JP2004501195A - 神経保護7−β−ヒドロキシステロイド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ニューロンの細胞死に対する保護用の一連の3−ヒドロキシ−7β−ヒドロキシステロイド化合物及び所定のそれらのケトン誘導体に関するものであり、従って、これは、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆ではない認知欠損(CIND)、発作、脳外傷、脊髄損傷及び末梢神経損傷のような、そのような状態又はそのような状態の後遺症の治療及び予防に有用である。また、これらは、認知機能の増強のために有用である。
【0002】
生体内でのデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)の7α−ヒドロキシル化代謝産物の生成は、尿中の7α−ヒドロキシ−DHEAの同定により、1959年から知られている[J J Schneider, M L Lewbart, Recent Progr. Horm. Res. 15 (1959) 201−230; L Starka et al, Clin. Chim. Acta. 7 (1961) 309−316]。その後、3β−ヒドロキシステロイド基質(DHEA及びエピアンドロステロン−EPIAを含む)の大量の7α−ヒドロキシル化は、成人及び胎児の肝臓、精巣、精巣上体、皮膚、乳房組織、前立腺、脂肪間質細胞及び扁桃を含む多数のヒト器官からの組織調製物において報告されている。7位でのDHEAのヒドキシル化は、ラットの肝臓並びに多数のマウス組織及び器官においてもまた証明されている。しかしながら、7β−同等物には、ほとんど又はまったく注目を向けられていなかった。全てのこれらの研究において、7α−ヒドロキシ−DHEAは、はるかに主要な生成代謝産物であった。実際に、Doostzadehら[Steroids 63 (1998) 608−614]は、マウス肝ミクロソームによる7α−ヒドロキシ−DHEAの生成速度が7β−ヒドロキシ−DHEAの生成速度の15倍以上であることを報告した。
【0003】
また、EPIA、DHEA及びプレグネノロンは、ラットの脳でそれらの相当する7α−ヒドロキシ代謝産物へ速やかに及び広範囲に変換することが示されている[J M Guiraud et al, Steroids 34 (1979) 241−248; M Warner et al, Endocrinology 124 (1989) 2699−2706; Y Akwa et al, Biochem. J. 288 (1922) 959−964]。
【0004】
WO97/37664は、神経精神病、免疫性疾患又は内分泌性疾患を治療するために7α−ヒドロキシ置換ステロイドを含む種々の化合物の使用を開示している。これらの化合物が治療のために使用され得るとWO97/37664にて提示された疾患の中では、アルツハイマー病が含まれる。しかしながら、この作用のために提示された機構は、疾患が脳での7α−ヒドロキシ置換ステロイドの欠乏によるものと仮定されている。従って、WO97/37664にて提案された治療は、失った化合物と置き換わるための7α−ヒドロキシ置換ステロイドの投与により、この欠乏を修正する。従って、WO97/37664に記載された手段は、更なるニューロン損傷を予防することにより状態を予防すること又は状態の悪化を予防することというよりはむしろ現存の状態を治療する。それゆえに、WO97/37664は、神経保護効果を記載していない。また、活性剤は7α化合物であり、7β化合物が仮に存在するときには不活性であるという確信を前提としている。
【0005】
また、WO94/20111は、内皮細胞に対する好中球の付着により生じる組織生存能力の欠失の予防用又は減少用の多数のDHEA誘導体の使用を開示する。しかしながら、これは、本発明により治療される疾患が引き起こされる機構ではない。
【0006】
WO97/37664に開示された化合物の7β−ヒドロキシアナログは、生体内で作られることが知られているが、それらは、95%以上の7α異性体に対して、5%下記の量で作られている。更に、それらの相当する7β−ヒドロキシ誘導体への3−ヒドロキシステロイドの変換に寄与する酵素系は特徴付けされていない。全てのこれらの理由のため、上記に要約された研究にかんがみて、一般的予想は7β−異性体が不活性であるという論文から明らかである。結果として、上記に要約された文献から明らかであるように、かなり多くの文献で、7β化合物の生物学的活性の可能性が実施されている研究はない。
【0007】
この予想に反して、我々は、驚くことに、7β−ヒドロキシ−置換ステロイドが生物学的活性を有し、またこの活性が7α−ヒドロキシ−置換ステロイドについてのWO97/37664に記載されるような活性ではないことを見出している。それどころか、それは、WO99/31049において別の化合物ではあるが、以前から証明されるような神経保護活性である。
【0008】
長期化低酸素症及び虚血のような事態は、低血糖症に関連しているかもしれないし、しないかもしれないが、さまざまな程度のニューロン損傷に遭遇する。
【0009】
虚血は典型的に心臓発作の間に生じるが、それらの時間で受ける損傷は心臓組織に実質的に限定され、所定の治療が展開される。本発明について、我々は、患者の発作により生じるような又は頭部損傷の結果によるような脳での短期間及びより長時間の双方の虚血の結果、また同様に観察された脳の退化的変化に虚血の慢性的な閾値下レベル及び/又はエネルギー供給の損傷が寄与するかもしれない老化におけるゆっくり進行する神経変性疾病にも関心がある。虚血の重篤さは、発作又は損傷の性質に依存するが、常に、脳損傷があり、これは本発明が対面する問題である。
【0010】
種々の神経保護剤は、脳損傷の問題を軽減するために試みる当業界で知られているが、現今知られているそれらの全てが有害な副作用に関連する傾向にある。例えば、MK801(マレイン酸ジゾシルピン)は、全くの単分子であり、虚血患者へあるレベルの神経保護をもたらすことが知られている。しかしながら、MK801はまた、「警戒精神作用効果(alarming psychotropic effects)」(Martindale)、並びに不都合な運動性効果にも関連している。神経保護効果は、Brain Research 755(1997)36−46(Pringle, A.K. et al)に詳述され、これは援用され本明細書に組み込まれる。同一著者はまた、早期の論文でコノトキシン(conotoxin)の神経保護効果を記載しているが、この化合物の神経保護効果にもかかわらず、生体内にて有害な副作用が観察されている。
【0011】
従って、本発明は、3−ヒドロキシ−7β−ヒドロキシステロイド又は3−オキシ−7β−ヒドロキシステロイドとそれらの医薬用許容可能なエステルとの、ニューロン損傷に対する保護用薬剤の製造のための使用にある。
【0012】
本発明にとって特に重要な特定クラスの7β−ヒドロキシステロイドは、3β,7β−ジヒドロキシステロイド及びそれらの医薬用許容可能なエステルである。
好ましいエステルは、カルボン酸エステルである。
【0013】
任意に置換された3β,7β−ジヒドロキシステロイド及びそれらの医薬用許容可能なエステル並びに本発明で使用されてもよいそれらの他の誘導体の例は、式(I)のこれらの化合物:
並びにそれらの医薬用許容可能な塩及びエステルである。
【0014】
【化4】
【0015】
式中、R1及びR2は、互いに同一又は異なり、それぞれ、水素原子、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、2〜6の炭素原子を有するアルケニル基、2〜6の炭素原子を有するアルキニル基、6〜10の炭素原子を有するアリール基、ホルミル基、2〜7の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、3〜7の炭素原子を有するアルケニルカルボニル基、3〜7の炭素原子を有するアルキニルカルボニル基、7〜11の炭素原子を有するアリールカルボニル基、8〜15の炭素原子を有するアラルキルカルボニル基、9〜15の炭素原子を有するアラルケニルカルボニル基、又は下記に定義されるような複素環式カルボニル基を表す;
【0016】
Ra及びRbの一方は、式−Rcの基、好ましくはβ配置のものを表し、他方は水素原子を表し、又はRa及びRbは合わせてオキソ基を表す;
【0017】
Rcは、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリールカルボニル基(ここで、アリール部分は、6〜10環炭素原子を有する芳香族炭素環基である)、下記に定義されるような複素環式カルボニル基、又は式−OR4の基(式中R4は、上記R1及びR2で定義された基及び原子の何れか一つを表す)を表す;
環A、
【0018】
【化5】
【0019】
は、ベンゼン又はシクロヘキサン環である;
【0020】
環Aがシクロヘキサン環であるとき、環Bの点線は炭素−炭素単又は二重結合を表し、nは1である;又は環Aがベンゼン環であるとき、環Bの点線は炭素−炭素単結合を表し、nは0である;
【0021】
前記複素環式カルボニル基は、式R3−COの基であり、式中R3は3〜7環原子を有する複素環基を表し、それらの1〜3は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子であり、少なくとも1つある単数又は複数の残りの原子は炭素原子である;
【0022】
前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基;並びに前記アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル及びアルキニルカルボニル基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、非置換又は少なくとも1つの下記の置換基ψを有する:
【0023】
置換基ψ:ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、アミノ基、1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基(ここで各アルキル基は1〜6の炭素原子を有する)、カルバモイル基、ニトロ基、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6の炭素原子を有するアルキルチオ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、及び6〜10の炭素原子を有する非置換アリール基;
【0024】
前記アリール基、前記複素環基、並びに前記アリールカルボニル基及び前記アラルキルカルボニル基のアリール部分は、非置換又は少なくとも1つの下記の置換基ξを有する:
【0025】
置換基ξ;何れかの置換基ψ、及び1〜6の炭素原子を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、並びに1〜6の炭素原子を有するハロアルキル基。
【0026】
より好ましくは、式(I)の化合物において:
R1及びR2は、互いに同一又は異なり、それぞれ、水素原子、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、任意に置換されたフェニル基、ホルミル基、2〜5の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、7〜11の炭素原子を有するアリールカルボニル基、8〜15の炭素原子を有するアラルキルカルボニル基、又は下記に定義されるような複素環式カルボニル基;
【0027】
Ra及びRbの一方は、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基又は式−OR4の基(式中R4は、β配置での、上記R1及びR2で定義された基及び原子の何れか一つを表す)を表し、他方は水素原子を表し、又はRa及びRbは合わせてオキソ基を表す;
【0028】
前記複素環式カルボニル基は、式R3−COの基であり、式中R3は3〜7環原子を有する複素環基を表し、それらの1〜3は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子であり、少なくとも1つある単数又は複数の残りの原子は炭素原子である。
【0029】
本発明で使用されてもよい3−オキソ−7β−ヒドロキシステロイドの例は、式(II)のそれらの化合物である:
【0030】
【化6】
【0031】
式中Ra、Rb及びR2は、上記の定義と同様であり、好ましくは合わせてオキソ基を表す。
【0032】
本発明の化合物では、式中R1、R2、R4又は置換基ξがアルキル基である場合に、これは1〜6の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基でよく、例示には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1−エチルプロピル、2−エチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3−エチルブチル、t−ヘキシル及び1,1−ジメチルペンチル基が挙げられ、1〜4の炭素原子を有するそれらの基が好ましく、メチル及びエチル基が最も好ましい。
【0033】
式中R1、R2又はR4がアルケニル基を表す場合に、これは2〜6の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基でよく、例示には、ビニル、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、メタリル、1−、2−、3−ブテニル、イソブテニル、1−、2−、3−、4−ペンテニル及び1−、2−、3−、4−、5−ヘキセニル基が挙げられ、2〜4の炭素原子を有するそれらのアルケニル基が好ましく、ビニル及びアリル基が最も好ましい。
【0034】
式中R1、R2又はR4がアルキニル基を表す場合に、これは2〜6の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基でよく、例示には、エチニル、1−、2−プロピニル、1−、2−、3−ブチニル、イソブチニル、1−、2−、3−、4−ペンチニル及び1−、2−、3−、4−、5−ヘキシニル基が挙げられ、2〜4の炭素原子を有するそれらのアルキニル基が好ましい。
【0035】
式中R1、R2、R4又は置換基ψがアリール基を表す場合に、これは6〜10の炭素原子を有する芳香族炭素環基である。そのような基の例示には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル及びインデニル基が挙げられ、これらのフェニル基のものが好ましい。置換基αの場合以外は、これらの基は置換又は非置換されてよい。その基が置換される場合に、置換基の数は、置換可能な位置の数のみに制限されるが、或いは立体拘束による場合もあり得る。従って、フェニル基の場合には、置換基の最大数は5であり、ナフチル基の場合には、置換基の最大数は7などである。しかしながら、置換基の好ましい数は1〜3であり、置換基は後述のものと同様である。
【0036】
式中R1、R2又はR4がアルキルカルボニル基を表す場合に、これはアルカノイル基であり、これは2〜7の炭素原子(すなわち、アルキル部分において1〜6の炭素原子)を有する直鎖又は分岐鎖基でよく、例示には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル及びヘプタノイル基が挙げられ、2〜5の炭素原子を有するそれらの基が好ましく、アセチル及びプロピオニル基が最も好ましい。この基のアルキル部分は置換及び非置換されてよく、置換されるならば、置換基は置換基αから選択される。そのような置換基の例示には、アラニル、β−アラニル、フェニルアラニル、アスパラギニル、システイニル、グリコロイル、グリシル、メチオニル、オルニチル、グリセロイル、トロポイル、グルタミニル、グルタミル、ホモシステイニル、セリル、ホモセリル、トレオニル、ラクトイル、ロイシル、イソロイシル、ノルロイシル、リシル、バリル、ノルバリル及びサルコシル基が挙げられる。
【0037】
式中R1、R2又はR4がアルケニルカルボニル基を表す場合に、これは3〜7の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニルカルボニル基でよく、例示には、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、3−ブテノイル、ペンテノイル及びヘキセノイル基が挙げられ、3〜5の炭素原子を有するそれらのアルケニルカルボニル基が好ましく、アクリロイル及びメタクリロイル基が最も好ましい。
【0038】
式中R1、R2又はR4がアルキニルカルボニル基を表す場合に、これは3〜7の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニルカルボニル基でよく、例示には、プロピオロイル、3−ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル及びヘキシニルカルボニル基が挙げられ、3〜5の炭素原子を有するそれらのアルキニルカルボニル基が好ましい。
【0039】
式中Rc、R1、R2又はR4がアリールカルボニル基を表す場合に、これのアリール部分は上記で定義及び例示された何れかのアリール基でよい。好ましいアリールカルボニル基は、ベンゾイル、o−、m−又はp−トルオイル、o−、m−又はp−アニソイル、o−、m−又はp−ヒドロキシベンゾイル、ピクリル、ガロイル、プロトカテクオイル、バニロイル、ベラトロイル、アントラニロイル、1−ナフトイル及び2−ナフトイル基が挙げられる。
【0040】
R1、R2又はR4がアラルキルカルボニル又はアラルケニルカルボニル基を表す場合に、アリール及び、アルキル又はアルケニル基であり得る場合には、上記に定義及び例示されたそれらの基の何れかでよい。そのような基の特定の例示には、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル、ベンジロイル、チロシル、アトロポイル、ヒドラアトロポイル及びシンナモイル基が挙げられる。
【0041】
Rc、R1、R2又はR4が複素環式カルボニル基を表す場合に、これは式R3−CO−の基であり、式中R3は3〜7の環原子を有する複素環基を表し、これらの1〜3は、窒素、酸素又は硫黄原子であり、残りは炭素原子である。少なくとも1つの環原子は炭素原子であるべきである。3つのヘテロ原子がある場合に、少なくとも1つは窒素原子であることが好ましい。そのような基の例示には、2−及び3−フロイル、2−及び3−テノイル、2−ピリジンカルボニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、プロリル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニル及びモルホリノカルボニル基が挙げられる。
【0042】
Rcがアルカノイル基を表す場合に、これは1〜6の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基でよく、例示には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル及びヘプタノイル基が挙げられ、2〜5の炭素原子を有するそれらの基が好ましく、アセチル及びプロピオニル基がより好ましく、アセチル基が最も好ましい。
【0043】
置換基ψ又は置換基ξが1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ基である場合に、アルキル部分は上記に定義及び例示されたアルキル基の何れかでよい。そのようなアルキルアミノ基の好ましい例示は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ及びイソヘキシルアミノ基が挙げられ、1〜4の炭素原子を有するそれらの基が好ましく、メチルアミノ及びエチルアミノ基が最も好ましい。
【0044】
置換基ψ又は置換基ψがジアルキルアミノ基である場合に、各アルキル部分は1〜6の炭素原子を有し、2つのアルキル基は互いに同一又は異なってもよい。アルキル基は上記に定義及び例示されたアルキル基の何れかでよい。そのようなジアルキルアミノ基の好ましい例示は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−t−ブチルアミノ、メチルペンチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、及びジヘキシルアミノ基が挙げられ、各アルキル基において1〜4の炭素原子を有するそれらの基が好ましく、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ基が最も好ましい。
【0045】
置換基ψ又は置換基ξがアルコキシ基である場合に、これは1〜6の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシ基でよく、例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ、イソペンチロキシ、ネオペンチロキシ、t−ペンチロキシ、ヘキシロキシ、及びイソヘキシロキシ基が挙げられ、1〜4の炭素原子を有するそれらの基が好ましく、メトキシ及びエトキシ基が最も好ましい。
【0046】
置換基ψ又は置換基ζが1〜6の炭素原子を有するアルキルチオ基である場合に、アルキル部分は上記に定義及び例示されたアルキル基の何れかでよい。そのようなアルキルチオ基の好ましい例示は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、t−ペンチルチオ、ヘキシルチオ及びイソヘキシルチオ基が挙げられ、1〜4の炭素原子を有するそれらの基が好ましく、メチルチオ及びエチルチオ基が最も好ましい。
【0047】
置換基ψ又は置換基ξがアルコキシカルボニル基である場合に、これは2〜7の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル基でよく、例示には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、イソペンチロキシカルボニル、ネオペンチロキシカルボニル、t−ペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル、及びイソヘキシロキシカルボニル基が挙げられ、1〜4の炭素原子を有するそれらの基が好ましく、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニル基が最も好ましい。
【0048】
置換基ξが1〜6の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基である場合に、アルキル部分は上記に定義及び例示されたアルキル基の何れかでよい。そのようなヒドロキシアルキル基の好ましい例示は、ヒドロキシメチル、1−及び2−ヒドロキシメチル、1−、2−及び3−ヒドロキシプロピル、1,2−ジヒドロキシエチル、1,2,3−トリヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロキシペンチル及び6−ヒドロキシヘキシル基が挙げられる。
【0049】
置換基ξが1〜6、好ましくは1〜4の炭素原子を有するハロアルキル基である場合に、アルキル部分は上記に定義及び例示されたのと同様でよく、ハロゲン原子は、好ましくは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素である。そのような基の例示は、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−ブロモエチル、2−ヨードエチル、2,2−ジブロモエチル、2,2,2−トリブロモエチル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピル、4−ブロモブチル、4−フルオロブチル、5−フルオロペンチル及び6−フルオロヘキシル基が挙げられる。
【0050】
式−ORの基を含む化合物の場合に(式中Rは、R1などに関する上記に定義された何れかの基及び原子である)、活性種は遊離ヒドロキシ基を含む化合物が適当であることは認識されるであろう。従って、生体内でヒドロキシ基に変換され得る如何なる基もヒドロキシ基の代わりに使用されてもよい。
【0051】
本発明の化合物の特定の例示には、下記が挙げられる:
【0052】
【化7】
【0053】
【化8】
【0054】
【化9】
【0055】
更に、下記の7α−ヒドロキシ化合物は、同様機構の活性であると考えられる。
【0056】
【化10】
【0057】
我々は、これらの化合物が、発作、脳外傷及びクモ膜下出血により引き起され得るような脳虚血、又は心臓バイパス外科手術などの間に起こる事態により生じる急性及び慢性のニューロン損傷に対して保護するために使用できることを、驚いたことに発見した。
【0058】
本発明の化合物は、もとのステロイドから開始する本来よく知られている種々の方法により製造してよい。例えば、上記に引用された文献に記載された方法により製造してもよく、これは7β及び対応する7α化合物の混合物を提供し、これらを次によく知られた技術により分離してもよい。
【0059】
例示として、7β−ヒドロキシEPIAは、従来の方法を使用して、3β−ヒドロキシ基及び17−ケトン基の保護後に、アリル酸化によりDHEAから得られてもよい。次に、生成物は可溶性金属化合物触媒(例えば水素化ナトリウム)で還元され、3β−ヒドロキシ及び17−ケトン基は脱保護される。次に、7α−ヒドロキシ及び7β−ヒドロキシエピマーは、従来の手法、例えばカラムクロマトグラフィにより分離されてもよく、7β−ヒドロキシEPIAは純粋に結晶化させてもよい。
【0060】
別の合成方法は下記の反応スキームにて示される:
【0061】
【化11】
【0062】
上記の式において、TBDMSOはt−ブチルジメチルシリルオキシを表し、Acはアセチルを表す。
【0063】
上記の反応機構の第一ステップにおいて、式(III)の化合物のエストロンは、従来の手法においてt−ブチルジメチルシリルオキシ基により保護されて、式(IV)の保護ずみ化合物を提供する。次に、これは酸触媒(例えばp−トルエンスルホン酸)の存在下でエチレングリコールと反応させて、17位にてケト基を保護し、式(V)の化合物を提供する。次に、ヒドロキシ基は、この後の実施例3において説明されるように6位にて導入されて、式(VI)の化合物を提供してもよく、次に、これは脱水されて、式(VII)の化合物を提供する。これはエポキシ化されて、式(VIII)の化合物を提供し、次に、これは還元されて、7α−ヒドロキシ基を有する式(IX)の化合物になる。t−ブチルジメチルシリル保護基は除去されて、式(X)の化合物を提供し、これは触媒量の酸と共に加熱されて、7α−ヒドロキシ−エストロン(XI)を提供する。これは例えばクロム酸/硫酸を使用して酸化されて、7−ケト−エストロン(XII)を提供し、次に、これは無水酢酸と反応させて、式(XIII)の化合物を提供する。この化合物は、例えばパラジウム触媒の存在下で水素を使用して水素化され、式(XIV)の化合物を提供し、最終的にアセチル基は除去されて、本発明の化合物の7β−ヒドロキシ−エストロン(XV)を提供する。所望の場合には、これは還元されてもよく、本発明の化合物の7β−ヒドロキシ−エストラジオール(XVI)もまた提供する。
【0064】
本発明のその他の7β−ヒドロキシ化合物は同様の方法において製造されてもよく、例えば、下記の反応スキームにより説明されるように製造されてもよい:
【0065】
【化12】
【0066】
この反応スキームにおいて、DHEA(XVII)はアセチル化されて、対応する式(XVIII)のアセテートを提供し、次に、これはエチレングルコールと反応させて、式(XIX)のケタールを提供する。次に、ケタール(XIX)は実施例16に記載されたように酸化されて、対応する7−ケト化合物(XX)を提供し、次に、これは脱アセチル化させて、式(XXI)の化合物を提供する。これは還元されて、式(XXII)の7−ヒドロキシ−17−ケタール−EPIAを提供し、次に、これは酸と反応させてケタール基を除去して、7−ヒドロキシ−EPIAを提供し、最終的にこれはクロマトグラフィにより7β−及び7α−異性体に分離させて、7α−ヒドロキシ−EPIA(XXIV)及び7β−ヒドロキシ−EPIA(XXV)を提供する。
【0067】
本発明の化合物は、患者が虚血発症、特に発作又は頭部損傷の危険があると疑われた場合に、患者に適用してもよい。そのような予防薬の適用は極めて有用であり得る。しかしながら、それはまた、たとえ虚血発症後に適用されても、本発明の化合物が有用な活性を有することは実証されているが、ニューロンの変性をできる限り避けるために、できるだけ早く化合物を投与することが好ましいことは認識されるであろう。幾つかの状況では、特に患者が虚血発症の危険にまだある場合に、繰返し用量を投与することが望ましいかもしれない。
【0068】
投与の適当な方法は、できる限り望ましい結果に到達するために、一般に注入による方法である。従って、静脈内注入が特に好ましいが、幾つかの状況では、好ましくは化合物を脳脊髄液に直接的に投与してもよい。
【0069】
本発明の化合物の用量は、患者の年齢、体重及び全身状態、並びに投与の形式、頻度及び経路を含む多数の要因に依存して変わるであろう。しかしながら、0.01〜50mg/kg体重の用量が一般に好ましく、0.05〜20mg/kg体重がより好ましい。これは単用量又は分割量で投与してもよい。
【0070】
本発明は、下記の非限定の実施例により更に説明され、これらの実施例1〜20は本発明の化合物の製造を説明し、実施例21及び22はそれらの活性を説明する。実施例1〜20において、ローマ数字は上記に示された反応スキームの式を引用する。
【0071】
(実施例1)
3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(IV)
4.25gのt−ブチルジメチルシリルクロライド(28.2mmol、3当量)を、100ml三首フラスコ中の2.54gのエストロン(III)(9.41mmol、1当量)及び3.84gのイミダゾール(56.5mmol、6当量)を含む50mlのジメチルホルムアミド(DMF)溶液に添加した。次に、混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩放置した。10%w/v炭酸カリウム水溶液を反応液に添加し、次に、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、乾燥状態まで蒸発させた。3.76gの3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン2(9.41mmol、100%)を得た。
【0072】
(実施例2)
17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(V)
3gの3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(IV)(7.50mmol)、3mlのエチレングルコール及び触媒量のp−トルエンスルホン酸を含む60mlのトルエン溶液を加熱して、24時間、ディーンスターク装置を使用したスチーム蒸留により還流した。次に、反応液を50mlの10%w/v炭酸カリウム水溶液へ注ぎ入れた。有機相をデカントした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をあわせて、乾燥状態まで蒸発させた。3.16gの17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(V)(7.12mmol、95%)を得た。
【0073】
(実施例3)
6α−ヒドロキシ−17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(VI)
1リットル三首フラスコに、100mlの無水テトラヒドロフラン(THF)溶液を窒素フラッシングにより脱ガスして、−80℃に冷却した。ジイソプロピルアミン(20ml、143.30mmol)を反応液に添加した。シクロヘキサン中の15%w/vブチルリチウム溶液(89.9ml、143.30mmol)を反応液に滴下させた。10分後に、17.5gのカリウムt−ブチラートを含む100mlの無水THF溶液(好ましくは脱ガスして)を反応液に滴下した。更に15分後に、12.27gの17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(V)(27.63mmol)を含む50mlの無水THF溶液(好ましくは脱ガスして)を反応液に滴下した。反応混合物を−80℃で2時間放置した。この時間の最後に、48mlのトリメチルボレート(429.90mmol)を−80℃で反応液に滴下し、これを0℃で1時間放置した。次に、100mlの30%v/v過酸化水素水溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間放置し、次に、500mlの水を添加した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機相を10%w/vチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2/酢酸エチル:シクロヘキサン1/9、次に2/8)により精製した。6.35gの6α−ヒドロキシ−17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン4(13.81mmol、50%)を得た。
【0074】
(実施例4)
17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−6−デヒドロエストロン(VII)
1.54gの6α−ヒドロキシ−17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(VI)(3.35mmol)、4mlのエチレングリコール及び触媒量のp−トルエンスルホン酸を含む40mlのトルエン溶液を加熱して、24時間、ディーンスターク装置を使用したスチーム蒸留により還流した。次に、反応液を50mlの10%w/v炭酸カリウム水溶液へ注ぎ入れた。有機相をデカントした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をあわせて、乾燥状態まで蒸発させた。1.48gの17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−6−デヒドロエストロン(VII)(3.35mmol、100%)を得た。
【0075】
(実施例5)
17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−6α,7α−エポキシエストロン(VIII)
1.16gのm−クロロ安息香酸(55%、3.69mmol、1.1当量)を含む20mlのジクロロメタン溶液を、1.85gの17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−6−デヒドロエストロン(VII)(3.36mmol、1当量)を含む20mlのジクロロメタン溶液に0℃で滴下した。反応液を2時間後に、10%w/v炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2/酢酸エチル:シクロヘキサン1/9)により精製した。769mgの17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−6α,7α−エポキシエストロン6(1.68mmol、50%)を得た。
【0076】
(実施例6)
7α−ヒドロキシ−17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(IX)
200mgの水素化アルミニウムリチウム(5.40mmol、2当量)を、1.13gの17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−6α,7α−エポキシエストロン6(2.60mmol、1当量)を含む50mlの無水THF溶液に添加した。反応液を加熱し、2時間還流した後、冷却し、氷に注ぎ入れ、セリテ(Celite、登録商標)フィルターエイドを通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2/酢酸エチル:シクロヘキサン1/9)により精製した。837mgの7α−ヒドロキシ−17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(IX)(1.82mmol、70%)を得た。
【0077】
(実施例7)
7α−ヒドロキシ−17−ケタール−エストロン(X)
1.5gのテトラブチルアンモニウムクロライド(4.78mmol、1.10当量)を含む20mlのTHF溶液を、2gの7α−ヒドロキシ−17−ケタール−3−t−ブチルジメチルシリル−エストロン(IX)(4.35mmol、1当量)を含む50mlのTHF溶液に室温で添加した。反応液を70mlの10%w/v炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥状態まで蒸発させた。1.39gの7α−ヒドロキシ−17−ケタール−エストロン(X)(4.22mmol、97%)を得た。
【0078】
(実施例8)
7α−ヒドロキシ−エストロン(XI)
1mlの水、1.0gの7α−ヒドロキシ−17−ケタール−エストロン(X)(3.03mmol)及び触媒量のp−トルエンスルホン酸を含む50mlのアセトン溶液を加熱して、2時間還流した。次に、反応液を70mlの10%w/v炭酸ナトリウムへ水溶液に注ぎ入れた。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥状態まで蒸発させた。酢酸エチルから再結晶化した814mgの7α−ヒドロキシ−エストロン(XI)(2.85mmol、94%)を得た。
【0079】
(実施例9)
7−ケトエストロン(XII)
硫酸中8Nクロム酸溶液を、300mgの7α−ヒドロキシ−エストロン(XI)(1.05mmol)を含む0℃に冷却された40mlのアセトン溶液に、黄色に残存するまで滴下した。反応液を50mlの水に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2/酢酸エチル:シクロヘキサン3/7)により精製した。200mgの7−ケト−エストロン10(0.70mmol、67%)を得た。
【0080】
(実施例10)
7−ヒドロキシ−6−デヒドロエストロン3,7−ジアセテート(XIII)
5gの無水酢酸ナトリウム及び1gの7−ケト−エストロン(XII)(3.52mmol)を含む10mlの無水酢酸溶液を、加熱して1時間還流した。次に、反応液を冷却した後、水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2/酢酸エチル:シクロヘキサン1/9)により精製した。1.25gの7−ヒドロキシ−6−デヒドロエストロン−3,7−ジアセテート(XIII)(3.41mmol、97%)を得た。
【0081】
(実施例11)
7−ヒドロキシエストロン3,7−ジアセテート(XIV)
1.0gの7−ヒドロキシ−6−デヒドロエストロン3,7−ジアセテート(XIII)(2.72mmol)を含む80mlの氷酢酸溶液を、1barの水素圧下で木炭触媒上の200mgの10%パラジウムで水素化した。反応液を2時間後に濾過して、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2/酢酸エチル:シクロヘキサン1/9)により精製した。855mgの7−ヒドロキシエストロン3,7−ジアセテート(XIV)(2.31mmol、85%)を得た。
【0082】
(実施例12)
7β−ヒドロキシエストロン(XV)
1%の水酸化カリウム及び1gの7−ヒドロキシエストロン3,7−ジアセテート12(2.70mmol)を含む50mlのメタノール溶液を加熱して、2時間還流した。次に、反応液を冷却し、中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥状態まで蒸発させた。メタノールから再結晶化した695mgの7β−ヒドロキシエストロン(XV)(2.43mmol、90%)を得た。
【0083】
(実施例13)
7β−ヒドロキシエストラジオール(XVI)
264mgの水素化ホウ素ナトリウムを、1.0gの7β−ヒドロキシエストロン13(3.50mmol)を含む50mlのメタノール溶液に添加した。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥状態まで蒸発させた。メタノールから再結晶化した917mgの7β−ヒドロキシエストラジオール14(3.18mmol、91%)を得た。
【0084】
(実施例14)
DHEA−3−アセテート(XVIII)
10gのDHEA(XVII)(34.72mmol)を含む50mlのピリジン及び50mlの無水酢酸の溶液を加熱して、4時間還流した。反応液を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。エタノールから再結晶化した11.0gのDHEA−3−アセテート(XVIII)(33.33mmol、96%)を得た。
【0085】
(実施例15)
17−ケタール−DHEA−3−アセテート(XIX)
5gのDHEA−3−アセテート(XVIII)(15.15mmol)、5mlのエチレングルコール及び触媒量のp−トルエンスルホン酸を含む100mlのトルエン溶液を加熱して、24時間、ディーンスターク装置を使用したスチーム蒸留により還流した。次に、反応液を100mlの10%w/v炭酸カリウム水溶液へ注ぎ入れた。有機相をデカントした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をあわせて、乾燥状態まで蒸発させた。エタノールから再結晶化した5.10gの17−ケタール−3−DHEA−アセテート(XIX)(13.64mmol、90%)を得た。
【0086】
(実施例16)
7−ケト−17−ケタール−DHEA−3−アセテート(XX)
5gの17−ケタール−DHEA−3−アセテート(XIX)(13.37mmol)及び触媒量のベンガルローズ(Bengal Rose)を含む70mlのピリジン溶液を、酸素分散による中圧水銀蒸気灯を用いて照射した。触媒量の酢酸銅を24時間後に反応液に添加した。反応液を、24時間後に乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2/酢酸エチル:シクロヘキサン3/7)により精製した。3.11gの7−ケト−17−ケタール−DHEA−3−アセテート(XX)(8.02mmol、60%)を得た。
【0087】
(実施例17)
7−ケト−17−ケタール−DHEA(XXI)
1%の水酸化カリウム及び1gの7−ケト−17−ケタール−DHEA−3−アセテート(XX)(2.58mmol)を含む50mlのメタノール溶液を、加熱して2時間還流した。次に、反応液を冷却し、中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥状態まで蒸発させた。メタノールから再結晶化した802mgの7−ケト−17−ケタール−DHEA5(2.32mmol、90%)を得た。
【0088】
(実施例18)
7−ヒドロキシ−17−ケタール−EPIA(XXII)
10gの7−ケト−17−ケタール−DHEA(XXI)(28.90mmol)を、−33℃で、2.65gのナトリウムを含む液体アンモニア溶液に添加した。4時間後、塩化アンモニウムを青色が消えるまで添加した。次に、2.65gのナトリウムを添加した。4時間後、塩化アンモニウムを青色が消えるまで再度添加した。水を添加し、アンモニアを蒸発させた。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥状態まで蒸発させた。6.07gの7−ヒドロキシ−17−ケタール−EPIA(XXII)(17.34mmol、60%)を得た。
【0089】
(実施例19)
7−ヒドロキシ−EPIA(XXIII)
5mlの水、10gの7−ヒドロキシ−17−ケタール−EPIA(XXII)(28.57mmol、50%)及び触媒量のパラトルエンスルホン酸を含む100mlのアセトン溶液を加熱して、4時間還流した。反応液を冷却し、100mlの10%w/v炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2/酢酸エチル)により精製した。5.24gの7−ヒドロキシ−EPIA(XXIII)(17.14mmol、60%)を得た。
【0090】
(実施例20)
7α−ヒドロキシ−EPIA(XXIV)及び7β−ヒドロキシ−EPIA(XXV)
比率65/35の7α及び7βエピマーを含む7−ヒドロキシ−EPIA(XXIII)(5g)をフラッシュクロマトグラフィ(Al2O3/CHCl3)により精製した。7β−ヒドロキシ−EPIA(XXV)(2.5g)を最初に得て、その後に7α−ヒドロキシ−EPIA(XXIV)(1.34g)を得た。7β−ヒドロキシ−EPIA(XXV)及び7α−ヒドロキシ−EPIA(XXIV)を酢酸エチルから再結晶化させた。
【0091】
(実施例21)
低酸素症のニューロン損傷の研究用プロトコル
器官系海馬薄片培養物を、下記のように改変されたPingleらの基本方法(1996、1997)を用いて調製した。
【0092】
ウィスター幼ラット(8−11日齢)を断頭し、海馬を直ぐに4.5mg/mlグルコース補充氷冷ゲイ平衡塩溶液の中で解剖した。薄片を分けて、Millicell CMカルチャーインサート(4ウェル毎)上に置き、14日間37℃/5%CO2で維持した。維持培地は、25%熱不活性化ウマ血清、25%ハンクス平衡塩溶液(HBSS)並びに1mMグルタミン及び4.5mg/mlグルコース補充添加アール塩を含む50%最小必須培地(MEM)からなる。培地は3−4日毎に取り替えた。
【0093】
実験的低酸素症の既述(Pringleら、1996;1997)のように行なった。簡単に言えば、培養物を、5μg/mlの蛍光除外染料プロピジウムヨウ化物(PI)を含む無血清培地(SFM−75%MEM、1mMグルタミン及び4.5mg/mlグルコース補充25%HBSS)へ移した。培養物を、画像化の前の60分間、SFM中で平衡化にさせた。PI蛍光を、ローダミンフィルターセットを備えたライカ倒立顕微鏡を用いて検出した。PI蛍光がこの段階で検出された培養物はいずれも更なる研究から外した。低酸素症を、95%N2/5%CO2で飽和されていたSFM(+PI)へ培養物を移すことにより誘導した。次に、密閉する前の10分間、10L/分にて気体を通して連続的に吹込むことにより、雰囲気が95%N2/5%CO2で飽和された気密チャンバー中で培養プレート(ふた無し)を密閉し、170分間インキュベーターで培養した(低酸素症の合計時間は、これによって180分間であった)。低酸素症期の終わりにて、培養物を、PIを含む酸素正常状態のSFMへ戻し、24時間インキュベーターで再び培養した。
【0094】
ニューロン損傷を、アップル IIsi コンピュータで実行するNIHイメージ1.60又はマッキントッシュG4/400で実行するOpenLab 2.1 (改良版)のいずれかを用いて既述(Pringleら、1996;1997)のように調べた。画像をモノクロカメラを用いてとらえて、オフライン分析用の光ディスクに保存した。光透過画像(Light transmission image)を薬剤の添加前にとらえ、PI蛍光画像を24時間の低酸素症後回復期の終わりにて録画した。CA1細胞層の領域を透過画像から決定した。CA1におけるPI蛍光の領域をNIHイメージ1.60又はOpenLab中の密度スライス機能を用いて測定し、ニューロン損傷をPI蛍光が上記バックグラウンドとして検出されたCA1のパーセントとして表した。
【0095】
ステロイド化合物は、エタノール中で当初の1mg/ml溶液を作り、更にSFMで希釈することにより調製された。化合物は、低酸素症の前45分間、低酸素症の発生の間、及び低酸素症後回復期の間に、培養物に添加された。コントロール実験は、賦形剤のみで処理された培養物からなる。
【0096】
結果
実験1:
初めの実験は、7αOH−EPIA及び7βOH−EPIAが100nMの高濃度で神経保護性であるか否かを決定するために行なわれた。低酸素症は、CA1の25.5±6.4%において損傷を生じた。この損傷は、低酸素症の前、その間及びその後に存在するときに、7αOH−EPIA及び7βOH−EPIAの両方により顕著に減少した(表I参照のこと)。
【0097】
【表1】
【0098】
実験2:
7OH−EPIAのα−及びβ異性体の両方が神経保護性であることと決定されたので、我々はこの効果の濃度依存性を調べた。コントロール低酸素症は、CA1の31.9±4.7%にニューロン損傷を生じた。下記の表IIに示されるように、7βOH−EPIAは、10nM及び100nMで顕著に神経保護性であったが、濃度を1nMに下げた場合には活性を失っていた。
【0099】
【表2】
【0100】
実験3:
7βOH−EPIAの神経保護活性が観察されて、我々は次に7βOH−DHEAが神経保護性であるか否かを調べた。低酸素症の前、その間及びその後に、培養物を100nMの7βOH−DHEA又は賦形剤と共にインキュベートした。低酸素症はCA1の29.0±6.2%において損傷を生じた。下記の表IIIに示されるように、7βOH−DHEAで処理された培養物では、大きく、顕著なニューロン損傷の減少が観察された。
【0101】
【表3】
【0102】
(実施例22)
ラットにおける全体脳虚血(4血管閉塞)
脳虚血を、オスのウィスターラット(250〜280g)の4つの血管閉塞(4VO)により誘導した。両方の椎骨動脈をペントバルビタール麻酔(60mg/kg、腹膜内)中で電気焼灼により閉塞した。その動物を、水は自由に飲ませたが、食物は自由に食べさせずに、24時間で回復させた。翌日、頸動脈を30%酸素/70%亜酸化窒素麻酔中の2%ハロタン下に曝し、微小血管クラップを用いて10分間閉塞した。続いて、両方のクラップを取り外して、両方の動脈を即時の再灌流のために視察した。手術中及びその後の3時間の間、動物の正常体温(37.5±0.5℃)を、直腸体温計につなげられたサーモスタット制御式加温ブランケットを使用することにより維持させた。コントロール用の擬似手術動物では、両方の椎骨動脈を、ペントバルビタール麻酔中で焼灼し、翌日、両共通の頸動脈を30%酸素/70%亜酸化窒素麻酔中の2%ハロタン下に曝したが、クラップでは締めなかった。負傷をリドカインゲルで治療した後、縫合した。動物が意識を取り戻すまで、30℃の環境温度にて、加温ランプ下で保持させた。
【0103】
7つの群の動物を調べた:
1.(n=8)ステロイド化合物、7β−OH EPIA(0.1mg/kg、尾部静脈経由で静脈内、3回注入:虚血の誘導の15分前、虚血の間及び再灌流後の5分間);
2.(n=8)ステロイド化合物、7β−OH EPIA(0.3mg/kg、静脈内、上記1に記載のように3回注入);
3.(n=8)ステロイド化合物、7β−OH EPIA(1mg/kg、静脈内、上記1に記載のように3回注入);
4.基準物質として(n=8)NBQX(二ナトリウム塩、より水に溶けるため)及び陽性コントロール(TOCRIS、ドイツ国、30mg/kg、腹膜内、上記1に記載のように3回注入);
5.(n=8)容認された賦形剤(0.9%NaCl、100μlエタノール含有)(上記1に記載のように3回注入);
6.(n=8)虚血のみ;
7.(n=8)擬似手術コントロール。
【0104】
NBQXは、2,3−ジヒドロキシ−6−ニトロ−7−スルファモイル−ベンゾ(F)キノキサリンであり、神経保護活性を有することが知られている[Gill, R, Nordholm, L., Lodge D.:ラット集合(focal)虚血モデルにおける 2,3−ジヒドロキシ−6−ニトロ−7−スルファモイル−ベンゾ(F)キノキサリン(NBQX)の神経保護作用、Brain Res. 580, 35−43, 1992]。
7β−OH EPIAは、本発明の化合物の、7β−ヒドロキシエピアンドロステロンである。
物質は、100μlエタノールに溶解して、最後に0.9%NaClで希釈した。
【0105】
虚血後7日間の生存期間の後に、全ての動物を4%パラホルムアルデヒドで血管を通して灌流固定した。次に、脳を慎重に取り出し、2時間、同様の固定剤で後固定した。30%スクロースで凍結保護した後、脳をイソペンタン中で急速に凍結し、−80℃に保存した。海馬構造を含む20μmの低温切片を、トルイジンブルー又はニューロトレース(Neuro Trace)蛍光でニッスル染色した。
【0106】
データ分析:
虚血後の海馬CA1領域におけるニューロン損傷の重篤さを、ニッスル染色を使用して生存ニューロンの数によって評価した。400μm長毎に形態的に無傷のニューロンの平均数を、各群についてCA1領域において算定した。細胞集計を、20×対物レンズを備えた光学顕微鏡を用いて、1動物あたり3〜5連続切片で、且つ1切片あたり400μmCA1領域6回で行なった。データは一組のステューデントのt−検定により統計的に分析した。データを平均±SEMとして示した。
【0107】
結果及び考察:
結果を添付した図面の図1〜3に示した。
形態的に無傷の海馬CA1ニューロンは、下記の基準でニッスル染色(トルイジンブルー又はニューロトレース、図2)により特徴付けられた:即ちニューロンの核周囲部の明確な形状、陽性標識された核小体をもつ大きな核、ニッスル染色陽性の核周辺の小さな細胞質ゾーン(これは、リボソームをもつ無傷の粗面小胞体、従って無傷のタンパク質合成機構を示す)。
【0108】
10分間の全体虚血(軽い虚血)及び7日間の生存期間は、海馬CA1領域での選択的な錐体細胞の神経変性をもたらす(図1A−1C)。擬似手術動物のCA1での錐体細胞の平均数は、121.5±4.3であった(100%とする)。従って、60%のCA1ニューロンは、全体虚血の10分後に死んだ(図1B)。実験に記載されたように適用された虚血及び賦形剤(NaCl+100μlエタノール)の静脈内注入の動物群でのニューロンの数を、虚血群のみのニューロンの数と比較した(図1A、1B)。NBQX(30mg/kg、実験に記載されているように静脈内、3回注入)は、虚血群と比べてCA1錐体細胞での顕著な(p=0.03)神経保護を示した。虚血のみと比べてNBQXは47.5%の神経保護をもたらしたが、擬似手術動物と比べて保護効果は68.5%であった。NBQXにより生じる神経保護は、我々が実験に使用した全体虚血モデルの有効性を証明するGillら、1992年及びGill 1994年と一致した。7β−OH EPIAは、全体虚血の10分間後及び7日間の生存期間後の海馬CA1錐体細胞の神経保護の濃度依存をもたらした(図1A)。t−検定分析は、0.1mg/kg(p=0.01)及び0.3mg/kg(p=0.0008)の濃度での7β−OH EPIAの顕著に高い神経保護効果を表した。擬似手術群と比べて7β−OH EPIAは、CA1錐体細胞における74.8%(0.1mg/kg)及び83.9%(0.3mg/kg)それぞれの神経保護効果を示した(図1C)。1.0mg/kgの濃度での7β−OH EPIAは、神経保護の傾向のみを示したが、その効果は顕著なものではなかった。
【0109】
虚血の前、その間及びその後に、静脈内注入される7β−OH EPIAを有する全ての実験において、我々は如何なる動物の行動異常性をも観察しなかった。
【0110】
図の説明文:
異なる化合物の影響下及びラットの全体脳虚血後7日間のラットでの形態的に無傷の海馬CA1錐体細胞の数。
【図面の簡単な説明】
【図1A】データは、CA1領域の400μm長毎の無傷のニューロンの平均数±SEMを示した。
【図1B】データは、100%とした擬似手術動物と比較したCA1領域の400μm長毎の無傷のニューロンのパーセントを示した。
【図1C】データは、虚血群の生存ニューロンの数を0とし、擬似手術群の生存ニューロンの数を100%としたときの、神経保護の絶対パーセントを示した。
Claims (15)
- 3−ヒドロキシ−7β−ヒドロキシステロイド又は3−オキソ−7β−ヒドロキシステロイド及びそれらの医薬用許容可能なエステルの、ニューロン損傷に対する保護用薬剤の製造のための使用。
- 前記ステロイドが、式(I)の化合物、並びにそれらの医薬用許容可能な塩及びエステルである、請求項1に記載の使用:
Ra及びRbの一方は、式−Rcの基、好ましくはβ配置のものを表し、他方は水素原子を表し、又はRa及びRbは合わせてオキソ基を表す;
Rcは、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アリールカルボニル基(ここで、アリール部分は、6〜10環炭素原子を有する芳香族炭素環基である)、下記に定義されるような複素環式カルボニル基、又は式−OR4の基(式中R4は、上記R1及びR2で定義された基及び原子の何れか一つを表す)を表す;
環A、
環Aがシクロヘキサン環であるとき、環Bの点線は炭素−炭素単又は二重結合を表し、nは1である;又は環Aがベンゼン環であるとき、環Bの点線は炭素−炭素単結合を表し、nは0である;
前記複素環式カルボニル基は、式R3−COの基であり、式中R3は3〜7環原子を有する複素環基を表し、それらの1〜3は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子であり、少なくとも1つある単数又は複数の残りの原子は炭素原子である;
前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基;並びに前記アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル及びアルキニルカルボニル基のアルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、非置換又は少なくとも1つの下記の置換基ψを有する:
置換基ψ:ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、アミノ基、1〜6の炭素原子を有するアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基(ここで各アルキル基は1〜6の炭素原子を有する)、カルバモイル基、ニトロ基、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜6の炭素原子を有するアルキルチオ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、及び6〜10の炭素原子を有する非置換アリール基;
前記アリール基、前記複素環基、並びに前記アリールカルボニル基及び前記アラルキルカルボニル基のアリール部分は、非置換又は少なくとも1つの下記の置換基ξを有する:
置換基ξ;何れかの置換基ψ、及び1〜6の炭素原子を有するアルキル基、1〜6の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、並びに1〜6の炭素原子を有するハロアルキル基。 - R1及びR2は、互いに同一又は異なり、それぞれ、水素原子、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、任意に置換されたフェニル基、ホルミル基、2〜5の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、7〜11の炭素原子を有するアリールカルボニル基、8〜15の炭素原子を有するアラルキルカルボニル基、又は下記に定義されるような複素環式カルボニル基;
Ra及びRbの一方は、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基又は式−OR4の基(式中R4は、β配置での、上記R1及びR2で定義された基及び原子の何れか一つを表す)を表し、他方は水素原子を表し、又はRa及びRbは合わせてオキソ基を表す;
前記複素環式カルボニル基は、式R3−COの基であり、式中R3は3〜7環原子を有する複素環基を表し、それらの1〜3は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子であり、少なくとも1つある単数又は複数の残りの原子は炭素原子である、請求項2に記載の使用。 - 前記ステロイドが、7β−ヒドロキシ−エピアンドロステロンである、請求項1に記載の使用。
- 前記ステロイドが、7β−ヒドロキシ−デヒドロ−エピアンドロステロンである、請求項1に記載の使用。
- 前記ステロイドが、7β−ヒドロキシ−17β−エストラジオールである、請求項1に記載の使用。
- 前記ステロイドが、7β−ヒドロキシ−プレグネノロンである、請求項1に記載の使用。
- 前記ステロイドが、7β−ヒドロキシ−エストロンである、請求項1に記載の使用。
- 前記ステロイドが、7α−ヒドロキシ−エストロンである、請求項1に記載の使用。
- ニューロン損傷が、慢性疾患により生じる、請求項1〜10のいずれかの記載の使用。
- 前記慢性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、又は痴呆ではない認知欠損である、請求項11に記載の使用。
- ニューロン損傷が、急性疾患により生じる、請求項1〜12のいずれかの記載の使用。
- 急性疾患が、発作、脳外傷、脊髄損傷、又は末梢神経損傷により生じる、請求項13に記載の使用。
- ニューロン損傷に対する哺乳類の保護方法であって、有効量の3−ヒドロキシ−7β−ヒドロキシステロイド又は3−オキシ−7β−ヒドロキシステロイド或いはそれらの医薬用許容可能なエステルを哺乳類に投与することによる方法。
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