CZ305306B6 - Použití 7β-hydroxysteroidu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo jeho jiného derivátu pro přípravu léčiva pro ochranu před poškozením nervových buněk - Google Patents
Použití 7β-hydroxysteroidu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo jeho jiného derivátu pro přípravu léčiva pro ochranu před poškozením nervových buněk Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305306B6 CZ305306B6 CZ2003-78A CZ200378A CZ305306B6 CZ 305306 B6 CZ305306 B6 CZ 305306B6 CZ 200378 A CZ200378 A CZ 200378A CZ 305306 B6 CZ305306 B6 CZ 305306B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- groups
- atoms
- use according
- ring
- Prior art date
Links
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000004224 protection Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 title abstract 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims description 109
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- VFPMCLQMAUVEHD-UHFFFAOYSA-N 7alpha hydroxy isoandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C(O)CC21 VFPMCLQMAUVEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VFPMCLQMAUVEHD-UCPSWNCLSA-N 7beta-hydroxyepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@@H](O)C[C@H]21 VFPMCLQMAUVEHD-UCPSWNCLSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 9
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- OLPSAOWBSPXZEA-GCNMQWDSSA-N 7beta-hydroxydehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@@H](O)C=C21 OLPSAOWBSPXZEA-GCNMQWDSSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006775 (C3-C7) alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006778 (C3-C7) alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000006773 (C2-C7) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 22
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 14
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical class C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VFPMCLQMAUVEHD-KMQZSKAMSA-N (3beta,5alpha,7alpha)-3,7-dihydroxyandrostan-17-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](O)C[C@H]21 VFPMCLQMAUVEHD-KMQZSKAMSA-N 0.000 description 7
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- OLPSAOWBSPXZEA-JIEICEMKSA-N 7alpha-hydroxydehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](O)C=C21 OLPSAOWBSPXZEA-JIEICEMKSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010826 Nissl staining Methods 0.000 description 3
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N prasterone acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- MXXBVPDRVYYYJY-SQDXWYPISA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-3,7-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](O)CC2=C1 MXXBVPDRVYYYJY-SQDXWYPISA-N 0.000 description 2
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical group N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001942 asparaginyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 108050003126 conotoxin Proteins 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002711 cysteinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003438 effect on compound Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001939 glutaminyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003745 glyceroyl group Chemical group C(C(O)CO)(=O)* 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001879 hippocampal ca1 region Anatomy 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002073 methionyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001239 threonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Použití 3-Hydroxy-7.beta.-hydroxysteroidů a 3-oxo-7.beta.-hydroxysteroidů a jejich farmaceuticky přijatelných esterů pro výrobu léčiva pro ochranu před poškozením nervových buněk.
Description
Produkce 7ct-hydroxylovaných metabolitů dehydroepiandrosteronu (DHEA) in vivo je známa od roku 1959, kdy byl identifikován 7oc-hydroxydehydroepiandrosteron v moči (Schneider, J. J.; Lewbart, M. L.: Recent Progr. Horm. Res. 15 (1959), 201-230; Starka, L. et al: Clin. Chim. Acta 7 (1961) 309-316). Od té doby byla publikována řada zpráv o rozsáhlé 7cc-hydroxylaci 3βhydroxysteroidních substrátů (včetně DHEA a epiandrosteronu - ΕΡΙΑ) ve tkáňových preparátech mnoha lidských orgánů, včetně jater dospělých i plodu, varlat, nadvarlat, pokožky, savčí tkáně, prostaty, tukových stromálních buněk a mandlí. Hydroxylace DHEA v poloze 7 byla též doložena v krysích játrech a v řadě myších tkání a orgánů. Žádná nebo jen minimální pozornost byla však věnována 7p-ekvivalentu. Ve všech těchto studiích byl 7a-hydroxydehydroepiandrosteron zdaleka nejvíce produkovaným metabolitem - např. Doostzadech et al (Steroids 63 (1998) 608-614) uvedli, že rychlost produkce 7a-hydroxydehydroepiandrosteronu mikrosomy myších jater byla více než 15krát vyšší než rychlost produkce 7(3-hydroxyanalogu.
Bylo též doloženo, že ΕΡΙΑ, DHEA a pregnenolon jsou v krysím mozku rychle a rozsáhle transformovány na jejich odpovídající 7a-hydroxymetabolity (Guiraud, J. M. et al: Steroids 34 (1979) 241-248; Warner, M. et al·. Endocrinology 124 (1989) 2699-2706; Akwa, Y. et al·. Biochem. J. 288 (1992) 959-964).
Dokument WO 97/37 664 popisuje použití řady sloučenin včetně 7a-hydroxysubstituováných steroidů v léčbě neuropsychiatrických, imunitních nebo endokrinních poruch, např. Alzheimerovy choroby. Mechanismus těchto poruch však podle dokumentu WO 97/37 664 spočívá v nedostatku 7a-hydroxysubstituovaných steroidů v mozku a léčba zahrnuje podávání 7a-hydroxysubstituovaných steroidů, aby byl tento předpokládaný deficit doplněn. Postup popsaný v dokumentu WO 97/37 664 tedy léčí již existující chorobný stav, spíše než by se preventivně snažil předcházet jeho vzniku nebo zhoršení dalšího poškození nervových buněk. Dokument WO 97/37 664 tedy nepopisuje neuroprotektivní účinek. Vychází též z předpokladu, že aktivní látkou je 7a-hydroxysloučenina a že 7(3-hydroxysloučenina, pokud je vůbec přítomna, je neaktivní.
Dokument WO 94/20 111 popisuje též využití řady derivátů DHEA pro prevenci nebo snížení ztráty životnosti tkáně, způsobené adhezí neutrofilů na buňky endothelu. To však není mechanismus způsobující poruchy léčené způsobem podle vynálezu.
7[3-Hydroxyanalogy sloučenin popsaných v dokumentu WO 97/37 664 jsou produkovány in vivo, a to v množství méně než 5 % v porovnání s 95 % 7a-izomeru. Navíc nebyl nikdy charakterizován žádný enzymový systém zodpovědný za přeměnu 3—hydroxysteroidů vjejich 7(3-hydroxyderiváty. Z těchto důvodů a na základě dosavadního stavu techniky shrnutého výše z literatury vyplývá, že 7(3-hydroxyizomery jsou obecně považovány za neaktivní. V důsledku
- 1 CZ 305306 B6 toho nebylo zatím v podstatě provedeno žádné stanovení případné biologické aktivity 7βhydroxysloučenin, jak jasně vyplývá z výše uvedeného přehledu literatury i z dalších skutečností.
Navzdory těmto předpokladům jsme s překvapením zjistili, že 7P-hydroxysteroidy mají biologickou aktivitu, která je odlišná od aktivity 7a-hydroxysteroidů popsané v dokumentu WO 97/37 664. Jde spíše o neuroprotektivní aktivitu, jak byla demonstrována v dokumentu WO 99/31 049, ačkoliv u jiné skupiny sloučenin.
Při stavech jako prodloužená hypoxie nebo ischémie, které mohou a nemusejí souviset s hypoglykémií, dochází někdy k poškození nervových buněk v různém rozsahu.
K ischémii dochází typicky při srdečních infarktech, avšak poškození, které v těchto případech vzniká, je omezeno v podstatě na srdeční tkáně; kromě toho byly již vyvinuty určité způsoby léčby. Tento vynález se týká spíše krátkodobé i dlouhodobé ischémie mozku, která vzniká jako důsledek mrtvice nebo poranění hlavy a též při pomaleji se vyvíjejících neurodegenerativních onemocněních při stárnutí, kde mohou chronické podprahové hodnoty ischémie a/nebo omezený přísun energie vést k pozorovaným degenerativním změnám na mozku. Vážnost ischemického stavu závisí na charakteru mrtvice nebo poranění, jde však vždy o poškození nervových buněk, kterého se týká tento vynález.
V dosavadním stavu techniky jsou známa různá neuroprotektivní činidla, která mají zmírňovat problém poškození nervových buněk, jsou však většinou spojena s vážnými vedlejšími účinky. Např. MK801 (maleát dizocilpinu) je poměrně jednoduchá molekula, která prokazatelně poskytuje určitou úroveň neuroprotekce ischemickým pacientům. Je však spojena též s „alarmujícími psychotropními účinky“ (Martindale) a vážnými motorickými poruchami. Neuroprotektivní účinky jsou detailně popsány v Brain Research 755 (1997) 34-36 (Pringle, A. K. et al), citovaném zde tímto jako odkaz. Tíž autoři popsali dříve i neuroprotektivní účinky konotoxinu; také u této sloučeniny byly nicméně pozorovány vážné vedlejší účinky in vivo.
Podstata vynálezu
Tento vynález spočívá v použití 73-hydroxysteroidu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo jiného jeho derivátu pro přípravu léčiva pro ochranu před poškozením nervových buněk, obecného vzorce I nebo II:
-2CZ 305306 B6
ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkynylkarbonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkylkarbonylovou skupinu s 8 až 15 atomy uhlíku, aralkenylkarbonylovou skupinu s 9 až 15 atomy uhlíku nebo heterocyklokarbonylovou skupinu, jak je definována níže, jeden ze substituentů Ra a Rb představuje hydroxy skupinu, přednostně v β-konfiguraci, a druhý substituent představuje atom vodíku, nebo Ra a Rb společně tvoří oxoskupinu, kruh A
je benzenový nebo cyklohexanový kruh, kde pokud kruh A je cyklohexanový kruh, přerušovaná čára v kruhu B představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík a n je 1, nebo je pokud kruh A benzenový kruh, představuje přerušovaná čára v kruhu B jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a n je 0, výše uvedená heterocyklokarbonylová skupina je skupina obecného vzorce R3-CO, kde R3 představuje heterocyklickou skupinu s 3 až 7 atomy kruhu, z nichž 1 až 3 atomy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku a síry a alespoň jedním zbývajícím atomem je atom uhlíku, tyto alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny a alkylové, alkenylové a alkynylové části uvedených alkylkarbonylových, alkenylkarbonylových a alkynylkarbonylových skupin jsou nesubstituované nebo mají alespoň jeden z následujících substituentů ψ, zahrnujících hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, atomy halogenů, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny v nichž má každá alkylová skupina 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylové skupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a nesubstituované atylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku;
tyto arylové skupiny, heterocyklické skupiny a arylové části arylkarbonylových skupin a aralkylkarbonylových skupin jsou nesubstituované nebo mají alespoň jeden z následujících substituentů ζ, zahrnujících:
- 3 CZ 305306 B6 kterýkoliv ze substituentů ψ, a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a haloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Skupinou 73-hydroxysteroidů, které je podle tohoto vynálezu věnován zvláštní zájem, jsou 3p,7|3-dihydroxysteroidy a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Zvláště výhodnými estery jsou estery karboxylových kyselin.
Pro přípravu léčiva podle vynálezu pro ochranu nervových buněk před poškozením je zvláště výhodné, jestliže v obecné sloučenině vzorce I jsou substituenty R1 a R2 stejné nebojsou navzájem různé a kde každý z nich představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkylkarbonylovou skupinu s 8 až 15 atomy uhlíku nebo heterocyklickou karbonylovou skupinu definovanou níže, jedním ze substituentů Ra a Rb je hydroxyskupina v β-konfiguraci a druhým je atom vodíku nebo Ra a Rb představují společně oxoskupinu, heterocyklokarbonylová skupina je skupina obecného vzorce R3-CO, kde R3 je heterocyklická skupina s 3 až 7 atomy kruhu, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry a alespoň jedním zbývajícím atomem je atom uhlíku.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R1, R2 nebo substituent ζ je alkylová skupina, může mít tato alkylová skupina výhodně přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, příkladem je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, seA-butylová, tercbutylová, pentylová, 1-methylbutylová, 2-methylbutylová, 3-methylbutylová, 1-ethylpropylová, 2-ethylpropylová, 1,1-dimethylpropylová, hexylová, 1-methylpentylová, 2-methylpentylová, 3methylpentylová, 4-methylpentylová, 1-ethylbutylová, 2-ethylbutylová, 3-ethylbutylová, terchexylová a 1,1-dimethylpentylová skupina, přičemž výhodnější je skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodnější je methylová a ethylová skupina.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R1 nebo R2 je alkenylová skupina, může tato alkenylová skupina mít přímý nebo rozvětvený řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku, příkladem je vinylová, 1propenyl, allyl, isopropenyl, methallyl, buten-1-, -2-, —3—yl, isobutenyl, penten-1-, -2-, -3-, —4—yl a hexen-1-, -2-, -3-, -4-, —5—yl, přičemž jsou výhodnější alkenyly s 2 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodnější vinyl a allyl.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R1 nebo R2 je alkynylová skupina, má tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku, příkladem je ethynylová, 1-, 2-propynylová, 1-, 2-, 3-butynylová, isobutynylová, 1-, 2-, 3-, 4-pentynylová a 1-, 2-, 3-, 4-, 5-hexynylová skupina, za kterých jsou výhodnější alkynylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R1, R2 nebo substituent ψ je arylová skupina, je touto skupinou aromatická karbocyklická skupina s6 až 10 atomy uhlíku. Příkladem je fenylová, 1naftylová, 2-naftylová a adenylová skupina, ze kterých je nej výhodnější fenylová skupina. Mimo případ substituentu a jsou tyto skupiny substituované nebo nesubstituované. Pokud je skupina substituovaná, je počet substituentů omezen pouze počtem substituovatelných poloh, případně v některých případech sterickými faktory. Tak je v případě fenylu maximální počet substituentů 5, v případě naftylu 7 atd. Nicméně, je výhodné, pokud je počet substituentů od 1 do 3 a těmito substituenty jsou ty, které jsou popsány níže.
-4CZ 305306 B6
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituentem R1 nebo R2 je alkylkarbonylová skupina, je touto skupinou alkanoylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 2 až 7 atomy uhlíku (tj. s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části) a příklady zahrnují acetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, valerylovou, isovalerylovou, pivaloylovou, hexanoylovou a heptanoylovou skupinu, přičemž výhodnější jsou skupiny s 2 až 5 atomy uhlíku a nej výhodnější je acetylová a propionylová skupina. Alkylová část této skupiny je s výhodou substituovaná nebo nesubstituovaná, kde pokud je substituovaná jsou substituenty vybrány ze skupiny obsahující substituenty a. Příklady takových substituovaných skupin zahrnují alanylovou, β-alanylovou, fenylalanylovou, asparaginylovou, cysteinylovou, glykoloylovou, glycylovou, methionylovou, omithylovou, glyceroylovou, tropoylovou, glutaminylovou, glutamylovou, homocysteinylovou, serylovou, homoserylovou, threonylovou, laktoylovou, leucylovou, isoleucylovou, norleucylovou, lysylovou, valylovou, norvalylovou a sarkosylovou skupinu.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituentem R1 nebo R2 je alkenylkarbonylová skupina, může tato skupina mít přímý nebo rozvětvený řetězec s 3 až 7 atomy uhlíku, příkladem je akryloylová, methakiyloylová, krotonoylová, isokrotonoylová, 3-butenoylová, pentenoylová a hexenoylová skupina, za nichž jsou výhodnější skupiny s 3 až 5 atomy uhlíku a nejvýhodnější je akryloylová a methakryloylová skupina.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituentem R1 nebo R2 je alkynylkarbonylová skupina, má tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec s 3 až 7 atomy uhlíku, příkladem je propioloylová, 3-butynylkarbonylová, pentynylkarbonylová a hexynylkarbonylová skupina, přičemž výhodněji jsou skupiny s 3 až 5 atomy uhlíku.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R1 nebo R2 je arylkarbonylová skupina, je arylovou částí této skupiny kterákoli arylová skupina definovaná či uvedená výše. Zvláště výhodnými arylkarbonylovými skupinami jsou benzoylová, o-, m- nebo p-toluoylová, o-, m- nebo 77-anisoylová, 0-, m- nebo 77-hydroxybenzoylová, pikrylová, galoylová, protokatechoylová, vaniloylová, varatroylová, antraniloylová, 1-nafltoylová a 2-naftoylová skupina.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituentem R1 nebo R2 je aralkylkarbonylová skupina nebo aralkenylkarbonylová skupina, mohou být kteroukoliv z výše definovaných a v příkladech uvedených skupin výše arylová a v určitých případech i alkylová nebo alkenylová skupina. Specifickými příklady těchto skupin jsou fenylacetylová, 3-fenylpropionylová, benzyloylová, tyrosylová, atropoylová, hydratropoylová a cinnamoylová skupina.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R1 nebo R2 je heterocyklická karbonylová skupina, je touto skupinou skupina obecného vzorce R3-CO, kde R3 je heterocyklická skupina s 3 až 7 atomy kruhu, z nichž 1 až 3 atomy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry a zbývající atomy jsou atomy uhlíku. Alespoň jedním z atomů kruhu by měl být atom uhlíku. Pokud jsou přítomné 3 heteroatomy, je alespoň 1 žních s výhodou atom dusíku. Příkladem je 2- a 3-furoylová, 2- a 3-thenoylová, 2-pyridinkarbonylová, nikotinoylová, isonikotinoylová, prolylová, piperidinkarbonylová, piperazinkarbonylová a morfolinkarbonylová skupina.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituentem ψ nebo substituentem ζ je alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou částí může být kterákoliv z alkylových skupin definovaných či uvedených výše. Výhodné příklady takových alkylaminoskupin zahrnují methylamino-, ethylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, .se£-butylamino-, řerc-butylamino-, pentylamino-, isopentylamino-, neopentylamino-, fórc-pentylamino-, hexylamino- a isohexylaminoskupiny, přičemž jsou výhodnější skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nej výhodnější methylamino- a ethylaminoskupiny.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituent ψ nebo substituent ζ je dialkylaminoskupina, má každá alkylová část 1 až 6 atomů uhlíku a dvě alkylové skupiny mohou být stejné nebo vzájemně různé. Tyto alkylové skupiny mohou být kterékoli z alkylových skupin definovaných či
-5 CZ 305306 B6 uvedených výše. Výhodné příklady takových dialkylaminoskupin zahrnují dimethylamino-, ethylmethylamino-, d iethy lamino-, methylpropylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, butylethylamino-, dibutylamino-, di-terc-butylamino-, methylpentylamino-, dipentylamino-, diisopentylamino- a dihexylaminoskupiny, přičemž výhodnější jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině a nej výhodnější jsou dimethylamino- a diethylaminoskupiny.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituent ψ nebo substituent ζ je alkoxyskupina, může jí být alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku a příklady obsahují methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, .se/r-butoxy-, fórc-butoxy-, pentyloxy-, isopentyloxy-, neopentyloxy-, fórc-pentyloxy-, hexyloxy- a isohexyloxyskupiny, přičemž výhodnější jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodnější methoxya ethoxyskupiny.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituent ψ nebo substituent ζ je alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, může alkylová část být kteroukoliv z alkylových skupin definovaných či uvedených výše. Výhodné příklady takových alkylthioskupin zahrnují methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropylthio-, butylthio-, isobutylthio-, .se/cbutylthio—, fórc-butylthio-, pentylthio-, isopentylthio-, neopentylthio-, Zerc-pentylthio-, hexylthio- a isohexylthioskupiny, přičemž jsou výhodnější skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodnější methylthio- a ethylthioskupiny.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituent ψ nebo substituent ζ je alkoxykarbonylová skupina, má tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec s 2 až 7 atomy uhlíku a příklady obsahují methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, butoxykarbonylovou, isobutoxykarbonylovou, .seU-butoxykarbonylovou, fórc-butoxykarbonylovou, pentyloxykarbonylovou, isopentyloxykarbonylovou, neopentyloxykarbonylovou, tercpentyloxykarbonylovou, hexyloxykarbonylovou a isohexyloxykarbonylovou skupinu, přičemž výhodnější jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodnější methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituent ζ je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, je alkylovou částí výhodně kterákoli z alkylových skupin definovaných či uvedených výše. Výhodné příklady takových hydroxyalkylových skupin zahrnují hydroxymethylovou, 1a 2-hydroxyethylovou, 1-, 2- a 3-hydroxypropylovou, 1,2-dihydroxyethylovou, 1,2,3—trihydroxypropylovou, 4-hydroxybutylovou, 5-hydroxypentylovou a 6-hydroxyhexylovou skupinu.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde substituent ζ je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, je alkylová část výhodně kterákoliv z alkylových skupin definovaných či uvedených výše a halogenovým atomem je s výhodou fluor, chlor, brom nebo jod. Příklady takových skupin zahrnují fluormethylovou, chlormethylovou, brommethylovou, jodmethylovou, dichlormethylovou, difluormethylovou, trichlormethylovou, trifluormethylovou,
2.2.2- trichlorethylovou, 2-chlorethylovou, 2-fluorethylovou, 2-bromethylovou, 2-jodethylovou,
2.2- dibromethylovou, 2,2,2-tribromethylovou, 3-fluorpropylovou, 3-chlorpropylovou, 4-brombutylovou, 4-fluorbutylovou, 5-fluorpentylovou a 6-fluorhexylovou skupinu.
Bude zajisté oceněno, že pokud sloučenina obsahuje skupinu obecného vzorce -OR, kde R je kterákoli ze skupin a atomů definovaných výše ve vztahu k R1 atd., je pravděpodobné, že aktivní sloučenina bude obsahovat volné hydroxyskupiny. Stejně tak kterákoli skupina, která může být in vivo přeměněna na hydroxyskupinu, může být využita namísto hydroxyskupiny.
-6CZ 305306 B6
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují:
7P-hydroxyepiandrosteron (7p-hydroxy-EPIA)
7p-hydroxydehydroepiandrosteron (7 β-hydroxy-DHE A)
7p-hydroxy-l 7p-estradiol
-7CZ 305306 B6
Navíc k tomu se následující 7a-hydroxysloučenina považuje za takovou, jejíž aktivita se proje-
a-hydroxyestron
S překvapením jsme zjistili, že tyto látky jsou účinné při ochraně před akutním a chronickým poškozením nervových buněk, které jsou způsobeny např. mrtvicí, mozkovými traumaty a cerebrální ischémií, vyvolanou např. subarachnoidálním krvácením nebo vznikající při zavedení srdečního bypassu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny různými postupy, velmi dobře známými, vycházejícími z matečných steroidů. Například je možné je připravit postupem popsaným v literatuře uvedené výše, kdy vznikne směs 7β a odpovídajících 7a sloučenin, které mohou být dále odděleny známými technikami.
Např. 7(3-hydroxy ΕΡΙΑ lze připravit z DHEA pomocí allylické oxidací po protekci 3[3-hydroxyskupiny a 17-ketoskupiny běžnými postupy. Produkt je pak zredukován katalyzátorem s rozpustnou kovovou sloučeninou, jako je hydrid sodný, a 3f3-hydroxyskupina a 17-ketoskupina jsou deprotekovány. 7a-hydroxy- a 7p-hydroxyepimery jsou pak separovány běžnými postupy, např.
sloupcovou chromatografií, a 7(3-hydroxyepiandrosteron je krystalizován za vzniku čisté látky. Alternativní syntetický postup je popsán v následujícím reakčním schématu:
-8CZ 305306 B6
Ve výše uvedených vzorcích TBDMSO znamená /ere-butyldimethylsilyloxy- a Ac znamená acetyl.
V prvním kroku reakčního schématu je sloučenina III, estron, protektována běžným způsobem pomocí tere-butyldimethylsilyloxyskupiny za vzniku protektované sloučeniny IV. Ta pak reaguje s ethylenglykolem v přítomnosti kyselého katalyzátoru (např. p-toluensulfonové kyseliny), čímž dojde k protekci ketoskupiny v poloze 17 za vzniku sloučeniny V. V 6-té poloze je připoio jena hydroxyskupina, jak je popsáno níže v příkladu 3, za vzniku sloučeniny VI, která dá dehydratací vznik sloučenině VII. Epoxidací sloučeniny VII vzniká sloučenina VIII, která je redukována na sloučeninu IX obsahující 7a-hydroxyskupinu. Chránící fórc-butyldimethylsilyloxyskupina je odstraněna za vzniku sloučeniny X, která je následně zahřáta s katalytickým množstvím kyseliny za vzniku 7a-hydroxyestronu XI. Ten je oxidován, např. pomocí kyseliny chro15 mové nebo sírové za vzniku 7-ketoestronu XII, který reaguje s acetanhydridem za vzniku sloučeniny XIII. Tato sloučenina je hydrogenována, např. vodíkem na palladiu, za vzniku sloučeniny XIV. Pak jsou odstraněny acetyly a vzniká 7|3-hydroxyestron XV, sloučenina podle vynálezu.
-9CZ 305306 B6
Ta může být případně zredukována za vzniku 7p-hydroxyestradiolu XVI, taktéž sloučeniny podle vynálezu.
Ostatní 7p-hydroxysloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny obdobně, např. 7(35 hydroxy-DHEA může být připravena v souladu s následujícím schématem:
V tomto reakčním schématu II DHEA XVII acetylován za vzniku acetátu vzorce XVIII, který ío dále reaguje s ethylenglykolem za vzniku ketalu XIX. Ten je oxidován, jak je popsáno v příkladu
16, za vzniku 7-ketosloučeniny XX, která je deacetylována za vzniku sloučeniny XXI, která dá redukcí vznik 7-hydroxy-17-ketal-EPIA XXII. Ketal je odstraněn reakcí s kyselinou a vzniká 7-hydroxy-EPIA, který je chromatografický separován na 7β- a 7a-izomery za vzniku 7ahydroxy-EPIA XXIV a 7(3-hydroxy-EPIA XXV.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat pacientům s rizikem ischemické příhody, zvláště mrtvice nebo poranění hlavy. Taková profylaxe může mít velmi významné účinky. Bylo však doloženo,
- 10CZ 305306 B6 že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné i při podání po ischemické příhodě, je však výhodné podávat tyto sloučeniny co nejdříve, aby se maximálně zabránilo degeneraci nervových buněk. Za některých okolností je žádoucí podávat sloučeniny opakovaně, zvláště pokud riziko ischemické příhody u pacienta přetrvává.
Vhodným způsobem podávání jsou obecně injekce, které umožňují dosažení požadovaného účinku v nejkratší možné době. Zvláště výhodná je pak intravenózní injekce, v některých případech může být však vhodnější aplikace přímo do mozkomíšní tekutiny.
Dávka sloučeniny podle vynálezu závisí na mnoha faktorech, jako je věk, tělesná hmotnost a celkový stav pacienta, dále způsob, častost a forma podávání. Obecně se však doporučuje dávka 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou dávka 0,05 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Toto množství lze podávat najednou nebo v několika dávkách.
Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady, z nichž příklady 1 až 20 ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu a příklady 21 a 22 ilustrují jejich účinek. V příkladech 1 až 20 se římské číslice vztahují k vzorcům v reakčních schématech uvedených výše.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1: 3-férc-butyldimethylsilyl-estron IV
4,25 g fórc-butyldimethylsilylchloridu (28,2 mmol, 3 ekvivalenty) byly přidány k roztoku 50 ml dimethylformamidu (DMF) obsahujícímu 2,54 g estronu III (9,41 mmol, 1 ekvivalent) a 3,84 g imidazolu (56,5 mmol, 6 ekvivalentů) ve lOOml trojhrdlé baňce. Směs byla ponechána přes noc při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Do reakčního média byl přidán 10 obj. % roztok uhličitanu draselného ve vodě a médium bylo následně extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla promyta vodou, usušena bezvodým síranem sodným a odpařena do sucha. Bylo získáno 3,76 g (9,41 mmol, 100 hmotn. %) 3-(/erc-butyldimethylsilyl)estronu IV.
Příklad 2: 17-ketal-3-(Zerc-butyldimethylsilyl)estron V
Roztok 60 ml toluenu obsahujícího 3 g 3-(Zerc-butyldimethylsilyl)estronu IV (7,50 mmol), 3 ml ethylenglykolu a katalytické množství /Moluensulfonové kyseliny byl zahříván pod zpětným chladičem při destilaci s vodní parou za použití Dean-Starkovy aparatury po dobu 24 hodin. Reakční médium bylo pak vlito do 50 ml 10 obj. % roztoku uhličitanu draselného ve vodě. Organická fáze byla dekantována. Vodná fáze byla extrahována ethyl-acetátem. Organická fáze byly spojeny a odpařeny do sucha. Bylo získáno 3,16 g (7,12 mmol, 95 hmotn. %) 17-ketal-3-(řercbutyldimethylsilyl)estronu V.
Příklad 3: 6a-hydroxy-17-ketal-3-(Zerc-butyldimethylsilyl)estron VI
V 11 trojhrdlé baňce bylo 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF) odvzdušněno probubláním dusíkem a ochlazeno na -80 °C. Do reakčního média byl přidán diisopropylamin (20 ml, 143,30 mmol) a dále po kapkách 15 obj. % roztoku butyllithia v cyklohexanu. (89,9 ml, 143,30 mmol). Po 10 minutách byl kreakčnímu médiu po kapkách přidán roztok 17.5 g tercbutyrátu draselného ve 100 ml bezvodého THF, předem odvzdušněného. Po dalších 15 minutách byl přikapán roztok 12,27 g 17-ketal-3-(fórc-butyldimethylsilyl)estronu V (27,63 mmol) v 50 ml bezvodého THF, předem odvzdušněného. Reakční směs byla ponechána při -80 °C po dobu 2 hodin. Po této době bylo k reakčnímu médiu při -80 °C přikapáno 48 ml trimethylborátu (429,90 mmol) a médium bylo ponecháno při 0 °C po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno 100 ml
- 11 CZ 305306 B6 obj. % peroxidu vodíku ve vodě, reakční směs byla ponechána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a bylo přidáno 500 ml vody. Reakční směs byla extrahována ethyl-acetátem. Organická fáze byla promyta 10 obj. % roztoku thiosíranu sodného ve vodě, pak vodou, byla usušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena do sucha. Reakční směs byla dále purifikována nízkotlakou sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO2/ethyl-acetát:cyklohexan 1/9, pak 2/8. Bylo získáno 6,35 g (13,81 mmol, 50 hmotn. %) 6a-hydroxy-17-ketal-3-(fórc-butyldimethylsilyl)estronu VI.
Příklad 4: 17-ketal-3-/erc-butyldimethylsilyl-6-dehydroestron VII
Roztok 40 ml toluenu obsahující 1,54 g 6a-hydroxy-17-ketal-3-(terc-butyldimethylsilyl)estronu VI (3,35 mmol), 4 ml ethylenglykolu a katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny byl zahříván pod zpětným chladičem při destilaci s vodní parou za použití Dean-Starkovy aparatury po dobu 24 hodin. Reakční médium bylo pak vlito do 50 ml 10 obj. % roztoku uhličitanu draselného ve vodě. Organická fáze byla dekantována. Vodná fáze byla extrahována ethyl-acetátem. Organické fáze byly spojeny a odpařeny do sucha. Bylo získáno 1,48 g (3,53 mmol, 100 hmotn. %) 17-ketal-3-/erc-butyldimethylsilyl-6-dehydroestronu VII.
Příklad 5: 17-ketal-3-/erc-butyldimethylsilyl-6a,7a-epoxyestron VIII
Roztok 20 ml dichlormethanu obsahující 1,16 g /w-chlorbenzoové kyseliny (55 hmotn. %, 3,69 mmol, 1,1 ekvivalentu) byl po kapkách při 0 °C přidán k roztoku 20 ml dichlormethanu obsahujícímu 1,85 g 17-ketal-3-/erc-butyldimethylsilyl-6-dehydroestronu VII (3,36 mmol, 1 ekvivalent). Reakční médium bylo po 2 hodinách vlito do 10 obj. % roztoku uhličitanu sodného ve vodě a pak extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena do sucha. Směs byla dále purifikována sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO2/ethyl-acetát:cyklohexan 1/9). Bylo získáno 769 mg (1,68 mmol, 50 hmotn. %) 17ketal-3-fórc-butyldimethylsilyl-6a,7a-epoxyestronu VIII.
Příklad 6: 7a-hydroxy-17-ketal-3-(terc-butyldimethylsilyl)estron IX
200 mg tetrahydrohlinitanu lithného (5,40 mmol, 2 ekvivalenty) bylo přidáno k roztoku 50 ml bezvodého THF obsahujícího 1,13 g 17-ketal-3-/erc-butyldimethylsilyl-6a,7a-epoxyestronu VIII (2,60 mmol, 1 ekvivalent). Reakční médium bylo zahříváno pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, pak ochlazeno, vlito na led, zfiltrováno přes celitový (obchodní značka) filtr a extrahováno ethyl-acetátem). Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a pak odpařena do sucha. Odparek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO2/ethyl-acetát:cyklohexan 1/9). Bylo získáno 837 mg (1,82 mmol, 70 hmotn. %) 7ahydroxy-17-ketal-3-tezc-butyldimethylsilyl)estronu IX.
Příklad 7: 7a-hydroxy-17-ketalestron X
Roztok 20 ml THF obsahující 1,5 g tetrabutylamoniumchloridu (4,78 mmol, 1,10 ekvivalentu) byl přidán za teploty místnosti k roztoku 50 ml THF obsahujícího 2 g 7a-hydroxy-17-ketal-3(fórc-butyldimethylsilyl)estronu IX (4,35 mmol, 1 ekvivalent). Reakční médium bylo vlito do 70 ml 10 obj. % roztoku uhličitanu sodného ve vodě a pak extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena do sucha. Bylo získáno 1,39 g (4,22 mmol, 97 hmotn. %) 7a-hydroxy-l 7-ketalestronu X.
- 12CZ 305306 B6
Příklad 8: 7a-hydroxyestron XI
Roztok 50 ml acetonu obsahující 1 ml vody, 1,0 g 7a-hydroxy-17-ketalestronu X (3,03 mmol) a katalytické množství /?-toluensulfonové kyseliny byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční médium bylo vlito do 70 ml 10 obj. % roztoku uhličitanu sodného ve vodě a pak extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena do sucha. Bylo získáno 814 mg (2,85 mmol, 94 hmotn. %) 7a-hydroxyestronu XI, který byl rekrystalizován z ethyl-acetátu.
Příklad 9: 7-ketoestron XII
4M kyselina chromová v kyselině sírové byla při 0 °C po kapkách přidávána k roztoku 40 ml acetonu obsahujícího 300 mg 7oc-hydroxyestronu XI (1,05 mmol), dokud nebylo žluté zabarvení roztoku stálé. Reakční médium bylo vlito do 50 ml vody a extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla promyta vodným roztokem uhličitanu sodného, usušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO2/ethyl-acetát:cyklohexan 3/7). Bylo získáno 200 mg (0,70 mmol, 67 hmotn. %) 7-ketoestronu XII.
Příklad 10: 7-hydroxy-6-dehydroestron-3,7-diacetát XIII
Roztok 10 ml acetanhydridu obsahující 5 g bezvodého acetátu sodného a 1 g 7-ketoestronu XII (3,52 mmol) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční médium bylo pak ochlazeno, vlito do vody a extrahováno diethyletherem. Organická fáze byla promyta vodným roztokem uhličitanu sodného a pak usušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO2/ethyl-acetát:cyklohexan 1/9). Bylo získáno 1,25 g (3,41 mmol, 97 hmotn. %) 7-hydroxy-6-dehydroestron-3,7-diacetátu XIII.
Příklad 11: 7-hydroxyestron-3,7-diacetát XIV
Roztok 80 ml ledové kyseliny octové obsahující 1,0 g 7-hydroxy-6-dehydroestron-3,7-diacetátu XIII (2,72 mmol) byl hydrogenován 200 mg 10% palladia na uhlí pod tlakem vodíku 105 Pa. Reakční médium bylo po dvou hodinách zfiltrováno a odpařeno do sucha. Odparek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO2/ethyl-acetát:cyklohexan 1/9). Bylo získáno 855 mg (2,31 mmol, 85 hmotn. %) 7-hydroxyestron-3,7-diacetátu XIV.
Příklad 12: 7p-hydroxyestron XV
Roztok 50 ml methanolu obsahující 1 hmotn. % hydroxidu draselného a 1 g 7-hydroxyestron3,7-diacetátu XIV (2,70 mmol) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční médium bylo pak ochlazeno, neutralizováno a extrahováno ethylacetátem. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 695 mg (2,43 mmol, 90 hmotn. %) 7P-hydroxyestronu XV, který byl rekrystalizován z methanolu.
Příklad 13: 7|3-hydroxyestradiol XVI
264 mg tetrahydroboritanu sodného (7,00 mmol, 2 ekvivalenty) bylo přidáno k roztoku 50 ml methanolu obsahujícího 1,0 g 7[3-hydroxyestronu XV (3,50 mmol). Reakční médium bylo vlito
- 13 CZ 305306 B6 do vody a extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 917 mg (3,18 mmol, 91 hmotn. %) 7(3-hydroxyestradiolu XVI, který byl rekrystalizován z methanolu.
Příklad 14: dehydroepiandrosteron-3-acetát XVIII
Roztok 50 ml pyridinu a 50 ml acetanhydridu obsahující 10 g dehydroepiandrosteronu XVII (34,72 mmol) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční médium bylo ochlazeno, vlito do vody a extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena do sucha. Bylo získáno 11,0 g (33,33 mmol, 96 hmotn. %) dehydroepiandrosteron-3-acetátu XVIII, který byl rekrystalizován z ethanolu.
Příklad 15: 17-ketaldehydroepiandrosteron-3-acetát XIX
Roztok 100 ml toluenu obsahující 5g dehydroepiandrosteron-3-acetátu XVIII (15,15 mmol), 5 ml ethylenglykolu a katalytické množství /-toluensulfonové kyseliny byl zahříván pod zpětným chladičem při destilaci s vodní parou za použití Dean-Starkovy aparatury po dobu 24 hodin. Reakční médium bylo pak vlito do 100 ml 10 obj. % roztoku uhličitanu draselného ve vodě. Organická fáze byla dekantována. Vodná fáze byla extrahována ethyl-acetátem. Organické fáze byly spojeny a odpařeny do sucha. Bylo získáno 5,10 g (13,64 mmol, 90 hmotn. %) 17-ketaldehydroepiandrosteron-3-acetátu XIX, který byl rekrystalizován z ethanolu.
Příklad 16: 7-keto-17-ketaldehydroepiandrosteron-3-acetát XX
Roztok 70 ml pyridinu obsahující 5g 17-ketaldehydroepiandrosteron-3-acetátu XIX (13,37 mmol) a katalytické množství bengálské červeně byl ozařován střednětlakou rtuťovou výbojkou s kyslíkovým výstřelkováním. Po 24 hodinách bylo do reakčního média přidáno katalytické množství acetátu měďnatého. Po 24 hodinách bylo reakční médium odpařeno do sucha. Odparek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO2/ethyl-acetát:cyklohexan 3/7). Bylo získáno 3,11 g (8,02 mmol, 60 hmotn. %) 7-keto-17-ketaldehydroepiandrosteron-3-acetátuXX.
Příklad 17: 7-keto-17-ketaldehydroepiandrosteron XXI
Roztok 50 ml methanolu obsahující 1 hmotn. % hydroxidu draselného a 1 g 7-keto-17-ketaldehydroepiandrosteron—3—acetátu XX (2,58 mmol) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční médium bylo pak ochlazeno, neutralizováno a extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 802 mg (2,32 mmol, 90 hmotn. %) 7-keto-17-ketaldehydroepiandrosteronu XXI, který byl rekrystalizován z methanolu.
Příklad 18: 7-hydroxy-l7-ketalepiandrosteron XXII g 7-keto-17-ketaldehydroepiandrosteronu XXI (28,90 mmol) bylo při -33 °C přidáno ke kapalnému roztoku amoniaku obsahujícímu 2,65 g sodíku. Po 4 hodinách byl přidáván chlorid amonný, dokud nezmizelo modré zabarvení roztoku. Pak bylo přidáno znovu 2,65 g sodíku a po 4 hodinách byl opět přidáván chlorid amonný, dokud nezmizelo modré zabarvení roztoku. Pak byla přidána voda a amoniak byl odpařen. Reakční médium bylo extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 6,07 g (17,34 mmol, 60 hmotn. %) 7-hydroxy-l 7-ketalepiandrosteronu XXII.
- 14CZ 305306 B6
Příklad 19: 7-hydroxyepiandrosteron XXIII
Roztok 100 ml acetonu obsahující 5 ml vody, 10 g 7-hydroxy-17-ketalepiandrosteronu XXII (28,57 mmol, 50 hmotn. %) a katalytické množství //-toluensulfonové kyseliny byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční médium bylo pak ochlazeno, vlito do 100 ml 10 obj. % roztoku uhličitanu sodného ve vodě a extrahováno ethyl-acetátem. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a pak odpařena do sucha. Odparek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (SiO2/ethyl-acetát). Bylo získáno 5,24 g (17,14 mmol, 60 hmotn. %) 7-hydroxyepiandrosteronu XXIII.
Příklad 20: 7a-hydroxyepiandrosteron XXIV a 7(3-hydroxyepiandrosteron XXV
7-hydroxyepiandrosteron XXIII (5 g) obsahující epimery 7a a 7β v poměru 65/35 byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (A12O3/CHC13). Nejdříve byl získán 7|3-hydroxyepiandrosteron XXV (2,5 g), pak 7a-hydroxyepiandrosteron XXIV (1,34 g). 7a-Hydroxyepiandrosteron XXIV a 7(3-hydroxyepiandrosteron XXV byly rekrystalizovány z ethyl-acetátu.
Příklad 21: Protokol pro studium hypoxického poškození nervových buněk
Organotypické kultury řezů hippocampu byly připraveny základním postupem podle Pringle et al (1996, 1997) a modifikovány následujícím způsobem:
Mláďata krysy kmene Wistar (8 až 11 dní stará) byla zabita a hippocampus byl rychle oddělen do ledového Geyova rovnovážného solného roztoku obsahujícího glukosu v množství 4,5 mg/ml. Řezy byly separovány a vloženy do insertů kultury Millicell CM (4 na misku) a udržovány po dobu 14 dní za podmínek 37 °C/5 % CO2. Médium mělo složení 25 % tepelně inaktivovaného koňského séra, 25 % Hankova rovnovážného solného roztoku (HBSS) a 50 % minimálního základního média s přídavkem Earlových solí (MEM) s 1 mM glutaminu a 4,5 mg/ml glukosy. Médium bylo vyměňováno každé 3 až 4 dny.
Experimentální hypoxie byla provedena, jak bylo dříve popsáno (Pringle et al, 1996, 1997). Stručně shrnuto, kultury byly převedeny do média neobsahujícího sérum (SFM - 75 % MEM, 25 % HBSS a 1 mM glutaminu a 4,5 mg/ml glukosy) obsahujícího 5 pg/ml fluorescenčního exkluzního barviva propidiumjodidu (PI). Kultury byly před měřením fluorescence ekvilibrovány v tomto médiu po dobu 60 minut. Fluorescence PI byla stanovena invertovaným mikroskopem Leica se sadou rhodaminových filtrů. Všechny kultury, u nichž byla v tomto stadiu naměřena fluorescence PI, byly z dalších experimentů vyloučeny. Hypoxie byla indukována převedením kultur do SFM (+ PI), které bylo nasyceno 95 % N2/5 % CO2. Misky s kulturami byly pak umístěny do vzduchotěsné komory, v níž byla atmosféra nasycena 95% N2/5 % CO2 koeficientem profukováním plynem rychlostí 10 1/min po dobu 10 minut před uzavřením, a inkubovány po dobu 170 minut (celková doba hypoxie byla tedy 180 minut). Nakonec byly hypoxické kultury vráceny do SFM s PI v normální atmosféře a inkubovány po dobu dalších 24 hodin.
Poškození nervových buněk bylo stanoveno, jak bylo popsáno dříve (Pringle et al, 1996, 1997), za použití buď NIH Image 1.60 na počítači Apple lisí, nebo OpenLab 2.1 (Improvision) na počítači Macintosh G4/400.K zobrazení byla použita monochromní kamera a zobrazení byla uložena na optický disk pro pozdější analýzu. Zobrazení přenosu světla byla zachycena bezprostředně před přídavkem léčiv a zobrazení fluorescence PI byla naměřena na konci dvacetičtyřhodinového posthypoxického zotavovacího období. Oblast buněčné vrstvy CA1 byla určena ze zobrazení přenosu světla. Oblast fluorescence PI v CA 1 byla měřena za použití funkce hustoty
- 15CZ 305306 B6 řezu, která je součástí NIH Image nebo OpenLab, a poškození nervových buněk bylo stanoveno jako podíl CA1, kde byla fluorescence Pl detekována vyšší než pozadí.
Steroidní sloučeniny byly připraveny tak, že výchozí roztok v ethanolu o koncentraci 1 mg/ml byl dále rozředěn SMF. Sloučeniny byly přidány ke kulturám 45 minut před hypoxií, během hypoxie a posthypoxického zotavovacího období. Kontrolní pokusy byly kultury ošetřeny pouze vehikulem.
Výsledky
Pokus 1
Účelem výchozího pokusu bylo určit, zda jsou 7a-hydroxyepiandrosteron a 7(3-hydroxyepiandrosteron neuroprotektivní při vysoké koncentraci 100 nM. Hypoxií vznikla léze v 25,5+6,4 % CA1. Toto poškození bylo značně sníženo 7a-hydroxyepiandrosteronem i 7p-hydroxyepiandrosteronem podávanými před hypoxií, během ní i po ní (viz tab. 1).
Tabulka 1
| Sloučenina Kontrolní hypoxie Hypoxie + 100 nM 7a-hydroxyepiandrosteronu Hypoxie + 100 nM 7P-hydroxyepiandrosteronu | N 17 16 16 | Podíl poškození CA1 (%) 25,5+6,4 4,0±2,9*‘ 9,0±4,7* |
Pokus 2
Po potvrzení neuroprotektivního účinku 7a-hydroxyepiandrosteronu i 7(3-hydroxyepiandrosteronu byla stanovena závislost tohoto účinku na koncentraci sloučenin. Kontrolní hypoxie způsobila poškození nervových buněk 31,9±4,7 % CA1. 7(3-Hydroxyepiandrosteron byl významně neuroprotektivní při koncentraci 10 nM a 100 nM, ale jeho účinek se ztratil, pokud koncentrace klesla na 1 nM, jak dokládá tabulka 2.
Tabulka 2
| Sloučenina Kontrolní hypoxie Hypoxie + 1 nM 7p-hydroxyepiandrosteronu Hypoxie +10 nM 7p-hydroxyepiandrosteronu Hypoxie +100 nM 73-hydroxyepiandrosteronu | N 29 15 12 13 | Podíl poškození CA1 (%) 31,9±4,7 20,6+7,2 11,9±4,7* 14,3±5,0* |
Pokus 3
Po prostudování neuroprotektivního účinku 7f3-hydroxyepiandrosteronu i byl testován neuroprotektivní účinek i 7|3-hydroxydehydroepiandrosteronu. Kultury byly inkubovány buď se 100 nM 7(3-hydroxydehydroepiandrosteronu, nebo s vehikulem, a to s podáním před hypoxií, během ní i po ní. Hypoxie způsobila poškození 29,0+6,2 % CA1. V kulturách ošetřených 7(3-hydroxydehydroepiandrosteronem bylo pozorováno značné a vysoce signifikantní snížení poškození nervových buněk, jak znázorňuje tabulka 3.
- 16CZ 305306 B6
Tabulka 3
| Sloučenina Kontrolní hypoxie Hypoxie + 100 nM 7P-hydroxydehydroepiandrosteronu | N 21 16 | Podíl poškození CA1 (%) 29,0±6,2 4,2±1,9** |
Příklad 22: Celková mozková ischémie krys (4 cévní okluze)
Mozková ischémie byla vyvolána 4 cévními okluzemi (4VO) u samce krysy kmene Wistar (250 až 280 g). Vertebrální artérie byly uzavřeny elektrokauterizací ve fenobarbitalní anestézii (60 mg/kg intraperitoneálně). Zvířata byla ponechána 24 hodit se zotavit, přičemž měla volný přístup k vodě, ne však k potravě. Další den byly krční artérie vystaveny anestézii 2% halotanu v 30 % kyslíku/70 % oxidu dusného a uzavřeny na dobu 10 minut pomocí mikrovaskulámích svorek. Pak byly svorky odstraněny a u artérií byla zkoumána okamžitá reperfúze. Během operace a 3 hodiny po ní byla normální tělesná teplota zvířat (37,5±0,5 °C) udržována termostaticky kontrolovanou vyhřívanou přikrývkou připojenou k rektálnímu teploměru. U kontrolních zvířat byly vertebrální artérie též kauterizovány ve fenobarbitální anestézii a pak byly následující den vystaveny anestézii 2% halotanu v 30 % kyslíku/70 % oxidu dusného, ovšem bez uzavření svorkami. Zranění bylo ošetřeno lidokainovým gelem a sešito. Zvířata byla umístěna pod zahřívací lampu při 30 °C, dokud nenabyla vědomí.
Bylo studováno 7 skupin zvířat:
1. (8 zvířat) steroidní sloučenina, 7j3-hydroxyepiandrosteron (0,1 mg/kg intravenózně ocasní žilou, 3 injekce: 15 minut před vyvoláním ischémie, během ischémie a 5 minut po reperfúzi)
2. (8 zvířat) steroidní sloučenina, 7P~hydroxyepiandrosteron (0,3 mg/kg intravenózně ocasní žilou, 3 injekce: 15 minut před vyvoláním ischémie, během ischémie a 5 minut po reperfúzi)
3. (8 zvířat) steroidní sloučenina, 7|3-hydroxyepiandrosteron (1 mg/kg intravenózně ocasní žilou, 3 injekce: 15 minut před vyvoláním ischémie, během ischémie a 5 minut po reperfúzi)
4. (8 zvířat) NBQX (disodná sůl z důvodu lepší rozpustnosti ve vodě) jako referenční látka a pozitivní kontrola (TOCRIS, SRN, 30 mg/kg, intraperitoneálně, 3 injekce, jak je popsáno výše)
5. (8 zvířat) vehikulum (0,9% NaCl s obsahem 100 μΐ ethanolu), 3 injekce, jak je popsáno výše
6. (8 zvířat) pouze ischémie
7. (8 zvířat) operovaná kontrolní zvířata.
NBQX je 2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo(F)chinoxalin, což je látka s prokázanou neuroprotektivní aktivitou (Gill, R.; Nordholm, L.; Lodge, D.: The neuroprotective action of 2,3dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo(F)quinoxaline (NBQX) in a rat focal ischaemia model. Brain Res. 580, 35-43, 1992).
Látky byly rozpuštěny ve 100 μΐ ethanolu a pak zředěny 0,9% NaCl.
Po přežití 7 dní po ischémii byla zvířatům fixována perfúze 4% paraformaldehydem do srdce. Mozky byly opatrně vyjmuty a fixovány v témž médiu po dobu 2 hodin. Po kryoprotekci ve 30% sacharose byly mozky rychle zmraženy v isopentanu a uchovávány při -80 °C. Dvacetimikro- 17CZ 305306 B6 metrové kryostatické řezy obsahující útvar hippocampu byly obarveny Nisslovou metodou toluidinovou modří nebo fluorescencí NeuroTrace.
Analýza dat
Vážnost poškození v oblasti CA1 hippocampu po ischémii byla vyhodnocena počtem přeživších nervových buněk detekovaných Nisslovým barvením. Pro každou skupinu byl v CA1 oblasti stanoven střední počet morfologicky nepoškozených nervových buněk na délku 400 pm. Spočítání buněk bylo provedeno v 3 až 5 sériových řezech u každého zvířete a v šesti 400μπι oblastech CA1 v každém řezu pomocí světelného mikroskopu s objektivem 20x. Data byla statisticky vyhodnocena Studentovým T-testem a jsou udána jako střední hodnota ± odchylka.
Výsledky a diskuse
Výsledky znázorňují obrázky 1 až 3.
Morfologicky nepoškozené nervové buňky CA1 hippocampu byly charakterizovány Nisslovým barvením (toluidinová modř nebo fluorescence NeuroTrace, obr. 2) podle následujících kritérií: jasný tvar perikarya nervové buňky, velké jádro s pozitivně obarveným jadérkem, malá oblast cytoplasmy okolo jádra s pozitivním Nisslovým obarvením, označující přítomnost neporušeného hrubého endoplasmatického retikula s ribosomy, což signalizuje neporušenou schopnost syntézy proteinů.
minut celkové ischémie (mírná ischémie) a doba přežití 7 dní vedou k neurodegeneraci pyramidálních buněk výlučně v oblasti CA1 hippocampu (obr. 1A-1C). Střední počet pyramidálních buněk vCAl kontrolních operovaných zvířat byl 121,5±4,3 (uvažováno jako 100 %). Po 10 minutách celkové ischémie zahynulo 60 % nervových buněk CA1 (obr. 1B). Počet nervových buněk u zvířat ve skupině vystavené ischémii a intravenózní injekci vehikula (NaCl + 100 μΐ ethanolu) aplikované, jak je popsáno výše, byl srovnatelný se skupinou vystavenou pouze ischémii (obr. ΙΑ, 1B). NBQX (30 mg/kg, 3 intravenózní injekce, jak je popsáno výše) vykazoval signifikantní neuroprotekci (p=0,03) pyramidálních buněk CA1 ve srovnání s ischemickou skupinou. V porovnání s čistě ischemickou skupinou vyvolává NBQX 47,5% neuroprotekci, zatímco ve srovnání s operovanými kontrolními zvířaty byl jeho neuroprotektivní účinek 68,5 %. Neuroprotekce vyvolaná NBQX byla v souladu s Gill et al, 1992, a Gill 1994, kde byla demonstrována platnost modelu celkové ischémie použitého v našich experimentech. 7|3-Hydroxyepiandrosteron má neuroprotektivní účinek na pyramidální buňky CA1 hippocampu po 10 minutách celkové ischémie a 7 dnech přežití, který je závislý na koncentraci (obr. 1A). Analýza T-testem odhalila vysoce signifikantní neuroprotektivní účinek 7f3-hydroxyepiandrosteronu v koncentracích 0,1 mg/kg (p=0,01) a 0,3 mg/kg (p=0,000 8). Ve srovnání s operovanými kontrolními zvířaty byl neuroprotektivní účinek 7|3-hydroxyepiandrosteronu na pyramidální buňky CA1 74,8 % (pro 0,1 mg/kg) a 83,9% (pro 0,3 mg/kg) (obr. IC). 7[3-Hydroxyepiandrosteron v koncentraci 1,0 mg/kg vykazoval pouze tendenci neuroprotekce, ale jeho účinek nebyl signifikantní.
V žádném z experimentů s 7[3-hydroxyepiandrosteronem injikovaném před ischémii, během ní i po ní nebyly pozorovány žádné abnormality v chování zvířat.
Vysvětlivky k obrázkům:
Počet morfologicky nepoškozených pyramidálních buněk CA 1 hippocampu u krys po 7 dnech po celkové mozkové ischémii při vlivu různých sloučenin.
Obrázek 1 A: Data byla uvedena jako střední počet ± odchylka nepoškozených nervových buněk na 400 pm délky oblasti CA1.
-18CZ 305306 B6
Obrázek IB: Data jsou vyjádřena jako podíl nepoškozených nervových buněk na 400 pm délky oblasti CA1 ve srovnání s operovanými kontrolními zvířaty (100 %).
Obrázek IC: Data byla vyhodnocena jako absolutní procento neuroprotekce, když počet přeživších nervových buněk v ischemické skupině byl považován za 0 % a počet přeživších nervových buněk ve skupině operovaných kontrolních zvířat byl považován za 100 %.
Průmyslová využitelnost
Vynález se týká použití 3-hydroxy-7p-hydroxysteroidu, 3-oxo-7(3-hydroxysteroidu ajejich farmaceuticky přijatelných esterů pro přípravu léčiva pro ochranu před poškozením nervových buněk.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Použití 7[3-hydroxysteroidu obecného vzorce I nebo II:
nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru, přičemž v uvedených obecných vzorcích I nebo II substituenty R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbonyllovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkynylkarbonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aralkylkarbonylovou skupinu s 8 až 15 atomy uhlíku, aralkenylkarbonylovou skupinu s 9 až 15 atomy uhlíku nebo heterocyklickou karbonylovou skupinu, jak jsou definovány dále, jeden ze substituentů Ra a Rb představuje hydroxy skupinu, přednostně v β-konfiguraci, a druhý substituent představuje atom vodíku, nebo Ra a Rb společně tvoří oxoskupinu,
- 19CZ 305306 B6 kruh A je benzenový nebo cyklohexanový kruh, přičemž pokud kruh A je cyklohexanový kruh, přerušovaná čára v kruhu B představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík a n je 1, zatímco pokud kruh A je benzenový kruh, přerušovaná čára v kruhu B představuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a n je 0, výše uvedená heterocyklická karbonylová skupina je skupinou obecného vzorce R3-CO, ve kterém R3 představuje heterocyklickou skupinu s 3 až 7 atomy kruhu, z nichž 1 až 3 atomy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry a alespoň jedním zbývajícím atomem je atom uhlíku, výše uvedené alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny a alkylové, alkenylové a alkynylové části uvedených alkylkarbonylových, alkenylkarbonylových a alkynylkarbonylových skupin jsou nesubstituované nebo mají alespoň jeden z následujících substituentů ψ: hydroxylové skupiny, merkaptoskupiny, atomy halogenů, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny v nichž každá alkylová skupina má 1 až 6 uhlíkových atomů, karbamoylové skupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny a nesubstituované arylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž výše uvedené arylové skupiny, heterocyklické skupiny a arylové části arylkarbonylových skupin a aralkylkarbonylových skupin jsou nesubstituované nebo mají alespoň jeden z následujících substituentů ζ, kterými jsou: kterýkoliv ze substituentů ψ, a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery pro výrobu léčiva pro ochranu před poškozením nervových buněk.
2. Použití podle nároku 1, kde substituenty R1 a R2 jsou stejné nebojsou navzájem různé a každý z nich představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylalkylkarbonylovou skupinu s 8 až 15 atomy uhlíku nebo heterocyklokarbonylovou skupinu definovanou níže, jedním ze substituentů Ra a Rb je hydroxyskupina v β-konfiguraci, a druhým je atom vodíku nebo Ra a Rb představují společně oxoskupinu, výše uvedenou heterocyklokarbonylovou skupinou je skupina obecného vzorce R -CO, kde R představuje heterocyklickou skupinu s 3 až 7 atomy kruhu, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry a alespoň jedním zbývajícím atomem je atom uhlíku.
-20CZ 305306 B6
3. Použití podle nároku 1, kde steroidem je 7|3-hydroxyepiandrosteron.
4. Použití podle nároku 1, kde steroidem je 7|3-hydroxydehydroepiandrosteron.
5. Použití podle nároku 1, kde steroidem je 7 β-hydroxy-17{3-estradiol.
6. Použití podle nároku 1, kde steroidem je 7β-hydroxyestron.
7. Použití podle nároku 1, kde steroidem je 7a-hydroxyestron.
8. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde poškození nervových buněk je způsobeno chronickou poruchou.
9. Použití podle nároku 8, kde chronickou poruchou je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba nebo kognitivní porucha nikoliv však demence.
10. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, kde poškození nervových buněk je způsobeno akutní poruchou.
11. Použití podle nároku 10, kde akutní porucha je způsobena mrtvicí, mozkovým traumatem, poraněním páteřní míchy nebo periferních nervů.
3 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0016027A GB2363984A (en) | 2000-06-29 | 2000-06-29 | Protection against neuronal damage using 3-hydroxy-7 -hydroxy steroids and 3-oxo-7 -hydroxy steroids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ305306B6 true CZ305306B6 (cs) | 2015-07-22 |
Family
ID=9894710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-78A CZ305306B6 (cs) | 2000-06-29 | 2001-06-29 | Použití 7β-hydroxysteroidu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo jeho jiného derivátu pro přípravu léčiva pro ochranu před poškozením nervových buněk |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030186953A1 (cs) |
| EP (1) | EP1294381B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004501195A (cs) |
| KR (1) | KR100829490B1 (cs) |
| CN (1) | CN100441189C (cs) |
| AT (1) | ATE303152T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001267705B2 (cs) |
| CA (1) | CA2414583C (cs) |
| CY (1) | CY1105371T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305306B6 (cs) |
| DE (1) | DE60113112T2 (cs) |
| DK (1) | DK1294381T3 (cs) |
| ES (1) | ES2247141T3 (cs) |
| GB (1) | GB2363984A (cs) |
| HK (1) | HK1052299B (cs) |
| HU (1) | HU229265B1 (cs) |
| IL (2) | IL153540A0 (cs) |
| NO (1) | NO332089B1 (cs) |
| PL (1) | PL200698B1 (cs) |
| RU (1) | RU2258511C2 (cs) |
| SI (1) | SI1294381T1 (cs) |
| WO (1) | WO2002000224A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200210214B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2363983A (en) | 2000-06-29 | 2002-01-16 | Hunter Fleming Ltd | Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone |
| GB2378898A (en) * | 2001-08-14 | 2003-02-26 | Hunter Fleming Ltd | Prophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids |
| AU2003278744B2 (en) * | 2002-08-28 | 2010-07-29 | Harbor Biosciences, Inc. | Therapeutic treatment methods |
| US20070231373A1 (en) * | 2004-04-28 | 2007-10-04 | Hunter-Fleming Limited | Transdermal Steriod for Formulation |
| US7910755B2 (en) * | 2004-09-29 | 2011-03-22 | Harbor Biosciences, Inc. | Stem cell expansion and uses |
| JP2008520730A (ja) * | 2004-11-23 | 2008-06-19 | セルジーン・コーポレーション | 中枢神経系傷害の治療用ｊｎｋ阻害剤 |
| CA2833976C (en) * | 2006-11-21 | 2016-03-15 | Umecrine Ab | The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cns disorders |
| GB0623971D0 (en) * | 2006-11-30 | 2007-01-10 | Hunter Fleming Ltd | Modulation of prostaglandin/cyclooxygenase metabolic pathways |
| AU2007327011A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Hunter-Fleming Limited | Modulation of prostaglandin/cyclooxygenase metabolic pathways |
| CZ301216B6 (cs) * | 2008-07-10 | 2009-12-09 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. | Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití |
| CU20110244A7 (es) | 2011-12-27 | 2013-08-29 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem | Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios |
| DE102012001361A1 (de) | 2012-01-24 | 2013-07-25 | Linde Aktiengesellschaft | Verfahren zum Kaltgasspritzen |
| US20160362442A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | IronMag Labs | Method For DHEA Enanthate Processing |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994003176A1 (en) * | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Humanetics Corporation | Treatment of alzheimer's disease and modulation of immune system with δ5-androstenes |
| WO1997037664A2 (en) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | British Technology Group Ltd. | Use of 7 alpha-substituted steroids to treat neuropsychiatric, immune or endocrine disorders |
| WO1998008868A1 (en) * | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | MODULATORS OF β-AMYLOID PEPTIDE AGGREGATION COMPRISING D-AMINO ACIDS |
| WO1999015179A1 (en) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Methods of limiting apoptosis of cells |
| WO1999024400A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Vyrex Corporation | Probucol esters and uses thereof |
| US5925630A (en) * | 1995-06-06 | 1999-07-20 | Cocensys, Inc. | Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series |
| US5985242A (en) * | 1995-10-27 | 1999-11-16 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids |
| WO2001032680A2 (de) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Schering Aktiengesellschaft | 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene |
| WO2001060375A2 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Hunter-Fleming Limited | Use of 7alpha-hydroxy-estradiol, 7alpha-hydroxy-dehydroepiandrosterone and 7alpha-hydroxy-pregnenolone derivatives for treating acute cellular degeneration |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696934B1 (fr) * | 1992-10-20 | 1995-06-02 | Conservatoire Nal Arts Metiers | Dérivés de stéroïdes naturels 3B hydroxyles ayant des propriétés de déclenchement et de stimulation de l'immunité, composition les contenant et procédé pour les obtenir. |
| FI953814A7 (fi) * | 1993-03-09 | 1995-11-07 | Univ Utah Res Found | Menetelmät progressiivisen kudoskuolion, bakteerien translokaation, re perfuusiovaurion ja hengityksen vajaatoiminnan estämiseksi |
| GB2317826B (en) * | 1995-08-29 | 1999-12-15 | Univ Edinburgh | Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations |
| CN1222851A (zh) * | 1996-04-09 | 1999-07-14 | 英国技术集团国际有限公司 | 7α－取代的类固醇用于治疗神经精神病、免疫或内分泌疾病的用途 |
| RU2142802C1 (ru) * | 1997-02-13 | 1999-12-20 | Обут Тимофей Александрович | Гипотензивное средство |
| WO1999026630A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-06-03 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Testosterone inhibitors and use for the protection of neurons |
| AU3467699A (en) * | 1998-04-14 | 1999-11-01 | Pharmadigm, Inc. | Method for reducing central nervous system impairment |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| GB2363983A (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-16 | Hunter Fleming Ltd | Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone |
-
2000
- 2000-06-29 GB GB0016027A patent/GB2363984A/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-06-29 IL IL15354001A patent/IL153540A0/xx unknown
- 2001-06-29 WO PCT/GB2001/002929 patent/WO2002000224A1/en not_active Ceased
- 2001-06-29 CA CA2414583A patent/CA2414583C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 SI SI200130412T patent/SI1294381T1/sl unknown
- 2001-06-29 AU AU2001267705A patent/AU2001267705B2/en not_active Ceased
- 2001-06-29 DK DK01945490T patent/DK1294381T3/da active
- 2001-06-29 EP EP01945490A patent/EP1294381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 HU HU0301317A patent/HU229265B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 CZ CZ2003-78A patent/CZ305306B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 AU AU6770501A patent/AU6770501A/xx active Pending
- 2001-06-29 KR KR1020027017897A patent/KR100829490B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 DE DE60113112T patent/DE60113112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 CN CNB018131921A patent/CN100441189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 US US10/312,523 patent/US20030186953A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-29 ES ES01945490T patent/ES2247141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 AT AT01945490T patent/ATE303152T1/de active
- 2001-06-29 PL PL359105A patent/PL200698B1/pl unknown
- 2001-06-29 JP JP2002505006A patent/JP2004501195A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-29 HK HK03104577.0A patent/HK1052299B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 RU RU2003102436/15A patent/RU2258511C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-17 ZA ZA200210214A patent/ZA200210214B/en unknown
- 2002-12-19 IL IL153540A patent/IL153540A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 NO NO20026244A patent/NO332089B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-07 CY CY20051101355T patent/CY1105371T1/el unknown
-
2009
- 2009-12-15 US US12/638,529 patent/US20100130459A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994003176A1 (en) * | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Humanetics Corporation | Treatment of alzheimer's disease and modulation of immune system with δ5-androstenes |
| US5925630A (en) * | 1995-06-06 | 1999-07-20 | Cocensys, Inc. | Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series |
| US5985242A (en) * | 1995-10-27 | 1999-11-16 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids |
| WO1997037664A2 (en) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | British Technology Group Ltd. | Use of 7 alpha-substituted steroids to treat neuropsychiatric, immune or endocrine disorders |
| WO1998008868A1 (en) * | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | MODULATORS OF β-AMYLOID PEPTIDE AGGREGATION COMPRISING D-AMINO ACIDS |
| WO1999015179A1 (en) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Methods of limiting apoptosis of cells |
| WO1999024400A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Vyrex Corporation | Probucol esters and uses thereof |
| WO2001032680A2 (de) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Schering Aktiengesellschaft | 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene |
| WO2001060375A2 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Hunter-Fleming Limited | Use of 7alpha-hydroxy-estradiol, 7alpha-hydroxy-dehydroepiandrosterone and 7alpha-hydroxy-pregnenolone derivatives for treating acute cellular degeneration |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Biochemical and Biophysical Research Communication 281 s. 468-474 (2001) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100130459A1 (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids | |
| AU2001267705A1 (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids | |
| CA2457050C (en) | Prophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids | |
| JP4942905B2 (ja) | 神経保護活性を有する７−ヒドロキシエピアンドロステロン | |
| AU2002321472A1 (en) | Phophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids | |
| HK1065703B (en) | Prophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids | |
| WO2003087120A1 (en) | Estrone derivative and process for producing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170629 |