 1994-09-05 | 1994-09-05 | トリアムシノロン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0873491A JPH0873491A (ja) | 1996-03-19 |
| JP2749778B2 true JP2749778B2 (ja) | 1998-05-13 |
Family
ID=16603684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21130194A Expired - Lifetime JP2749778B2 (ja) | 1994-09-05 | 1994-09-05 | トリアムシノロン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2749778B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10668167B2 (en) | 2016-06-02 | 2020-06-02 | Abbvie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
| US10772970B2 (en) | 2017-12-01 | 2020-09-15 | Abbvie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005028495A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory glucocorticoids |
| WO2011029547A2 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents |
-
1994
- 1994-09-05 JP JP21130194A patent/JP2749778B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10668167B2 (en) | 2016-06-02 | 2020-06-02 | Abbvie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
| US10772970B2 (en) | 2017-12-01 | 2020-09-15 | Abbvie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0873491A (ja) | 1996-03-19 |
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