PL200698B1 - Zastosowanie pochodnych 7ß-hydroksysteroidu do wytwarzania leku do ochrony przed uszkodzeniem neuronów - Google Patents
Zastosowanie pochodnych 7ß-hydroksysteroidu do wytwarzania leku do ochrony przed uszkodzeniem neuronówInfo
- Publication number
- PL200698B1 PL200698B1 PL359105A PL35910501A PL200698B1 PL 200698 B1 PL200698 B1 PL 200698B1 PL 359105 A PL359105 A PL 359105A PL 35910501 A PL35910501 A PL 35910501A PL 200698 B1 PL200698 B1 PL 200698B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- groups
- hydroxy
- atoms
- Prior art date
Links
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title description 16
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 86
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MXXBVPDRVYYYJY-SQDXWYPISA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-3,7-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](O)CC2=C1 MXXBVPDRVYYYJY-SQDXWYPISA-N 0.000 claims description 7
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 claims description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 abstract 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 abstract 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 2-ethylpropyl Chemical group 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical class C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 13
- 241000795424 Epia Species 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 8
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- VFPMCLQMAUVEHD-KMQZSKAMSA-N (3beta,5alpha,7alpha)-3,7-dihydroxyandrostan-17-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](O)C[C@H]21 VFPMCLQMAUVEHD-KMQZSKAMSA-N 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- MXXBVPDRVYYYJY-PETKQJPQSA-N (8r,9s,13s,14s)-3,7-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(O)CC2=C1 MXXBVPDRVYYYJY-PETKQJPQSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- OLPSAOWBSPXZEA-JIEICEMKSA-N 7alpha-hydroxydehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](O)C=C21 OLPSAOWBSPXZEA-JIEICEMKSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFPMCLQMAUVEHD-UHFFFAOYSA-N 7alpha hydroxy isoandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C(O)CC21 VFPMCLQMAUVEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFPMCLQMAUVEHD-UCPSWNCLSA-N 7beta-hydroxyepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@@H](O)C[C@H]21 VFPMCLQMAUVEHD-UCPSWNCLSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 108050003126 conotoxin Proteins 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002711 cysteinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001939 glutaminyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003745 glyceroyl group Chemical group C(C(O)CO)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002073 methionyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001239 threonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych 7 ß-hydroksysteroidu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów do wytwarzania leku, do leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkin- sona, niedemencyjnego upo sledzenia funkcji poznawczych (CIND), udaru, urazu mózgu, urazu rdzenia kr egowego i urazu nerwu obwodowego, przez ochron e przed uszkodzeniom komórek neuronowych. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych 7e-hydroksysteroidu do wytwarzania leku do ochrony przed obumieraniem komórek neuronowych, stosowanego w leczeniu i zapobieganiu stanom lub następstwom takich stanów, jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, niedemencyjne upośledzenie funkcji poznawczych (CIND), udar, uraz mózgu, uraz rdzenia kręgowego i uraz nerwu obwodowego. Pochodne te są również użyteczne do wspomagania funkcji poznawczych.
Wytwarzanie 7a-hydroksylowanych metabolitów dehydroepiandrosteronu (DHEA) in vivo jest znane od roku 1959, gdy zidentyfikowano 7a-hydroksy-DHEA w moczu [J. J. Schneider, M. L. Lewbart, Recent Progr. Horm. Res., 15 (1959) 201-230; L. Starka, et al., Clin. Chim. Acta., 7 (1961) 309-316)]. Od tego czasu szeroko dokumentowano 7a-hydroksylowanie substratów 3e-hydroksysteroidowych (a w tym DHEA i epiandrosteronu - EPIA) w preparatach tkankowych wielu ludzkich organów, obejmujących wątrobę człowieka dorosłego i noworodka, jądra, nadjądrze, skórę, tkankę sutka, prostatę, zrębowe komórki tłuszczowe i migdałki. Hydroksylowanie DHEA w pozycji 7 wykazano również w wątrobie szczura i w licznych tkankach i organach myszy. Jednakże, niewiele uwagi zwrócono na równoważnik strukturalny 7β. We wszystkich tych badaniach 7a-hydroksy-DHEA był dominującym wytwarzanym metabolitem. Rzeczywiście, Doostzadeh, et al., [Steroids 63 (1998) 608-614], dowiódł, że szybkość wytwarzania 7a-hydroksy-DHEA przez mikrosomy wątroby myszy jest ponad piętnaście razy większa od szybkości wytwarzania 7e-hydroksy-DHEA.
EPIA, DHEA i pregnenolon, jak wykazano, są szybko i w pełni przekształcane w odpowiednie metabolity 7a-hydroksylowane w mózgu szczura [J. M. Guiraud, et al, Steroids, 34 (1979) 241-248; M. Warner, et al., Endocrinology, 124 (1989) 2699-2706; Y. Akwa, et al., Biochem. J., 288 (1992)959-964)].
WO 97/37664 ujawnia zastosowanie rozmaitych związków, również i 7a-hydroksy-podstawionych steroidów do leczenia zaburzeń neuropsychiatrycznych, immunicznych lub wewnątrzwydzielniczych. Wśród zaburzeń, do leczenia których mogą być użyte te związki zgodnie z opisem WO 97/37664, znajduje się choroba Alzheimera. Jednakże, sugerowany mechanizm działania jest taki, że zaburzenie według hipotezy wynika z deficytu 7a-hydroksy-podstawionego steroidu w mózgu, a proponowane leczenie w WO 97/37664 uzupełnia ten niedobór poprzez podawanie 7a-hydroksy-podstawionego steroidu celem zastąpienia brakującego związku. Procedura ujawniona w WO 97/37664 leczy zatem zaistniały stan, a nie zapobiega stanowi lub pogorszeniu stanu poprzez zapobieganie dalszemu uszkadzaniu neuronów. A zatem WO 97/37664 nie ujawnia działania neuroochronnego. Domniemywa się również, że środkiem czynnym jest związek 7α, a związek 7β, jeśli występuje, to nie jest czynny.
WO 94/20111 ujawnia również zastosowanie licznych pochodnych DHEA do zapobiegania lub ograniczenia żywotności tkanki spowodowanych adhezją krwinek białych obojętnochłonnych do komórek śródbłonka. Jednakże, nie jest to mechanizm wywoływania zaburzeń, które mogą być leczone według niniejszego wynalazku.
Aczkolwiek wiadomo, że analogi 7e-hydroksylowe związków ujawnionych w WO 97/37664 są wytwarzane in vivo, to są one wytwarzane w ilościach poniżej 5% w porównaniu z ponad 95% izomeru 7α. Ponadto, nie scharakteryzowano układu enzymatycznego odpowiedzialnego za przekształcenie tych 3-hydroksysteroidów w odpowiadające im 7e-hydroksypochodne. Na podstawie tych wszystkich danych i w świetle badań zestawionych powyżej, wynika w sposób oczywisty z literatury, że ogólnie należy spodziewać się, że izomer 7β będzie nieczynny. W rezultacie, co jest oczywiste na podstawie literatury przedstawionej powyżej, zasadniczo nie przeprowadzono badań ewentualnej czynności biologicznej związków 7β.
W przeciwieństwie do tego domniemania, niespodziewanie stwierdzono, że 7e-hydroksy-podstawione steroidy wykazują czynność biologiczną, przy czym ta czynność nie odpowiada tej czynności, którą ujawniono w WO 97/37664 dla 7a-hydroksy-podstawionych steroidów. Raczej jest to czynność neuroochronna, taka jaką ujawniono dla odmiennej klasy związków, w WO 99/31049. Czynność ta zauważana jest w przypadkach, takich jak przedłużone niedotlenienie i niedokrwienie, które mogą towarzyszyć lub nie, hipoglikemii lub rozmaitym stopniom uszkodzenia neuronów.
Niedokrwienie zwykle występuje w trakcie ataków serca, ale uszkodzenie powstałe w tym czasie jest zasadniczo ograniczone do tkanki serca i wypracowano tu określone sposoby leczenia. W odniesieniu do niniejszego wynalazku, istotne są efekty krótko-, a bardziej długookresowego niedokrwienia mózgu, jakie występują po udarach u pacjentów lub w wyniku urazu głowy, a także w wolniej rozwijających się chorobach neurodegeneratywnych podczas starzenia, gdy przewlekłe lub podprogowe
PL 200 698 B1 poziomy niedokrwienia i/lub ograniczony dopływ energii mogą mieć udział w obserwowanych zmianach degenerujących mózgu. Zaawansowanie niedokrwienia zależy od rodzaju udaru lub urazu, ale niezależnie występuje uszkodzenie mózgu, i do niego niniejszy wynalazek jest adresowany.
Znane są w dziedzinie różne środki neuroochronne, które próbują łagodzić uszkodzenia mózgu, ale wszystkim aktualnie znanym towarzyszy tendencja do niekorzystnych efektów ubocznych. Na przykład MK801 (maleinian dizocilpiny) jest zupełnie prostą cząsteczką i jak wiadomo zapewnia określony poziom ochrony neuronów u pacjentów z niedokrwieniem. Jednakże MK801 towarzyszą „alarmujące efekty psychotropowe” (Martindale), jak również niekorzystne efekty motoryczne. Działania neuroochronne wyszczególniono w Brain Research, 755 (1997), 36-46 (Pringle, A.K., et al.), na który artykuł niniejszym powołujemy się. Ci sami autorzy ujawnili również działania neuroochronne konotoksyny we wcześniejszej publikacji, ale poza działaniami neuroochronnymi tego związku, in vivo zaobserwowano niekorzystne efekty uboczne.
Według wynalazku pochodne 7e-hydroksysteroidu są stosowane do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkinsona lub niedemencyjnego upośledzenia funkcji poznawczych (CIND) oraz są stosowane do wytwarzania leku do leczenia udaru, urazu mózgu, urazu rdzenia kręgowego lub urazu nerwu obwodowego, przez ochronę przed uszkodzeniem neuronów, przy czym pochodnymi 7e-hydroksysteroidu jest 3-hydroksy-7e-hydroksysteroid o wzorze (l)
w którym
R1 i R2 są identyczne lub różne od siebie, a każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę alkenylową mającą od 2 do 6 atomów węgla, grupę alkinylową mającą od 2 do 6 atomów węgla, grupę arylową mającą od 6 do 10 atomów węgla, grupę formylową, grupę alkilokarbonylową mającą od 2 do 7 atomów węgla, grupę alkenylokarbonylową mającą od 3 do 7 atomów węgla, grupę alkinylokarbonylową mająca od 3 do 7 atomów węgla, grupę arylokarbonylową mającą od 7 do 11 atomów węgla, grupę aralkilokarbonylową mającą od 8 do 15 atomów węgla, grupę aralkenylokarbonylową mającą od 9 do 15 atomów węgla lub grupę heterocyklo-karbonylową, zdefiniowaną poniżej;
jeden spośród Ra i Rb oznacza grupę o wzorze -Rc, korzystnie o konfiguracji β, a pozostały oznacza atom wodoru, lub Ra i Rb łącznie oznaczają grupę okso;
Rc oznacza grupę alkanoilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę arylokarbonylową, w której fragment arylowy stanowi aromatyczną grupę karbocykliczną mającą od 6 do 10 atomów węgla w pierścieniu, grupę heterocyklo-karbonylową zdefiniowaną poniżej lub grupę o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza którąkolwiek z grup i atomów zdefiniowanych powyżej dla R1 i R2;
pierścień A, 'O', oznacza pierścień benzenowy lub pierścień cykloheksanowy; jeśli pierścień A oznacza pierścień cykloheksanowy, to przerywana linia w pierścieniu B oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, a n oznacza 1; lub jeśli pierścień A oznacza pierścień benzenowy, to przerywana linia w pierścieniu B oznacza pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel, a n oznacza 0;
wymieniona grupa heterocyklo-karbonylowa oznacza grupę o wzorze R3-CO, w którym R3 oznacza grupę heterocykliczną mającą od 3 do 7 atomów w pierścieniu, z których 1 do 3 stanowią heteroatomy wybrane spośród atomów azotu, atomów tlenu i atomów siarki, a pozostały atom lub pozostałe atomy, których liczba wynosi co najmniej jeden, są atomami węgla;
wymienione grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe oraz fragmenty alkilowe, alkenylowe i alkinylowe wymienionych grup alkilokarbonylowych, alkenylokarbonylowych i alkinylokarbonylowych, są niepodstawione lub mają co najmniej jeden z poniższych podstawników ψ:
podstawniki ψ: grupy hydroksylowe, grupy merkaptanowe, atomy halogenów, grupy aminowe, grupy alkiloaminowe mające od 1 do 6 atomów węgla, grupy dialkiloaminowe, w których każda grupa
PL 200 698 B1 alkilowa ma od 1 do 6 atomów węgla, grupy karbamoilowe, grupy nitrowe, grupy alkoksylowe mające od 1 do 6 atomów węgla, grupy alkilotio mające od 1 do 6 atomów węgla, grupy karboksylowe, grupy alkoksykarbonylowe i niepodstawione grupy arylowe mające od 6 do 10 atomów węgla;
wymienione grupy arylowe, wymienione grupy heterocykliczne i arylowe fragmenty wymienionych grup arylokarbonylowych i wymienionych grup aralkilokarbonylowych są niepodstawione lub mają co najmniej jeden z poniższych podstawników β:
podstawniki ξ: którekolwiek z podstawników ψ oraz grupy alkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla, grupy hydroksyalkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla, oraz grupy haloalkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla;
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry;
albo pochodnymi 7e-hydroksysteroidu jest 3-okso-7e-hydroksysteroid o wzorze (II):
w którym jeden spośród Ra i Rb oznacza grupę o wzorze -Rc, korzystnie o konfiguracji β, a pozostały oznacza atom wodoru, lub Ra i Rb łącznie oznaczają grupę okso; Rc oznacza grupę alkanoilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę arylokarbonylową, w której fragment arylowy stanowi aromatyczną grupę karbocykliczną mającą od 6 do 10 atomów węgla w pierścieniu, grupę heterocyklokarbonylową zdefiniowaną poniżej lub grupę o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza którąkolwiek z grup i atomów zdefiniowanych powyżej dla R1 i R2 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne estry.
Korzystnymi estrami są estry kwasów karboksylowych.
Korzystnie według wynalazku R1 i R2 są identyczne lub różne od siebie, a każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupę formylową, grupę alkilokarbonylową mającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę arylokarbonylową mającą od 7 do 11 atomów węgla, grupę aralkilokarbonylową mającą od 8 do 15 atomów węgla lub grupę heterocyklo-karbonylową, zdefiniowaną poniżej;
jeden spośród Ra i Rb oznacza grupę alkanoilową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza którąkolwiek z grup i atomów zdefiniowanych powyżej dla R1 i R2, o konfiguracji β, a pozostały oznacza atom wodoru, lub Ra i Rb łącznie oznaczają grupę okso;
wymieniona grupa heterocyklo-karbonylowa oznacza grupę o wzorze R3-CO, w którym 3
R oznacza grupę heterocykliczną mającą od 3 do 7 atomów w pierścieniu, z których 1 do 3 stanowią heteroatomy wybrane spośród atomów azotu, atomów tlenu i atomów siarki, a pozostały atom lub pozostałe atomy, których liczba wynosi co najmniej jeden, są atomami węgla.
Szczególnie korzystnie steroidami stosowanymi według wynalazku są 7e-hydroksy-epiandrosteron, 7e-hydroksy-dehydro-epiandrosteron, 7e-hydroksy-17e-estradiol, 7e-hydroksy-pregnenolon, 7e-hydroksy-estron oraz 7a-hydroksy-estron.
Według wynalazku pochodne 7e-hydroksysteroidu są korzystnie stosowane do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkinsona lub niedemencyjnego upośledzenia funkcji poznawczych (CIND).
Według wynalazku pochodne 7e-hydroksysteroidu są też korzystnie stosowane do wytwarzania leku do leczenia udaru, urazu mózgu, urazu rdzenia kręgowego lub urazu nerwu obwodowego.
W związkach stosowanych zgodnie z wynalazkiem, jeśli R1, R2 R4 lub podstawnik ξ oznacza grupę alkilową, to grupa ta może stanowić grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą od 1 do 6 atomów węgla, a przykłady obejmują grupy: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 1-etylopropyl, 2-etylopropyl, 1,1-dimetylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 3-etylobutyl, t-heksyl i 1,1-dimetylopentyl, spośród których korzystne są grupy mające od 1 do 4 atomów węgla, a grupy metylowa i etylowa są najbardziej korzystne.
2 4
Jeśli R , R lub R oznacza grupę alkenylową, to grupa ta może stanowić grupę alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą od 2 do 6 atomów węgla, a przykłady obejmują grupy:
PL 200 698 B1 winyl, 1-propenyl, allil, izopropenyl, metallil, 1-, 2-, 3-butenyl, izobutenyl, 1-, 2-, 3-, 4-pentenyl oraz 1-, 2-, 3-, 4-, 5-heksenyl, spośród których korzystne są grupy alkenylowe mające od 2 do 4 atomów węgla, a grupy winylowe i allilowe są najbardziej korzystne.
Jeśli R1, R2 lub R4 oznacza grupę alkinylową, to grupa ta może stanowić grupę alkinylową o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym mają c ą od 2 do 6 atomów wę gla, a przykł ady obejmuj ą grupy: etynyl, 1-, 2-propynyl, 1-, 2-, 3-butynyl, izobutynyl, 1-, 2-, 3-, 4-pentynyl oraz 1-, 2-, 3-, 4-, 5-heksynyl, spośród których korzystne są grupy alkinylowe mające od 2 do 4 atomów węgla.
Jeśli R1, R2, R4 lub podstawnik ξ oznacza grupę arylową, to jest to karbocykliczna grupa aromatyczna mająca od 6 do 10 atomów węgla. Przykłady takich grup obejmują grupy: fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl i indenyl, z których korzystna jest grupa fenylowa. Z wyjątkiem przypadku podstawnika α, grupy te mogą być podstawione lub niepodstawione. Jeśli grupa jest podstawiona, liczba podstawników jest ograniczona jedynie przez liczbę podstawialnych pozycji, a niekiedy w pewnych przypadkach, przez naprężenia steryczne. A zatem w przypadku grupy fenylowej maksymalna liczba podstawników wynosi 5, w przypadku grupy naftylowej maksymalna liczba podstawników wynosi 7 i tak dalej. Jednakże, korzystna liczba podstawników wynosi od 1 do 3, a podstawniki są takie, jak przedstawione poniżej.
Jeśli R1, R2 lub R4 oznacza grupę alkilokarbonylową, to jest to grupa alkanoilowa, która może mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony, i posiada od 2 do 7 atomów węgla (tj. od 1 do 6 atomów węgla we fragmencie alkilowym), a przykłady obejmują grupy: acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowaleryl, piwaloil, heksanoil i heptanoil, z których korzystne są grupy mające od 2 do 5 atomów węgla, a grupy acetylowa i propionylowa są najbardziej korzystne. Fragment alkilowy tej grupy może być podstawiony lub niepodstawiony i, jeśli jest podstawiony, podstawniki są wybrane spośród podstawników α. Przykłady takich podstawionych grup obejmują alanyl, β-alanyl, fenyloalanyl, aparaginyl, cysteinyl, glikokolil, glicyl, metionyl, ornityl, gliceroil, tropoil, glutaminyl, glutamyl, homocysteinyl, seryl, homoseryl, treonyl, laktolil, leucyl, izoleucyl, norleucyl, lizyl, walil, norwalil i sarkozyl.
Jeśli R1, R2 lub R4 oznacza grupę alkenylokarbonylową, to grupa ta może stanowić grupę alkenylokarbonylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą od 3 do 7 atomów węgla, a przykłady obejmują grupy: akryloil, metakryloil, krotonoil, izokrotonoil, 3-butenoil, pentenoil i heksenoil, z których korzystne są grupy alkenylokarbonylowe mające od 3 do 5 atomów węgla, a najbardziej korzystne grupy akryloil i metakryloil.
Jeśli R1, R2 lub R4 oznacza grupę alkinylokarbonylową, to grupa ta może stanowić grupę alkinylokarbonylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą od 3 do 7 atomów węgla, a przykłady obejmują grupy: propioloil, 3-butynylokarbonyl, pentynylokarbonyl i heksynylokarbonyl, z których korzystne są grupy alkinylokarbonylowe mające od 3 do 5 atomów węgla.
Jeśli R1, R2 lub R4 oznacza grupę arylokarbonylową, to fragment arylowy tej grupy może stanowić którakolwiek z grup arylowych zdefiniowanych i zilustrowanych powyżej. Korzystne grupy arylokarbonylowe obejmują grupy: benzoil, o-, m- i p-toluoil, o-, m- i p-anizoil, o-, m- lub p-hydroksybenzoil, pikryl, galloil, protokatechoil, waniloil, weratroil, antraniloil, 1-naftoil i 2-naftoil.
Jeśli R1, R2 lub R4 oznacza grupę aralkilokarbonylową lub aralkenylokarbonylową, to grupa arylowa i, zależnie od przypadku, grupa alkilowa lub alkenylowa mogą być którymikolwiek z grup zdefiniowanych i zilustrowanych powyżej. Konkretne przykłady takich grup obejmują grupy: fenyloacetyl, 3-fenylopropionyl, benziloil, tyrozyl, atropoil, hydratropoil i cynamoil.
Jeśli Rc, R1, R2 lub R4 oznacza grupę heterocyklo-karbonylową, to jest to grupa o wzorze R3-CO-, w której R3 oznacza grupę heterocykliczną mającą od 3 do 7 atomów w pierścieniu, z których 1 do 3 stanowią atomy azotu, tlenu lub siarki, a resztę stanowią atomy węgla. Co najmniej jeden z atomów pierścienia powinien być atomem węgla. Jeśli występują 3 heteroatomy, to korzystnie co najmniej jeden stanowi atom azotu. Przykłady takich grup obejmują grupy: 2- i 3-furoil, 2- i 3-tienoil, 2-pirydynokarbonyl, nikotynoil, izonikotynoil, prolil, piperydynokarbonyl, piperazynokarbonyl i morfolinokarbonyl.
Jeśli Rc oznacza grupę alkanoilową, to może być to grupa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mająca od 1 do 6 atomów węgla, a przykłady obejmują grupy: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowaleryl, piwaloil, heksanoil i heptanoil, przy czym bardziej korzystne są grupy acetylowa i propionylowa, a najbardziej korzystna jest grupa acetylowa.
Jeśli podstawnik ψ lub podstawnik ξ, oznacza grupę alkiloaminową mającą od 1 do 6 atomów węgla, to fragment alkilowy może stanowić którakolwiek z grup alkilowych zdefiniowanych i zilustrowanych powyżej. Korzystne przykłady takich grup alkiloaminowych obejmują grupy: metyloamino,
PL 200 698 B1 etyloamino, propyloamino, izopropyloamino, butyloamino, izobutyloamino, sec-butyloamino, t-butyloamino, pentyloamino, izopentyloamino, neopentyloamino, t-pentyloamino, heksyloamino i izoheksyloamino, z których korzystne są grupy mające od 1 do 4 atomów węgla, a najbardziej korzystne są grupy metyloaminowa i etyloaminowa.
Jeśli podstawnik ψ lub podstawnik ξ oznacza grupę dialkiloaminową, to każdy fragment alkilowy ma od 1 do 6 atomów węgla i dwie grupy alkilowe mogą być identyczne lub różne od siebie. Grupy alkilowe mogą stanowić którekolwiek z grup alkilowych zdefiniowanych i zilustrowanych powyżej. Korzystne przykłady takich grup dialkiloaminowych obejmują grupy: dimetyloamino, metyloetyloamino, dietyloamino, metylopropyloamino, dipropyloamino, diizopropyloamino, etylobutyloamino, dibutyloamino, di-t-butyloamino, metylopentyloamino, dipentyloamino, diizopentyloamino i diheksyloamino, z których korzystne są grupy mające od 1 do 4 atomów węgla w każdej grupie alkilowej, a najbardziej korzystne są grupy dimetyloaminowa i dietyloaminowa.
Jeśli podstawnik ψ lub podstawnik ξ, oznacza grupę alkoksylową, to może być to grupa alkoksylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mająca od 1 do 6 atomów węgla, a przykłady obejmują grupy: metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, pentyloksyl, izopentyloksyl, neopentyloksyl, t-pentyloksyl, heksyloksyl i izoheksyloksyl, z których korzystne są grupy mające od 1 do 4 atomów węgla, a najbardziej korzystne są grupy metoksylowa i etoksylowa.
Jeśli podstawnik ψ lub podstawnik ξ, oznacza grupę alkilotio mającą od 1 do 6 atomów węgla, to fragment alkilowy może stanowić którakolwiek z grup alkilowych zdefiniowanych i zilustrowanych powyżej. Korzystne przykłady takich grup alkilotio obejmują grupy: metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, sec-butylotio, t-butylotio, pentylotio, izopentylotio, neopentylotio, t-pentylotio, heksylotio i izoheksylotio, z których korzystne są grupy mające od 1 do 4 atomów węgla, a najbardziej korzystne są grupy metylotio i etylotio.
Jeśli podstawnik ψ lub podstawnik ξ, oznacza grupę alkoksykarbonylową, to może być to grupa alkoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mająca od 2 do 7 atomów węgla, a przykłady obejmują grupy: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, sec-butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, izopentyloksykarbonyl, neo-pentyloksykarbonyl, t-pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl i izoheksyloksykarbonyl, z których korzystne są grupy mające od 1 do 4 atomów węgla, a najbardziej korzystne są grupy metoksykarbonyl i etoksykarbonyl.
Jeśli podstawnik ξ, oznacza grupę hydroksyalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, to fragment alkilowy może stanowić którakolwiek z grup alkilowych zdefiniowanych i zilustrowanych powyżej. Korzystne przykłady takich grup hydroksyalkilowych obejmują grupy: hydroksymetyl, 1- i 2-hydroksyetyl, 1-, 2- i 3-hydroksypropyl, 1,2-dihydroksyetyl, 1,2,3-trihydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksypentyl oraz 6-hydroksyheksyl.
Jeśli podstawnik ξ oznacza grupę haloalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie od 1 do 4 atomów węgla, to fragment alkilowy może być taki jak zdefiniowany i zilustrowany powyżej, a atomem halogenu jest korzystnie chlor, fluor, brom lub jod. Przykłady takich grup obejmują grupy: fluorometyl, chlorometyl, bromometyl, jodometyl, dichlorometyl, difluorometyl, trichlorometyl, trifluorometyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-chloroetyl, 2-fluoroetyl, 2-bromoetyl, 2-jodoetyl, 2,2-dibromoetyl, 2,2,2-tribromoetyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 4-bromobutyl, 4-fluorobutyl, 5-fluoropentyl i 6-fluoroheksyl.
Należy zauważyć, że jeśli związek zawiera grupę o wzorze -OR, w którym R oznacza którąkolwiek z grup i atomów zdefiniowanych powyżej w odniesieniu do R1, itd., to czynną substancją jest związek zawierający wolną grupę hydroksylową. Stosownie, jakakolwiek grupa, która może być przekształcona in vivo w grupę hydroksylową może być użyta zamiast grupy hydroksylowej.
Konkretne przykłady związków stosowanych według niniejszego wynalazku obejmują:
7e-hydroksy-epiandrosteron (7e-hydroksy-EPIA)
PL 200 698 B1
7e-hydroksy-dehydroepiandrosteron (7e-hydroksy-DHEA)
7a-hydroksy-estron
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki te mogą być stosowane do ochrony przez ostrym i przewlekłym uszkodzeniem neuronalnym wywoływanym przez takie przypadki, jak udar, uraz mózgu i niedokrwienie mózgu, jakie mogą być indukowane przez podpajęczynówkowy krwotok, lub które następuje podczas chirurgii omijającej serca, itd.
Związki według niniejszego wynalazku można otrzymać różnymi sposobami, ogólnie znanymi, wychodząc z macierzystych steroidów. Na przykład, można je otrzymać sposobami ujawnionymi w literaturze cytowanej powyżej, które dostarczałyby mieszaninę związku 7β i odpowiadającego 7α, które z kolei mogą być rozdzielone ogólnie znanymi technikami.
Przykładowo, 7e-hydroksy-EPIA można otrzymać z DHEA drogą utleniania w pozycji allilowej po zabezpieczeniu grupy 3e-hydroksylowej i grupy 17-ketonowej z użyciem typowych metod. Produkt następnie poddaje się redukcji z katalizatorem - rozpuszczalnym związkiem metalu (takim jak wodorek
PL 200 698 B1 sodu), a następnie grupy 3e-hydroksylową i 17-ketonową odbezpiecza się. 7a-hydroksy-epimer i 7β-hydroksyepimer można rozdzielić typowymi metodami, na przykład za pomocą chromatografii kolumnowej, a 7e-hydroksy-EPIA można doczyścić drogą krystalizacji.
Alternatywny sposób syntetyczny jest przedstawiony na poniższym schemacie reakcji:
W powyższych wzorach TBDMSO oznacza t-butylodimetylosililoksyl, a Ac oznacza acetyl.
W pierwszym etapie powyższego schematu reakcji, związek o wzorze (III), estron, zabezpiecza się grupą t-butylodimetylosililoksylową w typowy sposób, dostarczając zabezpieczony związek o wzorze (IV). Ten z kolei poddaje się reakcji z glikolem etylenowym w obecności katalizatora kwasowego (takiego jak kwas p-toluenosulfonowy) w celu zabezpieczenia grupy ketonowej w pozycji 17, dostarczając związek o wzorze (V). Następnie można wprowadzić grupę hydroksylową w pozycję 6, tak jak zilustrowano w przykładzie poniżej w przykładzie 3, dostarczając związek o wzorze (VI), który następnie odwadnia się dostarczając związek o wzorze (VII). Ten z kolei poddaje się epoksydacji dostarczając związek o wzorze (VIII), który następnie redukuje się do związku o wzorze (IX), z grupą 7a-hydroksylową. Usuwa się zabezpieczającą grupę t-butylodimetylosililową dostarczając związek o wzorze (X), który ogrzewa się z katalityczną ilością kwasu dostarczając 7a-hydroksy-estron (XI). Ten z kolei poddaje się utlenianiu
PL 200 698 B1 z użyciem kwasu chromowego/kwasu siarkowego dostarczając 7-keto-estron (XII), który następnie poddaje się reakcji z bezwodnikiem octowym dostarczając związek o wzorze (XIII). Związek ten poddaje się wodorowaniu np. z użyciem wodoru w obecności katalizatora palladowego, dostarczając związek o wzorze (XIV), a na zakończenie usuwa się grupę acetylową dostarczają 7e-hydroksy-estron (XV), związek według niniejszego wynalazku. Jeśli konieczne, to można go poddać redukcji dostarczając 7e-hydroksy-estradiol (XVI), którym jest również związkiem według niniejszego wynalazku.
Inne związki 7e-hydroksylowe według niniejszego wynalazku można otrzymać w podobny sposób, na przykład 7e-hydroksy-DHEA można otrzymać tak jak zilustrowano na poniższym schemacie reakcji:
Według tego schematu reakcji, DHEA (XVII) acetyluje się dostarczając odpowiedni octan o wzorze (XVIII), który następnie poddaje się reakcji z glikolem etylenowym dostarczając ketal o wzorze (XIX). Ketal (XIX) następnie utlenia się, tak jak opisano w przykładzie 16, dostarczając odpowiedni związek 7-ketonowy (XX), który następnie deacetyluje się dostarczając związek o wzorze (XXI). Ten poddaje się redukcji dostarczając 7-hydroksy-17-ketal EPIA o wzorze (XXII), który następnie zadaje się kwasem w celu usunięcia ugrupowania ketalowego, dostarczając 7-hydroksy-EPIA,
PL 200 698 B1 który na zakończenie rozdziela się na izomery 7β i 7α drogą chromatograficzną, dostarczając 7α-hydroksy-EPIA (XXIV) i 7e-hydroksy-EPIA (XXV).
Związki według niniejszego wynalazku mogą być aplikowane pacjentowi, jeśli zachodzi niebezpieczeństwo przypadku niedokrwienia, zwłaszcza udaru lub urazu głowy. Takie podawanie może być niezmierne pożyteczne. Jednakże, wykazano również, że związki według niniejszego wynalazku wykazują użyteczną czynność nawet jeśli są podawane po przypadku niedokrwienia, ale należy uwzględnić, że korzystne jest podanie związków jak najszybciej, aby w możliwie największym stopniu uniknąć degeneracji neuronalnej. W niektórych wypadkach może być wskazane podawanie powtórnych dawek, zwłaszcza jeśli utrzymuje się niebezpieczeństwo niedokrwienia u pacjenta.
Odpowiednimi sposobami podawania są iniekcje, celem maksymalnie szybkiego uzyskania żądanego rezultatu. A zatem iniekcja dożylna jest szczególnie korzystna, ale w pewnych sytuacjach może być korzystne podawanie związku bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Dawka związku według niniejszego wynalazku jest różna w zależności od wielu czynników, a tym wieku, wagi ciała i ogólnego stanu pacjenta, jak również sposobu częstotliwości i drogi podawania. Jednakże ogólnie zalecana jest dawka od 0,01 do 50 mg/kg wagi ciała, a bardziej korzystnie dawka od 0,05 do 20 mg/kg wagi ciała. Może być podawana w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych.
Wynalazek jest dalej zilustrowany poniższymi przykładami, które nie ograniczają jego zakresu; przykłady 1 do 20 ilustrują otrzymywanie związków według niniejszego wynalazku, a przykłady 21 i 22 ilustrują ich czynność. W przykładach 1 do 20 cyfry rzymskie odnoszą się do schematów reakcji przedstawionych powyżej.
P r z y k ł a d 1
3-t-Butylodimetylosililo-estron (IV)
4,25 g chlorku t-butylodimetylosililowego (28,2 mmola, 3 równow.) dodano do roztworu 50 ml dimetyloformamidu (DMF) zawierającego estron (III) (9,41 mmola, 1 równow.) i 3,84 g imidazolu (56,5 mmola, 6 równow.) w 100 ml trójszyjnej kolbie. Następnie mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wag./obj. wodnego roztworu węglanu potasu, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie odparowano do sucha. Otrzymano 3,76 g 3-t-butylodimetylosililo-estronu 2 (9,41 mmola, 100%).
P r z y k ł a d 2
17-Ketal 3-t-butylodimetylosililo-estronu (V)
Roztwór w 60 ml toluenu zawierający 3 g 3-t-butylodimetylosililo-estronu (IV) (7,50 mmola), 3 ml glikolu etylenowego i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano przez 24 godziny we wrzeniu na łaźni wodnej stosując aparaturę Dean-Starka. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml 10% wag./obj. wodnego roztworu węglanu potasu. Warstwę organiczną zdekantowano. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne odparowano do sucha. Otrzymano 3,16 g 17-ketalu 3-t-butylodimetylosililo-estronu (V) (7,12 mmola, 95%).
P r z y k ł a d 3
6-a-Hydroksy-17-ketalo-3-t-butylodimetylosililo-estron (VI)
W 1 litrowej kolbie trójszyjnej odgazowano 100 ml roztworu w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF) przepuszczając azot i ochłodzono do -80°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano diizopropyloaminę (20 ml, 143,30 mmola). Do mieszaniny reakcyjnej dodano wkraplając 15% wag./obj. roztwór butylolitu w cykloheksanie (89,9 ml, 143,30 mmola). Po 10 minutach, do mieszaniny reakcyjnej dodano wkraplając roztwór 100 ml bezwodnego THF, uprzednio odgazowanego, zawierającego 17,5 g t-butanolanu potasu. Po dalszych 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano wkraplając roztwór w 50 ml bezwodnego THF, uprzednio odgazowany, zawierający 12,27 g 17-ketalo-3-t-butylodimetylosililo-estronu (V) (27,63 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 godziny w -80°C. Pod koniec tego okresu do mieszaniny reakcyjnej w -80°C dodano 48 ml boranu trimetylu (429,90 mmola) i pozostawiono w 0°C na 1 godzinę. Następnie dodano 100 ml 30% wag./obj. wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym dodano 500 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyło 10% wag./obj. wodnym roztworem siarczanu sodu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2/octan etylu:cykloheksan 1/9, po czym 2/8). Otrzymano 6,35 g 6-a-hydroksy-17-ketalo-3-t-butylodimetylosililoestronu 4 (13,81 mmola, 50%).
PL 200 698 B1
P r z y k ł a d 4
17-Ketalo-3-tert-butylodimetylosililo-6-dehydroestron (VII) ml toluenowego roztworu zawierającego 1,54 g 6-a-hydroksy-17-ketalo-3-t-butylodimetylosililo-estronu (VI) (3,35 mmola), 4 ml glikolu etylenowego i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano we wrzeniu na łaźni wodnej pod nasadką Dean-Starka przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml 10% wag./obj. wodnego roztworu węglanu potasu. Warstwę organiczną zdekantowano. Następnie warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne odparowano do sucha. Otrzymano 1,48 g 17-ketalo-3-t-butylodimetylosililo-6-dehydroestronu (VII) (3,35 mmola, 100%).
P r z y k ł a d 5
17-Ketal 3-tert-butylodimetylosililo-6-a,7a-epoksyestronu (VIII)
Do roztworu 20 ml dichlorometanu zawierającego 1,85 g 17-ketalu 3-t-butylodimetylosililo-6-dehydroestronu (VII) (3,36 mmola, 1 równ.) dodano wkraplając w 0°C roztwór w 20 ml dichlorometanu zawierający 1,16 g kwasu m-chlorobenzoesowego (55%, 3,69 mmola, 1,1 równ.). Mieszaninę reakcyjną, po 2 godzinach, wylano do 10% wag./obj. wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2/octan etylu:cykloheksan 1/9). Otrzymano 769 mg 17-ketalo-3-t-butylodimetylosililo-6a,7a-epoksyestronu 6 (1,68 mmola, 50%).
P r z y k ł a d 6
7a-Hydroksy-17-ketalo-3-tert-butylodimetylosililo-estron (IX)
200 mg wodorku litowo-glinowego (5,40 mmola, 2 równ.) dodano do roztworu w 50 ml bezwodnego THF zawierającego 1,13 g 17-ketalo-3-t-butylodimetylosililo-6-a,7a-epoksyestronu 6 (2,60 mmola, 1 równ). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny, po czym ochłodzono, wylano do lodu, przesączono przez celit (handlowy) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2/ octan etylu:cykloheksan 1/9). Otrzymano 837 mg 7a-hydroksy-17-ketalo-3-t-butylodimetylosililo-estronu (IX) (1,82 mmola, 70%).
P r z y k ł a d 7
7a-Hydroksy-17-ketalo-estron (X) ml roztworu THF zawierającego 1,5 g chlorku tetrabutyloamoniowego (4,78 mmola, 1,10 równ.) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu w 50 ml THF zawierającego 2 g 7a-hydroksy-17-ketalo-3-t-butylodimetylosililo-estronu (IX) (4,35 mmola, 1 równ.). Mieszaninę reakcyjną wylano do 70 ml 10% wag./obj. wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Otrzymano 1,39 g 7a-hydroksy-17-ketalo-estronu (X) (4,22 mmola, 97%).
P r z y k ł a d 8
7a-Hydroksy-estron (XI)
Roztwór w 50 ml acetonu, zawierający 1 ml wody, 1,0 g 7a-hydroksy-17-ketalo-estronu (X) (3,03 mmola) i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 70 ml 10% wag./obj. wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Otrzymano 814 mg 7a-hydroksy-estronu (XI) (2,85 mmola, 94%), który przekrystalizowano z octanu etylu.
P r z y k ł a d 9
7-Ketoestron (XII)
8N roztwór kwasu chromowego w kwasie siarkowym dodawano wkraplając, aż do zaniknięcia żółtego koloru, do roztworu w 40 ml acetonu zawierającego 300 mg 7a-hydroksy-estronu (XI) (1,05 mmola) ochłodzonego do 0°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml wody, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem węglanu sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2/octan etylu:cykloheksan 3/7). Otrzymano 200 mg 7-keto-estronu 10 (0,70 mmola, 67%).
PL 200 698 B1
P r z y k ł a d 10
3,7-Dioctan 7-hydroksy-6-dehydroestronu
Roztwór w 10 ml bezwodnika octowego zawierający 5 g bezwodnego octanu sodu i 1 g 7-keto-estronu (XII) (3,52 mmola) ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, po czym wylano do wody i ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem węglanu sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2/octan etylu:cykloheksan 1/9). Otrzymano 1,25 g 3,7-dioctanu 7-hydroksy-6-dehydroestronu (XIII) (3,41 mmola, 97%).
P r z y k ł a d 11
3,7-Dioctan 7-hydroksyestronu (XIV)
Roztwór 80 ml lodowatego kwasu octowego zawierający 1,0 g 3,7-dioctanu 7-hydroksy-6-dehydroestronu (XIII) (2,72 mmola) wodorowano używając 200 mg katalizatora 10% palladu na węglu pod ciśnieniem wodoru równym 1 bar. Mieszaninę reakcyjną przesączono po 2 godzinach i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2/octan etylu:cykloheksan 1/9). Otrzymano 855 mg 3,7-dioctanu 7-hydroksyestronu (XIV) (2,31 mmola, 85%).
P r z y k ł a d 12
7e-Hydroksyestron (XV)
Roztwór w 50 ml metanolu zawierający 1% wodorotlenku potasu i 1 g 3,7-dioctanu 7-hydroksyestronu 12 (2,70 mmola) ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zobojętniono, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Otrzymano 695 mg 7e-hydroksyestronu (XV) (2,43 mmola, 90%), który przekrystalizowano z metanolu.
P r z y k ł a d 13
7e-Hydroksyestradiol (XVI)
264 mg borowodorku sodu (7,00 mmola, 2 równ.) dodano do roztworu w 50 ml metanolu zawierającego 1,0 g 7e-hydroksyestronu 13 (3,50 mmola). Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Otrzymano 917 mg 7e-hydroksyestradiolu 14 (3,18 mmola, 91%), który przekrystalizowano z metanolu.
P r z y k ł a d 14
3-Octan DHEA (XVIII)
Roztwór w 50 ml pirydyny i 50 ml bezwodnika octowego zawierający 10 g DHEA (XVII) (34,72 mmola) ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymano 11,0 g 3-octanu DHEA (XVIII) (33,33 mmola, 96%), który przekrystalizowano z etanolu.
P r z y k ł a d 15
3-Octan 17-keto-DHEA (XIX)
Roztwór 100 ml toluenu zawierającego 5 g 3-octanu DHEA (XVIII) (15,15 mmola), 5 ml glikolu etylenowego i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano we wrzeniu przez 24 godziny, destylując z łaźni wodnej, z użyciem aparatu Dean-Starka. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml 10% wag/obj. wodnego roztworu węglanu potasu. Warstwę organiczną zdekantowano. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączono warstwy organiczne i odparowano do sucha. Otrzymano 5,10 g octanu 17-ketalo-3-DHEA (XIX) (13,64 mmola, 90%), który przekrystalizowano z etanolu.
P r z y k ł a d 16
3-Octan 7-keto-17-ketalo-DHEA (XX)
Roztwór w 70 ml pirydyny zawierającej 3-octan 17-ketalo-DHEA (XIX) (13,37 mmola) i katalityczną ilość różu bengalskiego poddano naświetlaniu stosując średniociśnieniową lampę rtęciową z tlenowym zraszaniem. Po 24 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano katalityczną ilość octanu miedzi. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2/octan etylu:cykloheksan 3/7). Otrzymano 3,11 g 3-octanu 7-keto-17-ketalo-DHEA (XX) (8,02 mmola, 60%).
PL 200 698 B1
P r z y k ł a d 17
7-Keto-17-ketalo-DHEA (XXI)
Roztwór w 50 ml metanolu zawierający 1% wodorotlenku potasu i 1 g 3-octanu 7-keto-17-ketalo-DHEA (XX) (2,58 mmola) ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zobojętniono, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Otrzymano 802 mg 7-keto-17-ketalo-DHEA 5 (2,32 mmola, 90%), który przekrystalizowano z metanolu.
P r z y k ł a d 18
7-Hydroksy-17-ketalo-EPIA (XXII) g 7-keto-17-ketalo-DHEA (XXI) (28,90 mmola) dodano do ciekłego amoniaku w -33°C zawierającego 2,65 g sodu. Po 4 godzinach dodano chlorek amonu aż do zniknięcia niebieskiego koloru. Dodano 2,65 g sodu. Po 4 godzinach dodano ponownie chlorek amonu aż do zniknięcia niebieskiego koloru, dodano wodę i pozwolono amoniakowi odparować. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha, otrzymano 6,07 g 7-hydroksy-17-ketalo-EPIA (XXII) (17,34 mmola, 60%).
P r z y k ł a d 19
7-Hydroksy-EPIA (XXIII)
Roztwór w 100 ml acetonu zawierający 5 ml wody, 10 g 7-hydroksy-17-ketalo-EPIA (XXII) (28,57 mmola, 50%) i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do 100 ml 10% wag/obj. wodnego roztworu węglanu sodu, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2/octan etylu). Otrzymano 5,24 g 7-hydroksy-EPIA (XXIII) (17,14 mmola, 60%).
P r z y k ł a d 20
7a-Hydroksy-EPIA (XXIV) i 7e-hydroksy-EPIA (XXV)
7-Hydroksy-EPIA (XXIII) (5 g) zawierający epimery 7α i 7β w stosunku 65/35 oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (AI2O3/CHCI3). Jako pierwszy otrzymano 7e-hydroksy-EPIA (XXV) (2,5 g), przed 7a-hydroksy-EPIA (XXIV) (1,34 g). 7e-Hydroksy-EPIA (XXV) i 7a-hydroksy-EPIA (XXIV) przekrystalizowano z octanu etylu.
P r z y k ł a d 21
Postępowanie przy badaniu niedokrwiennego uszkodzenia neuronalnego
Przygotowano organotypowe hodowle preparatów tkankowych hipokampu według podstawowej metody Pringle, et al., (1996, 1997), zmodyfikowanej następująco.
Oseski szczurów Wistar (8-11 dniowe) poddano dekapitacji i hipokamp szybko wypreparowano do ochłodzonego w lodzie zrównoważonego roztworu Gey'a uzupełnionego 4,5 mg/ml glukozy. Preparaty rozdzielono i umieszczono na insertach hodowlanych Millicell CM (4 na studzienkę) i utrzymywano w 37°C/5% CO2 przez 14 dni. Środowisko podtrzymujące zawierało 25% deaktywowanej termicznie surowicy końskiej, 25% zrównoważonego roztworu solnego Hank'a (HBSS) i 50% minimalnego środowiska podstawowego z dodanymi solami Eagle (MEM) uzupełnionego 1 mM glutaminy i 4,5 mg/ml glukozy. Środowisko zmieniano co 3-4 dni.
Eksperymentalne niedokrwienie zrealizowano tak jak uprzednio ujawniono (Pringle, et al., 1996; 1997). Pokrótce, hodowle przeniesiono do środowiska bez surowicy (SFM -75% MEM, 25% HBSS uzupełnionego 1 mM glutaminy i 4,5 mg/ml glukozy) zawierającego 5 μg/ml fluorescencyjnego barwnika wykluczającego, jodku propidium (Pl). Hodowle pozostawiono w SFM do równowagowania przez 60 minut przed odwzorowaniem. Fluorescencję Pl wykrywano z użyciem odwrotnego mikroskopu Leica zaopatrzonego z rodaminowy zestaw filtrów. Jakiekolwiek hodowle, w których wykryto fluorescencję na tym etapie, wykluczono z dalszego badania. Niedokrwienie indukowano przenosząc hodowle do SFM (+PI), które wysycono 95% N2/5% CO2. Następnie płytki hodowlane (bez przykrywek) szczelnie zamknięto w gazoszczelnej komorze, w której atmosferę wysycono 95% N2/5% CO2 przez ciągłe przedmuchiwanie gazem 10 ml/min, przez 10 minut przed zamknięciem i umieszczono w inkubatorze na 170 minut, (całkowity czas niedokrwienia wyniósł zatem 180 minut). Pod koniec okresu niedokrwienia, hodowle przywrócono do środowiska SFM o normalnej zawartości tlenu, zawierającego Pl i umieszczono ponownie w inkubatorze na 24 godziny.
Uszkodzenie neuronalne oszacowano tak jak uprzednio (Pringle, et al., 1996; 1997) z użyciem albo odwzorowania NIH 1.60 uruchomionego na komputerze Apple llsi albo OpenLab 2.1 (lmprovision) uruchomionego na Macintosh G4/400. Odwzorowania zarejestrowano monochromatycznym
PL 200 698 B1 aparatem fotograficznym i zachowano na dysku optycznym do dalszej analizy. Odwzorowania transmisji światła zarejestrowano przed dodaniem leków, a odwzorowania fluorescencji Pl zarejestrowano po zakończeniu 24 godzinnego poniedokrwiennego okresu spoczynku. Pole powierzchni warstwy komórkowej CA1 określono na podstawie odwzorowania transmisji. Pole powierzchni fluorescencji Pl w CA1 zmierzono z użyciem funkcji gęstości preparatu w zakresie odwzorowania NIH lub OpenLab i uszkodzenie neuronalne wyraż ono jako procent CA1, w których wykryto fluorescencję Pl powyż ej poziomu tła.
Związki steroidowe przygotowano jako pierwotny roztwór 1 mg/ml w etanolu, a następnie rozcieńczano SFM. Związki dodawano do hodowli na 45 minut przed niedokrwieniem, w trakcie epizodu niedokrwienia i w trakcie poniedokrwiennego okresu spoczynku. Eksperymenty kontrolne obejmowały hodowle traktowane samą zaróbką.
Wyniki
Eksperyment 1:
Przeprowadzono wstępny eksperyment celem określenia, czy 7aOH-EPIA i 7eOH-EPIA mają działanie neuroochronne przy wysokim stężeniu, 100 nM. Niedokrwienie generuje schorzenie w 25,6±6,4% CA1. Uszkodzenie to jest znacznie ograniczane przez 7aOH-EPIA jak i 7eOH-EPIA, jeśli są obecne przed, w trakcie i po niedokrwieniu (patrz tabela l).
T a b e l a l
| Związek | N | % uszkodzeń w CA1 |
| Niedokrwienie kontrolne | 17 | 25,5±6,4 |
| Niedokrwienie + 100 nm 7aOH-EPIA | 16 | 4,0±2,9** |
| Niedokrwienie + 100 nM 7POH-EPIA | 16 | 9,0±4,7* |
Eksperyment 2
Po wykazaniu, że zarówno α- jak i β-izomery 7OH-EPIA działają neuroochronnie, oszacowaliśmy zależność tego efektu od stężenia. Niedokrwienie kontrolne spowodowało uszkodzenie neuronalne w 31,9±4,7% CA1. 7eOH-EPIA wykazywało istotne działanie neuroochronne przy 10 nM i 100 nM, ale czynność zanikała, jeśli stężenie zmniejszało się do 1 nM, co przedstawiono w poniższej tabeli II.
T a b e l a II
| Związek | N | % uszkodzeń w CA1 |
| Niedokrwienie kontrolne | 29 | 31,9±4,7 |
| Niedokrwienie + 1 nM 7POH-EPIA | 15 | 20,6±7,2 |
| Niedokrwienie + 10 nM 7POH-EPIA | 12 | 11,9±4,7* |
| Niedokrwienie + 100 nM 7POH-EPIA | 13 | 14,3±5,0* |
Eksperyment 3
Po prześledzeniu czynności neuroochronnej 7eOH-EPIA, kolejno badaliśmy, czy 7eOH-DHEA ma działanie neuroochronne. Hodowle inkubowano albo z 100 nM 7eOH-DHEA albo z zaróbką, przed, w trakcie i po niedokrwieniu. Niedokrwienie wywołało uszkodzenie w 29,0±6,2% CA1. W hodowlach traktowanych 7eOH-DHEA zaobserwowano olbrzymie, wysoce znaczące, ograniczenie uszkodzenia neuronalnego, co przedstawiono w poniższej tabeli III.
T a b e l a III
| Związek | N | % uszkodzeń w CA1 |
| Niedokrwienie kontrolne | 21 | 29,0±6,2 |
| Niedokrwienie + 100 nM 7POH-DHEA | 16 | 4,2±7,1,9** |
P r z y k ł a d 22
Ogólne niedokrwienie mózgu u szczurów (zamknięcie 4 naczyń)
Niedokrwienie mózgu indukowano przez zamknięcie czterech naczyń (4VO) u samców szczurów Wistar (250-280 g). Obie tętnice kręgowe zamknięto przez elektrokauteryzację przy anestezji pentobarbitalem (60 mg/kg i.p.). Zwierzęta pozostawiono w spokoju na 24 godziny ze swobodnym
PL 200 698 B1 dostępem do wody, ale bez pożywienia. Następnego dnia odsłonięte tętnice szyjne przy anestezji 2% halotanem w 30% tlenie/70% podtlenku azotu i zamknięto na 10 minut z użyciem kleszczy mikronaczyniowych. Kolejno, oba kleszcze usunięto i obie tętnice kontrolowano co do natychmiastowej reperfuzji. W trakcie operacji i kolejnych 3 godzin utrzymywano normalną temperaturę zwierząt (37,5±0,5°C) z użyciem sterowanego termostatem koca grzewczego, połączonego z termometrem w odbycie. Następnego dnia dla porównania kontrolnego, u zwierząt z pozorowaną operacją kauteryzowano obie tętnice kręgowe pod anestezją pentobarbitalem i obie tętnice szyjne odsłonięto, ale nie zakleszczano pod anestezją 2% halotanem w 30% tlenie/70% podtlenku azotu. Ranę traktowano żelem lidokainowym, a następnie zaszyto. Zwierzęta utrzymywano pod lampą grzejną w 30°C temperatury otoczenia aż nie odzyskały przytomności.
Przebadano siedem grup zwierząt:
1. (n=8) związek steroidowy, 7e-OH EPIA (0,1 mg/kg, i.v. przez żyłę ogonową, trzy iniekcje; 15 minut przed indukowaniem niedokrwienia, w trakcie niedokrwienia i 5 minut po reperfuzji);
2. (n=8) związek steroidowy, 7e-OH EPIA (0,3 mg/kg, i.v., trzy iniekcje jak opisano w 1.);
3. (n=8) związek steroidowy, 7e-OH EPIA (1 mg/kg, i.v., trzy iniekcje jak opisano w 1.);
4. (n=8) NBQX (sól disodowa, gdyż jest lepiej rozpuszczalna w wodzie) jako substancja odniesienia i pozytywna próba kontrolna (TOCRIS, Niemcy, 30 mg/kg, i.p., trzy iniekcje jak opisano w 1.);
5. (n=8) otrzymują zaróbkę (0,9% NaCI zawierająca 100 μl etanolu; trzy iniekcje jak opisano w 1.);
6. (n=8) tylko niedokrwienie;
7. (n=8) próby kontrolne z pozorowaną operacją.
NBQX oznacza 2,3-dihydroksy-6-nitro-7-sulfamoilo-benzo(F)chinoksalinę i, jak wiadomo, posiada działanie neuroochronne [Gill, R., Norholm, L., Lodge D.: The neuroprotective action of 2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)quinoxaline (NBQX) in a rat focal ischaemia model. Brain Res., 580, 35-43, 1992].
7e-OH EPIA oznacza 7e-hydroksyepiandrosteron, związek według niniejszego wynalazku.
Substancje rozpuszczono w 100 μl etanolu i na koniec rozcieńczono 0,9% NaCI.
Po 7 dniowym okresie przeżycia po niedokrwieniu, wszystkie zwierzęta utrwalono perfuzyjnie dosercowo za pomocą 4% paraformaldehydu. Ostrożnie usunięto mózgi i utrwalono w tym samym środku utrwalającym przez 2 godziny. Po krioprotekcji w 30% sukrozie, mózgi szybko zamrożono w izopentanie i przechowywano w -80°C. Dwudziesto-mikrometrowe skrawki kriostatowe zawierające formacje hipokampowe wybarwiono Niss 1 z błękitem toluidynowym lub fluorescencyjnym NeuroTrace.
Analiza danych
Zaawansowanie uszkodzeń neuronowych w regionie CA1 hipokampu po niedokrwieniu oszacowano według liczby przetrwałych neuronów z użyciem wybarwiania Niss 1. Obliczono średnią liczba morfologicznie nietkniętych neuronów na 400 um długości w każdym regionie CA1 dla każdej grupy. Zliczanie komórek przeprowadzono w sekcjach 3-5 serii na zwierzę i obszar CA1 6 razy 400 um na sekcję z użyciem mikroskopu optycznego wyposażonego w obiektyw 20x. Dane analizowano statystycznie za pomocą sparowanego testu t-Studenta. Dane przedstawiono jako średnia ±SEM.
Omówienie wyników
Wyniki przedstawiono za pomocą fig. 1 do 3 na załączonych rysunkach.
Morfologicznie nietknięte neurony hipokampu CA1 scharakteryzowano przez wybarwianie Niss 1 (błękit toluidynowy i NeroTrace, fig. 2) przy następujących kryteriach: przezroczysty wygląd neuronowych ciał komórki, duże jądro z pozytywnie znakowanymi jąderkami, mała strefa cytoplazmatyczna wokół jądra z pozytywnym wybarwieniem Niss 1, wskazująca na nienaruszoną siateczkę endoplazmatyczną z rybosomami, a zatem na nienaruszony system syntezy białek.
minut ogólnego niedokrwienia (łagodne niedokrwienie) i czas przeżycia 7 dni prowadzi do neurodegeneracji komórek piramidalnych selektywnie z regionie CA1 hipokampu (fig. 1A-1C). Średnia liczba komórek piramidalnych w CA1 zwierząt z pozorowaną operacją wynosiła 121,5+4,3 (przyjęta jako 100%). Zatem 60% neuronów CA1 uległo zniszczeniu po 10 minutach ogólnego niedokrwienia (fig. 1B). Liczba neuronów w grupie zwierząt z niedokrwieniem i z i.v. iniekcją zarobki (NaCI plus 100 ul etanolu), zastosowanych jak opisano w eksperymencie, była porównywalna z tą w grupie z samym niedokrwieniem (fig. 1A, 1B). NBQX (30 mg/kg, i.v., trzy iniekcje jak opisano w eksperymencie) wykazywał znaczącą (p=0,03) neuroochronę w komórkach piramidalnych CA1 w porównaniu z grupą z niedokrwieniem. W porównaniu z samym niedokrwieniem, NBQX prowadzi do 47,5% neuroochrony, natomiast w porównaniu do zwierząt z pozorowaną operacją efekt ochronny wyniósł 68,5%. Neuroochrona wywoływana przez NBQX była zgodna z Gill et al., 1992 i Gill 1994, wykazujących walidację
PL 200 698 B1 modelu ogólnego niedokrwienia, który zastosowaliśmy w naszych eksperymentach. 7e-OH EPIA prowadzi do neuroochrony zależnej od stężenia komórek piramidalnych CA1 hipokampu po 10 minutach ogólnego niedokrwienia i 7-dniowym okresie przeżycia (fig. 1A). Analiza T-testu odzwierciedla wysoce znaczący efekt neuroochronny 7e-OH EPIA w stężeniach 0,1 mg/kg (p=0,01) i 0,3 mg/kg (p=0,0008). W porównaniu z grupą z pozorowaną operacją, 7e-OH EPIA wykazuje, odpowiednio, 74,8% (0,1 mg/kg) i 83,9% (0,3 mg/kg) efekt neuroochronny na komórki piramidalne CA1 (fig. 1C). 7e-OH EPIA w stężeniu 1,0 mg/kg wykazuje jedynie tendencję do neuroochrony, ale efekt nie jest znaczący.
We wszystkich eksperymentach z iniekcją i.v. 7e-OH EPIA, przed, w trakcie i po niedokrwieniu nigdy nie obserwowaliśmy anormalnych zachowań zwierząt.
Opis rysunków
Liczba morfologicznie nietkniętych komórek piramidalnych CA1 hipokampu u szczurów 7 dni po ogólnym niedokrwieniu mózgu u szczurów oraz pod wpływem różnych związków.
Figura 1A: dane przedstawiono jako średnia liczba ±SEM nietkniętych neuronów na 400 μm długości regionu CA1.
Figura 1B: dane wyrażono jako procent nietkniętych neuronów na 400 μm długości regionu CA1 w porównaniu ze zwierzętami z pozorowaną operacją przyjętymi jako 100%.
Figura 1C: dane przedstawiono jako absolutną neuroochronę w procentach, gdzie liczbę przetrwałych neuronów w grupie z niedokrwieniem przyjęto jako zero, a tę w grupie z pozorowaną operacją przyjęto jako 100%.
Claims (10)
1. Zastosowanie pochodnych 7e-hydroksysteroidu do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkinsona lub niedemencyjnego upośledzenia funkcji poznawczych (CIND) oraz udaru, urazu mózgu, urazu rdzenia kręgowego lub urazu nerwu obwodowego przez ochronę przed uszkodzeniem neuronów, przy czym pochodnymi 7e-hydroksysteroidu jest 3-hydroksy-7e-hydroksysteroid o wzorze (l) w którym
R1 i R2 są identyczne lub różne od siebie, a każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę alkenylową mającą od 2 do 6 atomów węgla, grupę alkinylową mającą od 2 do 6 atomów węgla, grupę arylową mającą od 6 do 10 atomów węgla, grupę formylową, grupę alkilokarbonylową mającą od 2 do 7 atomów węgla, grupę alkenylokarbonylową mającą od 3 do 7 atomów węgla, grupę alkinylokarbonylową mająca od 3 do 7 atomów węgla, grupę arylokarbonylową mającą od 7 do 11 atomów węgla, grupę aralkilokarbonylową mającą od 8 do 15 atomów węgla, grupę aralkenylokarbonylową mającą od 9 do 15 atomów węgla lub grupę heterocyklo-karbonylową, zdefiniowaną poniżej;
jeden spośród Ra i Rb oznacza grupę o wzorze -Rc, korzystnie o konfiguracji β, a pozostały oznacza atom wodoru, lub Ra i Rb łącznie oznaczają grupę okso;
Rc oznacza grupę alkanoilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę arylokarbonylową, w której fragment arylowy stanowi aromatyczną grupę karbocykliczną mającą od 6 do 10 atomów węgla w pierścieniu, grupę heterocyklo-karbonylową zdefiniowaną poniżej lub grupę o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza którąkolwiek z grup i atomów zdefiniowanych powyżej dla R1 i R2;
i' A ;
pierścień A, , oznacza pierścień benzenowy lub pierścień cykloheksanowy;
jeśli pierścień A oznacza pierścień cykloheksanowy, to przerywana linia w pierścieniu B oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel-węgiel, a n oznacza 1; lub jeśli pierścień A oznacza
PL 200 698 B1 pierścień benzenowy, to przerywana linia w pierścieniu B oznacza pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel, a n oznacza 0;
wymieniona grupa heterocyklo-karbonylową oznacza grupę o wzorze R3-CO, w którym R3 oznacza grupę heterocykliczną mającą od 3 do 7 atomów w pierścieniu, z których 1 do 3 stanowią heteroatomy wybrane spośród atomów azotu, atomów tlenu i atomów siarki, a pozostały atom lub pozostałe atomy, których liczba wynosi co najmniej jeden, są atomami węgla;
wymienione grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe oraz fragmenty alkilowe, alkenylowe i alkinylowe wymienionych grup alkilokarbonylowych, alkenylokarbonylowych i alkinylokarbonylowych, są niepodstawione lub mają co najmniej jeden z poniższych podstawników ψ:
podstawniki ψ: grupy hydroksylowe, grupy merkaptanowe, atomy halogenów, grupy aminowe, grupy alkiloaminowe mające od 1 do 6 atomów węgla, grupy dialkiloaminowe, w których każda grupa alkilowa ma od 1 do 6 atomów węgla, grupy karbamoilowe, grupy nitrowe, grupy alkoksylowe mające od 1 do 6 atomów węgla, grupy alkilotio mające od 1 do 6 atomów węgla, grupy karboksylowe, grupy alkoksykarbonylowe i niepodstawione grupy arylowe mające od 6 do 10 atomów węgla;
wymienione grupy arylowe, wymienione grupy heterocykliczne i arylowe fragmenty wymienionych grup arylokarbonylowych i wymienionych grup aralkilokarbonylowych są niepodstawione lub mają co najmniej jeden z poniższych podstawników β:
podstawniki ξ: którekolwiek z podstawników ψ oraz grupy alkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla, grupy hydroksyalkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla, oraz grupy haloalkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla;
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry lub 3-okso-7e-hydroksysteroid o wzorze (II):
w którym jeden spośród Ra i Rb oznacza grupę o wzorze -Rc, korzystnie o konfiguracji β, a pozostały oznacza atom wodoru, lub Ra i Rb łącznie oznaczają grupę okso; Rc oznacza grupę alkanoilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę arylokarbonylową, w której fragment arylowy stanowi aromatyczną grupę karbocykliczną mającą od 6 do 10 atomów węgla w pierścieniu, grupę heterocyklokarbonylową zdefiniowaną poniżej lub grupę o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza którąkolwiek z grup i atomów zdefiniowanych powyżej dla R1 i R2 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne estry.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że:
R1 i R2 są identyczne lub różne od siebie, a każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupę formylową, grupę alkilokarbonylową mającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę arylokarbonylową mającą od 7 do 11 atomów węgla, grupę aralkilokarbonylową mającą od 8 do 15 atomów węgla lub grupę heterocyklokarbonylową, zdefiniowaną poniżej;
jeden spośród Ra i Rb oznacza grupę alkanoilową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza którąkolwiek z grup i atomów zdefiniowanych powyżej dla R1 i R2, o konfiguracji β, a pozostały oznacza atom wodoru, lub Ra i Rb łącznie oznaczają grupę okso;
wymieniona grupa heterocyklo-karbonylową oznacza grupę o wzorze R-CO, w którym R oznacza grupę heterocykliczną mającą od 3 do 7 atomów w pierścieniu, z których 1 do 3 stanowią heteroatomy wybrane spośród atomów azotu, atomów tlenu i atomów siarki, a pozostały atom lub pozostałe atomy, których liczba wynosi co najmniej jeden, są atomami węgla.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że steroidem jest 7e-hydroksy-epiandrosteron.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że steroidem jest 7e-hydroksy-dehydro-epiandrosteron.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że steroidem jest 7e-hydroksy-17e-estradiol.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że steroidem jest 7e-hydroksy-pregnenolon.
PL 200 698 B1
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że steroidem jest 7p-hydroksy-estron.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że steroidem jest 7a-hydroksy-estron.
9. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienne tym, że chorobą jest choroba Alzheimera, choroba Parkinsona lub niedemencyjne upośledzenie funkcji poznawczych (CIND).
10. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, 11, znamienne tym, że chorobą jest udar, uraz mózgu, uraz rdzenia kręgowego lub uraz nerwu obwodowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0016027A GB2363984A (en) | 2000-06-29 | 2000-06-29 | Protection against neuronal damage using 3-hydroxy-7 -hydroxy steroids and 3-oxo-7 -hydroxy steroids |
| PCT/GB2001/002929 WO2002000224A1 (en) | 2000-06-29 | 2001-06-29 | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359105A1 PL359105A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL200698B1 true PL200698B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=9894710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359105A PL200698B1 (pl) | 2000-06-29 | 2001-06-29 | Zastosowanie pochodnych 7ß-hydroksysteroidu do wytwarzania leku do ochrony przed uszkodzeniem neuronów |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030186953A1 (pl) |
| EP (1) | EP1294381B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004501195A (pl) |
| KR (1) | KR100829490B1 (pl) |
| CN (1) | CN100441189C (pl) |
| AT (1) | ATE303152T1 (pl) |
| AU (2) | AU6770501A (pl) |
| CA (1) | CA2414583C (pl) |
| CY (1) | CY1105371T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ305306B6 (pl) |
| DE (1) | DE60113112T2 (pl) |
| DK (1) | DK1294381T3 (pl) |
| ES (1) | ES2247141T3 (pl) |
| GB (1) | GB2363984A (pl) |
| HK (1) | HK1052299B (pl) |
| HU (1) | HU229265B1 (pl) |
| IL (2) | IL153540A0 (pl) |
| NO (1) | NO332089B1 (pl) |
| PL (1) | PL200698B1 (pl) |
| RU (1) | RU2258511C2 (pl) |
| SI (1) | SI1294381T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002000224A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200210214B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2363983A (en) | 2000-06-29 | 2002-01-16 | Hunter Fleming Ltd | Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone |
| GB2378898A (en) | 2001-08-14 | 2003-02-26 | Hunter Fleming Ltd | Prophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids |
| WO2004019953A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment methods |
| US20070231373A1 (en) * | 2004-04-28 | 2007-10-04 | Hunter-Fleming Limited | Transdermal Steriod for Formulation |
| US7910755B2 (en) * | 2004-09-29 | 2011-03-22 | Harbor Biosciences, Inc. | Stem cell expansion and uses |
| BRPI0518255A2 (pt) * | 2004-11-23 | 2008-11-11 | Celgene Corp | mÉtodos de tratamento ou prevenÇço de uma lesço do sistema nervoso central, para reduzir ou evitar um efeito adverso, e composiÇço farmacÊutica |
| HUE033037T2 (hu) * | 2006-11-21 | 2017-11-28 | Umecrine Cognition Ab | Pregnán és androsztán szteroidok alkalmazása központi idegrendszerbeli rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerészeti készítmények elõállítására |
| KR20090086272A (ko) | 2006-11-30 | 2009-08-11 | 헌터-플레밍 리미티드 | 프로스타글란딘／시클로옥시게나제 대사 경로의 조절 |
| GB0623971D0 (en) * | 2006-11-30 | 2007-01-10 | Hunter Fleming Ltd | Modulation of prostaglandin/cyclooxygenase metabolic pathways |
| CZ2008434A3 (cs) * | 2008-07-10 | 2009-12-09 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. | Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití |
| CU20110244A7 (es) | 2011-12-27 | 2013-08-29 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem | Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios |
| DE102012001361A1 (de) | 2012-01-24 | 2013-07-25 | Linde Aktiengesellschaft | Verfahren zum Kaltgasspritzen |
| US20160362442A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | IronMag Labs | Method For DHEA Enanthate Processing |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5292730A (en) * | 1990-08-29 | 1994-03-08 | Humanetics Corporation | Modulation of immune system with Δ5-androstenes |
| FR2696934B1 (fr) * | 1992-10-20 | 1995-06-02 | Conservatoire Nal Arts Metiers | Dérivés de stéroïdes naturels 3B hydroxyles ayant des propriétés de déclenchement et de stimulation de l'immunité, composition les contenant et procédé pour les obtenir. |
| ATE283052T1 (de) * | 1993-03-09 | 2004-12-15 | Univ Utah Res Found | Verwendung von dhea oder dessen derivate zur herstellung eines medikaments zur vorbeugung von progressiver gewebe-nekrose, reperfusionsschädigung, bakterieller translokation und vom atemnotsyndrom bei erwachsenen |
| CA2223996A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-19 | Cocensys, Inc. | Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series |
| GB2317826B (en) * | 1995-08-29 | 1999-12-15 | Univ Edinburgh | Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations |
| US5985242A (en) * | 1995-10-27 | 1999-11-16 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids |
| EP0954317B1 (en) * | 1996-04-09 | 2007-06-06 | The University Of Edinburgh | Use of 7 apha-substituted steroids to treat neuropsychiatric disorders |
| CN1222851A (zh) * | 1996-04-09 | 1999-07-14 | 英国技术集团国际有限公司 | 7α－取代的类固醇用于治疗神经精神病、免疫或内分泌疾病的用途 |
| ES2245003T3 (es) * | 1996-08-27 | 2005-12-16 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Moduladores de la agregacion de peptidos beta-amiloides que comprenden d-aminoacidos. |
| WO1999015179A1 (en) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Methods of limiting apoptosis of cells |
| AU1387399A (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-31 | Vyrex Corporation | Probucol esters and uses thereof |
| CA2309855A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-06-03 | Katherine D. Gordon | Testosterone inhibitors and use for the protection of neurons |
| AU3467699A (en) * | 1998-04-14 | 1999-11-01 | Pharmadigm, Inc. | Method for reducing central nervous system impairment |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| ATE361309T1 (de) * | 1999-11-02 | 2007-05-15 | Bayer Schering Pharma Ag | 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene |
| GB0003524D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Btg Int Ltd | Cytoprotective steroids (II) |
| GB2363983A (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-16 | Hunter Fleming Ltd | Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone |
-
2000
- 2000-06-29 GB GB0016027A patent/GB2363984A/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-06-29 DE DE60113112T patent/DE60113112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 RU RU2003102436/15A patent/RU2258511C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 DK DK01945490T patent/DK1294381T3/da active
- 2001-06-29 WO PCT/GB2001/002929 patent/WO2002000224A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-29 CZ CZ2003-78A patent/CZ305306B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 AU AU6770501A patent/AU6770501A/xx active Pending
- 2001-06-29 AT AT01945490T patent/ATE303152T1/de active
- 2001-06-29 EP EP01945490A patent/EP1294381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 SI SI200130412T patent/SI1294381T1/sl unknown
- 2001-06-29 HU HU0301317A patent/HU229265B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 KR KR1020027017897A patent/KR100829490B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 CA CA2414583A patent/CA2414583C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 CN CNB018131921A patent/CN100441189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 PL PL359105A patent/PL200698B1/pl unknown
- 2001-06-29 AU AU2001267705A patent/AU2001267705B2/en not_active Ceased
- 2001-06-29 US US10/312,523 patent/US20030186953A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-29 JP JP2002505006A patent/JP2004501195A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-29 IL IL15354001A patent/IL153540A0/xx unknown
- 2001-06-29 ES ES01945490T patent/ES2247141T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-12-17 ZA ZA200210214A patent/ZA200210214B/en unknown
- 2002-12-19 IL IL153540A patent/IL153540A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 NO NO20026244A patent/NO332089B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-26 HK HK03104577.0A patent/HK1052299B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-07 CY CY20051101355T patent/CY1105371T1/el unknown
-
2009
- 2009-12-15 US US12/638,529 patent/US20100130459A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100130459A1 (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids | |
| KR19990022640A (ko) | 시상하부의 효과를 유도하기 위한 신규 노르-프레그난류 | |
| KR20010075621A (ko) | 에스트로겐의 에난티오머를 사용한 허혈성 손상으로부터의세포 보호 방법 | |
| US20100173883A1 (en) | 7-hydroxyepiandrosterone having neuroprotective activity | |
| AU2001267705A1 (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids | |
| Fedorak et al. | Verapamil alters eicosanoid synthesis and accelerates healing during experimental colitis in rats | |
| CA2457050C (en) | Prophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids | |
| AU2002321472A1 (en) | Phophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids | |
| AU2001267709A1 (en) | 7-hydroxyepiandrosterone having neuroprotective activity |