HU229265B1 - Use of neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids - Google Patents
Use of neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids Download PDFInfo
- Publication number
- HU229265B1 HU229265B1 HU0301317A HUP0301317A HU229265B1 HU 229265 B1 HU229265 B1 HU 229265B1 HU 0301317 A HU0301317 A HU 0301317A HU P0301317 A HUP0301317 A HU P0301317A HU 229265 B1 HU229265 B1 HU 229265B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- ring
- hydroxy
- formula
- Prior art date
Links
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims description 10
- -1 tertiary group group Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 11
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 16
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000795424 Epia Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006775 (C3-C7) alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- DZRUNSUYJCQUIG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CCC(C)(C)OC(O)=O DZRUNSUYJCQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MNUOZFHYBCRUOD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(O)=O MNUOZFHYBCRUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006965 Commiphora myrrha Nutrition 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000155335 Foza Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 241000269800 Percidae Species 0.000 description 1
- 241000287462 Phalacrocorax carbo Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002072 Solanum torvum Species 0.000 description 1
- 235000013358 Solanum torvum Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- UMRSVAKGZBVPKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;copper Chemical compound [Cu].CC(O)=O UMRSVAKGZBVPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N azane;sodium Chemical compound N.[Na] KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HXNZTJULPKRNPR-UHFFFAOYSA-N borinine Chemical compound B1=CC=CC=C1 HXNZTJULPKRNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 108050003126 conotoxin Proteins 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-O dipropylazanium Chemical compound CCC[NH2+]CCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940062173 oxygen 70 % Drugs 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LHTVMBMETNGEAN-UHFFFAOYSA-N pent-1-en-1-ol Chemical group CCCC=CO LHTVMBMETNGEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009991 scouring Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVEFEIWVJKUCLJ-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;toluene Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC1=CC=CC=C1 PVEFEIWVJKUCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
NEmOPROTEKTÍV HATASU 7-SETA-HmKOXSSZTEROÍDOK
Stfiátóiy/fOZAT
-rfDAPÉLDÁMV
A találmány tárgya 3-hldroxí-7fl-hídmxiszteroidok és essek bizonyos keton : netnwáiis sejthalál elten, A. vegyületek az ilyen állapotok 'megelőzésére, kezelésére és következményeinek enyhítésére alkalmazhatók, így hatásosak példán! Alzhoimer kór. Parkingen kór, a C1ND (Cogöiíive Impairmení No Dementia, az érteim! képességek csökkenése dexnenesa nélkül), stroke, agyi traumák, gerincsérülések és perifériás idegi sémlések rncgel.Özésére és kezelésére; képesek továbbá az értelmi képességek ja vitására,
A dehidrocpíandroszteron (DHEA) Víí-hiárosilezeti rnetebolitjalnak te vivő termelődése 1959. óla ismert, mivel ekkor nmtaííák ki a 7<x-hidroxí-DHEA-í a vizeletben (7.3. Schneider, M. L, Lewbacrt, Reccnt Progr. Horni. Rés, 15 2O1-2SÖ (1959); L, Starka és. mmtkstárssí, Clin. Chim, Acta 7 309-316 (1961)]. Azóta kimutatták, a 3béta-hidroxisztoftud szubsztrátok (ide értve a DHEA és az epiandroszteron - EP1Á -szubsztrátokat is) kiterjedt 7ö.~hídroxiiezéséi számos emberi szervben, példán! felnőtt és magzati májban, herében, mellékberében, bőrben, emlő szövetekben, prosztatában, testi zsírsejtekben és mandulákban. A DHEA 7-es helyzetben történő hidroxilezését patkány nusjban és számos egér szövetben, es szervben is kimutatták, Valamennyi tanulmány szerint a 7a-hidroxi-OHEA volt az a metabolit, amely a legnagyobb mértékben termelődött Doostzaáeh és munkatársai szerint [Steroids, 63, 60S-Ő14 (1998)] egér máj lípöszóssákban a 7ri-tódroxi-DHEA termelődése több mist tizenötszöröse volt a Til-hídroxí-DKEA. termelődésének.
Az EP1Á, a DÓBA és a preguenolon patkány agyban is gyorsas és nagymértékben átalakul a megfelelő 7a-hídroxi metafeolteá {.!, M'.· Guáatíd és munkatársai, Steroids 34,241-248 (1979); M. Warner és mnakaíársaí, üadoeriaology 124. 2699-2706 (1989) és ¥) Akvvs és munkatársai, Bioehesn. I. 288, 959-964 (1992)].
A WO 97/37664 számú nemzetközi közzétételi Iratban számos vegyöleirol, többek között 7n-feelyettesiíett szteroidokrői leírják, hogy alkalmazhatók neeropszíehiátriaí, immunológiai és endokrin rendellenességek kezelésére. A WO 97/37664 szántó iratban megemlítik azt is. hogy a vegyületek Aizheterer kor ellen is alkalmazhatók. A fenti hahte meehanismusát azonban arra vezették vissza, hogy a rendellenesség oka az, hogy 7ahidroxi-helyettesített szteroídok csökkent mennyiségben termelődnek az agyban, ezérí úgy gondolták, begy' a betegség a 7a-hidfoxi-helyetiesrtert szteroiéok adásával kezelhető. A WO 97/37664 irat szerint a kezelés egy meglévő állapot esetén aikainsazható, de arról nincs szó, hogy a kezelés alkalmazható ilyen állapotok megelőzésére vagy a további idegsejl károsodás meggállásával az ilyen áliapotok: rosszabbodásának elkerülésére, A WO 97/37664 iratban tehát ne;n említik a vegyületek neuroprotekiív hatását. A kezelés azon a felíevésen alapul, hogy a 7«. vegyölet hatásos és a 7β vegyület inaktív.
A WO 94/20111 iratban ismertetik számos DHEA származék alkalmazását szövetek életképességének a neuiroíilek endoteliális sejtekhez való adhéziója által okozod elvesztésének kezelésére.
Bár a vegyületek ?:3-hiároxi származékai a WÖ 97/37664 irat szerint in vivő temjeidnek, mennyiségük kevesebb mtet 5%, míg a 7<x-izomer tenuelődése több mini 93%, Kern találtak olyan enzim rendszeri, amely a
3-hídroxí szteroídok megfelelő 7p-bidroxi származékokká való átalakulásáért felelős. Ennek alapján és a fentiekben vázolt okokból a szakirodalom alapján egyértelmű, hogy az általános elképzelések szerint & 7S-izomer
9817S-4773A-SL
X*ΦΦ * « ♦ *φφ φ inaktív. Emiatt a íehétefezés miatt, » a fest idézett és számos más közlemény alapján egyértelmű, gyakorlatilag sem. kutatták a ?S vegyítetek biológiai hatását.
A festi várakozás ellenére megíepó módon azt találtuk, hogy a ?S-hidroxi helyettesített sztoroldokaak vas. biológiai hatása, és ez a hatás nem azonos a WO 97/37664 számú balban leírt hatással. A találmány szerinti vegyietek a WO 99/31049 számú «atban ismertetett neoroprotektiv hatással rendelkeznek, de esek a fesd balban ismertetett vegyüleiektöi eltérő vegyűiet csoportot képviselnek.
A tartós hipoxía és isxkénűa esetén, amelyek hipoglikénfiával együtt vagy .méikSl jelentkeznek, különböző mértékű ídegkárosodás lép fel.
.Az iszkémía általában szívrohamok alatt lép fel, az emiatt fellépő károsodás lényegében a szív szöveteire korlátozódik; erre kifel teszteltek bizonyos kezeléseket. A találmány tárgya a rövid ideig tartő és a tartós sszkémsás állapothoz kapcsolódik, amely stroke-ban szenvedő betegeknél lép fel agyi sérülések következtében, továbbá a lassabban kialakuló, az öregedéssel járó neurodegenerativ betegségekhez, amelyekben a krónikus küszöb alatti szintű sszkémiás állapotok és/vagy a csökkent energia ellátás hozzájárulhat a megfigyelt agyi károsodáshoz. Az iszkémia súlyossága a síroké vagy sérülés természetétől függ, de mindig fellép agyi károsodás; ezt célozza meg a tolálmány.
A technika állásából ismertek olyan neuroproíektív szerek, amelyekkel megkísérelték az agyi károsodást kezelni, a jelenleg ismert módszereknek azonban káros mellékhatásaik is vaunak. Az MKSŐ1 (disoeilpin-rnafeál) viszonylag egyszerű molekula, amellyel az iszkémiában szenvedő betegeknél bizonyos mértékű nenroproiektív hatás érhető cl. Az MOOl azonban pszichótróp párák hatást” (Martindaíe) valamint káros motoros hatást vált ki. Az ídegvéáö hatást a Brain Research 755 36-46 {1997), Prfegle, A.R. és munkatársai közletné'iybon reszdetozik, amelyet a jelen leírásba referenciaként beépítünk. Ugyanezek a .szerzők egy korábbi közleményben leírták, hegy a conotoxin ídsgvédö hatással rendelkezik, de a vegyidet ídsgvédő hatása ellenére ;?? vívó káros mellékhatásokat figyeltek meg.
A találmány tárgya ff) vagy (fi) képletű 7S-hidroxi azteorklok és győgyászatilag alkalmazható észtereik vagy más származékaik alkateiazása tdegkárosodssok kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására, ahol Rl és R~ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-ő szénatomos ídkenilesoport, 3-6 szénatomos alkinifosoport, 6-10 szénatomos sriiesoport, formilcsoport, 2-7 szénatomos alkilkarfeonilcsoport, 3-7 szénatomos űkenilkarbonílesoport. 3-7 szénatomos aikísilkarbomlcsoport, 7-H szénatomos aníkarlxsutlcsoport, 8-15 szénatomos sraikilfcarbonilcsoport, 9-15 szénatomos aralkenilkarbonilcsoport vagy a következőkben megbatározoií heteroeiklnsos-karhond-esoport;
R3 ás Rs közül az egyik jelentése hiétoxilcsoport, amely előnyösen & konfigurációjú, a másik jelentése hidrogénatom, vagy R* és Rb együttesen oxoesoportot alkotnak;
az A gyűrű benzol vagy rikfohcxtm gyűrő, ha az A gyűrű jelentése ciklohexán gyűrű, a szaggatott vonal a δ gyűrűben egyszeres· vagy kétszeres szén-szén kötést jelent és n értéke 1; vagy ha az A .gyűrő jelentése benzol gyűrű, a szaggatott vonal a B gyűrűben egyszeres szén-szén kötést jelent és n értéke Ö;
a fend heteroeiklusos-kafeonil-csoport jelentése egy R!-UG általános képletű csoport, ahol R3 jelentése egy
3-7 szénatomos heterociklusos csoport, ahol 1-3 gyűrűatom a következő csoportból választott heteroatom: nitrogéttatom, oxigénatom, kénatom, és a többi gyűrűatom közül legalább egy szénatom:
* * * * * « ♦ Φ ΦΦ a fest megadott aikil-, alkení!-, alldml-csopíírtokés a fad aíkilkarbostil·, alkenilkarbonll- és alk3silk®boai'l-.ssoportok részéi alkotó aikil-, aikcrrti-, és alkinil-csoportok hclyeftesítetfask vagy legalább egy ψ helyettesitővel vasnak helyettesítve, ahol a ψ helyettesítő jűlctstése a következő:
irtdsoxícsoport, merkaptocsoport, halogénatom, amínoesetport, 1-6 szénatomos atkÜMninocsopost, dit 1-6 szénatomos allcíijamiíicosoport, kafameílcsoport, nitrocsoport, 1-6 szénatomé» alkoxiésoporí, 1-6 szénatomos alkilíiocsoport, karboxícsoport, aikoxikarbosiícsoport, 6-10 szénatomot? Itelyeítesrietlen snícsoport;
ahol az árucsoportok, heteroeiklnsos csoportok és a fart arilkarboníl és aralkílkarboírtl csoportok aril részel helyettesítetlenek vagy legalább egy. a kővetkező csoportba tartozó ξ helyettesítőt hordoznak:
a ξ helyettesítő jelentése a következő:
bármelyik, a ψ jelentésénél megadott helyettesítő, 1-6 szénatomos alki&soport, 1.-6 szénatomos irtdroxial· kiícsoport, 1-6 szénatomos halogénaíkílosoport;
és ezek győgyAszatílag elfogadható sói és észterei.
A találmány szedni különösen fontos Tp-hidroxi szterotdok a 3p,7p-diíriíboxi szierokíok és gyógyászatilag elfogadható észtereik.
Előny ös észterek a karbonsav észterek.
Előnyösek a következő (I) általános képletö vegyöletek:
Rs és R‘ jelentése azonos vagy különböző, és jelenthetitek hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoporioi, adott esetben helyettesített fesílcsoportet, formííosoportot, 2-5 szénatomos alkilkarbonitesopcsrtot, 7-11 szénatoméi» ttrilkarbonilcsoportot, g-lS szénatomos ísmikílkarboniicsoportöt, a következőkben meghatározott hetenteikhísos-karbonít-csoportot,
R* és Rb közül a® egyik jelentése hsfcoxílesoport .6 koafígoxtóóban, R* és R* közül a másik jelentése hidrogénatom; vagy K* és Rb együttesen oxocsoportot jelent;
a fali hetercicikíusos-karbotrtl-csoport jelentése R’-CO általános képletü csoport, ahol R3 jelentése 2-7 győröaíomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol a gvWatomok közöl i -3 jefentese mlrogénatom, oxigénatom vagy kén&tom és: a többi győrüatom közül legalább egy jelentése szénatom.
Az olyan jelen találmány szerinti vegyúietekben, ahol IV, R3 vagy a ξ helyettesítő jelentése alkilcsoport, az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilosoport, amelyre példaként említhető a afal, etil-, propil·, tzopropil·, hadi-, izobutil·, szek-bntíl-, terc-butil-, petrtíl-, l-metilhutii-, 2-meíilbarti-,
3- mertlbudi~, I-ealpropil-, 2-etilpropil-, 1,1-áimetdpropil-, hexil-, í-metilpentii-, 2-msáU-pentíl··, 3-nfaipenííl·,
4- metilpentii-, I -etílbnrtí··, 2-stiiburtl·, 3-etilbuhl·, tere-hexil-, és az 1,1-dsrueüipenrti-csoport. A fart csoportok közül előnyösek az M szénatomos csoportok, legelőnyösebb a metil- és az: etilosopnrt.
Ahol Rf vagy R2 jelentése alketrtlcsoport, az lehet egyenes vagy elágazó lánca, 2-6 szénatomos alkenilesoport, amelyre példaként: említhető a vtnil·, 1-proponál-, ailil·, izopropenil-, meiallil·, 1- 2-, 3-buteml-, fahűtésül·, 1-, 2-, 3- 4-peníetrtl··, sz 1-, 2-, 3-, 4-, 5~hexesúlcsoport, amelyek közöl előnyösek a 2-4 szénatonsos alkensíesoportok, legelőnyösebb a vtuil- és az álillcsoport.
4»χ
Ka R1 vagy R2 jelentése alkioifesoport, ez lehet egyenes vagy elágazó íáacó 2-6 szénatomos aikístilesoport, amelyre példaként említhetők az etini!-, 1- 2-propfeil-, 1-, 2-, 3-btrtinü-, ízohntiml-, I-, 2-, 3-., 4-peminii- és az 1- 2-, 3-, 4- és 5~hexiní!csop<sri, antelyek kézül a 2-4 szénatomos alkiníícsöportok az előnyösek.
Ha R1, R2 vagy a ψ helyettesítő jelentése arilcsoport, ez lehet 6-10 szénatomos aromás karbociklnsos csoport Az ilyen csoportokra példaként említhető a feaíl·, l-naftil·, 2-nattil- és az. fedenll-csoport; ezefe közöl előnyös a ísttilcsoport. Az « helyettesítSs kivéve, a fenti csoportok lehetnek helyettesítettek vagy helyettesííetlesek. Ha a csoport helyettesített, a helyettesitök számát csak a helyettesíthető helyzetek száma és néhány esetben bizonyos helyzetekben a sztérifcws gátlások korlátoz zák. A fenítesoport esetén a helyettesítők száma ezért legfeljebb 5, a naftilcsoport esetén legfeljebb 7. A helyettesítők száma azonban előnyösen 1-3, és előnyös helyettesítők a fentiekben említett helyettesítők.
Ha R1 vagy R2 jelentése alkilkarboníl-csoport, az. előnyöset? egyenes vagy elágazó láncú 2-7 ssésatomos alkanoilcsoport, azaz az alkd részben 1 -7 szénatomot tartalmazó alkanoíicsnport, Az ilyen csoportokra példaként említhető az acett!-, proptoml-, baísril-, izobtitirsl-, vaferil-, i^ovaieaíl-» pívaloil- hexasoii- és heptasoö-csöport, melyek közöl előnyösek a 2-5 szénatomos csoportok, legelőnyösebb az acélt!-, és a proplostl-csopert, A fenti csoportok aíkíí része lehet helyettesített vagy heíyettesítetien, és ha helyettesített, a helyettesítőt az ·« helyettesítők közöl választok. A festi helyettesített csoportokra példaként emüthetöt az alanti-, S-alani!-, ícttílaíanil-, sszparaglnil-, dszleínil-, glikoltl-, gíícik metíonil-, omitü-, gheerod-, iropoík gíttíantiail-, ghriamib, homoeiszteíni!-, szerit-, homoszerí!-, insomi-, laktoil-, lened-, izolescií-, nődénél!-, lizd-, valii-, norvslö- és ssarkozíl-csoport.
Ha K! vagy R2 jelentése alkeaííkatboslhcsoport, sz lehet egyenes vagy elágazó láncú 3-7 szénatomos alksnükarbonil-csoport, amelyre példaként smííthető az aktáiéi!-, metakriiod-, krotonoih^ Izokrotonoi,!-, 3-bntenod-, pentenoll- és hexenoíl-csoport, «melyek, közül előnyösek a 3-5 szénatomos alkenílfcnfeottd-csoportok. Legelőnyösebb az akrilod- és a metakrilod-esoport.
Ha Rs vagy R* jelentése alkinílkatbonil-csoport, ez lehet 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkisilkarbosll-esoport, amelyre példaként említhető a propilotl-, 3-bntinil-karboml-, pentísíl-karbond- és a hexinil-karhonií-osoport, amelyek kozni a 3-5 szénatomos aikiníl-karbottü-esoportok előnyösek.
Ha RJ vagy R2 jelentése arilkarbond- csopert, a lenti csoportok aril része lehet bármilyen, a fentiekben megbatározott vagy példákéin említett csoport. Az előnyös itrilkarbonil-csoportok közé tartoznak a benzol!-, ©»„ m-, p-tohíoil-, ο-, m- p-nnizolíl-, m- vagy p-bítiroxihenzoil-·, pikrii.-, galloil-, protoksteehaoil-, vasüloik versiről!-, an&aniloll-, í-saftod- és 2-nsífed-csoport.
Ha R1 vagy R* jelentése aralkilkarfeonil- vagy aralkettil-karbomí-csoport. a fenti csoport aril része és alktl illetve aikeni! része lehet bármilyen a fentiekben tneghatározott vagy péíá&kárt említett csoport. Az ilyen csoportokra példaként entiitheíők a fenilacetil-, 3-íén!lpropion!!-, feettziloil-, tirozií-, atomod-, hidmtropoil- és oinoamod-csoportok.
Ha R* vagy R2 jelentése heterociklüsos-karbottil-csoport. ez lehet R’-CÖ- általános képletű csoport, ahol R’ jelentőse 3-7 gyúrtiatomot tartalmazd .hetsrocíklosos csoport, ahol a gy&üatomok közöl 1-3 atom ttilrogén-, oxigén- vagy kértntotn, a többi szénatom. Ha három hefctoatosn va®, ezek közül előnyösen legalább az egyik mttogétmtom. Az Ilyen csoportokra példaként említhető a 2- és l-íútoti-, 2- és 3-teno!!-, a
**
2-piridinkarbomi~, a nikodnoil-, az izonikotinoíí'·, a proli-, a piperidinokarbonii-, a piperazinokarboml- és a .m-orfbíxaokadxHsi-csoport
Ha a ψ W ξ helyettesítő jelerhése 1-6 szénatomos alkilanúnoesoport, akkor az aikil rész lehet bármely a fentiekben meghatározott vagy példán bemutatott csoport. Az előnyös alkikmúnoesoportok kosé tartozik például a metilamíno-, etilemmé-, propllsmiso-, isopropilammo-, batiamino-, izobutilatmno-, szek-imtilanríno-, terc-brrülammo-, ponti! amino-, izopentilanaiao-, seopeatítembo-, terc-fxaitííamfeo-, kex&snmo-, izohexilamino-csoport, ahol amelyek közöl az 1-4 szénatomos csoportok előnyösek, Legelőnyösebb a metiíamino- és az etilamino-csoport.
Ha a v vagy a ξ helyettesítő· jelentése dlalkilamisoesoport, mindegyik aikil rész P6 szénatomot tartalmaz, és· a két alkilesoport lehet azonos vagy kalönböző. Az alkilesoport lehet bármely. a fentiekben meghatározott vagy példaként megemlített csoport. Áz előnyős dialkílammocseportok közé tartozik a di.metiiamm.o-, metilstiiammo-, díeíilanriao-, medlpropilammö-, dipropilam.in.o-, diszopropdammo-, etilbutíiamíno-, dibntilarnino-, dí-ierc4mdlamíno-, metilpeatilammo-, dipestilammo-, diizopentilamino- és a dihexiiámiao csoport, amelyek közül az 1-4 szénatomos csoportok: előnyösek. Legelőnyösebb a álmstíkirníno- és a dietiiamino-csoport.
Ha a v vagy a ξ helyettesit^ jelentése alkoxicsoport, az lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomé» alkoxicsoport, amelyre példaként említhető a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxí-, bntoxi-, íxobntoxi-, szek-butoxi-, iere-bötoxi-, psntiíoxí-, izoperstiloxi-, neopentiloxi-, Jerc-pentUoxí-, hexiloxí- és izohexiloxi-esö-port, amelyek közöl előnyösek az 1 -4 szénatomos csoportok. Legelőnyösebb a metoxi- és az etoxr-esoport.
Ha a ψ vagy a ξ helyettesítő jelentése 1 -6 szénatomos alkiltíocsoport. az aikil rész lehet bármely a fentiekben meghatározott vagy példaként említett csoport. Az előnyös nlkíldocsoportokra. példaként említhetők a metiltío-, etóltío-, propiltío-, izopropihio-, bntíltío-, izx?batílőo-, szek-bntiltio-, terc-botihíe-, pendítse-, izopentiltío~, seopentiltio-, torc-pentiltio-, hexiítio- és az szöhexiltio-csoport, amelyek közöl előnyösek az 1.-4 szénatomos csoportok. A legelőnyösebb a metiííío- és az edltío-csoport.
Ha a ψ vagy a ξ csoport jelentése alkoxikarhosil-esoport, ez lehet 2-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxikarbonil-csoport, amire példaként említhető a m.etoxikarbooil-, etoxíkarboníl-, propoxikarbotxil-, izopropoxíkarboni!-, bntoxiksrbonil-. ízebmoxiksrbonil-, szefc-butoxikísrbond-, íerc-bntoxikarbonil-, peotiloxikarbonií-, izopentíloxíkarhonxi--, neopentlloxikarbonil-, terc-psntiloxiktirborsil-, hexitoxikarhonil-, és izohexitoxik&rbontl-csoport, amelyek közül az 1-4 szénatomos csoportok előnyösek. A metoxiksrbonü- és az etoxíkarbosíl-csoport a legelőnyösebb.
Ha a ξ jelernése 1-6 szénatomos hídroxíaikíLcsoport, ennek aikil része bármilyen, a fentiekben megitatározotí alkilesoport lehet. Az előnyös bidrexialksi csoportokra példaként említhetők a hidroximstil-, 1- és 2-híÖroxietíl-, 1-, 2- és 3-h.idroxipropi!-, L2-dihidroxietil-, 1,2,3-tríhídroxípropil-, 4-hidroxíbmí!-, S-hidroxipentil-és a b-bklroxietil-csoport.
Ha a ξ helyettesítő jelentése 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos hdogénalkil-csoport, az aikil rész lehet a fontiekben meghatározott vagy példaként említett alkilesoport. A haiogénatom előnyösen klór-, fluor-, brómvsgy jódatom. Az ilyen. csoportokra példaként említhető a ilnonnetíi--, klóöned!-, ferommetü-, jódmetil-, díklórmetil-, diSnormeüI-, tríklórmeiil··, íriöuormeíil-, 2,2,2-trikíóreíil-, 2-k.lőretd-. 2-fteetíl-, 2-brómedl-, 2-jődeiil-, 2,2-dibrómet!i-:, 2,2,2-tríbrörnetd··. 3--ílaospropil-, 3-klórpropíl-, 4-brombníil-, 4-thforbntrk
S-flsorpentü- és ő-floorhexii-osoport, ♦ *'»·« «
Könnyen belátható, hagy az olyan, ~OR általános képtetű csoportot tartalmazó vegyületek kozni, amelyekben. R jelentése a teudekbeu R1 stb. jetotéséoéi megadott csoport, valószínűleg a szabad hidrosiesoportot tartalmazó vegyületek a hatásosak, A bidroxiesoport helyett alkalmas mintfes olyan csoport, amely in vivő híd•roxicsoporttá hidrolizálható·
A találmány szerinti vegyietekre példaként említhetjük a következő vegyöleteket:
Az (1) képietö TÜ-hiómri-eputednjszterou (7S-hidroxi-.EPIÁ), a (2) képletü 70-bidroxt-dehidmaudmszterou (7S-hidrc>xi-DHEA), a (3) képletü 7Ő-hiároxi-17:S-őszíradiol, az (5) képietö Tü-hidroxi-ősxtron.
A 7e-hidröxi vegyítetek közül hatásosnak tartjuk továbbá a (6) képietö 7a4sídn»i-ós2tsoat.
Meglepő módos azt találtuk, hogy ezek a vegyietek a sztrofee, agyi trauma cerébralis Iszkéaüa áltál okozott akut és krónikás idegi károsodás elles alkalmazhatók. A lenti állapotokat kiválthatja szab-amchnnid haemhorrágía vagy szív by-pass műtét.
A tslátoáay szerbi vegyítetek külShbözö ismert eljárásokkal állíthatók elő, a megfelelő ismert xzteroidokból kiindulva. A vegyietek elöállithatók például a fentiekben hivatkozott szakirodalomban teirt eljárásokkal amelyekkel a megtelelő ?S és 7<x vegyítetek elegye keletkezik; ez. ismert módszerekkel választható szét izomerekre.
A 7p~hidroxí ΕΡΙΑ előállítható például DHEA-bóí aliiles oxidációvá, a 3S-hidroxÍ-csoport és a 17-ketnn csoport megvédése után. A terméket ezután katalizátorként oldható fémvegyűtetet (például uatrium-hidrtdet) alkalmazva redukáljuk, majd a SS-hidí-oxtecsoport és a 17-keton csoport védÖcsoportjáí eliávdiíjuk. Ezután szokásos módszerekkel, például oszlop kromatográSávaí elkülöníthetjük a- 7«-hidroxi- és a 78-biároxí epimersket, majd a kapott ?8-bíároxí ΕΡΙΑ. vegyítem kristályosítással tisztíljnk:.
Az (1) reafcciővázlatou további előállítási eljárásokat mutatunk be.
A fenti képietekben TBDMSO jelentése ierc-budldinmtiíszihosi csoport, az Ac jelentése acetilcsoporL
A fenti reákcióvázlat első lépésében a. (III) általános: képietö dsztronra szokásos módos teiviszőak egy terc-butildimutilszilíl'csopo.rtöt, így a (IV) általános képlett! védett származékot kapjuk. Ezt etttesghköhal magáhariuk, sav katalizátor (például p^toteotealfonsav) jeleulétéheíg ezzel nsegvédjuk a 17-es helyzetben lévő korcsoportot és így az (V) általános képletü vegyületet kapjuk. A hidroxtesoportot ezután bevezethetjük a ő-os helyzetbe,, amint azt a 3. példában matatjuk 'be, és igy egy (VI) általános képietö vegyületet kapnak, aminek a dehidr&tálásával egy (Víl) általános képletü vegyületet kapunk. Ezt epoxidálva egy (Vili) általános képietö vegyüfetet kapunk, aminek a redukálásával egy 7a-he)yzetö hidroxiesoportot tartalmazó (IX) általános képietö vegyületet állítunk elő. A tem-batildíttietílsáBi védöcsoportot eltávolítjuk, egy (X) általános képletü vegyületet kapunk, amit katalitikus mennyiségű savval együtt: melegítve egy (XI) áhahssos képietö 7a-lndroxi-ö,sztront kapunk. Ezí például teómsav/fcéus&v eleggyel: oxidálva egy (Χ.Π) általános képietö 7-krto-ösztront kapunk, amelyet eeeteavanhidriddel reagáltatva egy (XIII)· általános képietö vegyületet kapunk. A vegyület hidrogénezzük, például hidrogénnel, palládium katalizátor jelenlétében, és így (XIV) általános képtetű vegyütetet kapnnk. Az aceií iesoport eltávolításával egy (XV) általános képiéin, találmány szerinti 7b-hiároxi-övztront kapunk. Ezt a vegyületet kívánt esetben egy (XVI) általános képietö 7S~hidroxi-ösztradiollá redukálhatjuk, amely szintén találmány szerinti vegyület.
ΧΦ
Φ 8 φφ φ «
A többi títlálmány szerinti 7Mádroxi vegyüíetet hasonló módon lehet előállííatü. A ?S-tó&o«i-DHBA-t például a 2. reakció vázlaton bemutatott módon állíthatjuk eló, A festi reakció vázlat szerint a (XVII) képletö DHEA acetilezésével a megfelelő (XV1H) képletö aeetátot kapjuk, amit etiléu-glikollal reagáltatva a (XIX) képleséi keséit kapjuk. A (XIX) képletű ketáít a. lő. példába» leirt módén. oxidáljak, igy a megfelelő (XX) képleté 7-keto vegyüíetet kapjuk, áspis .dezacettfezünk, és így egy (XXI) képletű vegyüíetet kapunk. Ennek redukálásával a r-hislrox'i-17-ketáÍ-.EPLA.-t vagyis a (XXII) képletö vegyüíetet kapjuk. KromtstegráSával elkülönítjük a 78- és a ?<«.- izomereket, és igy·' a (XXIV) képletö 7o-hidroxí~EPIA-t és a (XXV) képletű TS-hi&oxi’l^IA'-tk^jxsk.
A jelen találmány szeristi vegyületeket olyas betegeknek adhatjuk, akiknél valószínűleg fennáll valamilyen iszkémiás esemétry, különösen stoke vagy fejsérülés veszélye. Kimutattuk azosbaa azt is, hogy a laláhuány szerinti vegyületek iszkémiás esemény teám i» hatásosan alkalmazhatók, de·· könnyen belátható, hogy a vegyülefsket elÜnySsen a roham után a lehető leghamarabb kell alkalmazni, azért, hogy a lehető legkisebb Jegyen az idegi károsodás. Bizonyos körülmények közölt kívánatos lehet a vegyületek ismételt alkalmazása, különösen, ha a betegnél továbbra is fennáll az iszkémíás esemény veszélye, ?kz -adagolás lehetséges injekció ókat szert hogy a lehető leghamarabb elérjük a kivárt eredményt. Az Intravénás isjekclő különösen előnyös, da bizonyos esetekben előnyős a vegyületeket közvetlenül a cerebrospisiáhs folyadékba adagolni.
A találmány sserifei vegyületek dózisa számos· tényezőtől függően változhat, ide értve a beteg korát, testtömegét és általános állapotát, valamint a kezelés módszerét, -gyakoriságát és útját Általában ajánlott a 3,0 1-50 mg/kg dózis, még előnyösebb a 0,05-20 mg/kg dózis. Ezt adhatjuk egyszeri dózisként vagy több dózisra osztva,
A találmányt tovább szesnieUeSbeíjük a következő nem korlátozó példákkal, amelyek közül az 1-20. példák a találmány szerinti vegyületek előállítását és a 21-22. példák a vegyületek hatását mutatják be. Az 1-26, példákba» a római szántok sreakcióvárlatokoa szereplő képletekre utalnak,
í.
S-tore-Sttfíí-dlmteilszilíl-öszírtm (W) képletö vegyüiet
Egy bárosönyafcú lombikban lévő, 2,54 g (Hl) képletű ösztront (9,41 mmol, 1 eq) és .3,.84 g haídazolt (56,5 mmol, 6 eq) tartalmazó 50 ml dímeölformamidhox hozzáadtunk 4,25 g terc-b«til-áimesilszíiil-klo.rtdot (28,2 mmol, 3 eq). Az elegyet egy éjjeleit át szobahőmérsékleten állni hagytak nitrogén atmoszférában, A reakció elegyhez 1Ö tő«teg/ti% vizes káliurrfearbonáí oldatot aáteuk, amelyet étilasteáttal extraháltunk. A szeress fázist vízzel mostak majd vízmentes nátfiumsznlfát felett szárítottuk és száram pároltak. 3,76 g (2) képletű d-terc-buíildinnüiiszílil-ősztrooí (9,41 mmol, 180%) kaptunk.
17-Kefál-3-férc-bsítödűsetüsztllI~öszt5'aí5 (V) képletű vegyi ml tokióiba bemértünk 3 g (ÍV) képletű 3-tere-buíiidírsoíi?szllil-öszírout (7.5Ö mmol), 3 ml etilénglikolt és katalitikus mennyiségű p-íoluolszalfensavat, majd az elegyet visszafolyási hőmérsékleten 24 érán át gőz desziillációuak vetettük alá, Dean-Stark berendezést alkalmazva. Ezután a reakcióelegyet 56 ml lö íőmegAért»gsf%-os vizes kálinm-karbouát oldatba öntöttük, majd a -szerves fázist dekauíálhtk és a vizes iá♦ « fcfc «» » » * · « fcfcfc fc « » fcfc « **'♦' ♦ fcfc zist etü-acetáttal extraháltak. A szerve? fázisokat egyesítettük és szárazra pároltuk. 3,16g (V) képletű 17-ketáh3-tere-butíldimetilsz!líl-öszxrerat (7,12 mmol, 95%) kaptunk..
3. példa.
-ött-Hidrozi-tT'-hetál-^-'tero-btríilőImt^dSt-tetrun (VI képletű vegyület)
1-es háronmyaká lombikba bemértünk 109 ml vízmentes tetráhldrotoraa (THF) oldatok nitrogén öblítéssel gáztabraítottrak és --4ö °C-ra hütöttük, A rsakcióközaghez 26 ml dlíztopropii&mint (143,39 marói), asajd cseppenként 15 fömeg/iérfogat% ciklohexásos buüllíttutra oldatot adtunk:{'89,9 tol, 143,30 mmol ciklohexán). 16 perc elteltével 100 ml vízmentes, előzetesen gáztalnrdtoö 17,5 g fcáláaa-terc-butílátot tartalmazó tettaíuárofuráa oldatot adhmk a raakdóelegyhez, További 15 perc elteltével 12,27 g (V) képlető 17-kelál-3-terc-bu· dl-ájraehlszilil-ösztroto (27,63 mmoi) tartalmazó 50 ml, előzetesen gáztalaraiíott vízmentes tetrahiÜrolbrán oldatot adtunk cseppenként a reakcióelegyhez. A reskcióelegyet 2 órán át -SÖ’C-on tartottok. A 2 éra elteltével 48 ml tíimetilboratot (429,90 mmol) adtunk cseppenként a resketoelegyheK, -80 aC-<m, és az elegyet 1 órán ál 6 °Ooa tartottuk. 100 ml 30 tömeg/i£rfogst%-os vizes hidrogénperoxíd oldatot adtunk az eíegyhez. A reakcíóelegyet ezután- 1 órára át szobahőmérsékleten tartóitok majd 500 ml vizet adtunk hozzá. A reákcióelegyet etilacetáttal extraháltak. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes náttimrassullnt felett szárítottuk és szárazra pároltok. A maradékot egyensúlyi kromaiográfíával tisztítottuk (SiÖyetilaeetátxiklohexán 1/9 majd 2/at).. 6,35 g (4) képleté 6ö.-hí<hoxí-Í7-köl:ál-3-terc-butildímetílazilii-ösztroraí (13,81 mmol, 50%) kaptunk.
IV-Setál-S-tere-htstíldimetilszslil-ó-ttehídrö-üsztrösx (VH képlető vegyület)
1,54 g (VI) képletű 6a-h.úkoxi47-ketol-3-iera-fetoild.inteiilstold-ösztron (3,35 mraol),4 rnl eóléngíikoi és katalitiküs memtyíségü p-fótoolszmlbssav 49 ml toluoíial készült oldatát visszafogást hőmérsékleten 24 órás ál gőz desztílldcíőraak vetettük alá, Deao-Stark készülék segítségével. A reakeióeiegyet 56 mi lö íömeg/térfogat%~os vizes kálims-ksfbosát oldatba öntöttük, rk szerves- fázist dekantáltok. A vizes fázist etilacetáttal extrahálttá, A szerves fázisokat egyesítettük és szárazra pároltuk. 1,48 g (VI!) képlető 17-keíál-3-terc-bntildimetÜ8ziiü-{?-del>.ii1roöszíröní (3,35 rámol, 109%) kaptunk..
5. példa n-Ketsíl-S-íere-buíüdímetíiszIlíl-órtjVa-epoxiösztros - (VEK) képlető vegyület)
1,1 fi g to-kíótoeszoesav (55%, 3,69 mmol, 1,1 ekvivalens) 29 ml dfklórmotármal készült oldatát 0 °C-on cseppenként hozzáadtuk 1,85 g (VH) képlett! 17-ketál-3-ferc-ha!ildix8!eííiszihl”6-deh!droősztton (3,36 sranoí, 1 ekvivalens) 20 ml diktormetánnal készült oldalához. A reakcfóelegyOt 2 óra elteltével 10 fömeg.ttérfógaí%-os vizes hldrogénkarhoraát oldatba öntöttük maid etilacetáttal extraháltak. A szerves fázist vízmentes ttámamszolfát felett .szárítottak majd -szárazta pároltok.. A maradékot egyensúlyi krorasatografiával tisztítottuk (SiO/etilacelátelklohexájx 1/9). 769 mg. (6) képlető 17Aefál~3-terc~hto!ldi®eíils2Íiií~ó«,7«-epöxiösztront (1.68 mmol, 5974) kaptunk.
7ra-H!ííro:xl-17-ketál-3--terc-foutlldi;metílszjl8l-«sztrttu - (IX) képlető vegyület
290 mg is'ttom-alummram-hiíkídet (5,49 mmol, 2 ekvivalens) adtunk hozzá .50 ml vízmentes tetrahidroiüránhöz, amely 1,13 g (6) képlett! i7-ketáí-3~fe£'c-büfilátoiet5b2xhl-6tt,7o.~epoxiösztto;tt (2,69 mmol, 3 ektóva* φ«φ«
less) tartalmazott. A reakcíéközeget vissz&feiyásí hőmérséklete© tartottak 2 áráa ál:, majd iöhütöitök, jégre öntöttük, Celite (védjegy) szűrési segédanyagon szűrtük és etílaeetáttal extraháltak. A szerves fázist vízmentes rtátriam-szulföt felett szárítottak, majd .szárazra pároltak. A maradékot egyensúlyi krotnatográfíával tisztítottuk (SiO/ehiaceíát:eikiohexáa 1/9), 837 mg (IX) képletö 7;x-hidr<íxj-!?-keiál“3-fere-'&utildÍ£neti1szihl-ösztooni (1,82 mmol, 70%) kaptunk.
7a-kídro3d-l?-ketál~8sztrea - (X) képletö vegyölet
1,5 g tetrabntílanmtötöimi-kloriá (4,87 mmol, 1,10 ekvivalens) 20 ml telrahidroferamuti készült oldatát szobafeörnörsékletea hozzáadtok 2 g (IX) képietü 7ö.-hidroxi-17-keÍáí-3“íerc-butiiáitoetüszilii“öszlron 5ö mi tetraltiáromránnal készült oldatához (4,35 mátok Ϊ skvivaiens). A reakeiöelegyeí 70 ml 10 tömsg/í:érfegat%-os vizes oátrioHí-birboKár oldatba öntöttük, majd etilacstáttal extraháltak. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felen szárítottak majd szárazra pároltuk. 1,39 g (X) képietü ?a-htdroxi-l?-ks^;í-3-te«:-hutíídáíterí)srílil-teh©nt (4,22 KíKioi, 97%) kaptunk.
8, példa
Ta-bídrnxi-ösztom - (ΧΪ) képletö vegyölet ml víz, 1,0 g 7ci-iúdroxi-17-ketál~Ssztton (3,0.3 mmol) és .katalitikus mennyiségű p-tokrölszídionsav 5ö ml acetoanal készölt oldatát 2 órán át visszafeiyásl hőmérsékleten főn-altok. A reakclóeiegyet ezuláa 70 ml 10 tÖmegdé£-fogaf%-os vizes nátrium-karbonát oldatba öntöttük. A szerves fázist vízmentes nálríum-szultát felett szárítottuk: majd szárazra pároltuk, Etteetátból vaió átkristályosítás otán §14 mg (XI) képietü 7a-hid~ rox.i-öszsront (2..85 mmol, 9454) kaptunk.
9, példa
T-Xstonsxís-ost - (Xíí)képietS vegyület
Krómsav 8 N kénsavas oldatát cseppenként hozzáadtuk: a 300 mg (XI) képletö 7a-hldroxl-öszíron (1,05 mmol) 4Ö mi acetonnal készült, 0 sC«ra hűtött oldatához, amíg a sárga szia tartósan megmaradt, A. reakcióelegyet 50 ml vízije öntöttük és eíilaeetáttal exteháltuk. A szerves fázist vizes náíriumkatbotsái oldattal mostok, vízmentes nátriumszultöt felett szárítóitok majd szárazra pároltok. A maradékot egyensúlyi kramatografiával tisztítottuk (SsOvbúlaeeíát: eikiohexán 3/7), 200 mg: ( IÖ) képletö /-keEoöszlröttt kaptunk (0,70 mmöl, 6754).
10, példa
T-íIldröxí-ő-debidruösztros-SJ-dbtoetáf - (XIII) képletö vegyület g vízmentes sáírtömanetát és 1 g (XH) képietü '7-ketoöszíron (3,52 mmtö) lö mi eeetöavankidríddei készüli oldatát 1 órán ál vissztöölyásl hőmérsékleten fartottuk. A reakesóefegyet lehütöttök, vízbe Öntöttük majd dí~ etiíéterrel extraháltök, A szerves fázist vizes aá&satnkarboaát oldattal mostuk majd vízmentes sáíríamsztjlíái felett szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot egyensúlyi kromatográfiával tsszihoiíuk (SlÖyeiílacetáticiklohexán 1/9). 1,25 g (ΧΠΙ) képletö 7-mdröxi-6-dehidroös2tron-3,7-diacetáíot kaptosk (3,41 mmol, 9734).
- i v~
Π. példa
7-ffidfOXÍöszfros~3,7-diae8táI - (XIV) képlelS vegyület
1,0 g (ΧΠΪ) képletü ?~hiároxi-6-detehoöiSZ»öt}-3,7-diac«tát(2e72 omtá) 80 mi jégecettel készük oldatát 2öö mg 10% palládiumot tartalmazó szén katalizátor segítségével 1 bar hidrogén nyomás mellett hidrogéneztük. 2 óra eltelté vel leszűrtük a reakeiőelegyet és szárazra pároltak. A maradékot egyeosúlyí feomatQgráfsával tisztitoltuk (SfOj/etifoeeiátmiklohexán 1/9), 855 mg (XIV) képletü 7-hi<hoxiősztrom3,7-diaeetáfot kaptunk (2,31 mmol, 85%).
12. példa
Tp-IIÍdrsoriüsztrön - (XV) képletü vegyület g (12) képletü 7-bIdrosiosztros~3,7-áí&oetát (2.70 mmol) 1% kálíumhidroxsdoi tartalmazó 50 mt metanollal készült oldatát 2 órán át vísszaíolyási hőmérsékleten tartottuk, A reakdóelegyeí lekötöttük, semlegesítettük és etilsceíáttal extrahálíuk. A szerves fázist vízsteates náírmmszulfát felett szátilottuk majd szárazra pároltuk. 695 mg (XV) képleté 7S-lnároxiösskont (2,43 mmol, 90%) kaptunk, amit metanolból átkristályosiíothmk.
13, példa jMíklroxiöszmtíbol - (XVI) képlett! vegyület
264 rag nátriamhőrhídrídet (7,00 mmol, 2 ekvivalens) hozzáadtunk 1,0 g (13) képiéül 7S-hidroxiösztron (3,50 mmol) 50 ml metanollal készült oldatához, A reakciöközeget vízbe öntöttük és eíilaeetáüal -extraháltak;. A szerves fázist vferneetes- náhiumsaílfát felett szárítottuk majd szárazra pároltuk. 917 mg (14) képletü 7S-?ndroxiöszkadíolt kaptunk (3,18 mmol, 91%), amelyet metanolból átforístályositotüink.
14. példa
DIiEA-3-aeetát - (XVIII) képletü vegyület g (XVII) képleté DHEÁ <34,72 mmol) 50 m! piríömnel és Sö mi eceisavasidriddel készült oldatát 4 órán át vlsszafolyási hőmérsékleten forraltak. A reakeiőelegyet lehütöttük, vízbe öntöttük és etilacetáttnl extraháltuk. 11,0 g (XVIÍ1) képleté DREA-3racetátoi (33,33 mmol, 96%) kaptunk, amelyet etaaolból átkristályositoítunk.
15. példa
Í7-Kefál-miEA-3-aoeiát ~<X1X) képletü vegyület g (XVííl) képletü DHEA-scetát (15,15 mmol), 5 ml etiléagükol és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav 100 ml tolnolkd készült oldatát 24 órán ét Deas-Stark készülékben visszafolyási hőmérsékleten fontaitok. A reakeiőelegyet 100 ml 10 töxneg/if %-os vizes kaícíunj'karhfmáí oldatba ömöltük. A szerves fázist dekantáltuk. A vizes fázist etílaceiáttnl extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük és szárazra pároltok. 5,Iö g (XIX) képletü 17-ketál-3-DHEzá-aeelátot (I3,64 mmol, 9ö%) kaptunk, amit eíaaolbói áikristályositottuak.
tó, példa
7-Kete-I 7-feeíál-©KRA.-3-aeetát - (XX) feépSeíő vegyület g (XIX) képiéin i7-keíái-DffisA-3-aeetát (13,37 mmol) és katalitikus mennyiségű bengáli vörös 70 mi piriáitmel készült oldatát közepes nyomásit lítganygőz-látnpával besugároztok, oxigén buborékoltaíás melled. ,24 óra éltekével katalitikus mennyiségű réz-aoetátot adtunk a re&keiőeisgyhsz, majd szárazra pároltuk. A maradó-11♦*** «χ * * fcfc kei· egyensúlyi kromalográfiávsl tisztítottuk (Siöj^lscetátxiklföhexán 3/7 eíuenssel). 3,11 g (XX) képíetü 7keto-17-ketál-DHEÁ-3-aeetátot (§,Ö2 mind, 60%) kapínak.
7-Keto-n-kdáS-MSEÁ -{XXI) képletű vegyűfot g (XX) képleíü 7-keto-17-ketál-DHEA-3-aeeíát -(2.,58 sascl) és 1% kálittóbidroxid 50 ad meianellai készült eldsíái 2 órán ál visszafolyni hőmérsékleten forraltuk, A reakcióelegyet lehűtettük, semlegesítettük majd etilscetáítel extraháltak. 8Ö2 mg (5) képleíü 7-kete-17-ke;áI-0HE.A-t (2,32 mmol, §0%) kaptunk, amelyet metánéiból áfkristá.iyosűotmnk.
7-Hiárexi-n-keiál-ETlA - (XXH.) képletű vegyület
IÖ g (XXÍ) képleíü 7-keto-r7-keiál-Dl-íEA-s (28,90 mmol) -33 C°-c® hozzáadtunk 2,65 g nátriumot tartalmazó folyékony ammónia oldathoz. 4 éra elteltével a kék szfe dtSnéséíg ammámonrkforiáot adiatdc a reakcióelsgyhez, Ezután 2,65 g. .náírluamt adtunk hozzá, majd Isméteites ammónlnmkforidoí a kék szia eltűnéséig. Ezután vizet adtunk az· elegyhez, majd az ammóniát elpároltnk, A reakcióelegyet etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes náirlnuxsznífát lelett szárítottuk majd szárazra pároltuk. 6,07 g (ΧΧΠ) képletű 7-hiároxí-17-ketáí-EPIA-t (17,34 mmöl, 60%) kaptunk.
7-Ridroxí-XPiÁ - (ΧΧΠΙ) képletű vegyőíet ml víz, 1Ö g (XXII) képletű T-indmxi- 17-ketábEEiA (28,57 mmol, 50%) és katalitikus mennyiségű pioluoiszulfonsav 100 ml acetennal készölt oldatát 4 órán át visszafolyás* hőmérsékleten forraltuk, A reakcieelegyet lehűtettük, IÖÖ ml 10 tömegűi %-os vizes náíriumkarbo-nát oldatba öntettük, majd etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes náöinmszulfát feleit szárítottak majd szárazra pároltuk. A maradékot egyensúlyi kromatográSával tisztítottak (SiOjtetilacetát). 5,24 g (XXIII) képletű 7-hidroxi-EPIA-t (17,14 unuoí, 69%) kaptunk.
20. példa (X3OV) képlet ű 7a4údrtm~EFIA és (XXV) képletű 78-Üiárexi-EFtó g (ΧΧ1Π) képletű 7-liiámxi-EEIA-t, amely a 7a és 7Ű epimereket 65/35 arányban tartalmazta, egyensúlyi kromatogréflávai tisztítottunk. Elóször 2,5 g (XXV) képletű 7Ű-hídroxs-EPiÁ-(, majd 1,34 g (XXIV) képletű 7«-iűdtoxÍ-EPlÁ-t kaptunk, A ?fo4ü<texi-EPlA-t és a 7<í-Iűároxi-EPlA-t etíl&eeíátból átkristályosííotiunk.
21. példa
Oxsgétthiányos idegkárosodás toelmáityKeására alkalmazható előírás
A szemre jellemző metszet kultárákat áfo'mttttnk elő a hippokamszbé! Pttngls és munkatársai alapvető módszereit (1096, 1997) alkalmazva, a kővetkezők szerint,
8-11 napos Wistar patkányokat lefejeztünk és a luppokampuszí gyorsan jéghideg, 43 mg/miglukózzal kiegészített Gey kiegyenlített sóoidatha helyeztük. A mettzefekeé elkülönítettük és Millícell CM sejtknltúm inzertekbe réfegézíúk (üregesként 4-et). A tenyésztést 37 *ü-os 5%-os COj atmoszférában végeztük 14 napon át.
A tápközeg 25% melegítéssel Inaktívált lőszétumot, 25% Hunit féle kiegyenlített sóoldatot (HESS) és 50% hoz'·? .
*χ*« ráadott Earlé sókat tetelmszó minünáUs esszenciális tápközeget tartalmazott, amely 1 mM giuíaminnal és 4,5 mg/ml .glükózzal volt kiegészítve, A közegei 3-4 aapeektet.cseréltük,
Kísérletes hipoxíát idéztünk elő a korábbiakban leírtak szerint (Pringle és munkatársai, 1996; 1997) . A tenyészetet szérum mentes közegbe vittük. át (SFM - 75% MÉM, 25% KBSS kiegészítve I mM gloísmisnsí és 4,5 mg/ml glükózzal), amely 5 pg/ml propídiant-jodid (Pl), kizárásos fluoreszcens festéket tartalmazott. A tenyészetet őö percen át engedtük SFM-bea egyensúlyba jutói a leképezés előtt. A Pl fluoreszcenciát rodsmio szűrő készlettel felszerelt Loiea Invest miksosaktSppal detektáltuk, Minden olyan tenyészetet, amely ebben a fázisban fluoreszcenciái mutatóit, kizártunk .a további -vizsgálatokból, A bipoxiát úgy váltottuk, ki, hogy a tenyészetet átvittük SFM-be fe-PI), amelyet 95%N2/5%GOj gázzal telítettünk, A tenyészlemszekef (a perem nélkül) légmentesen síró kamrába szűrtük, amelyben az atmoszférát előzőleg 10 percen át folyamatosan. 10 I/pere sebességgel áramoltatott 95%N2/5%CO2 gázzal telítettük, maid a kamrákat inkubátorba helyeztük. A bipoxia időtartama így összesen 180 perc volt. Ennek elteltével a tenyészeteket visszatértük ΡΙ-t tartalmazó normoxiás SFM-be· és viszszatettük az inkubátorba 24 órára.
Az idegi károsodás mértékét a korábbiakban említett módszerrel (Príngle és munkatársai, 1996# 1997) becsültük meg; ehhez vagy NÍH Image 1 ,őÖ-at használtunk Apple ílsi számítógépen futtatva vagy OpenLáb 2,1et (Improvision) Macintosh G4/486-©» futtáivá, A képeket monokromális kamerával vettük fel és optikai diszken tároltuk az o£f~line elemzés céljaira. A fényátereszíés képeit a vizsgálandó vegyüiet hozzáadása előtt, a Fi fluoreszcencia képeket a 24 órás, a bipoxia. utáni állapot végén vettük fel. A CA l. sejtek területét a fényáteresziésí képek alapján értékeltek. A CAl területen a Pl fluoreszceuciát a Xfil Image vagy az OpenLab sűrűség metszet ftakctcg'áaak segítségével értékeltük. A CAl területen végbement ídpgí károsodás sjértéket a FI fluoreszcenciának a háttérhez viszonyított százalékos aránya alapján becsültük meg.
A sztoroid vegyületeket ügy állítottuk elő, hogy először egy 1 mgfed-es eíanoíos oldatot készítettünk, majd ezt SFM-bsn tovább hígítottak, A vegyületeket a tenyészethez 43 perccel a hipoxiás állapot előidézése előtt, a hipoxiás szakasz alatt és a hipoxia utáni ébredést időszak alatt adtuk hozzá, A kontroll kísérletekben csak hordozóval kezelt tenyészeteket alkaltnazümk.
EREDMÉNYEK
LKisérfet
Először annak eldöntésére végeztünk egy kísérletet, hogy 100 nőd koncentrációban a 7aOH-EPIÁ vagy a 7ÍÍOH-EPIA rendelkezik-e nagyobb idegvédö hatással. A hipoxíát a CAl területen egy 25,5j;ó,4%-os lézíófcan idéztük elő. Az előidézett károsodást szignifikánsan csökkentette a 7aÖH-EPÍA és a 7ŐOH~EFfÁ ís, ha jelen volt akár a hipoxiás állapot előidézése előtt, a hipoxiás szakasz alatt vagy a hipoxia utáni ébredés! időszak alatt (ld, az J. táblázatot).
-131, Táblásat
| Vegyület | N | %-os károsodás a CA1 -ben |
| Kontroll .hipoxia | I? | 25,5+6,4 |
| Hipoxia + 1ÖÖ aM 7«-0H-EPIA | 16 | 4,Ö+2,9** |
| Hipoxia + löö nM 7β-ΟΗ-ΕΡΙΑ | Í6 | 7,0+4,?* |
2. kísérlet
Miután igazoltuk, hogy a Ta-ÖH-EPÍÁ és a 71i-ÖH-EPLA is rendelkezik idegvédo hatással, meghatároztuk a hatás koneenháeiö-függését. A kontroli hipoxiáa vizsgálat 31 ,§±4,7% mértékű ideg-károsodást okozott a CA1 területen, 78-OH-EP1A szigniSkss mértékben nagyobb idegvédo hatást mutatott lö sM és löö nM. kosceníráetóbau, de nem mutatkozott hatásosnak 1 sM kssacensrácsóbaa, amint azt a H. táblázatban felvett adatok mutatják,
H. táblázat
| Vegyület | N | %-os károsodás a CAí-bea |
| Kormod bipoxia | 29 | 31,9+4,7 |
| Hipoxía + 1 nM 7p-öH-EPIA | 15 | 20X3+7,2** |
| Ripoxia + 10 nM ?β-ΟΗ-ΕΡ1Α | 1.2 | 11,9+4,7* |
| Ripoxia + 1Ö9 nM 7β-ΟΗ-Η>1Α | n | 14,3+5,0* |
3. kísérlet
Mintán igazoltuk, hogy a 7Ö-OH-EP1A rendelkezik íáegvédÖ hatással, megvizsgáltuk, hogy a 78OH-DHEÁ is rendelkezik-e ilyen hatással. A tenyészeteket 1Í10 nM. 78-OR-DHEÁ-baa illetve hordozóban mkobáltuk, a hipoxíás szakasz előtt, alatt; illetve után. Az előidézett hlpoxiás károsodás 29,9+6,2% volt a C.A 1 ben. A 78-OH-DHEA-val kezelt tenyészetekben az idegi károsodás nagy', jelentősen szlgniSksns csökkenését Egyeltük meg, amint azt a III, táblázat adatai matatják.
| Vegyidet | 1 I i i 1 ; | %-os károsodás $ S a CAl-hen i | |||
| [Kon | troli hipox | ia | 12Ϊ | ......> | 29,0+6,2 i |
| jHipí | sxia+ 100 | nM 7βΟΗ-ΏΗΕΑ | 116 | 4,2+1,9** | |
-14ΦΦ
X *Φφ
22. példa
Globális agyi iszkénris pntkásyokbas (4 eres elzárás)
Agyi iszkémiáí idéztünk elő 4-eres elzárással 250-289 g-os (4 vesse! cKclusiotí, -4VÖ) hím Wistar patkányokban. Mindkét vertehrális artériát etonát elektmk;5ui:«rizáC!Óvah pemoharbitális anesztéziában (69 mg/kg Lp,). Az állatokéi 24 órás át hagytuk eszméiéire térni, eközben italt szabados fogyaszthattak, ételt azonban nem. A következő sápon a karotíd artériákat 2% haloíánt tartalmazó 3Ö%oxigéa%7ö%sílrogéaöxid atmoszférában kimetszettük, majd mikrovaszkuláris csipeszekkel elzártuk. Ezt kővetően mindkét csipeszt eltávolítottuk és mindkét artériában azonntds reperfúziöt hoztunk létre. Á műtét alatt és a következő 3 érában fenntartottak az állatok normái hőmérsékletéi (37,5+0.5 CC), a végbélbe helyezed hőmérőhöz. csatiakozíatoö szabályozható hőmérsékletű íutöíafearó segítségévei.. Kontrollként az ái-mütötí állatokban mindkét verteb.rálsx artériát pestobarbhálial végzett altatásban .fcaaterizáííufc és mindkét közös katötíd artériát a következő napon kimetszettük, de nem zártuk le csipesszel: ezt a műveletet psutobarbitálial történő altatásban, 2% halotáni tartalmazó 3Ö%oxigéní70%nítrogénoxíd anno,szférában: végeztük. A sebet iklokaln géllel kezeltük majd összevarrtak. Az állatokat melegítő lámpa alatt tartottuk 3Ő °C környezeti hőmérsékleten, amíg visszanyerték Öntudatukat.
Áz állatokat 7 csoportban vizsgáltak, a következők szerint:
1) {s~8) szíeroiá vegyüld 7S-ÖH-.EPIA (9,1 .mg/kg bv, farki vénán keresztül, három injekcióban: 15 perccel az tszkémia kiváltása előtt, az iszkémia alatt és 5 perccel a reperfűziö stán);
2) (a~8) szterolá vegyüiet 7β-ΟΒ~ΕΡΙΑ (0,3 mg/kg. bv. három injekcióban az 1) csoportnál leírtak szerírit);
3) (n-d?) szteroid. vegyüiet 7S-OH-EF1A (1 mg/kg. i.v. három, injekcióban as 1) csoportnál lestek szerint);
4) (n~8j NBQX (áináirittm-sö focfoájáhau, mivel ez jobban oldható) referencia anyagként és pozitív koíttrollként (TOCRÍS Gensaay, 30 mg/kg i.p. három injekcióban az 1) csoportnál, leírtak szermt);
5) (n~8) hordozó (ö,9% RaCi, amely 1ÖÖ pl etaaolt iartaltnazurt, három injekcióban az 1) csoportnál leírtak szerint),
6) (s--8) csak iszkéuúa kiváltása;
7) (n~8) ái-mútöt? kontrollcsoport.
NBQX a 2,3-d.ihidroxi-ö-mtro-7-szaifamöil-benzo(F)klnoxaliní jelöli, amelyről ismert, hogy idegvédő hatással rendelkezik íöill, S... Nordhokn, I.., Lodge D.; The neuroproleetive sete of 2,3-díhidfoxl-ő-nhfo-?suÍpb;mtoyi-betrzo(F)qnlnoxallne <NBQX) in a tat foeaí isehaemia model, Borin. Rés. 580, 35-42 (1992)J.
A 7β-ΟΕΙ FiPízá a 7P-hidroxt~epsmdroszí«ros jelölése, ez találmány szerinti vegyüiet
Áz anyagokat 1Ö0 pl etanolban oldottak, majd 0,9%-cs NaCI oldattal hígítottuk.
Az iszkémia utáni 7 napos túlélési idő eltelte atán az állatokat 4%-os pamfomtaldelriddei végzett izanszkatdíális periuxiővai imáitok. Az agyat óvatosan eltávolítóitok és ugyanebben & fixálóban utólsxáltok 2 órán keresztül, 39%-os szukrőxban végzett kríopfotskcíó után az agyakat gyorsan izopentánban fagyasztottuk és -80 ®€‘-on tároltak. Hte tnikroméleres kriosztát szekciókat, amelydc magukban foglalták a híppokampális alakot, Nissi módszerrel, tokád® kék segítségével vagy NeuroTrace Hooreszceneíáva! előhívtunk.
-15Adatefemzés;
A luppokarapális CA1 terület iszkémia ujám idegkárosodásának söiyosságát a töíélö neorortofc számának Níssl festéssel való ntoghatározásSvtü beesőtök meg, Mindegyik esoparifean meghatároztok. az alakilag érintetlen neutonek adagos számát 400 pm-es hosszra vonatkoztatva, a CA1 területen,. A sejtssimlálsst állatonként 35 széria szekcióban végestük. a.CAl 6x400 pm-es területén, 20-szoros objektívval felszerelt fénymikroszkóppal. Az -adatok statisztikai elemzését a páros Stsdest féle t-teszt segítségével végeztük. Az adatokat átíag+5EM értekként vettük fel.
Eredmények és értékelés Az eredményeket sz 1-3 abrakon matatjuk he.
A morfológiailag érintetlen hippokampáíis CA1 nenronokst Nissi festés alapján határoztok meg (totoiáin kék és NeuroTrsce, 2. ábra) a következő követelmények alapján: á osoronáiis perikáriti úszta alakja, nagy reakleusz, poátíve® címkézett nukteolnsszal, kis ciíoplazma zóna a nukleusz körül, pozitív Nissl fejődéssel, amely az érintetlen dsoa, rrboszömákat tartalmazó endopfezntolis retíkubtmoi, ezáltal a hibátlanul működő protein szintézis mechardztnust jelzi.
lö perces globális iszkémia (gyenge iszkémia) után 7 napos túlélési idővel a pitnmldálls sejtek szelektív idegi károsodása következik: be a hippökampális CA1 területen (1 A- IC ábrák). Az íü-mötött állatoknál a CA1 területen a piramidális sejtek átlagos száma 1.2 t ,5+4,3 vöÜ (ezt tekintettek löÖ%-nak). A CA1 sejtek 60%-a halt el 10 perccel a globális iszkémia után (IB ábra). Abban az állatcsoportban, amely iszkémia atán i.v, hordozóanyagot kapott, a neorotKsk száma hasonló volt a csak iszkémlának kitelt állatcsoportban talált nenronok számához (LA, IB ábrák), NBQX (30 mg/kg, i.v., fetem injekció, ahogy a kísérletnél leírtok) szignifikáns idegvédő hatást mutatott a piramidális CA1 sejtek területén, az iszkóimás csoporthoz hasonlítva. A csak iszkémiának kitett csoporthoz víszeayífva az NBQX 47,5%-os idegvédő hatást matatod, míg az ál-matött csoporthoz képest az idegvédő hatás bkf5%-os. Az NSQX által létrehozóit idegvédő hatás jő egyezést mutatott Gill és munkatársai (1 $92) illetve Gill (1994) eredményeivel, ami a kísérleteinkben használt globális iszkertoás modell érvényességet mutatja. A 7S-ÖH-EP1A koncentráció függő idegvédő hatást hoz létre a htppokasnpális CA1 piramidális sejtekben, 10 pere globális iszkémia és 7 nap túlélés után vizsgálva (1A ábra). A T-teszt -elemzés a 7S-0H-EPIA nagymértékben szignitíkáns idegvédő hibását mutatta ki 0,1 mg/kg koaceatráciöban és 0,3 mg/kg koncentrációban (p=0,Öő0b). Az ái-núltőlt csoporthoz képest a 7S-OH-EPIA 74,§%-os (0,1 mg/kg) illetve 83,9%-os (0,3 mg/kg) idegvédő hatást mutatott a CA1 piramidális sejtekben (I C áhra). A 78-ÖH ΕΡΙΑ 1,0 mg/kg koncentrációban csak hajlamot matatott az idegvédő hatásra, de sem volt szignifikáns hatás.
Egyik TfJ-OH ΕΡΙΑ i.v. injekcióval végzett kisérletben sem tapasztaltunk az állatnál semmilyen viselkedésbeli eltérést akár iszkémia előtti, alatti vagy' utáni adagolást végeztünk.
Claims (10)
- Jelmagyarázat az ábrákhoz:lls agyi iszkémia után különböző vegyületek hatosára • Á. ábra: .Az adatok a C.A1 területen lévő nenronok szárnál jelentik 400 jtffl hosszra vonatkoztatva, átlag±SEM értékekként.IB ábra: Az adatok az érintetlen neuronok számának százalékos értékét jelentik 4ötí pm hosszra vonatkoztatva aCAl területen, az ál-műtöít állatoknál kapott értékhez viszonyítva.1C ábra: Az adatok .az abszolút idegvédö hatás százalékos értékét jelentik; az íszkémiás csoportban tálélé neoroook számát tekintethlk nulla értéknek, az ál-műtőtt -csoporiáál túlélő neuronok számát tokiateftSk 100%nak.1. (1) vagy {11} képletü Tp-hiáruxi-szteroidok vagy gyegytetálag elfogadhat® észtereik vagy más sxármazékaik alkalmazása idegkáresotlások elleni védelemre szolgáló gyógyszer előállítására, aholRl és lejelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkesilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 6-10 szénatomos arílcsoport, .íormilcsoport, 2-7 szénatomos alktlksrbomlcsoport, 3-7 .szénatomos aiktmilkarfeosilcsoport, 3-7 szénatomos alkimlkarboniicsoport, 7-31 szénatomos artlkarboatteoport, 8-15 szénatomos aralkílkatbotrilcsoport, 9-15 szénatomos aralkenükarhonlksoport vagy g kővetkezőkben megbatározott heíerocíklusos-karbonil-csoport;B3 és R' közül az együk'jelentése mdrexilesoport, amely előnyösen 3 konfogarációjú, a másik jelentése hidrogénatom, vagy R* és R* együttesett oxoesoportot alkotnak;az A gyűrű benzol vagy ciklohexán gyűrű, ha az A gyűrű jelentése ciklohexán gyűrű, a szaggatott vonal a B gyűrűben egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelent -és a értéke 1; vagy ha az A gyűrű jelentése benzol gyűrő, a szaggatott vonal a B gyűrűben egyszeres szén-szén kötést jelent és a értéke 0;a fenti heteroeikiusos-karbonibesoport jelentése egy R’-CO általános képletü csoport, ahol R? jelentése egy 3-7 szénatomos heterociklusos csoport, ahol 1-3 gyüriialom a következő csoportból választott beteroatom: nitrogénatom, oxigénatom, kénatom, és a többi györüatom közül legalább egy' szénatom;a fent megadott alkil-, alkenil-. alkiml-cseportek és a fenti alkilkarbomi-, aikenilkarboail- és alkiuilkarboml-esoportok részét alkotó alkil-, alkenil-, ás alkisúl-csoportok belyettesitetlenek vagy legalább egy φ helyettesítővel vannak helyettesítve, ahol a v helyettesítő jeleatése a következő:hidroxiesoport, tnerkaptocsoporí, naiogértatotn. aminocsoport, 1-6 szénatomos alkllamistx:sop«rt, dr(l-6 szénatomos tilkiljaminoesoport, karbamoilcsoport, nítrocsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoporí, 1-6 szénatomot alkilfiocsoport, karboxiesoporí. alkoxikarbosilcsoport, 6-1Ö szénatomos helyettesítetlen ariiesoport;ahol az árucsoportok, heterociklusos csoportok és a leüti arilksrboml és aralkilkarbonil csoportok aril részei helyetiesltetlenek vagy' legalább egy, a kővetkező csoportba tartozó ξ helyettesitöt hordoznak:a ξ helyettesítő jelentése a következő:bármelyik, a p jelentésénél megadott helyettesítő, 1-6 szésstomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos- hidroxíáikilcsoport, 1-6 szénatomos halogóanlkilcsoport;és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és észtek
- 2. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol *-ιRl és R‘ jelentése azonos vagy különböző, és jelenthetnek hidrogénatomot, l-δ szénaíomos alkiícsoportot, adott esetben helyottesíteti rendcsoportot, romrilcsoporioi, 2-5 szénatomos alkilkarbonilesoporlot, 7-11 szénatomos arilkarbondcsoportoi, 8-15 szénatomos aralkilksrbonilcsoportoí, a következőkben megbatározott heterocikhísos-karhoaií-csoportot,R* és RB közöl az egyik jelentése bidtoxiiesoporí β konfrguráo lóban, Rs és Rb közül a másik jelentése hidrogénatom; vagy Rs és Rb együttesen oxocsoportot jelent;a fend beteroclklnsos-kaj-bonil-csoport jelentése R}-CO általános képletű csoport, ahol RJ jelentése 3-7 gyűrűatomot tartalmazó heterociklusos csoport ahol a gyűrüatomok közül 1-3 jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom és a többi győröatom közül legalább egy jelentése szénatom .
- 3. .Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szteroid 7p-hidroxi-epiandroszteron,
- 4. .Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, tűtől a. szteroid 7S-hidroxi-dehidro~epiandroszteron,
- 5. Az L igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szteroid 73-hidroxi- 17^-öszíradlol.
- 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szteroid /B-lndroxi-ösziron,
- 7. Az L igénypontszerinti alkalmazás, ahol a szteroid 7o-indrrná-esztron.
- 8. Az előzd igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az idegi károsodás krónikus rendellenesség által okozott károsodás.
- 9. A §, igénypont szerinti alkalmazás, áltól a krónikás rendellenesség Ahheimer kór, Farkinson kór vagyCogmirv Impairmmt No Dementia,
- 10. Áz előző igénypontok szerinti alkalmazás, ahol az idegi károsodást akut rendellenesség okozta,Π. A 10, igénypontszerinti alkalmazás, ahol az akut rendellenességet síroké, agyi trauma, gerincoszlop sérülés vagy perifériás ideg sérülés okozta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0016027A GB2363984A (en) | 2000-06-29 | 2000-06-29 | Protection against neuronal damage using 3-hydroxy-7 -hydroxy steroids and 3-oxo-7 -hydroxy steroids |
| PCT/GB2001/002929 WO2002000224A1 (en) | 2000-06-29 | 2001-06-29 | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0301317A2 HUP0301317A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HUP0301317A3 HUP0301317A3 (en) | 2006-06-28 |
| HU229265B1 true HU229265B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=9894710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0301317A HU229265B1 (en) | 2000-06-29 | 2001-06-29 | Use of neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030186953A1 (hu) |
| EP (1) | EP1294381B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004501195A (hu) |
| KR (1) | KR100829490B1 (hu) |
| CN (1) | CN100441189C (hu) |
| AT (1) | ATE303152T1 (hu) |
| AU (2) | AU2001267705B2 (hu) |
| CA (1) | CA2414583C (hu) |
| CY (1) | CY1105371T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ305306B6 (hu) |
| DE (1) | DE60113112T2 (hu) |
| DK (1) | DK1294381T3 (hu) |
| ES (1) | ES2247141T3 (hu) |
| GB (1) | GB2363984A (hu) |
| HK (1) | HK1052299B (hu) |
| HU (1) | HU229265B1 (hu) |
| IL (2) | IL153540A0 (hu) |
| NO (1) | NO332089B1 (hu) |
| PL (1) | PL200698B1 (hu) |
| RU (1) | RU2258511C2 (hu) |
| SI (1) | SI1294381T1 (hu) |
| WO (1) | WO2002000224A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200210214B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2363983A (en) | 2000-06-29 | 2002-01-16 | Hunter Fleming Ltd | Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone |
| GB2378898A (en) | 2001-08-14 | 2003-02-26 | Hunter Fleming Ltd | Prophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids |
| KR20050057086A (ko) * | 2002-08-28 | 2005-06-16 | 홀리스-에덴 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 치료적 처치 방법 |
| GB0409498D0 (en) * | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Hunter Fleming Ltd | Transdermal steroid formulation |
| US7910755B2 (en) * | 2004-09-29 | 2011-03-22 | Harbor Biosciences, Inc. | Stem cell expansion and uses |
| CA2588558A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Celgene Corporation | Jnk inhibitors for treatment of cns injury |
| ES2662500T3 (es) | 2006-11-21 | 2018-04-06 | Asarina Pharma Ab | El uso de esteroides de pregnano y androstano para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central |
| US20100137270A1 (en) * | 2006-11-30 | 2010-06-03 | Hunter-Fleming Limited | Modulation of prostaglandin/cyclooxygenase metabolic pathways |
| GB0623971D0 (en) * | 2006-11-30 | 2007-01-10 | Hunter Fleming Ltd | Modulation of prostaglandin/cyclooxygenase metabolic pathways |
| CZ2008434A3 (cs) * | 2008-07-10 | 2009-12-09 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. | Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití |
| CU20110244A7 (es) | 2011-12-27 | 2013-08-29 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem | Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios |
| DE102012001361A1 (de) | 2012-01-24 | 2013-07-25 | Linde Aktiengesellschaft | Verfahren zum Kaltgasspritzen |
| US20160362442A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | IronMag Labs | Method For DHEA Enanthate Processing |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5292730A (en) * | 1990-08-29 | 1994-03-08 | Humanetics Corporation | Modulation of immune system with Δ5-androstenes |
| FR2696934B1 (fr) * | 1992-10-20 | 1995-06-02 | Conservatoire Nal Arts Metiers | Dérivés de stéroïdes naturels 3B hydroxyles ayant des propriétés de déclenchement et de stimulation de l'immunité, composition les contenant et procédé pour les obtenir. |
| SK103195A3 (en) * | 1993-03-09 | 1996-12-04 | Univ Utah Res Found | Use of dehydroepiandrosterone derivative for pharmaceutical compositions production and pharmaceutical composition containing dehydroepiandrosterone derivative |
| ATE284895T1 (de) * | 1995-06-06 | 2005-01-15 | Euro Celtique Sa | Neuroaktive steroide der androstan- und pregnanreihe |
| GB2317826B (en) * | 1995-08-29 | 1999-12-15 | Univ Edinburgh | Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations |
| US5985242A (en) * | 1995-10-27 | 1999-11-16 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids |
| EP0954317B1 (en) * | 1996-04-09 | 2007-06-06 | The University Of Edinburgh | Use of 7 apha-substituted steroids to treat neuropsychiatric disorders |
| CN1222851A (zh) * | 1996-04-09 | 1999-07-14 | 英国技术集团国际有限公司 | 7α－取代的类固醇用于治疗神经精神病、免疫或内分泌疾病的用途 |
| EP1586584A1 (en) * | 1996-08-27 | 2005-10-19 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of beta-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids |
| WO1999015179A1 (en) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Methods of limiting apoptosis of cells |
| WO1999024400A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Vyrex Corporation | Probucol esters and uses thereof |
| CA2309855A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-06-03 | Katherine D. Gordon | Testosterone inhibitors and use for the protection of neurons |
| WO1999052532A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Pharmadigm, Inc. | Method for reducing central nervous system impairment |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| DE50014299D1 (de) * | 1999-11-02 | 2007-06-14 | Bayer Schering Pharma Ag | 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene |
| GB0003524D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Btg Int Ltd | Cytoprotective steroids (II) |
| GB2363983A (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-16 | Hunter Fleming Ltd | Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone |
-
2000
- 2000-06-29 GB GB0016027A patent/GB2363984A/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-06-29 DE DE60113112T patent/DE60113112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 PL PL359105A patent/PL200698B1/pl unknown
- 2001-06-29 SI SI200130412T patent/SI1294381T1/sl unknown
- 2001-06-29 ES ES01945490T patent/ES2247141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 IL IL15354001A patent/IL153540A0/xx unknown
- 2001-06-29 EP EP01945490A patent/EP1294381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 CA CA2414583A patent/CA2414583C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 AT AT01945490T patent/ATE303152T1/de active
- 2001-06-29 AU AU2001267705A patent/AU2001267705B2/en not_active Ceased
- 2001-06-29 HU HU0301317A patent/HU229265B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 KR KR1020027017897A patent/KR100829490B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 DK DK01945490T patent/DK1294381T3/da active
- 2001-06-29 CZ CZ2003-78A patent/CZ305306B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 JP JP2002505006A patent/JP2004501195A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-29 RU RU2003102436/15A patent/RU2258511C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 US US10/312,523 patent/US20030186953A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-29 AU AU6770501A patent/AU6770501A/xx active Pending
- 2001-06-29 CN CNB018131921A patent/CN100441189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 WO PCT/GB2001/002929 patent/WO2002000224A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-12-17 ZA ZA200210214A patent/ZA200210214B/en unknown
- 2002-12-19 IL IL153540A patent/IL153540A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 NO NO20026244A patent/NO332089B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-26 HK HK03104577.0A patent/HK1052299B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-07 CY CY20051101355T patent/CY1105371T1/el unknown
-
2009
- 2009-12-15 US US12/638,529 patent/US20100130459A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9050349B2 (en) | Synthetic bile acid compositions and methods | |
| US20100130459A1 (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids | |
| KR20030009454A (ko) | 진세노사이드Ｒｂ1으로 된 피부조직 재생촉진제 | |
| JP5919597B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| US20100173883A1 (en) | 7-hydroxyepiandrosterone having neuroprotective activity | |
| AU2001267705A1 (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids | |
| US20060281720A1 (en) | 5-Androstenediol As An Inhibitor of Gliomas | |
| JPH02174793A (ja) | ３β，１７β―ヒドロキシ―置換ステロイド及び関連するステロイド化合物類 | |
| JP2016147890A (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| JP2791673B2 (ja) | ５α―リダクターゼ阻害剤 | |
| EP1416937A1 (en) | Prophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids | |
| AU2001267709A1 (en) | 7-hydroxyepiandrosterone having neuroprotective activity | |
| JP6594486B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| JP6356329B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |